Ketoconazole

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Ketoconazole

Phân loại: Thuốc kháng nấm.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): D01 C08, G01AF11, J02AB02.

Brand name: Nizoral Shampoo , Nizoral cool cream, Nizoral creamNizoral tablet.

Generic : Celtonal,Kem Armezoral,Kefugil 2%,Ketoconazol 2%,Ketoderm,Kem bôi da Mycorozal,Mycorozan,E’Rossan Shampoo,Etoral Cream,Ketoconazol,Ketovazol 2%,AgiKeto,Ketocol cream,Mykezol,Kevizole,Glonazol cream,Kelac,Creme.Kelac,Bikozol,Ketoconazole 2%,Ketoconazole 200mg,Leivis,Leivis tube,Kenzon 200,Newgifar,Antanazol Cream,Kem bôi da Kelog,Thuốc gội đầu Kelog,Nicoziral cream,Ketoconazol STADA 200 mg,Philcomozel,Comozol,Ketoplus,Korus Ketoconazole,Dezor Cream,Dezor Shampoo,Ketoconazole 200mg,Dermazole Shampoo,Miniketo,Marketo cream,Ketokonazole Tablets USP 200mg,Seoul Ketoconazole Tab. 200mg,Unitonazol,Fungotab 200 Tablet,Yucomy tablet,Smazole,Tokonazole,Kentax,Cadiconazol,Kedermfaa,Maxxzoral cream,Opeaka,

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 200 mg (Cục Quản lý Dược đã có công văn tạm ngừng cấp số đăng ký lưu hành tại Việt Nam thuốc có chứa hoạt chất ketoconazol dạng uống do thuốc gây độc cho gan (xem Thông tin quy chế). Các thông tin sau về ketoconazol dạng uống có tính chất tham khảo)

Hỗn dịch 100 mg/5ml;

Kem bôi ngoài 2%;

Xà phòng, dầu gội đầu 2%, 1%.

Thuốc tham khảo:

KETODERM CREAM 10G
Mỗi gram kem bôi da có chứa:
Ketoconazole………………………….20 mg
Tá dược………………………….vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Tại chỗ (Bệnh nấm):

Kem: Điều trị nấm ở da và niêm mạc (do nấm da toàn thân, nấm da đùi, nấm loang (tinea versicolor), Candida ở miệng, viêm da bã nhờn).

Tạo bọt, gel: Viêm da bã nhờn.

Nước gội đầu: Gầu, viêm da bã nhờn, tinea vuiolor.

Toàn thân:

Bệnh nấm: Nhiễm nấm toàn thân bao gồm nhiễm Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, nhưng các thuốc chống nấm khác thường được ưa dùng hơn.

Bệnh nấm ở da nặng, dai dẳng, không đáp ứng với thuốc bôi ngoài và các thuốc chống nấm khác (như griseofulvin) và viêm nang lông do Malasseria kháng fluconazol, terbinefin hoặc itraconazol hoặc ở người bệnh không dung nạp các thuốc đó khi dùng lâu dài. Bệnh nấm candida mạn tính ở da, niêm mạc, miệng – hầu kháng fluconazol hoặc itraconazol hoặc không dung nạp được các thuốc đó.

Bệnh Leishmania da hoặc niêm mạc – da và Leishmania nội tạng: Ketoconazol không được khuyến cáo làm thuốc được chọn đầu tiên. Ung thư tuyến tiền liệt tái phát giai đoạn IV; chỉ định bổ sung trong điều trị cấp hội chứng đông máu nội mạch rải rác do carcinoma tuyến tiền liệt.

Tăng calci huyết ở người lớn bị bệnh sarcoid.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :.

Có thể uống ketoconazol trong hoặc sau khi ăn nhằm làm giảm buồn nôn và nôn.

Để đảm bảo sự hấp thu thuốc ở người bệnh thiếu hoặc bị giảm acid hydrocloric ở dịch vị, người ta khuyên nên hòa tan mỗi viên thuốc trong 4 ml dung dịch acid hydrocloric 0,2 N, người bệnh có thể pha loãng tiếp với một lượng nước nhỏ và uống qua một ống bằng thủy tinh hoặc plastic để tránh tiếp xúc với răng và sau đó uống tiếp thêm ngay một cốc nước nữa.

Thuốc cũng được dùng bôi tại chỗ, nơi bị nấm và vùng xung quanh.

Liều dùng:

Liều uống:

Trẻ em trên 2 tuổi: 3,3 – 6,6 mg/kg/ngày, uống 1 lần/ngày.

Người lớn: Liều thông thường 200 mg/ngày, nếu nặng 400 mg/ngày, uống làm một lần.

Liều dùng đặc trị cho các bệnh nấm da như sau:

Bệnh nấm bề mặt (nông) khi kháng với điều trị tại chỗ.

Nấm Candida (thực quản, da, niêm mạc mạn tính): 200 – 400 mg/ ngày trong 1 – 2 tuần. Nấm candida âm đạo không biến chứng: 200 – 400 mg ngày 2 lần trong 5 ngày.

Nấm da đầu: 400 mg/lần/ngày trong 6 tuần (tối thiểu).

Nấm da thân hoặc da đùi: 200 mg/lần/ngày trong 4 tuần hoặc 400 mg/lần, một tuần uống 1 lần, trong 4 – 8 tuần.

Nấm da chân: 200 mg/lần/ngày trong 6 – 8 tuần.

Nấm loang: 400 mg/lần/ngày trong 1 hoặc nhiều tháng.

Do Chromomyces: 200 mg/lần/ngày.

Do Histoplasma: 400 mg/lần/ngày trong 6 tháng cho các bệnh nhẹ khu trú hoặc rải rác.

Do Paracoccidioidomyces: 200 – 400 mg/lần/ngày trong 6 tháng, một số trường hợp có thể kéo dài tới 18 tháng.

Bệnh Leishmania: 400 – 600 mg/ngày trong 4 – 8 tuần.

Ung thư tuyến tiền liệt: 400 mg cách 8 giờ 1 lần. Theo dõi nhiễm độc. Tăng calci huyết: Người lớn bị bệnh sarcoid: 200 – 800 mg/ngày Tăng calci huyết vô căn và tăng calci niệu ở trẻ em (từ 4 – 17 tháng tuổi): 3 – 9 mg/kg/ngày.

Bôi tại chỗ

Nấm Candida ở da, lang ben, nấm da thân hoặc nấm da đùi: Bôi 1 lần/ngày trong 2 tuần.

Viêm da bã nhờn: Bôi 2 lần/ngày trong 4 tuần hoặc cho đến khi khỏi bệnh.

Nấm da chân: Bôi 1 lần/ngày trong 2 tuần.

4.3. Chống chỉ định:

Mẫn cảm với thuốc và bất kỳ thành phần nào trong công thức.

4.4 Thận trọng:

Ketoconazol có thể gây độc cho gan vì thế không nên dùng cho những người đã bị bệnh gan. Biến chứng ở gan thường gặp nhiều hơn ở người cao tuổi, phụ nữ, người nghiện rượu hoặc bị suy chức năng gan do những nguyên nhân khác. Nên kiểm tra test chức năng gan AST (SGOT), ALT (SGPT), phosphatase kiềm, y-glutamyltransferase (y-glutamyltranspeptidase, GGT, GGTP) và bilirubin trước khi bắt đầu điều trị ketoconazol và sau đó, 2 tuần/1 lần trong 2 tháng đầu và hàng tháng hoặc cách 2 tháng 1 lần thử, đặc biệt ở những người có nhiều nguy cơ.

Vì ketoconazol cũng có khả năng ức chế quá trình tổng hợp các steroid và chuyển hóa vitamin D, do đó khi điều trị kéo dài ở trẻ em nên hết sức thận trọng.

Dùng ketoconazol kéo dài nhằm dự phòng các bệnh nấm cho những người suy giảm miễn dịch có thể gây ra những thay đổi hormon nghiêm trọng như ức chế chức năng vỏ tuyến thượng thận. Do nồng độ ketoconazol trong hệ thần kinh trung ương thất thường, nên thuốc không được dùng để điều trị nhiễm nấm thần kinh (viêm màng não nấm blastomyces, candida).

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: B3

US FDA pregnancy category: C

Thời kỳ mang thai:

Ketoconazol gây quái thai ở chuột (dính ngón và thiếu ngón) ở liều 80 mg/kg/ngày (gấp 10 lần liều uống tối đa khuyên dùng cho người).

Ketoconazol qua được nhau thai, nhưng còn chưa có những nghiên cứu đầy đủ ở người. Thuốc chỉ dùng cho người mang thai khi lợi ích điều trị xác đáng hơn các nguy cơ có thể gây ra cho thai nhi

Thời kỳ cho con bú:

Thuốc có thể tiết vào sữa, do đó người mẹ đang điều trị với ketoconazol không nên cho con bú

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Thường gặp, ADR > 1/100

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn (khoảng 3 – 10% người bệnh), đau bụng, táo bón, đầy hơi, chảy máu đường tiêu hóa, ỉa chảy. Các tác dụng này có liên quan đến liều dùng và có thể giảm thiểu nếu dùng thuốc cùng với thức ăn.

Da: Ngứa (khoảng 2% người bệnh), ngoại ban.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Gan: Tăng tạm thời nồng độ transaminase trong huyết thanh.

Thần kinh: Đau đầu, chóng mặt, kích động, ngủ gà hoặc sốt.

Da: Phát ban, viêm da, ban xuất huyết và mày đay.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Toàn thân: Phản ứng phản vệ, phản ứng quá mẫn.

Thần kinh: Rối loạn thần kinh – tâm thần (khuynh hướng tự tử, trầm cảm nặng…).

Nội tiết: Vú to (do tác dụng tăng prolactin bởi tuyến yên) và giảm khả năng tình dục ở người bệnh nam (do ức chế quá trình tổng hợp testosteron).

Gan: Viêm gan.

Cơ xương: Chứng yếu cơ và đau cơ.

Các tác dụng khác: Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng triglycerid huyết; thiểu năng tuyến thượng thận; rụng lông, tóc, dị cảm; các biểu hiện tăng áp lực nội sọ; kích ứng, cảm giác rát bỏng ở nơi bôi thuốc. Viêm gan thường biểu hiện rõ trong vòng vài tháng điều trị đầu tiên nhưng đôi khi cũng xuất hiện trong tuần điều trị đầu tiên.

Hầu hết các trường hợp độc với gan đã được ghi nhận là ở các người bệnh dùng thuốc trị nấm móng và ở nhiều người khác dùng thuốc trị các bệnh nấm da mạn tính dai dẳng.

Mặc dù tác dụng độc do ketoconazol gây ra với gan thường có thể hồi phục sau khi ngừng thuốc vài tháng nhưng cũng đã xảy ra một số hiếm trường hợp xấu (như hoại tử gan cấp, biến đổi mỡ ở gan hoặc tử vong).

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Nếu phải điều trị kéo dài thì trước khi dùng thuốc, cần xét nghiệm chức năng gan và suốt thời gian điều trị cứ 1 hoặc 2 tháng lại kiểm tra ít nhất một lần, đặc biệt là những người bệnh đang dùng các thuốc khác có độc tính mạnh với gan. Khi kết quả xét nghiệm chức năng gan tăng đáng kể, hay thay đổi không bình thường kéo dài, hoặc xấu đi, hoặc kèm theo những biểu hiện rối loạn chức năng gan khác, cần ngừng thuốc.

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Thuốc ảnh hưởng đến độ acid dạ dày

Vì độ acid ở dạ dày cần thiết để hòa tan và hấp thu ketoconazol, nếu dùng cùng với các thuốc làm giảm độ acid hoặc làm tăng pH ở dạ dày (như các chất kháng acid, cimetidin, ranitidin, các chất kháng muscarin) có thể làm giảm sự hấp thu của thuốc chống nấm. Hấp thu ketoconazol cũng bị giảm khoảng 20% khi dùng cùng với sucralfat (nhưng không phải do làm tăng pH dạ dày).

Nếu cần thiết phải sử dụng các thuốc có ảnh hưởng đến độ acid của dạ dày hoặc sucralfat cho người bệnh đang điều trị ketoconazol thì các thuốc này phải cho dùng sau khi uống ketoconazol ít nhất là 2 giờ.

Thuốc gây độc cho gan:

Vì ketoconazol có độc tính cao với gan nên khi người bệnh dùng thuốc chống nấm đồng thời với các thuốc khác cũng có khả năng gây độc cho gan, thì phải theo dõi cấn thận, nhất là đối với những người cần điều trị kéo dài hoặc đã có tiền sử bị bệnh gan.

Terfenadin và astemisol

Kéo dài khoảng QT và những tác dụng trên tim mạch tuy hiếm nhưng nguy hiểm như loạn nhịp tim, ngừng tim, đánh trống ngực, ngất và tử vong đã xảy ra trong số những người bệnh dùng ketoconazol đồng thời với terfenadin ở các liều khuyên dùng. Những tác dụng tương tự trên tim mạch cũng xảy ra khi dùng ketoconazol đồng thời với những liều khuyên dùng của astemisol.

Cisaprid

Ketoconazol ức chế chuyển hóa cisaprid. Dùng đồng thời ketoconazol và cisaprid, sẽ làm tăng đáng kể nồng độ cisaprid trong huyết tương và một số hiếm trường hợp có khoảng QT bị kéo dài, nhịp nhanh thất, rung thất và xoắn đỉnh. Do đó cấm dùng đồng thời ketoconazol và cisaprid.

Midazolam và triazolam

Nếu dùng đồng thời, ketoconazol sẽ ảnh hưởng tới dược động học của midazolam hoặc triazolam gây tăng nồng độ đỉnh trong huyết tương và kéo dài nửa đời huyết tương của các benzodiazepin này. Vì nồng độ trong huyết tương tăng, nên tác dụng an thần và gây ngủ của 2 thuốc trên có thể sẽ mạnh hơn và kéo dài hơn.

Cấm dùng đồng thời ketoconazol và triazolam. Cần đặc biệt thận trọng nếu tiêm midazolam cho người bệnh đang điều trị ketoconazol.

Ciclosporin

Sử dụng đồng thời ketoconazol và ciclosporin làm tăng nồng độ ciclosporin huyết tương và nồng độ creatinin huyết thanh. Một số thầy thuốc khuyên nên cân nhắc giảm liều ciclosporin hoặc thay thế ciclosporin bằng một thuốc giảm miễn dịch khác. Những người bệnh dùng 2 thuốc này đã ổn định thì có thể cần tăng liều ciclosporin khi ngừng ketoconazol.

Rifampicin và isoniazid:

Dùng đồng thời ketoconazol với rifampicin hoặc isoniazid sẽ làm giảm nồng độ ketoconazol trong huyết thanh, do đó không nên dùng đồng thời.

Chất chống đông máu coumarin

Ketoconazol có thể làm tăng tác dụng chống đông của các thuốc nhóm coumarin. Khi dùng đồng thời, cần theo dõi cấn thận tác dụng chống đông và điều chỉnh liều thuốc chống đông.

Phenytoin

Dùng đồng thời ketoconazol và phenytoin có thể làm thay đổi chuyển hóa của một hoặc cả 2 thuốc này. Cần giám sát nồng độ trong huyết thanh của cả 2 thuốc nếu dùng đồng thời.

Rượu

Phản ứng disulfiram bao gồm đỏ bừng, nổi ban, phù ngoại vi, buồn nôn và đau đầu, đã xảy ra với một số hiếm người bệnh uống rượu trong thời gian điều trị ketoconazol nhưng thường sẽ mất đi sau ít giờ. Do đó một số thầy thuốc khuyên không nên uống rượu trong khi điều trị và trong 48 giờ sau khi ngừng dùng ketoconazol.

Corticosteroid

Việc dùng đồng thời ketoconazol và prednisolon hoặc methylprednisolon có thể làm tăng nồng độ của corticosteroid trong huyết tương do làm giảm thanh thải 2 thuốc này. Ketoconazol có thể làm tăng tác dụng ức chế tuyến thượng thận của các corticosteroid. Điều chỉnh liều corticosteroid có thể là cần thiết nếu dùng đồng thời ketoconazol.

Loratadin

Một số ít người bệnh uống ketoconazol với liều 200 mg x 2 lần/ngày, nếu dùng đồng thời liều duy nhất 20 mg loratadin sẽ làm tăng diện tích dưới đường cong (AUC) của loratadin trung bình lên 302%, tăng nồng độ đỉnh của loratadin trong huyết tương trung bình lên 251%, tăng AUC của decarboethoxyloratadin (chất chuyển hóa có hoạt tính của loratadin) trung bình lên 155% và tăng nồng độ đỉnh của chất này trong huyết tương trung bình 141% so với những người dùng loratadin và giả dược (placebo).

Thuốc kháng retrovirus:

Thuốc ức chế HIV vào tế bào: Dùng đồng thời maraviroc và ketoconazol có thể làm tăng nhiều diện tích dưới đường cong nồng độ – thời gian (AUC) của maraviroc. Phải xem xét giảm liều maraviroc tới 150 mg 2 lần mỗi ngày.

Thuốc ức chế protease HIV: Tương tác dược động tương tự khi ketoconazol được dùng ở bệnh nhân đang dùng các thuốc ức chế protease HIV (như atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir). Dùng đồng thời có thể làm thay đổi nồng độ thuốc ức chế protease và/hoặc thuốc chống nấm trong huyết thanh.

Một số chuyên gia cho rằng phải thận trọng đối với người bệnh đang dùng atazanavir tăng cường ritonavir, darunavir tăng cường ritonavir … và khuyến cáo liều ketoconazol không được vượt quá 200 mg/ngày.

Nếu fosamprenavir (không kèm liều thấp ritonavir), hoặc indinavir (không kèm liều thấp ritonavir) được dùng đồng thời với ketoconazol có liều vượt quá 400 mg/ngày, phải xem xét giảm liều. Một số khuyến cáo indinavir dùng với liều 600 mg cách 8 giờ một lần. Liều thích hợp indinavir chưa xác định được khi ketoconazol dùng đồng thời với indinavir tăng cường ritonavir.

Có thể không cần thiết điều chỉnh liều, nếu ketoconazol dùng đồng thời với atanazavir (không kèm ritonavir liều thấp) hoặc nelfinavir (không kèm ritonavir liều thấp).

Thuốc ức chế enzym phiên mã ngược không nucleosid: Delavirdin phối hợp với ketoconazol có thể làm giảm nồng độ thấp nhất delavirdin.

Efavirenz có thể làm giảm nồng độ ketoconazol huyết tương. Etravirin phối hợp với ketoconazol có thể làm tăng nồng độ etravirin và làm giảm nồng độ ketoconazol huyết tương. Có thể cần phải điều chỉnh liều ketoconazol, phụ thuộc vào các thuốc khác phối hợp.

Neviparin không được phối hợp với ketoconazol vì nồng độ huyết tương và hiệu quả của ketoconazol có thể bị giảm; ngoài ra, nồng độ neviparin huyết tương có thể tăng.

Digoxin: Nồng độ digoxin tăng trong huyết tương khi phối hợp. Phải giám sát nồng độ digoxin trong huyết tương.

Paclitaxel: In vitro, ketoconazol có thể ức chế chuyển hóa paclitaxel. Nhà sản xuất khuyến cáo cần phải thận trọng khi phối hợp.

Thuốc ức chế phosphodiesterase typ 5: Ketoconazol là một chất ức chế mạnh isozym CYP 3A4. Khi dùng phối hợp với người đang dùng các thuốc ức chế phosphodiesterase typ 5 (PDE 5) (như sildenafil, tadalafil, vardenafil) có thể làm tăng nhiều nồng độ plasma của thuốc ức chế PDE 5 và có thể gây nguy cơ tai biến phụ (như giảm huyết áp, thay đổi thị lực, cương dương đau).

Sildenafil: Nhà sản xuất khuyến cáo liều đầu tiên sildenafil là 25 mg, khi dùng cho người đang dùng ketoconazol.

Tadalafil: Nhà sản xuất khuyến cáo người bệnh đang dùng ketoconazol không được dùng quá 10 mg tadalafil 1 lần cách nhau 72 giờ 1 lần. Nếu dùng 1 lần/ngày, liều dùng không vượt quá 2,5 mg tadalafil/ngày 1 lần.

Vardenafil: Nhà sản xuất khuyến cáo người đang dùng ketoconazol với liều 400 mg/ngày không được dùng quá 1 liều đơn 2,5 mg vardenafil trong thời gian 24 giờ. Người dùng ketoconazol với liều 200 mg/ngày không được dùng quá liều đơn vardenafil 5 mg trong vòng 24 giờ.

Quinolon: Norfloxacin có thể làm tăng hoạt tính của một số thuốc chống nấm (như amphotericin B, flucytocin, ketoconazol, nystatin). Các báo cáo mâu thuẫn nhau về tương tác. Cần nghiên cứu thêm. Sucralfat: Hấp thụ ketoconazol bị giảm khoảng 20%. Phải uống sucralfat ít nhất 2 giờ sau khi uống ketoconazol.

Theophylin: Nồng độ theophylin giảm trong huyết thanh ở một số ít người bệnh. Cần nghiên cứu thêm. Khi phối hợp, phải theo dõi sát nồng độ theophylin để điều chỉnh liều.

Trazodon: Nồng độ trazodon tăng đáng kể trong huyết tương. Khi phối hợp, cần xem xét giảm liều trazodon.

4.9 Quá liều và xử trí:

Trường hợp quá liều, nên rửa dạ dày với natri bicarbonat.

Dạng bôi: Bôi thuốc quá nhiều trên da có thể gây ban đỏ, phù và cảm giác nóng bỏng. Những triệu chứng này sẽ mất đi khi ngừng bôi thuốc.

Nuốt vào miệng:

Trong trường hợp vô ý nuốt thuốc, cần thực hiện các biện pháp hỗ trợ và điều trị triệu chứng.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Ketoconazol là một thuốc chống nấm tổng hợp thuộc nhóm imidazol. Thuốc thường có tác dụng kìm hãm nấm ở nồng độ đạt được trong lâm sàng nhưng thuốc cũng có thể diệt nấm ở nồng độ cao sau khi ủ kéo dài hoặc trên nấm rất nhạy cảm.

Cũng như các dẫn chất azol chống nấm khác, ketoconazol ức chế hoạt tính của cytochrom P450 là hệ enzym cần thiết cho quá trình khử methyl các 14 alpha-methyl-sterol (thí dụ lanosterol) thành ergosterol là sterol chính của màng tế bào nấm, lượng ergosterol bị giảm sẽ làm thay đổi tính thấm và chức năng của màng tế bào. Tác dụng diệt nấm của ketoconazol ở nồng độ cao có thể là do tác dụng hóa lý trực tiếp của thuốc trên màng tế bào nấm. In vitro, ketoconazol nồng độ thấp bằng 0,01 microgam/ml đã ngăn Candida albicans hình thành giả sợi nấm (pseudohyphae). Tác dụng này làm tăng khả năng nấm dễ bị thực bào khi cho thêm bạch cầu đa nhân vào môi trường cấy vì bạch cầu có khả năng thực bào dễ hơn ở pha nấm men (yeastphase) so với pha thể sợi nấm (mycelium). Tác dụng của ketoconazol đối với tổng hợp steroid ở người cần nghiên cứu thêm vì thuốc ức chế trực tiếp tổng hợp các steroid tuyến thượng thận và testosteron in vitroin vivo. Ketoconazol ức chế tổng hợp steroid chủ yếu bằng ngăn cản một số hệ enzym P450 (như 11 beta-hydroxylase, C-17, 20-lyase, enzym tách chuỗi bên của cholesterol).

Liều thông thường (thí dụ 200 – 400 mg/ngày) ketoconazol đã ức chế tinh hoàn tạm thời (trong 2 – 12 giờ) tổng hợp testosteron. Nồng độ LH (Luteinizing hormone còn gọi là gonadotropin B) huyết thanh có thể tăng bù.

Liều 800 – 2 100 mg/ngày có tác dụng kéo dài hơn đối với tổng hợp testosteron. Trong một nghiên cứu ở nam dùng các liều cao như vậy, 30% người bệnh dùng liều 800 mg/ngày đã có nồng độ testosteron huyết thanh suốt ngày ở mức dưới bình thường (nghĩa là dưới 300 nanogam/dl), còn tất cả các bệnh nhân dùng liều 1 200 mg/ngày đều có mức dưới bình thường (nghĩa là dưới 300 nanogam/dl). Giảm tinh trùng, giảm dục tính, và liệt dương thường xảy ra, nhưng hiếm xảy ra vô tinh trùng.

Ketoconazol tùy theo liều dùng cũng ức chế tổng hợp cortisol ở người có chức năng tuyến thượng thận bình thường và ở người có hội chứng Cushing (tăng năng vỏ tuyến thượng thận).

Người dùng ketoconazol, đặc biệt dùng liều cao (trên 400 mg/ ngày) hoặc chia thành nhiều liều trong ngày ít nhất có vỏ tuyến thượng thận đáp ứng với kích thích của ACTH (corticotropin) bị giảm tạm thời và nước tiểu không có cortisol, nồng độ cortisol huyết thanh có thể bị giảm.

Ketoconazol là thuốc chống nấm có phổ rộng, tác dụng trên nhiều loại nấm gây bệnh như Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Epidermophyton floccosum, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Malassezia furfur, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytesT rubrum, một vài chủng Aspergillus spp., Cryptococcus neoformansSporothrix schenckii. Thuốc còn tác dụng trên một vài vi khuấn Gram dương, bao gồm Staphylococcus aureus, S. epidermidis, enterococci, NocardiaActinomadura.

Tuy ý nghĩa lâm sàng còn chưa rõ, ketoconazol có một số hoạt tính in vitro chống lại virus Herpes simplex typ 1 và 2 (HSV-1 và -2). Ngoài ra, có một số rất ít nghiên cứu in vitro cho thấy ketoconazol có thể có một vài hoạt tính chống lại một số nguyên sinh, bao gồm AcanthamoebaLeishmania và cũng có một số hoạt tính chống lại Plasmodiun falciparum nhạy cảm và kháng cloroquin.

Kháng thuốc: Một số chủng Candida albicans kháng ketoconazol đã được phân lập ở một số người bệnh dùng thuốc. C. albicans kháng ketoconazol cũng có thể kháng chéo với các thuốc chống nấm azol khác (thí dụ fluconazol, itraconazol).

Ketoconazol trong điều trị nấm:

Ketoconazol đã từng được dùng để điều trị (tại chỗ và uống) một số nấm nhạy cảm nhưng hiện nay các thuốc chống nấm khác được ưa dùng hơn, thí dụ đối với nấm Blastomyces dermatitidis, amphotericin B tiêm tĩnh mạch và itraconazol được chọn làm thuốc hàng đầu; nấm Candida albicans, thường khuyến cáo dùng fluconazol, itraconazol hoặc voriconazol; nấm màu (Chromomycosis) do Phiadophora spp., dùng flucytosin đơn hoặc phối hợp với amphotericin B, itraconazol thường được chọn; nấm Histoplasma capsulatum, amphotericin B tiêm tĩnh mạch hoặc itraconazol uống là thuốc lựa chọn hàng đầu.

Nhiễm nấm Paracoccidioides brasiliensis, thuốc hàng đầu là amphotericin B tiêm tĩnh mạch hoặc itraconazol.

Nhiễm nấm Sporothrix schenckii, itraconazol uống được lựa chọn đầu tiên.

Đối với các chỉ định trên, itraconazol đã thay thế ketoconazol, tuy đắt hơn nhưng không gây độc cho gan và không ức chế corticosteroid như ketoconazol. Ngoài ra, ketoconazol đáp ứng chậm với điều trị nên ketoconazol không phù hợp để điều trị bệnh nấm nặng và diễn biến nhanh.

Ketoconazol uống phối hợp với các thuốc kháng khuấn bôi tại chỗ (như miconazol, neomycin, metronidazol…) đã được dùng để điều trị viêm giác mạc do Acanthamoeba. Chưa xác định được liều hiệu quả tối đa, nhưng thường cần phải điều trị tại chỗ và toàn thân kéo dài cùng với nhiều thuốc kháng khuấn, kèm theo phẫu thuật (như tạo hình giác mạc sâu).

Ketoconazol uống cũng đã được dùng (liều 400 – 600 mg/ngày trong 4 – 8 tuần) để điều trị bệnh Leishmania da hoặc niêm mạc da hoặc Leishmania nội tạng nhưng thuốc không được khuyến cáo chọn làm thuốc đầu tiên.

Do tính chất ức chế tổng hợp steroid tinh hoàn và tuyến thượng thận, ketoconazol đã được dùng để điều trị carcinoma tuyến tiền liệt hoặc như một thuốc bổ sung trong điều trị bệnh đông máu nội mạch rải rác do carcinoma tuyến tiền liệt với liều 400 mg cách 8 giờ/lần. Phải theo dõi nguy cơ nhiễm độc khi dùng liều cao. Ketoconazol uống cũng đã từng được dùng có hiệu quả để điều trị tạm thời hội chứng Cushing (tăng năng vỏ tuyến thượng thận) do adenoma tuyến thượng thận hoặc tuyến yên hoặc do các u lạc chỗ tiết corticotropin với liều tới 1 200 mg/ngày. Ketoconazol đã được dùng cho một số (hạn chế) người cao tuổi (từ 75 tuổi trở nên) để điều trị hội chứng Cushing phụ thuộc corticotropin và có thể dùng điều trị thay thế cho người không dung nạp được phẫu thuật. Ketoconazol uống cũng đã được dùng có hiệu quả để điều trị tạm thời tăng calci huyết do bệnh sarcoid ở người lớn. Do ức chế cạnh tranh tổng hợp 1,25-dihydroxy vitamin D, ketoconazol có thể làm giảm nồng độ vitamin tăng cao trong huyết thanh, nên có thể góp phần làm giảm tăng calci huyết do bệnh sarcoid. Ketoconazol làm giảm 1,25-dihydroxy vitamin D trong huyết tương tùy theo liều dùng, ở người khỏe mạnh và ở người tăng calci huyết do cường cận giáp tiên phát. Tuy vậy, ketoconazol thường làm giảm nồng độ vitamin trong huyết thanh và đã làm giảm nồng độ calci huyết ở một số nhưng không phải tất cả bệnh nhân bị tăng calci huyết do bệnh sarcoid.

Ngoài ra, khi giảm liều hoặc ngừng thuốc, tăng calci huyết có thể trở lại vì tăng nồng độ 1,25-dihydroxy vitamin D huyết thanh. Thường corticosteroid được chọn làm thuốc đầu tiên để điều trị tăng calci huyết do bệnh sarcoid. Ketoconazol được coi là thuốc thay thế khi người bệnh điều trị bằng corticosteroid không đỡ hoặc không dung nạp được.

Ketoconazol cũng đã được dùng để điều trị ở một số người bệnh bị chứng rậm lông và ở trẻ nam bị dậy thì sớm. Điều trị đạt được một số kết quả, nhưng cần phải nghiên cứu thêm điều trị rậm lông ở nữ, thường kết hợp với một kháng androgen (ví dụ như cyproteron). Liều ketoconazol thường dùng cho nữ là 300 mg/ngày hoặc 400 mg/ngày với kết quả điều trị thất thường.

Cơ chế tác dụng:

Ketoconazol ức chế sinh tổng hợp ergosterol ở nấm và làm thay đổi cấu trúc các thành phần lipid khác trong màng.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Ketoconazol hấp thu nhanh ở đường tiêu hóa, tốt nhất là ở pH acid. Ớ người lớn khỏe mạnh lúc đói sinh khả dụng của thuốc uống ở dạng viên nén thông thường hay hỗn dịch là tương tự, nhưng ở dạng dung dịch thì hơi cao hơn.

Sau khi uống, thuốc hòa tan trong dịch dạ dày và chuyển thành dạng muối hydroclorid rồi được hấp thu ở dạ dày. Sinh khả dụng của thuốc uống phụ thuộc vào pH dạ dày, pH tăng sẽ làm giảm hấp thu thuốc, do đó nếu dùng đồng thời với các thuốc làm tăng pH dạ dày sẽ làm giảm hấp thu ketoconazol. Anh hưởng của thức ăn đối với tốc độ và mức độ hấp thu thuốc ở dạ dày còn chưa được xác định rõ, tuy nhiên nhà sản xuất cho rằng dùng ketoconazol với thức ăn sẽ làm tăng mức độ hấp thu thuốc và làm cho nồng độ thuốc trong huyết tương đậm đặc hơn, đó là do thức ăn làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan của thuốc.

Nồng độ thuốc tối đa khoảng 3,5 microgam/ml trong huyết tương đạt được trong vòng 1 – 2 giờ sau khi uống 200 mg. Thuốc hấp thu toàn thân sau khi bôi tại chỗ hoặc sau khi đặt thuốc vào âm đạo ở người khỏe mạnh. Có sự khác nhau nhiều về tốc độ và mức độ hấp thu giữa những người bệnh.

Ketoconazol phân bố vào các dịch màng hoạt dịch, nước bọt, mật, nước tiểu, sữa, ráy tai có chất bã nhờn ở người lớn. Ớ chuột cống, thuốc qua được nhau thai nhưng không qua được hàng rào máu – não nên chỉ đạt một lượng không đáng kể trong dịch não tủy.

Tỉ lệ liên kết với protein huyết tương là 84 – 99%, chủ yếu là với albumin.

Nồng độ thuốc trong huyết tương diễn biến theo kiểu 2 pha, có nửa đời xấp xỉ 2 giờ ở pha đầu và xấp xỉ 8 giờ ở pha cuối. Các số liệu sơ bộ cho thấy nồng độ huyết tương và các nửa đời của ketoconazol không bị ảnh hưởng mạnh do tổn thương thận hoặc gan. Tuy vậy, cần phải nghiên cứu thêm để đánh giá tác dụng của tổn thương thận hoặc gan đến dược động của ketoconazol.

Ketoconazol chuyển hóa một phần ở gan tạo ra các chất chuyển hóa không có hoạt tính qua quá trình oxy hóa và thoái giáng vòng imidazol và piperazin, quá trình O-dealkyl oxy hóa và hydroxyl hóa nhân thơm. Con đường chính thải trừ thuốc và các chất chuyển hóa là qua mật rồi vào phân

5.3 Giải thích:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4 Thay thế thuốc :

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Tá dược: Propylen glycol, stearyl alcol, cetyl alcol, sobitan stearat, polysorbat, isopropyl myristat, natri sulfit và nước tinh khiết.

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

Bảo quản các chế phấm ketoconazol ở nhiêt độ thích hợp từ 15 đến 30 °C trong các chai lọ và hộp kín, nút chặt.

Tránh để đông lạnh dạng hỗn dịch uống và kem bôi ngoài. Dạng xà phòng gội đầu cần tránh ánh sáng.

6.4. Thông tin khác :

Không có.

6.5 Tài liệu tham khảo:

Dược Thư Quốc Gia Việt Nam