Thông tin chung về hoạt chất, dược chất Bupivacaine
Bupivacaine là thuốc gây tê đường tiêm có cơ chế tác dụng giống như Lidocain, tuy nhiên về cách dùng thì Bupivacaine thường được tiêm vào tủy sống trước một số loại phẫu thuật hoặc/và sau phẫu thuật nhằm giảm đau. Thông thường, thuốc hay được sử dụng cho giảm đau trong phẫu thuật thủ thuật sản khoa, phẫu thuật chi dưới, phẫu thuật ổ bụng… So với các thuốc gây tê tại chỗ khác, thuốc có thời gian tác dụng kéo dài hơn, vì vậy độc tính cũng cao hơn. Dưới đây là thông tin chung của hoạt chất, thuốc Bupivacaine (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…):
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Bupivacaine (Bupivacain hydrochlorid)
Phân loại: Thuốc gây mê gây tê > Thuốc gây tê > Thuốc tê tại chỗ.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine).
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): N01BB01.
Biệt dược gốc: Hiện chưa có thuốc đăng ký biệt dược gốc tại Việt Nam.
Biệt dược, thuốc Generic:
| Tên thuốc | NĐ-HL | Doanh nghiệp sản xuất |
| B-Cane Heavy | 20mg/4ml | Aculife Healthcare Private Limited |
| Marcaine Spinal Heavy | 20mg/4ml | Cenexi |
| Cainbus | 20mg/4ml | Chi nhánh công ty cổ phần dược phẩm Trung ương Vidipha Bình Dương |
| Buvac Heavy | 20mg/4ml | Claris Lifesciences Limited |
| Marcain | 100mg/20ml | AstraZeneca AB |
| Buvisol | 20mg/4ml | Công ty cổ phần dược Danapha |
| Bupi-BFS Heavy | 10 mg/2ml | Công ty Cổ phần Dược phẩm CPC1 Hà Nội |
| Bucarvin | 20mg/4ml | Công ty cổ phần dược phẩm Vĩnh Phúc. |
| Bupivacain Kabi 20mg/4ml | 20mg/4ml | Công ty Cổ phần Fresenius Kabi Việt Nam |
| Rx Bupivacaine Aguettant 5mg/ml | 100mg/20ml | Delpharm Tours |
| Bupivacaine for spinal anaesthesia Aguettant 5mg/ml | 20mg/4ml | Delpharm Tours (cơ sở xuất xưởng: Laboratoire Aguettant) |
| Puvivid | 25mg/5ml | Industria Farmaceutica Galenica Senese S.R.L (Cơ sở kiểm soát và xuất xưởng: Deltamedica GmbH) |
| Regivell | 5mg/ml | PT. Novell Pharmaceutical Laboratories |
| Bupitroy Heavy | 20mg/4ml | Troikaa Pharmaceuticals Ltd. |
| Bupivacaine WPW Spinal 0,5% Heavy | 5mg/1ml | Warsaw Pharmaceutical Works Polfa S.A. |
| Bupitroy 0,5% | 20mg/4ml | Troikaa Pharmaceuticals Ltd. |
| Bucain spinal | 20mg/4ml | PT. Bernofarm |
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Dung dịch tiêm 0,25; 0,50 và 0,75% đóng trong lọ/ống 4, 10 và 20 ml dung dịch
Dung dịch tiêm 0,25; 0,50 và 0,75% đóng trong lọ/ống 4, 10 và 20 ml dung dịch, có thêm epinephrin bitartrat 1/200.000 (5 microgam/ml).
Dung dịch tiêm 0,50% hoặc 0,75% đóng trong lọ/ống 4 ml, , có thêm glucose 8% hoặc 8,25%.
Hình ảnh cấu trúc hóa học của dược chất:
3. Thông tin dành cho người sử dụng:
3.1. Bupivacaine là thuốc gì?
Bupivacaine là thuốc gây tê đường tiêm có cơ chế tác dụng giống như Lidocain, tuy nhiên về cách dùng thì Bupivacaine thường được tiêm vào tủy sống trước một số loại phẫu thuật hoặc/và sau phẫu thuật nhằm giảm đau. Thông thường, thuốc hay được sử dụng cho giảm đau trong phẫu thuật thủ thuật sản khoa, phẫu thuật chi dưới, phẫu thuật ổ bụng… So với các thuốc gây tê tại chỗ khác, thuốc có thời gian tác dụng kéo dài hơn, vì vậy độc tính cũng cao hơn.
3.2. Câu hỏi thường gặp phổ biến:
Sự khác biệt giữa Bupivacaine thông thường/đẳng trọng và Bupivacaine heavy (ưu trọng) là gì?
Bupivacaine thông thường còn được gọi là Bupivacain đẳng trọng (tương đương tỷ trọng với dịch não tủy), Bupivacaine ưu trọng được làm tăng tỷ trọng bằng cách thêm glucose (80 mg/mL) vào Bupivacain hydroclorid thông thường 5mg/ml. Sự khác biệt giữa hai dạng này được cho là ảnh hưởng đến khả năng khuếch tán và phân bố của chúng sau khi tiêm vào dịch não tủy, Bupivacain ưu trọng dung nạp tốt hơn và có xu hướng chìm xuống trong dịch não tủy thì loại đẳng trọng có xu hướng nổi lên trên, tuy vậy hiệu quả vẫn chưa được kết luận rõ ràng. Xem thêm phân tích tại bài viết: Theo dòng thời sự với bupivacaine
Bupivacaine có phải là chất giảm đau gây nghiện như morphin không?
Morphine là thuốc giảm đau gây nghiện nhóm opioid được dùng để giảm đau. Trong khi đó Bupivacaine và Lidocaine cùng nhóm là thuốc gây tê tại chỗ, được dùng để giảm đau bằng cách chặn tín hiệu đau ở các đầu dây thần kinh. So với Lidocain thì Bupivacaine khởi phát tác dụng ở mức “trung bình”, còn lidocaine khởi phát tác dụng “nhanh” .
Bupivacaine có nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam không?
Bupivacaine CÓ nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam. Bupivacaine nằm trong nhóm thuốc gây tê gây mê và thường dùng đường tiêm, do đó người bệnh chỉ có thể được sử dụng thuốc này tại các cơ sở khám chữa bệnh theo tuyến bảo hiểm y tế.
4. Thông tin dành cho nhân viên y tế:
4.1. Chỉ định:
Gây tê từng lớp để mổ, và cả làm giảm đau sau mổ.
Phong bế thân thần kinh và đám rối thần kinh để mổ.
Gây tê ngoài màng cứng để mổ, hoặc kéo dài giảm đau sau mổ bằng cách tiêm thuốc tê cách quãng hay nhỏ giọt liên tục qua catheter đặt vào khoang ngoài màng cứng.
Gây tê ngoài màng cứng đế mổ đẻ hoặc giảm đau trong khi chuyển dạ.
Gây tê tủy sống để mổ tiết niệu bụng dưới, chi dưới và mổ lấy thai.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Phải có sẵn phương tiện hô hấp và tuần hoàn.
Cần hết sức thận trọng để tránh vô ý tiêm vào tĩnh mạch, vì vậy, trước mỗi lần tiêm bắt buộc phải có động tác hút thử, nếu thấy bơm tiêm có máu phải chọn một vị trí khác để tiêm.
Để gây tê ngoài màng cứng, trước tiên nên tiêm một liều thử 3 – 5 ml bupivacain loại có epinephrin, nếu không may tiêm phải mạch máu sẽ phát hiện được ngay nhờ tăng nhịp tim do epinephrin. Trong trường hợp này nên ngừng tiêm và thử lại ở chỗ khác. Sau liều thử ít nhất 5 phút cần hỏi chuyện người bệnh và kiểm tra lại nhịp tim. Thử hút lại một lần nữa trước khi tiêm toàn bộ liều thuốc với tốc độ chậm 20 – 25 mg/phút. Tiếp tục hỏi chuyện bệnh nhân và kiểm tra mạch, nếu thấy có triệu chứng nhiễm độc nhẹ, nên ngừng tiêm ngay.
Liều dùng:
Gây tê thấm: Người lớn dùng dung dịch 0,25% liều tối đa 150 mg (60 ml).
Phong bế thần kinh ngoại vi: 5 ml dung dịch 0,25% (12,5 mg) hoặc 5 ml dung dịch 0,5% (25 mg). Liều tối đa 150 mg.
Phong bế thần kinh giao cảm: 20 – 50 ml dung dịch 0,25% (50 – 125 mg). Tối đa 150 mg.
Để phẫu thuật vùng hàm trên và hàm dưới trong nha khoa: Tiêm 1,8 – 3,6 ml dung dịch 0,5% có epinephrin bitartrat 1/200.000, nếu cần tiêm nhắc lại sau mỗi 2 – 10 phút, nhưng liều tổng cộng không quá 18 ml dung dịch (90 mg).
Trong phẫu thuật mắt, gây tê hậu nhãn cầu: Tiêm 2 – 4 ml dung dịch 0,75% (15 – 30 mg).
Gây tê ngoài màng cứng vùng thắt lưng:
Trong phẫu thuật: Tiêm 10 – 20 ml dung dịch 0,25% (25 – 50 mg); hoặc 10 – 20 ml dung dịch 0,5% (50 – 100 mg) khi cần giãn cơ; hoặc 10 – 20 ml dung dịch 0,75% (75 – 150 mg) khi cần giãn cơ nhiều.
Khi chuyển dạ, để giảm đau: Tiêm 6 – 12 ml dung dịch 0,25% (15 – 30 mg); hoặc 6 – 12 ml dung dịch 0,5% (30 – 60 mg).
Phong bế vùng đuôi (khoang cùng):
Trong phẫu thuật: Tiêm 15 – 30 ml dung dịch 0,25% (37,5 – 75 mg); hoặc khi cần giãn cơ tiêm 15 – 30 ml dung dịch 0,5% (75 – 150 mg).
Khi chuyển dạ, để giảm đau: Tiêm 10 – 20 ml dung dịch 0,25% (25 – 50 mg); hoặc 10 – 20 ml dung dịch 0,5% (50 – 100 mg).
Gây tê tủy sống: Không được dùng loại có epinephrin. Thường dùng dung dịch 0,75% trong glucose 8,25%.
Phẫu thuật chi dưới và vùng chậu: 1 ml (7,5 mg).
Phẫu thuật bụng dưới: 1,6 ml (12 mg).
Phẫu thuật mở tử cung: 1 – 1,4 ml (7,5 – 10,5 mg).
Để giảm đau khi chuyển dạ với âm đạo bình thường: 0,8 ml (6 mg)
Lưu ý: Nên giảm liều đối với trẻ em, người già và những người mắc bệnh tim hoặc gan.
4.3. Chống chỉ định:
Quá mẫn đối với các thuốc tê tại chỗ thuộc nhóm amid.
Không dùng để gây tê vùng theo đường tĩnh mạch (phong bế Bier) hoặc gây tê quanh cổ tử cung trong sản khoa.
Không dùng để gây tê ngoài màng cứng và gây tê tủy sống cho những người bệnh bị tụt huyết áp nặng như trong các trường hợp bị sốc do tim hay do mất máu hoặc có rối loạn đông máu hoặc đang dùng thuốc chống đông máu.
Trong sản khoa, chống chỉ định dùng dung dịch bupivacain 0,75% để gây tê ngoài màng cứng vì có trường hợp vô ý tiêm vào lòng mạch đã gây ngừng tim ở người mẹ. Tuy nhiên, có thể dùng các liều thấp hơn.
4.4 Thận trọng:
Vì bupivacain được chuyển hóa ở gan, nên thận trọng đối với người bệnh gan.
Một số chế phẩm bupivacain thương mại có chứa thêm thành phần natri metabisulfid có thể gây những phản ứng dị ứng.
Không dùng các dung dịch chứa chất bảo quản để gây tê xương cùng hay ngoài màng cứng; những cơn co giật do nhiễm độc nặng thần kinh trung ương có thể làm ngừng tim, nhất là khi vô ý tiêm vào mạch máu.
Bupivacain gây độc tim nhiều hơn so với các thuốc tê tại chỗ khác, vì vậy phải rất thận trọng khi dùng cho người có rối loạn chức năng tim mạch.
Tình trạng máu nhiễm toan hay thiếu oxy có thể làm giảm khả năng dung nạp bupivacain, đồng thời tăng nguy cơ và mức độ trầm trọng của các phản ứng gây độc của thuốc.
Epinephrin trong chế phẩm bupivacain có thể gây ra những phản ứng không mong muốn ở người bệnh tim mạch nặng, tăng huyết áp, thiểu năng hoặc cường giáp trạng, hoặc giảm kali huyết không được điều trị. Các thuốc mê đường hô hấp gây tăng độ nhạy cảm của tim đối với các catecolamin, do đó làm tăng nguy cơ loạn nhịp nếu dùng thuốc có kèm epinephrin.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Không sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
US FDA pregnancy category: C
Thời kỳ mang thai:
Bupivacain qua được nhau thai. Tỷ lệ nồng độ bupivacain trong nhau thai so với mẹ là 0,2 – 0,4: còn lidocain và mepivacain là 0,5 – 0,7.
Thời kỳ mang thai tăng nhạy cảm với bupivacain, vì vậy cần phải giảm nồng độ và giảm liều.
Trong sản khoa để giảm đau khi chuyển dạ, thuốc được chỉ định và sử dụng phổ biến, ít tai biến.
Thời kỳ cho con bú:
Bupivacain vào được sữa mẹ, nhưng với lượng ít không gây ảnh hưởng đến con, khi mẹ dùng ở mức độ điều trị.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Thường gặp, ADR >1/100
Tuần hoàn: Hạ huyết áp, chậm nhịp tim khi gây tê tủy sống.
Hiếm gặp, ADR <1/1 000
Toàn thân: Các phản ứng dị ứng, trường hợp nặng gây sốc phản vệ
Tuần hoàn: Suy cơ tim, suy tâm thu do quá liều.
Thần kinh trung ương: Mất ý thức và co giật do quá liều.
Tác dụng không mong muốn về thần kinh như dị cảm, yếu cơ và rối loạn chức năng bàng quang cũng có khi xảy ra nhưng hiếm.
Những tai biến do quá liều có thể gặp trong trường hợp không may tiêm phải động mạch đưa máu tới não khi gây tê vùng họng như: cắt amidan, phong bế hạch sao hoặc trường hợp tiêm phải một động mạch nhỏ ở nửa trên của cơ thể khiến bupivacain đi ngược dòng lên não. Những trường hợp nói trên đều có nguy cơ gây ra các triệu chứng thuộc hệ thần kinh trung ương, cơn co giật, ngay cả ở liều thấp.
Với tổng liều sử dụng cao cũng có nguy cơ gặp tai biến về hệ thần kinh trung ương, nhưng tác dụng không mong muốn về tim mạch thường gặp nhiều hơn. Khi vô ý tiêm phải tĩnh mạch, các triệu chứng về thần kinh trung ương có thể xảy ra như: Kích động, vật vã, “trạng thái say rượu”, ù tai, tê cứng lưỡi và môi, hoa mắt, chóng mặt, nói ngọng, cảm giác chẹn ở ngực, rung cơ cục bộ. Những triệu chứng này được coi là triệu chứng báo động về độc tính và phải ngừng tiêm ngay, nếu tiếp tục sử dụng sẽ dẫn đến mất ý thức, co giật và ức chế hô hấp toàn bộ.
Những tai biến về tim mạch xảy ra chậm khi dùng quá liều. Song nếu tiêm nhanh một liều lớn vào tĩnh mạch sẽ có thể đưa một lượng lớn thuốc vào mạch vành, gây nguy cơ suy cơ tim nặng dẫn đến suy tâm thu.
Gây tê tủy sống, ngoài màng cứng cũng thường gây phong bế hệ giao cảm, hậu quả sẽ là hạ huyết áp và chậm nhịp tim.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Xem hướng dẫn về liều lượng và cách xử trí quá liều.
Cần xử trí kiên trì.
Dùng dung dịch lipid (intralipid).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Tránh dùng bupivacain có epinephrin với các thuốc ức chế MAO hay thuốc chống trầm cảm 3 vòng vì có thể gây tăng huyết áp nặng và kéo dài.
Có thể gây tăng huyết áp nặng và kéo dài, đồng thời gây tai biến mạch máu não khi dùng kết hợp bupivacain với các thuốc co mạch và thúc đẻ nhóm cựa lúa mạch.
Có thể gây giảm hoặc đảo ngược tác dụng của epinephrin khi dùng kết hợp với phenothiazin và butyrophenon.
Gây tăng thêm độc tính của bupivacain khi dùng với các thuốc chống loạn nhịp nhóm I như tocainid.
Nên thận trọng khi dùng bupivacain ở người đang dùng thuốc chống loạn nhịp có tác dụng gây tê tại chỗ như lidocain vì có thể gây tăng độc tính.
Có thể có hiện tượng loạn nhịp tim nặng nếu dùng bupivacain chứa các thuốc co mạch ở người đang hoặc đã dùng cloroform, halothan, cyclopropan, triclorethylen.
4.9 Quá liều và xử trí:
Co giật toàn thân được xử trí bằng oxy và hô hấp hỗ trợ. Tăng cường thông khí có thể làm giảm mạnh độc tính. Có thể tiêm tĩnh mạch và tiêm nhắc lại những liều nhỏ barbiturat có thời gian tác dụng ngắn như thiopenthal 50 – 150 mg hoặc diazepam 5 – 10 mg. Cũng có thể dùng suxamethonium nhưng chỉ có các thầy thuốc chuyên khoa gây mê mới được quyền chỉ định.
Suy tuần hoàn được xử trí bằng cho thở oxy, đặt đầu thấp, cho thuốc cường giao cảm, truyền dịch. Trường hợp vô tâm thu hoặc rung thất, cần phải được hồi sức tích cực, kéo dài, phải cho thêm epinephrin và natri hydrocarbonat càng sớm càng tốt.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Bupivacain là thuốc gây tê tại chỗ thuộc nhóm amid, có thời gian tác dụng kéo dài. Đặc điểm nổi bật nhất của bupivacain (dù có phối hợp hoặc không phối hợp với epinephrin) là thời gian tác dụng khá dài. Có thể lựa chọn các dung dịch tiêm khác nhau: 2,5 mg/ml hoặc 5 mg/ml hoặc 7,5 mg/ml tùy theo mức độ cần phong bế hệ thần kinh vận động nhiều hay ít. Bupivacain có độc tính đối với tim và thần kinh cao hơn so với mepivacain, lidocain hay prilocain. Về thời gian tác dụng không có sự khác nhau nhiều giữa chế phẩm bupivacain chứa hoặc không chứa epinephrin. Thuốc có thể gây tê thần kinh liên sườn, giảm đau kéo dài 7 – 14 giờ sau phẫu thuật và có thể gây tê tốt ngoài màng cứng trung bình trong 3 – 4 giờ. Bupivacain còn là thuốc thích hợp để gây tê ngoài màng cứng liên tục. Bupivacain không có epinephrin còn được dùng để gây tê tủy sống trong các phẫu thuật tiết niệu, chi dưới, bụng dưới, sản khoa.
Cơ chế tác dụng:
Cũng như các thuốc gây tê lidocaine, bupivacaine gây ức chế có hồi phục dẫn truyền xung động dọc theo sợi thần kinh bằng cách ngăn cản dòng ion natri đi vào qua màng tế bào thần kinh. (Các xung được gọi là điện thế hoạt động, phụ thuộc rất nhiều vào quá trình khử cực màng do dòng ion natri đi vào tế bào thần kinh thông qua các kênh natri). Bupivacaine đi qua màng tế bào thần kinh và phát huy tác dụng gây tê thông qua việc phong tỏa các kênh natri này. Khi ion natri không đi qua được kênh, bupivacaine sẽ ổn định màng ở trạng thái nghỉ và do đó ngăn ngừa sự dẫn truyền thần kinh.
Về mặt lâm sàng, thứ tự mất chức năng thần kinh như sau: (1) đau, (2) nhiệt độ, (3) xúc giác, (4) cảm giác vị trí cơ thể và (5) trương lực cơ xương.
Mặc dù đã được xác định rõ cơ chế chính của bupivacaine là thông qua việc chặn kênh natri, nhưng các tác dụng giảm đau bổ sung của bupivacaine còn được cho là do liên kết với thụ thể prostaglandin E2, phân nhóm EP1 (PGE2EP1), ức chế sản xuất prostaglandin, do đó làm giảm đau hạ sốt, giảm viêm.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Tốc độ hấp thu của bupivacain phụ thuộc vào tổng liều và nồng độ thuốc sử dụng, vào cách gây tê, sự phân bố mạch ở vị trí tiêm và sự có mặt của epinephrin trong dịch tiêm. Epinephrin bitartrat với nồng độ thấp (1/200.000 g/ml tương đương với 5 microgam/ml) làm giảm tốc độ hấp thu, cho phép sử dụng tổng liều tương đối lớn hơn và kéo dài thời gian gây tê tại chỗ.
Bupivacain là thuốc tê có thời gian chờ chậm (pK dài), tác dụng mạnh và dài do lipo tăng với nửa đời là 1,5 – 5,5 giờ ở người lớn và khoảng 8 giờ ở trẻ sơ sinh. Dùng nhiều liều lặp lại sẽ có hiện tượng tích lũy chậm.
Sau khi tiêm bupivacain gây tê xương cùng, ngoài màng cứng hoặc dây thần kinh ngoại vi, nồng độ đỉnh bupivacain trong máu đạt sau khoảng 30 – 45 phút. Tùy thuộc đường tiêm, thuốc được phân bố vào mọi mô của cơ thể ở mức độ nào đó, nồng độ cao nhất thấy ở các cơ quan được tưới máu nhiều như não, cơ tim, phổi, thận và gan. Bupivacain có khả năng gắn vào protein huyết tương cao (95%). Bupivacain được chuyển hóa chủ yếu ở gan, tạo thành 2, 6-pipecolyloxylidin dưới dạng liên hợp với acid glucuronic; chỉ có 5% được đào thải ra nước tiểu dưới dạng không đổi.
5.3. Hiệu quả lâm sàng:
Xem chi tiết tại tờ hướng dẫn sử dụng của từng biệt dược.
5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:
Xem chi tiết tại tờ hướng dẫn sử dụng của từng biệt dược.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Xem chi tiết tại tờ hướng dẫn sử dụng của từng biệt dược.
6.2. Tương kỵ :
Vì không có các nghiên cứu về tương kỵ, không nên trộn thuốc này với các thuốc khác.
6.3. Bảo quản:
Bảo quản các dung dịch bupivacain ở 15 – 30 oC. Tránh để đông lạnh. Thuốc có epinephrin phải tránh ánh sáng.
Chỉ dùng một lần sau khi mở ống thuốc.
Thuốc màu vàng nhạt. Không được dùng nếu dung dịch có màu hồng nhạt hoặc xẫm màu hoặc có tủa.
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
