Thuốc ACTEMRA là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc ACTEMRA (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Tocilizumab

Phân loại: Thuốc điều hòa miễn dịch. Thuốc ức chế Interleukin

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L04AC07.

Brand name: ACTEMRA.

Hãng sản xuất : Chugai Pharma Manufacturing Co., Ltd. – Japan

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch cô đặc pha dịch truyền: ống 80mg/4ml, ống 200mg/10ml, ống 400mg/20ml.

Mỗi ml: Tocilizumab * 20mg.

(*là kháng thể đơn dòng kháng thụ thể interleukin-6 (IL-6) ở người được nhân hóa thuộc phân nhóm IgG1 và được sản xuất bằng công nghệ tái tổ hợp DNA ở tế bào trứng chuột Hamster Trung Quốc).

Thuốc tham khảo:

ACTEMRA 20mg/ml
Mỗi ml dung dịch đậm đặc pha tiêm có chứa:
Tocilizumab	………………………….	20 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Viêm khớp dạng thấp (RA)

Actemra, phối hợp với methotrexate (MTX), chỉ định cho:

Viêm khớp dạng thấp (RA) tiến triển, thể hoạt động, mức độ nặng ở bệnh nhân trưởng thành chưa được điều trị trước đó với MTX

Viêm khớp dạng thấp (RA) tiến triển từ trung bình đến nặng ở bệnh nhân trưởng thành đáp ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp với điều trị trước đó bằng một hoặc nhiều thuốc chống thấp khớp điều trị cơ bản bệnh (DMARDs) hoặc chất chống yếu tố hoại tử khối u (TNF)

Ở những bệnh nhân này, Actemra có thể được dùng đơn trị trong trường hợp không dung nạp với MTX hoặc việc tiếp tục điều trị với MTX là không phù hợp.

Actemra đã được chứng minh làm giảm tỷ lệ tiến triển của tổn thương khớp được xác định bằng X quang và cải thiện chức năng vận động khi được điều trị kết hợp với methotrexate.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp (pJIA)

Tocilizumab được chỉ định cho điều trị bệnh viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp ở bệnh nhân từ hai tuổi trở lên, không đáp ứng đầy đủ với điều trị bằng methotrexat trước đó. Actemra cũng có thể được chỉ định đơn trị trong trường hợp không dung nạp với methotrexat hoặc việc tiếp tục điều trị bằng methotrexat không còn thích hợp.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống(sJIA)

Tocilizumab được chỉ định cho điều trị bệnh viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống ở trẻ em từ hai tuổi trở lên, không đáp ứng với các thuốc chống viêm không steroid NSAIDs và corticoid toàn thân. Tocilizumab có thể được dùng đơn trị (trong trường hợp không dung nạp với MTX hoặc việc tiếp tục điều trị với MTX là không phù hợp) hoặc phối hợp với MTX.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Hướng dẫn chung: Việc thay thế bởi bất kỳ thuốc sinh học nào khác cần phải có sự đồng ý của bác sỹ kê đơn.

Dạng tocilizumab tĩnh mạch nên được pha loãng trong dung dịch NaCl 0,9% vô trùng bằng kỹ thuật vô khuẩn bởi nhân viên y tế (xem phần Hướng dẫn đặc biệt khi sử dụng).

Tocilizumab được khuyến cáo truyền tĩnh mạch trong một giờ.

Hướng dẫn đặc biệt khi sử dụng:

Thuốc tiêm phải được kiểm tra trực quan xem có cặn hoặc có đổi màu trước khi sử dụng.

Chỉ được truyền các dung dịch trong suốt, không màu đến vàng nhạt và không có cặn.

Viêm khớp dạng thấp: Từ một túi truyền 100 ml, rút ra một lượng dung dịch nước muối sinh lý 0,9% bằng lượng dung dịch tocilizumab cần thiết tương ứng với liều của bệnh nhân. Rút lượng thuốc tocilizumab cần thiết (0,4 ml/kg) dưới điều kiện vô trùng và pha loãng đến nồng độ tocilizumab đã tính toán trong túi dịch truyền 100 ml chứa dung dịch nước muối sinh lý 0,9% vô trùng không chất gây sốt. Để trộn dung dịch, nhẹ nhàng đảo ngược túi dung dịch đã pha để tránh tạo bọt.

Bệnh nhân sJIA và pJIA ≥ 30kg: Từ một túi truyền 100 ml, rút ra một lượng dung dịch nước muối sinh lý 0,9% bằng lượng dung dịch tocilizumab cần thiết tương ứng với liều của bệnh nhân. Rút lượng thuốc tocilizumab cần thiết (0,4 ml/kg) dưới điều kiện vô trùng và pha loãng đến nồng độ tocilizumab đã tính toán trong túi dịch truyền 100 ml chứa dung dịch nước muối sinh lý 0,9% vô trùng không chất gây sốt. Để trộn dung dịch, nhẹ nhàng đảo ngược túi dung dịch đã pha để tránh tạo bọt.

Bệnh nhân pJIA < 30kg: Từ một túi truyền 50 ml, rút ra một lượng dung dịch nước muối sinh lý 0,9% tương đương với 0.5 ml/kg trọng lượng cơ thể bệnh nhân và bỏ đi. Thể tích này được thay thế trong các túi nước muối có thể tích dung dịch tocilizumab tương đương dưới điều kiện vô trùng. Để trộn dung dịch, nhẹ nhàng đảo ngược túi dung dịch đã pha để tránh tạo bọt.

Bệnh nhân sJIA < 30kg: Từ một túi truyền 50 ml, rút ra một lượng dung dịch nước muối sinh lý 0,9% tương đương với 0.6 ml/kg trọng lượng cơ thể bệnh nhân và bỏ đi. Thể tích này được thay thế trong các túi nước muối có thể tích dung dịch tocilizumab tương đương dưới điều kiện vô trùng. Để trộn dung dịch, nhẹ nhàng đảo ngược túi dung dịch đã pha để tránh tạo bọt.

Liều dùng:

Viêm khớp dạng thấp: Liều khuyên dùng của tocilizumab cho bệnh nhân người lớn là 8 mg/kg dùng mỗi 4 tuần bằng đường truyền tĩnh mạch. Tocilizumab có thể được dùng đơn trị hoặc kết hợp với MTX và/hoặc các DMARD khác.

Với những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể hơn 100kg, không khuyến cáo sử dụng liều truyền quá 800 mg mỗi lần (xem Dược động học).

Các hướng dẫn điều chỉnh liều cho viêm khớp dạng thấp (xem phần “Các xét nghiệm”).

Các bất thường về men gan

Số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính (ANC) thấp [31]

Số lượng tiểu cầu thấp

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp (pJIA): Liều khuyến cáo của Tocilizumab cho bệnh nhân viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp là:

• 10 mg/kg cho bệnh nhân < 30 kilogram (kg),

• 8 mg/kg cho bệnh nhân ≥ 30 kilogram (kg),

dùng mỗi 4 tuần bằng cách truyền tĩnh mạch. Sự thay đổi liều chỉ được dựa trên sự thay đổi trọng lượng cơ thể theo thời gian. Tocilizumab có thể dùng đơn trị hoặc kết hợp với MTX.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống (sJIA): Liều khuyến cáo của Tocilizumab cho bệnh nhân viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống là:

• 12 mg/kg cho bệnh nhân < 30 kilogram (kg),

• 8 mg/kg cho bệnh nhân ≥ 30 kilogram (kg),

dùng mỗi 2 tuần bằng cách truyền tĩnh mạch. Sự thay đổi liều chỉ được dựa trên sự thay đổi trọng lượng cơ thể theo thời gian. Tocilizumab có thể dùng đơn trị hoặc kết hợp với MTX.

Các hướng dẫn điều chỉnh liều cho pJIA và sJIA: Việc giảm liều tocilizumab chưa được nghiên cứu trong nhóm bệnh nhân viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp hoặc viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống. Ngừng dùng tocilizumab khi có các bất thường cận lâm sàng được khuyến cáo ở những bệnh nhân viêm đa khớp hoặc viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống và tương tự như những phần đã trình bày ở trên cho bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (xem phần “Các xét nghiệm”). Nếu có thể, nên điều chỉnh liều hoặc chấm dứt dùng methotrexate và/hoặc các thuốc dùng đồng thời và ngừng dùng tocilizumab cho đến khi tình trạng lâm sàng được đánh giá. Với bệnh viêm đa khớp vô căn khởi phát ở trẻ em hoặc viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống, việc quyết định không dùng tocilizumab do các dấu hiệu bất thường cận lâm sàng cần dựa trên đánh giá của các chuyên gia y tế trên từng bệnh nhân.

Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt

Trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của Tocilizumab ở trẻ em ở các tình trạng khác với pJIA hoặc sJIA chưa được xác lập. Chưa có nghiên cứu trên trẻ em dưới 2 tuổi.

Người lớn tuổi: Ở những bệnh nhân trên 65 tuổi không cần chỉnh liều.

Suy thận: Không cần chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận nhẹ (xem phần Dược động học ở dân số đặc biệt). Tocilizumab chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình đến nặng.

Suy gan: Tính an toàn và hiệu quả của Tocilizumab chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan (xem phần Cảnh báo).

4.3. Chống chỉ định:

Chống chỉ định đối với những bệnh nhân mẫn cảm với ACTEMRA hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Nhiễm trùng nặng, tiến triển.

4.4 Thận trọng:

Cảnh báo và thận trọng chung: Để cải thiện việc truy xuất nguồn gốc của các thuốc sinh học, tên thương mại của các thuốc được chỉ định cần được ghi rõ ràng (hoặc ghi) trong hồ sơ bệnh nhân.

Nhiễm trùng: Các nhiễm trùng nặng và đôi khi gây tử vong đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng các tác nhân ức chế miễn dịch bao gồm cả ACTEMRA (xem Tác dụng ngoại ý). Không nên khởi đầu điều trị ACTEMRA ở những bệnh nhân nhiễm trùng tiến triển. Nếu bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng nên tạm ngừng truyền ACTEMRA cho đến khi tình trạng nhiễm trùng được kiểm soát. Các bác sĩ điều trị nên thận trọng khi cân nhắc sử dụng ACTEMRA ở bệnh nhân có tiền sử nhiễm trùng tái phát hoặc những điều kiện sẵn có (như viêm túi thừa, đái tháo đường) có thể làm cho bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng.

Khuyến cáo theo dõi chặt để phát hiện kịp thời nhiễm trùng nặng ở những bệnh nhân bị RA, pJIA hoặc sJIA từ trung bình đến nặng điều trị với các thuốc sinh học vì các dấu hiệu và triệu chứng của viêm cấp có thể được giảm bớt, liên quan đến sự ức chế của các chất phản ứng giai đoạn cấp. Nên hướng dẫn bệnh nhân và cha mẹ/người giám hộ của trẻ vị thành niên mắc pJIA hoặc sJIA lập tức liên hệ với các chuyên gia y tế khi có bất kỳ dấu hiệu nào cho thấy nhiễm trùng xuất hiện để đảm bảo đánh giá nhanh chóng và điều trị thích hợp.

Các biến chứng của viêm túi thừa: Biến chứng của viêm túi thừa như các biến cố thủng túi thừa đã được báo cáo ở các bệnh nhân RA. ACTEMRA nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử loét ruột hoặc viêm túi thừa. Bệnh nhân thể hiện các triệu chứng có khả năng dẫn tới biến chứng của viêm túi thừa phức tạp, như đau bụng, nên được đánh giá kịp thời để xác định sớm thủng tiêu hóa.

Bệnh lao: Khuyến cáo giống như các liệu pháp sinh học khác trong điều trị viêm khớp dạng thấp, , pJIA hoặc sJIA, bệnh nhân nên được sàng lọc bệnh lao tiềm ẩn trước khi bắt đầu điều trị ACTEMRA. Bệnh nhân có bệnh lao tiềm ẩn cần được điều trị bằng liệu pháp kháng vi khuẩn lao chuẩn trước khi bắt đầu ACTEMRA.

Hoạt hóa vi rút: Hoạt hóa vi rút (ví dụ như vi rút viêm gan B) đã được báo cáo khi điều trị viêm khớp dạng thấp bằng các thuốc sinh học. Trong các nghiên cứu lâm sàng với ACTEMRA, những bệnh nhân qua sàng lọc thấy dương tính với viêm gan đều được loại trừ.

Tiêm chủng: Không nên dùng vắc xin sống và bất hoạt đồng thời với ACTEMRA vì tính an toàn lâm sàng chưa được xác lập.

Hiện tại chưa có dữ liệu việc truyền nhiễm thứ phát từ người được tiêm vắc xin sống cho bệnh nhân điều trị bằng ACTEMRA. Trong một nghiên cứu mở ngẫu nhiên, các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp người lớn điều trị bằng ACTEMRA và MTX có thể cộng gộp một phản ứng hiệu quả cho cả polysaccharide phế cầu khuẩn hóa trị 23 và vắc-xin độc tố – uốn ván mà có thể so sánh với phản ứng ở các bệnh nhân chỉ điều trị MTX.

Khuyến nghị rằng tất cả các bệnh nhân, đặc biệt là bệnh nhân viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp hoặc viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống, nếu có thể, nên tiêm tất cả các chủng ngừa theo đúng các hướng dẫn tiêm chủng hiện hành trước khi bắt đầu điều trị ACTEMRA. Khoảng cách giữa tiêm vắc xin sống và bắt đầu điều trị ACTEMRA nên được tuân theo hướng dẫn tiêm chủng hiện hành đối với các tác nhân ức chế miễn dịch.

Phản ứng quá mẫn: Các phản ứng quá mẫn nặng, trong đó có cả sốc phản vệ dẫn đến tử vong đã được báo cáo là có liên quan đến truyền ACTEMRA (xem Tác dụng ngoại ý, Các Thử nghiệm lâm sàng). Trong các biến cố theo dõi sau khi thuốc lưu hành, phản ứng quá mẫn nặng và sốc phản vệ, trong đó có vài trường hợp tử vong, đã xảy ra ở những bệnh nhân điều trị một khoảng liều ACTEMRA, dùng cùng hoặc không cùng với các liệu pháp điều trị viêm khớp, thuốc tiền mê, và/hoặc có phản ứng quá mẫn. Những biến cố này xảy ra sớm nhất là vào lần truyền liều ACTEMRA đầu tiên (xem Chống chỉ địnhvà “Sau khi lưu hành ra thị trường”). Nên có sẵn điều trị thích hợp để sử dụng ngay lập tức trong trường hợp có phản ứng phản vệ trong quá trình dùng ACTEMRA. Nếu xảy ra phản ứng dị ứng hoặc các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng khác, nên dừng sử dụng ACTEMRA ngay lập tức và ACTEMRA nên được chấm dứt vĩnh viễn (xem Liều lượng và Cách dùng).

Bệnh gan tiến triển và suy gan: Điều trị với ACTEMRA đặc biệt khi dùng đồng thời với MTX, có thể kết hợp với tăng transaminases gan. Do đó cần thận trọng khi cân nhắc điều trị cho bệnh nhân có bệnh gan tiến triển hoặc suy gan (xem “Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt”, “Các bất thường về xét nghiệm”).

Khối u ác tính: Nguy cơ gặp khối u ác tính tăng ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Các thuốc điều hòa miễn dịch có thể làm tăng nguy cơ mắc khối u ác tính.

Nguy cơ tim mạch: Tăng nguy cơ rối loạn tim mạch trên những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Việc kiểm soát các yếu tố nguy cơ (như tăng huyết áp, tăng lipid máu) trên nhóm bệnh nhân này nên được tiến hành thường quy trong chế độ theo dõi, chăm sóc.

Phối hợp với các chất đối kháng TNF: Chưa có kinh nghiệm trong việc điều trị ACTEMRA cùng với các chất đối kháng TNF hoặc các thuốc sinh học khác để điều trị cho các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tự phát hệ thống thanh thiếu niên sJIA (systemic juvenile idiopathic arthritis) và viêm khớp dạng thấp tự phát trẻ em (pJIA (paediatric JIA (Juveline idiopathic arthritis).

Không nên điều trị ACTEMRA với các thuốc sinh học khác.

Natri: ACTEMRA chứa 1,17mmol (hoặc 26,55mg) natri trên liều tối đa 1200mg. Cần cân nhắc điều trị đối với những bệnh nhân đang theo chế độ ăn kiểm soát natri. Liều ACTEMRA dưới 1025mg chứa lượng natri ít hơn 1mmol (23mg), không natri.

Các rối loạn khử hóa myelin: Các bác sĩ nên cảnh giác với các triệu chứng có khả năng biểu hiện của rối loạn hủy myelin trung tâm mới khởi phát. Khả năng hủy myelin trung tâm với ACTEMRA hiện vẫn chưa biết.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống

Hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS): MAS là một chứng bệnh nghiêm trọng đe dọa cuộc sống có thể phát triển ở những bệnh nhân sJIA. Trong các thử nghiệm lâm sàng, ACTEMRA chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân MAS trong giai đoạn tiến triển.

Tính lệ thuộc và lạm dụng thuốc: Chưa có nghiên cứu về tác động của ACTEMRA gây lệ thuộc thuốc được tiến hành. Tuy nhiên, hiện tại không có bằng chứng cho thấy điều trị ACTEMRA gây lệ thuộc thuốc.

Các xét nghiệm

Viêm khớp dạng thấp, viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp và viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống

Giảm bạch cầu đa nhân trung tính: Điều trị bằng ACTEMRA thường làm tăng tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính. Việc giảm bạch cầu trung tính do điều trị không liên quan đến các nhiễm trùng nghiêm trọng trong các thử nghiệm lâm sàng (xem “Các bất thường về xét nghiệm”).

Nên thận trọng khi cân nhắc khởi đầu điều trị ACTEMRA ở các bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính thấp chẳng hạn như số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính (ANC) < 2×109/l. Không khuyến cáo điều trị ở những bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối < 0,5×109/l.

Cần kiểm tra bạch cầu trung tính ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 4 đến 8 tuần sau khi bắt đầu điều trị và sau đó tuân thủ theo hướng dẫn thực hành lâm sàng tốt. Việc khuyến cáo điều chỉnh liều dựa trên kết quả ANC (xem Liều lượng và Cách dùng).

Ở bệnh nhân pJIA và sJIA: Cần kiểm soát số lượng bạch cầu trung tính tại thời điểm truyền thứ hai và sau đó theo hướng dẫn thực hành lâm sàng tốt (xem Liều lượng và Cách dùng, Hướng dẫn điều chỉnh liều).

Giảm tiểu cầu: Điều trị bằng ACTEMRA có liên quan với tỷ lệ cao hơn sự giảm số lượng tiểu cầu. Giảm tiểu cầu do điều trị không dẫn tới chảy máu nghiêm trọng trong các thử nghiệm lâm sàng (xem “Các bất thường về xét nghiệm”). Cần thận trọng khi cân nhắc bắt đầu điều trị ACTEMRA ở bệnh nhân có lượng tiểu cầu dưới 100×103/μl. Ở bệnh nhân có số lượng tiểu cầu < 50×103/μL thì không nên điều trị.

Ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, tiểu cầu cần được theo dõi 4-8 tuần sau khi bắt đầu điều trị và sau đó theo thực hành lâm sàng tốt. Khuyến cáo chỉnh liều dựa trên số lượng tiểu cầu (xem Liều lượng và Cách dùng). Ở bệnh nhân pJIA và sJIA: Cần kiểm soát số lượng tiểu cầu tại thời điểm truyền thứ hai và sau đó theo hướng dẫn thực hành lâm sàng tốt (xem Liều lượng và Cách dùng, Điều chỉnh liều).

Tăng men gan: Trong các thử nghiệm lâm sàng, tăng men gan nhẹ và vừa đã được ghi nhận khi điều trị bằng ACTEMRA, không có sự tiến triển dẫn tới tổn thương gan (xem “Các bất thường về xét nghiệm”). Tần số tăng men gan tăng lên đã được ghi nhận khi dùng ACTEMRA kết hợp với các thuốc gây độc trên gan (ví dụ methotrexate (MTX)).

Cần thận trọng khi cân nhắc bắt đầu điều trị bằng ACTEMRA ở bệnh nhân có ALT hoặc AST > 1,5xULN.

Không khuyến cáo điều trị ở bệnh nhân có ALT hoặc AST > 5xULN. Cần kiểm tra ALT và AST ở bệnh nhân RA thời điểm 4 tới 8 tuần sau khi khởi đầu điều trị và sau đó theo hướng dẫn thực hành lâm sàng tốt. Khuyến cáo điều chỉnh liều dựa trên men gan (xem Liều lượng và Cách dùng). Ở bệnh nhân pJIA và sJIA, cần kiểm tra ALT và AST tại thời điểm truyền thứ hai và sau đó theo hướng dẫn thực hành lâm sàng tốt (xem Liều lượng và Cách dùng, Hướng dẫn Điều chỉnh liều).

Các thông số lipid: Việc tăng các thông số lipid như cholesterol toàn phần, triglycerides và/hoặc cholesterol lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL) đã được ghi nhận (xem “Các bất thường về xét nghiệm”).

Cần đánh giá các thông số lipid của các bệnh nhân RA, pJIA và sJIA ở thời điểm 4 tới 8 tuần sau khi bắt đầu điều trị với ACTEMRA. Bệnh nhân cần được kiểm soát theo các hướng dẫn lâm sàng địa phương về kiểm soát tăng lipid máu.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Không có nghiên cứu trình bày về tác động của ACTEMRA lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, hiện tại không có bằng chứng điều trị ACTEMRA ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: C

US FDA pregnancy category: NA

Thời kỳ mang thai:

Không có dữ liệu đầy đủ về việc dùng Actemra ở phụ nữ mang thai. Một nghiên cứu trên khỉ không cho thấy bất kỳ tiềm năng gây quái thai nào nhưng có số trường hợp sẩy thai tự nhiên/chết hoặc đe dọa phôi thai ở liều cao (xem phần “Đặc tính khác về an toàn”). Sự liên quan của những dữ liệu này ở người không rõ.

Không nên dùng Actemra trong thai kỳ trừ khi có chỉ định với nhu cầu y khoa rõ ràng.

Thời kỳ cho con bú:

Chưa rõ liệu Actemra có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Mặc dù globulin miễn dịch nội sinh của kháng nguyên IgG được tiết ra vào sữa mẹ, sự hấp thu toàn thân của Actemra thông qua việc cho bú sữa khó có thể xảy ra do sự thoái hoá nhờ thủy phân nhanh những loại protein này ở hệ thống tiêu hóa. Nên quyết định liệu có nên tiếp tục/ngừng cho bú hoặc tiếp tục/ngừng điều trị với Actemra, xét đến lợi ích của việc cho con bú và lợi ích của người phụ nữ khi điều trị với Actemra.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Các thử nghiệm lâm sàng

Tổng cộng 3728 bệnh nhân đã dùng ít nhất 1 liều điều trị ACTEMRA. Các phản ứng bất lợi của thuốc (ADRs) dựa vào đặc tính an toàn của ACTEMRA nghiên cứu trong 4 thử nghiệm với giả dược và 1 với MTX có nhóm chứng được trình bày ở bảng dưới đây. Trong các nghiên cứu này, 774 bệnh nhân dùng ACTEMRA 4 mg/kg kết hợp với MTX, 1582 bệnh nhân dùng ACTEMRA 8 mg/kg kết hợp với MTX/ DMARDs khác và 288 bệnh nhân dùng ACTEMRA 8 mg/kg đơn trị.

Trong các nghiên cứu mở rộng nhãn mở thời gian dài bao gồm 2439 bệnh nhân điều trị với ACTEMRA 8 mg/kg có hoặc không có DMARDs. Tiếp xúc toàn bộ trong phân tích an toàn lâu dài là 2628 bệnh nhân-năm.

ADRs được liệt kê dưới đây dựa vào sự quan trọng trên lâm sàng đối với bệnh nhân. Xuất độ được định nghĩa là rất thường gặp ≥ 1/10, thường gặp ≥ 1/100 đến < 1/10 hoặc không thường gặp ≥ 1/1000 đến < 1/100.

Bảng 9: Tổng kết các ADR xuất hiện ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp dùng ACTEMRA đơn trị hoặc kết hợp với MTX và hoặc các DMARD khác

Hệ thống cơ quan	Rất thường gặp	Thường gặp	Không thường gặp
Nhiễm trùng và Nhiễm ký sinh trùng	Nhiễm trùng đường hô hấp trên	Viêm mô tế bào, Herpes simplex miệng, Herpes Zoster	Viêm túi thừa
Các rối loạn đường tiêu hóa		Loét miệng, Viêm dạ dày	Viêm miệng
Các rối loạn Da và Mô dưới da		Ban, Ngứa da	Nổi mề đay
Các rối loạn hệ thống thần kinh		Nhức đầu, xây xẩm
Xét nghiệm		Tăng transaminases gan	Tăng bilirubin toàn phần
Các rối loạn mạch		Tăng huyết áp
Các rối loạn Máu và Hệ bạch huyết		Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu đa nhân trung tính
Các rối loạn Dinh dưỡng và Chuyển hóa		Tăng cholesterol máu	Tăng triglyceride máu
Rối loạn chung			Phản ứng quá mẫn

Nhiễm trùng

Trong các thử nghiệm có đối chứng kéo dài 6 tháng, tỉ lệ của tất cả các trường hợp nhiễm trùng được báo cáo ở nhóm điều trị Actemra 8 mg/kg + DMARD là 127 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm so với 112 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm ở nhóm giả dược + DMARD. Trong toàn bộ dân số phơi nhiễm tỉ lệ chung của các trường hợp nhiễm trùng ở nhóm Actemra + DMARD là 108 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm.

Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng kéo dài 6 tháng, tỉ lệ nhiễm trùng nặng (nhiễm vi khuẩn, vi rút và nấm) ở nhóm điều trị với Tocilizumab 8 mg/kg + DMARD là 5,3 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm so với 3,9 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm ở nhóm điều trị giả dược + DMARD. Trong nghiên cứu đơn trị, tỉ lệ nhiễm trùng nặng là 3,6 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm ở nhóm điều trị với Tocilizumab và 1,5 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm ở nhóm điều trị với MTX.

Trong toàn bộ dân số phơi nhiễm tỉ lệ chung của nhiễm trùng nặng là 4,7 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm. Nhiễm trùng nặng, một số gây tử vong, được báo cáo bao gồm viêm phổi, viêm mô tế bào, Herpes Zoster, viêm dạ dày ruột, viêm túi thừa, nhiễm trùng huyết, viêm khớp nhiễm trùng. Các trường hợp nhiễm trùng cơ hội đã được báo cáo.

Bệnh phổi kẽ: Suy giảm chức năng phổi có thể làm tăng nguy cơ mắc nhiễm trùng. Đã có những báo cáo về bệnh phổi kẽ (bao gồm viêm thành phế nang và xơ hóa phổi), một số trường hợp dẫn đến tử vong.

Thủng đường tiêu hoá: Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trong 6 tháng, tỷ lệ chung của thủng đường tiêu hóa là 0,26 biến cố trên 100 bệnh nhân-năm với liệu pháp tocilizumab. Trong dân số phơi nhiễm tỷ lệ chung của thủng đường tiêu hóa là 0,28 biến cố trên 100 bệnh nhân-năm. Báo cáo về thủng đường tiêu hóa trên tocilizumab chủ yếu được báo cáo là biến chứng của viêm túi thừa bao gồm viêm phúc mạc mủ toàn thể hóa, thủng đường tiêu hóa dưới, rò và áp xe.

Các phản ứng do tiêm truyền: Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trong 6 tháng, các tác dụng ngoại ý liên quan với truyền thuốc (các biến cố chọn lọc xuất hiện trong khi truyền hoặc trong vòng 24 giờ kể từ khi truyền thuốc) được báo cáo ở nhóm điều trị Tocilizumab 8 mg/kg + DMARD là 6,9% và ở nhóm điều trị giả dược + DMARD là 5,1%. Các biến cố ghi nhận trong quá trình truyền thuốc sơ bộ là những cơn tăng huyết áp và các biến cố ghi nhận trong vòng 24 giờ từ khi kết thúc truyền thuốc là nhức đầu và phản ứng ở da (phát ban, mề đay). Những biến cố này không hạn chế việc điều trị.

Tỷ lệ sốc phản vệ (xảy ra ở tổng số 6/3778 bệnh nhân) cao hơn nhiều lần ở nhóm dùng liều 4 mg/kg so với nhóm dùng liều 8 mg/kg. Các phản ứng quá mẫn có ý nghĩa lâm sàng đáng kể liên quan điều trị Actemra khiến phải ngừng điều trị, đã được ghi nhận 13 trên tổng số 3778 bệnh nhân (0,3%) điều trị với Tocilizumab trong các thử nghiệm lâm sàng nhãn mở và có nhóm chứng. Những phản ứng này nhìn chung được ghi nhận trong quá trình truyền Tocilizumab ở lần thứ 2 đến thứ 5 (xem phần Cảnh báo).

Tính sinh miễn dịch: Tổng cộng có 2.876 bệnh nhân đã được xét nghiệm kháng thể kháng tocilizumab trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trong 6 tháng. Bốn mươi sáu bệnh nhân (1,6%) đã có kháng thể kháng tocilizumab dương tính trong đó 5 người có liên quan đến phản ứng quá mẫn đáng kể về mặt y khoa phải ngưng thuốc. Ba mươi bệnh nhân (1,1%) đã hình thành kháng thể trung hòa.

Viêm khớp dạng thấp giai đoạn sớm: Nghiên cứu VI (WA19926) đánh giá 1162 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp giai đoạn sớm, mức độ trung bình đến nặng và chưa điều trị với MTX và thuốc sinh học. Tính an toàn được quan sát thấy ở nhóm dùng tocilizumab tương tự với tính an toàn đã được biết đến của tocilizumab (xem bảng 4) (xem phần Các nghiên cứu Hiệu quả/Lâm sàng).

Đơn trị: tocilizumab so với adalimumab

Trong một nghiên cứu mù đôi, song song 24 tuần (đơn trị với tocilizumab truyền tĩnh mạch 8mg/kg mỗi 4 tuần (N=162) so sánh với adalimumab tiêm dưới da 40mg mỗi 2 tuần (N=162)), tác dụng không mong muốn tổng thể của tocilizumab và adalimumab tương tự nhau. Tỷ lệ bệnh nhân bị tác dụng không mong muốn nghiêm trọng giữa 2 nhóm điều trị là tương đương nhau (tocilizumab 11,7% và adalimumab 9,9%) với tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là nhiễm khuẩn (3,1% ở mỗi nhóm). Các chỉ số xét nghiệm đánh giá tính an toàn (như giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu, tăng men gan ALT, AST và tăng lipid) cũng thay đổi tương tự nhau ở 2 nhóm điều trị, tuy nhiên, mức độ thay đổi và tần suất các bất thường đáng chú ý xảy ra ở nhóm tocilizumab cao hơn nhóm adalimumab. 4 bệnh nhân ở nhóm tocilizumab (2,5%) và 2 bệnh nhân ở nhóm adalimumab (1,2%) bị giảm bạch cầu trung tính độ 3 hoặc 4 theo CTC. 11 bệnh nhân ở nhóm tocilizumab (6,8%) và 5 bệnh nhân ở nhóm adalimumab (3,1%) bị tăng ALT mức độ 2 hoặc cao hơn theo CTC. Mức độ tăng LDL trung bình là 0,64mmol/l (25mg/dl) ở nhóm tocilizumab và 0,19mmol/l (7mg/dl) ở nhóm adalimumab. Độ an toàn quan sát thấy ở nhóm tocilizumab tương tự với độ an toàn đã được biết đến của tocilizumab và không có thêm tác dụng không mong muốn mới xuất hiện (xem bảng 4) (xem phần “Các nghiên cứu Hiệu quả/Lâm sàng”).

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp: Độ an toàn của tocilizumab đã được nghiên cứu trên 188 bệnh nhân nhi tuổi từ 2 đến 17, mắc pJIA Tổng thời gian dùng tocilizumab của bệnh nhân trong nhóm dùng tocilizumab là 184,4 bệnh nhân – năm. Nhìn chung, các loại phản ứng bất lợi của thuốc ở những bệnh nhân pJIA tương tự như các phản ứng đã quan sát thấy ở những bệnh nhân RA và sJIA (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Nhiễm trùng: Tỉ lệ các trường hợp nhiễm trùng ở nhóm điều trị Tocilizumab là 163,7 biến cố mỗi 100 bệnh nhân – năm. Biến cố quan sát được phổ biến nhất là viêm mũi họng và nhiễm trùng đường hô hấp trên. Tỷ lệ nhiễm trùng nặng cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân có trọng lượng < 30kg, điều trị bằng liều 10 mg/kg tocilizumab (12,2 mỗi 100 bệnh nhân – năm) so với số bệnh nhân có trọng lượng ≥ 30kg, điều trị liều 8 mg/kg tocilizumab (4,0 mỗi 100 bệnh nhân – năm). Tỷ lệ nhiễm trùng dẫn đến ngừng thuốc cũng cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân có trọng lượng < 30kg điều trị liều 10 mg/kg tocilizumab (21,4%) so với những bệnh nhân có trọng lượng ≥ 30kg, điều trị với liều 8 mg/kg tocilizumab (7,6%).

Phản ứng tiêm truyền: Đối với bệnh nhân pJIA, phản ứng có liên quan đến tiêm truyền được định nghĩa là tất cả các biến cố xảy ra trong hoặc trong vòng 24 giờ truyền. Trong nhóm dùng tocilizumab, 11 bệnh nhân (5,9%) đã từng xảy ra các biến cố trong quá trình truyền, và 38 bệnh nhân (20,2%) gặp một biến cố trong vòng 24 giờ truyền. Một số biến cố phổ biến nhất xuất hiện trong quá trình truyền là đau đầu, buồn nôn và tụt huyết áp và trong vòng 24 giờ truyền là chóng mặt và tụt huyết áp. Nhìn chung, các phản ứng bất lợi của thuốc quan sát được trong hoặc trong vòng 24 giờ truyền tương tự như đã quan sát được ở những bệnh nhân RA và sJIA (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Không có báo cáo về các phản ứng quá mẫn có ý nghĩa lâm sàng liên quan đến dùng tocilizumab và dẫn đến phải ngừng điều trị.

Tính sinh miễn dịch: 1 bệnh nhân trong nhóm 10 mg/kg < 30kg phát hiện dương tính với các kháng thể kháng tocilizumab nhưng không gây phản ứng dị ứng và sau đó phải rút khỏi nghiên cứu.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống: Độ an toàn của tocilizumab ở bệnh nhân sJIA đã được nghiên cứu trên 112 bệnh nhân nhi tuổi từ 2 đến 17. Trong thử nghiệm lâm sàng 12 tuần có nhóm chứng, mù đôi, 75 bệnh nhân đã được dùng tocilizumab (8 hoặc 12 mg/kg dựa trên cân nặng). Sau 12 tuần hoặc tại thời điểm kết thúc, do bệnh ngày càng xấu đi, bệnh nhân được tiếp tục điều trị trong giai đoạn mở rộng nhãn mở.

Nhìn chung, các phản ứng bất lợi của thuốc ở những bệnh nhân sJIA tương tự như các phản ứng quan sát thấy trên bệnh nhân RA (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Nhiễm trùng: Trong các thử nghiệm có nhóm chứng kéo dài 12 tuần, tỷ lệ của tất cả các trường hợp nhiễm trùng được báo cáo ở nhóm điều trị Tocilizumab là 344,7 biến cố mỗi 100 bệnh nhân – năm và 287,0 biến cố mỗi 100 bệnh nhân – năm ở nhóm giả dược. Trong nghiên cứu mở rộng nhãn mở đang tiến hành (Phần II) tỉ lệ chung của các trường hợp nhiễm trùng duy trì tương tự là 306,6 biến cố mỗi 100 bệnh nhân – năm.

Trong các thử nghiệm có nhóm chứng kéo dài 12 tuần, tỉ lệ nhiễm trùng nặng ở nhóm điều trị với Tocilizumab là 11,5 biến cố mỗi 100 bệnh nhân – năm. Trong nghiên cứu mở rộng nhãn mở đang tiến hành, tỉ lệ chung của các trường hợp nhiễm trùng nặng duy trì ổn định là 11,3 biến cố mỗi 100 bệnh nhân – năm. Báo cáo về các nhiễm trùng nặng tương tự như quan sát thấy trên bệnh nhân RA với việc bổ sung thêm thủy đậu và viêm tai giữa.

Phản ứng tiêm truyền: Đối với bệnh nhân sJIA, phản ứng có liên quan đến tiêm truyền được định nghĩa là tất cả các biến cố xảy ra trong hoặc trong vòng 24 giờ truyền. Trong thử nghiệm có kiểm soát 12 tuần, bốn phần trăm (4,0%) bệnh nhân của nhóm dùng tocilizumab đã từng xảy ra các biến cố trong quá trình truyền, một biến cố (phù mạch) đã được coi là nghiêm trọng và đe dọa tính mạng, và bệnh nhân đã chấm dứt quá trình nghiên cứu.

Trong thử nghiệm có đối chứng kéo dài 12 tuần, 16% bệnh nhân trong nhóm tocilizumab và 5,4% bệnh nhân trong nhóm giả dược đã từng gặp một biến cố trong vòng 24 giờ truyền. Trong nhóm tocilizumab, các biến cố bao gồm, nhưng không hạn chế điều trị là phát ban, nổi mề đay, tiêu chảy, đau khớp, khó chịu vùng thượng vị và đau đầu. Một trong những biến cố này (nổi mề đay) được coi là nghiêm trọng.

Phản ứng quá mẫn có ý nghĩa lâm sàng liên quan tocilizumab và dẫn đến ngừng điều trị, được ghi nhận ở 1 trong số 112 bệnh nhân (< 1%) được điều trị với tocilizumab trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn có đối chứng và mở nhãn.

Tính sinh miễn dịch: Tất cả 112 bệnh nhân đã được xét nghiệm kháng thể kháng tocilizumab tại thời điểm ban đầu. 2 bệnh nhân phát hiện dương tính với các kháng thể kháng tocilizumab trong đó có 1 bệnh nhân có phản ứng dị ứng dẫn tới phải ngừng dùng thuốc.

Các bất thường về xét nghiệm

Các bất thường về huyết học

Bạch cầu trung tính

Viêm khớp dạng thấp: Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng kéo dài 6 tháng, sự giảm số lượng bạch cầu trung tính dưới 1×109/L xuất hiện ở 3,4% bệnh nhân điều trị tocilizumab 8 mg/kg + DMARD so với < 0,1% bệnh nhân điều trị với giả dược + DMARD. Khoảng một nửa số trường hợp có ANC dưới 1×109/L xảy ra trong vòng 8 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị. Giảm dưới 0,5×109/L được ghi nhận ở 0,3% bệnh nhân điều trị tocilizumab 8 mg/kg + DMARD (xem phần Liều lượng và Cách dùng, Các xét nghiệm). Không có mối liên hệ rõ ràng giữa giảm bạch cầu trung tính dưới 1×109/L và sự xuất hiện của nhiễm trùng nặng.

Trong dân số đối chứng toàn bộ và phơi nhiễm toàn bộ, các kiểu và tỷ lệ giảm số lượng bạch cầu trung tính vẫn phù hợp với những gì đã thấy trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng 6 tháng.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp: Trong các xét nghiệm thường quy của nhóm tocilizumab mở rộng, giảm số lượng bạch cầu trung tính dưới 1×109/L xuất hiện ở 3,7% bệnh nhân.

Không có mối liên hệ rõ ràng giữa giảm bạch cầu trung tính dưới 1×109/L và sự xuất hiện của nhiễm trùng nặng.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống: Trong các kiểm tra thường quy của thử nghiệm có nhóm chứng kéo dài 12 tuần, giảm số lượng bạch cầu trung tính dưới 1×109/L xuất hiện ở 7% bệnh nhân điều trị tocilizumab và không có trường hợp nào trong nhóm điều trị với giả dược.

Trong nghiên cứu mở rộng nhãn mở đang tiến hành, sự giảm số lượng bạch cầu trung tính dưới 1×109/L xuất hiện ở 15% bệnh nhân điều trị tocilizumab.

Không có mối liên hệ rõ ràng giữa giảm bạch cầu trung tính dưới 1×109/L và sự xuất hiện của nhiễm trùng nặng.

Tiểu cầu

Viêm khớp dạng thấp: Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng 6 tháng, sự giảm số lượng tiểu cầu dưới 100×103/mL xảy ra ở 1,7% số bệnh nhân dùng tocilizumab 8 mg/kg phối hợp với DMARD truyền thống so với < 1% bệnh nhân dùng giả dược cộng với DMARD truyền thống, mà không có biến cố chảy máu có liên quan (xem phần Liều lượng và Cách dùng, Xét nghiệm cận lâm sàng).

Trong dân số đối chứng toàn bộ và phơi nhiễm toàn bộ, các kiểu và tỷ lệ giảm số lượng tiểu cầu vẫn phù hợp với những gì đã thấy trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng 6 tháng.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp: Trong các kiểm tra thường quy của nhóm tocilizumab mở rộng, giảm số lượng bạch cầu trung tính dưới 50×103/μL xuất hiện ở 1% bệnh nhân không liên quan tới chảy máu.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống: Trong các kiểm tra thường quy của thử nghiệm có nhóm chứng kéo dài 12 tuần, giảm số lượng tiểu cầu xuống ≤ 100×103/µL xuất hiện ở 3% bệnh nhân điều trị với giả dược và 1% trong nhóm điều trị tocilizumab.

Trong nghiên cứu mở rộng nhãn mở đang tiến hành, sự giảm số lượng tiểu cầu dưới 100×103/µL xuất hiện ở 3% bệnh nhân điều trị tocilizumab không liên quan tới chảy máu.

Tăng men gan

Viêm khớp dạng thấp: Trong các thử nghiệm có nhóm chứng kéo dài 6 tháng, ghi nhận có tăng thoáng qua ALT/AST > 3xULN ở 2,1% bệnh nhân điều trị tocilizumab 8 mg/kg so với 4,9% bệnh nhân điều trị MTX, và 6,5% bệnh nhân điều trị tocilizumab 8 mg/kg + DMARD so với 1,5% bệnh nhân điều trị giả dược + DMARD. Việc dùng thêm các thuốc có khả năng gây độc tính lên gan (ví dụ MTX) vào liệu pháp tocilizumab đơn trị làm tăng tần suất của các bất thường này. Tăng ALT/AST > 5xULN được ghi nhận ở 0,7% bệnh nhân điều trị tocilizumab đơn trị và 1,4% bệnh nhân điều trị tocilizumab + DMARD, phần lớn những bệnh nhân này đã phải ngừng điều trị với tocilizumab (xem phần Liều lượng và Cách dùng, Các xét nghiệm). Những thay đổi không kết hợp với bất kì tình trạng tăng bilirubin trực tiếp có ý nghĩa lâm sàng, chúng cũng không kết hợp bằng chứng lâm sàng của viêm gan hoặc suy gan. Trong việc theo dõi cận lâm sàng thường quy, tỷ lệ bilirubin gián tiếp lớn hơn giới hạn trên bình thường là 6,2% ở những bệnh nhân được điều trị liều 8 mg/kg tocilizumab + DMARD trong tất cả dân số đối chứng.

Trong dân số đối chứng toàn bộ và phơi nhiễm toàn bộ, các kiểu và tỷ lệ tăng ALT/AST vẫn phù hợp với những gì đã thấy trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng 6 tháng.

Ở nghiên cứu VI, bệnh nhân trưởng thành bị viêm khớp dạng thấp giai đoạn sớm, thể hoạt động, mức độ từ trung bình đến nặng (khoảng thời gian bị bệnh dưới 6 tháng) mà chưa điều trị với MTX bị tăng nhẹ ALT > 3xULN so với nhóm đối chứng. Tác dụng không mong muốn này xảy ra ở cả nhóm điều trị với tocilizumab và nhóm đơn trị MTX.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp: Trong các xét nghiệm thường quy của nhóm tocilizumab mở rộng, ghi nhận có tăng ALT hoặc AST ≥ 3xULN ở tương ứng 3,7% và < 1% bệnh nhân.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống: Trong các kiểm tra thường quy của thử nghiệm có nhóm chứng kéo dài 12 tuần, ghi nhận có tăng ALT hoặc AST ≥ 3xULN ở tương ứng 5% và 3% bệnh nhân trong nhóm điều trị tocilizumab và ở 0% bệnh nhân trong nhóm dùng giả dược.

Trong nghiên cứu mở rộng nhãn mở đang tiến hành, tăng ALT hoặc AST ≥ 3xULN xuất hiện ở tương ứng 12% và 4% bệnh nhân trong nhóm điều trị tocilizumab.

Tăng các thông số lipid

Viêm khớp dạng thấp: Trong các xét nghiệm thường quy của thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng kéo dài 6 tháng, tăng các thông số lipid (cholesterol toàn phần, LDL, HDL, triglycerides) được ghi nhận ở bệnh nhân điều trị với tocilizumab. Khoảng 24% bệnh nhân điều trị bằng tocilizumab trong các thử nghiệm lâm sàng đã bị tăng liên tục cholesterol toàn phần > 6,2mmol/l (240mg/dl), với 15% bệnh nhân bị tăng liên tục LDL ≥ 4,1mmol/l (160mg/dl).

Ở phần lớn bệnh nhân không có tăng các chỉ số gây xơ vữa động mạch, và tăng cholesterol toàn phần đáp ứng điều trị với các thuốc hạ lipid.

Trong dân số đối chứng toàn bộ và phơi nhiễm toàn bộ, các kiểu và tỷ lệ tăng các thông số lipid vẫn phù hợp với những gì đã thấy trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng 6 tháng.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp: Trong các xét nghiệm thường quy của nhóm tocilizumab mở rộng, tăng cholesterol toàn phần > 1.5-2xULN được ghi nhận ở 1 (0,5%) bệnh nhân và tăng LDL > 1,5-2xULN được ghi nhận ở 1 (0,5%) bệnh nhân.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống: Trong các xét nghiệm thường quy của thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng kéo dài 12 tuần, tăng cholesterol toàn phần > 1,5xULN đến 2xULN được ghi nhận ở 1,5% bệnh nhân điều trị với tocilizumab và ở 0% bệnh nhân dùng giả dược. Tăng LDL từ > 1,5 x ULN đến 2 x ULN được ghi nhận ở 1,9% bệnh nhân điều trị bằng tocilizumab và ở 0% bệnh nhân dùng giả dược.

Trong nghiên cứu mở rộng nhãn mở đang tiến hành, mô hình và tần suất tăng các thông số lipid phù hợp với sự tăng các thông số này trong các thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng kéo dài 12 tuần.

Sau khi lưu hành ra thị trường: Tính an toàn trong các kinh nghiệm sau tiếp thị phù hợp với dữ liệu thử nghiệm lâm sàng ngoại trừ các báo cáo sốc phản vệ gây tử vong trong quá trình điều trị tocilizumab (xem phần Chống chỉ định, Cảnh báo). Hội chứng Stevens-Johnson đã được báo cáo trong quá trình điều trị với tocilizumab.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Các phân tích dược động học dân số không nhận thấy ảnh hưởng của MTX, các thuốc chống viêm không steroid hoặc corticosteroid tới sự thanh thải tocilizumab.

Điều trị đồng thời một liều duy nhất 10 mg/kg tocilizumab với 10-25 mg MTX một lần mỗi tuần không có tác động lâm sàng đáng kể trên sự phơi nhiễm MTX.

Tocilizumab chưa được nghiên cứu trong điều trị kết hợp với các DMARD sinh học khác.

Sự biểu hiện của enzyme CYP450 ở gan bị ức chế bởi các cytokine như IL6, sẽ kích hoạt quá trình viêm mạn tính. Do đó, sự biểu hiện của enzyme CYP450 có thể đảo ngược khi điều trị bằng các thuốc ức chế cytokine mạnh, như tocilizumab.

Các nghiên cứu in vitro trên tế bào gan người nuôi cấy chỉ ra rằng IL-6 làm giảm sự hình thành các enzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, và CYP3A4. Tocilizumab bình thường hoá biểu hiện của các enzyme này.

Ảnh hưởng của tocilizumab tới các enzyme CYP (ngoại trừ CYP2C19 và CYP2D6) có liên quan về mặt lâm sàng với các chất nền CYP450 với chỉ số điều trị hẹp, và/hoặc khi điều chỉnh liều theo từng bệnh nhân.

Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, nồng độ simvastatin (CYP3A4) đã giảm 57% trong 1 tuần sau một liều duy nhất tocilizumab 1 tuần, tới mức tương tự hoặc cao hơn một chút so với nồng độ quan sát được ở người khoẻ mạnh.

Khi bắt đầu hoặc ngừng điều trị với tocilizumab, bệnh nhân dùng các thuốc đang được chỉnh liều theo cá thể và được chuyển hóa qua CYP450, CYP3A4, CYP1A2 hoặc CYP2C9 (ví dụ như atorvastatin, chẹn kênh canxi, theophyllin, warfarin, phenytoin, cyclosporin, hoặc benzodiazepines) cần được theo dõi vì liều các thuốc này có thể cần phải được điều chỉnh để duy trì hiệu quả điều trị. Do thời gian bán thải (t1⁄2) dài, hiệu quả của tocilizumab trên hoạt động của enzyme CYP450 có thể kéo dài vài tuần sau khi ngừng điều trị.

4.9 Quá liều và xử trí:

Hiện tại có rất ít dữ liệu của việc dùng Actemra quá liều. Một trường hợp quá liều do vô ý được báo cáo ở một bệnh nhân bị đa u tủy dùng liều đơn 40 mg/kg. Không có tác dụng ngoại ý nào của thuốc được ghi nhận. Không có tác dụng ngoại ý nặng nào của thuốc được ghi nhận ở các người tình nguyện khoẻ mạnh khi nhận liều đơn lên đến 28 mg/kg, mặc dù giảm bạch cầu trung tính giới hạn liều dùng được ghi nhận.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Trong các thử nghiệm lâm sàng với ACTEMRA, đã ghi nhận có sự giảm nhanh chóng C-reactive protein (CRP), tốc độ máu lắng (ESR) và amyloid A huyết thanh (SAA). Ghi nhận có tăng nồng độ hemoglobin, qua việc ACTEMRA làm giảm tác động chi phối bởi IL-6 lên sự sản xuất hepcidin để làm tăng tạo sắt. Ở người khỏe mạnh dùng ACTEMRA liều 2-28 mg/kg, số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính giảm xuống mức thấp nhất từ 3 đến 5 ngày sau khi truyền. Sau đó, bạch cầu trung tính phục hồi về mức ban đầu theo cách phụ thuộc vào liều. Các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp biểu hiện một kiểu thay đổi số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính sau khi truyền ACTEMRA tương tự nhau (xem phần “Các xét nghiệm”).

Cơ chế tác dụng:

ACTEMRA là kháng thể đơn dòng nhân hóa tái tổ hợp kháng thụ thể interleukin-6 (IL-6) ở người là thành phần của phân nhóm globulin miễn dịch (Ig) IgG1. ACTEMRA gắn chuyên biệt với cả phần thụ thể gắn kết hòa tan và thụ thể gắn kết màng của IL-6 (sIL-6R, mIL-6R), và đã cho thấy ức chế được tín hiệu điều hòa bởi sIL-6R và mIL-6R. IL-6 là cytokine đa chức năng, được sản xuất bởi nhiều loại tế bào liên quan đến chức năng cận tiết tại chỗ cũng như sự điều hòa của các tiến trình bệnh học và sinh lý học của cơ thể như sự kích thích tiết ra globulin miễn dịch, hoạt hóa tế bào T, kích thích các protein giai đoạn cấp của gan và kích thích tiến trình tạo máu. IL-6 có liên quan đến bệnh sinh của các bệnh bao gồm bệnh lý viêm, loãng xương và ung thư. Sự tồn tại của ACTEMRA giúp bảo vệ vật chủ chống lại nhiễm trùng và bệnh lý ác tính. Vai trò của thụ thể IL-6 trong việc ức chế sự phát triển của khối u ác tính hiện chưa được biết.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Dược động học của ACTEMRA được xác định bằng phân tích dược động học dân số trên bộ dữ liệu bao gồm 1793 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp điều trị với 4 mg/kg và 8 mg/kg truyền tĩnh mạch một giờ mỗi 4 tuần trong 24 tuần.

Các thông số dược động học của ACTEMRA không thay đổi theo thời gian. Khi dùng liều 4 mg/kg và 8 mg/kg mỗi 4 tuần, diện tích dưới đường cong (AUC) và nồng độ đáy (Cmin) tăng nhiều hơn mức tỷ lệ với liều. Nồng độ tối đa (Cmax) tăng theo tỉ lệ theo liều. Ở trạng thái ổn định, AUC và Cmin lần lượt tăng cao hơn 2,7 và 6,5 lần ở liều 8 mg/kg so với liều 4 mg/kg.

Các thông số sau có giá trị với liều 8 mg/kg ACTEMRA mỗi 4 tuần. Giá trị trung bình dự kiến ở trạng thái ổn định của AUC, Cmin và Cmax của ACTEMRA lần lượt là 35000 ± 15500 mcg/ml, 9,74 ± 10,5 mcg/ml, và 183 ± 85,6 mcg/ml. Tỉ số tích lũy của AUC và Cmax có giá trị thấp; lần lượt là 1,22 và 1,06. Tỉ số tích lũy với Cmin (2,35) cao hơn, điều này dự kiến được vai trò của sự thanh thải không tuyến tính ở nồng độ thấp. Trạng thái ổn định cho Cmax , AUC, và Cmin đạt được lần lượt sau khi truyền liều đầu tiên sau 8 tuần và 20 tuần.

Phân bố

Sau khi truyền tĩnh mạch, ACTEMRA qua thải trừ 2 pha từ vòng tuần hoàn. Ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thể tích phân bố trung tâm là 3,5 L, thể tích phân bố ngoại biên là 2,9 L, dẫn đến thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 6,4 L.

Đào thải

Độ thanh thải hoàn toàn của ACTEMRA phụ thuộc vào nồng độ và là tổng của độ thanh thải tuyến tính và không tuyến tính. Độ thanh thải tuyến tính được ước tính là thông số trong phân tích dược động học dân số nghiên cứu và là 12,5 ml/giờ. Độ thanh thải không tuyến tính phụ thuộc nồng độ đóng vai trò chủ yếu khi nồng độ ACTEMRA thấp. Một khi đường thanh thải tuyến tính bị bão hòa, ở nồng độ ACTEMRA cao hơn, thanh thải được quyết định chủ yếu bởi thanh thải tuyến tính. Thời gian bán thải của ACTEMRA phụ thuộc nồng độ. Ở trạng thái ổn định sau khi truyền liều 8 mg/kg mỗi 4 tuần, thời gian bán thải hiệu quả giảm khi giảm nồng độ giảm trong quảng liều từ 14 – 8 ngày.

Dược động học ở dân số đặc biệt

Suy gan

Chưa có nghiên cứu chính thức nào được tiến hành ảnh hưởng của suy gan lên dược động học của ACTEMRA.

Suy thận

Chưa có nghiên cứu chính thức nào được tiến hành ảnh hưởng của suy thận lên dược động học của ACTEMRA. Hầu hết các bệnh nhân trong phân tích dược động học dân số có chức năng thận bình thường hoặc suy thận nhẹ. Suy thận nhẹ (thanh thải creatinine tính theo Cockcroft-Gault < 80 ml/phút và ≥ 50 ml/phút) không ảnh hưởng dược động học của ACTEMRA

Các đối tượng đặc biệt khác

Các phân tích dân số đánh giá khả năng ảnh hưởng của đặc tính dân số lên dược động học của ACTEMRA ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp trưởng thành. Kết quả của các phân tích này cho thấy không cần thay đổi liều theo tuổi, giới, hoặc chủng tộc.

5.3 Giải thích:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4 Thay thế thuốc :

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Sucrose, Polysorbate 80, Disodium phosphate dodecahydrate, Sodium dihydrogen phosphate , dihydrate, Water for injections

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

Với ống tiêm: giữ ở 2-8^oC, không giữ đông. Giữ lọ thuốc nguyên trong hộp để tránh ánh sáng.

Dung dịch truyền Tocilizumab sau khi pha ổn định về mặt vật lý và hóa học trong dung dịch muối sinh lý 0,9% khối lượng/thể tích ở 30^oC trong 24 giờ.

Về phương diện vi sinh học, dung dịch truyền sau khi pha nên được dùng ngay lập tức. Nếu không dùng ngay, thời gian bảo quản và các điều kiện trước khi dùng phải được người sử dụng đặc biệt quan tâm và không quá 24 giờ ở 2-8^oC, trừ khi thao tác pha thuốc được tiến hành ở những điều kiện vô trùng được công nhận và kiểm soát.

6.4. Thông tin khác :

An toàn tiền lâm sàng

Khả năng sinh ung thư

Nghiên cứu về khả năng sinh ung của ACTEMRA chưa được tiến hành. Dữ liệu tiền lâm sàng hiện tại cho thấy sự góp phần của cytokine IL-6 đa tác dụng vào sự tiến triển ác tính và đề kháng với chết tế bào theo lập trình của nhiều loại ung thư. Những dữ liệu này không gợi ý có nguy cơ liên quan với khởi phát tiến triển ung thư sau khi điều trị với ACTEMRA. Phù hợp với điểm vừa nêu các tổn thương tăng sinh chưa được ghi nhận trong một nghiên cứu độc tính kéo dài 6 tháng ở khỉ đầu chó cũng như không thấy mô tả trong chuột bất hoạt IL-6 trong điều kiện làm giảm IL-6 mãn tính.

Khả năng đột biến gen

Nghiên cứu về độc tính di truyền chuẩn với ACTEMRA trên các tế bào của sinh vật có nhân và không nhân điển hình đều cho kết quả âm tính.

Giảm khả năng sinh sản

Các nghiên cứu về khả năng sinh sản của động vật ở các loài liên quan chưa được tiến hành. Tuy nhiên, dữ liệu tiền lâm sàng hiện có không gợi ý cho thấy có ảnh hưởng khả năng sinh sản khi điều trị với ACTEMRA. Ảnh hưởng trên cơ quan hoạt động nội tiết hoặc các cơ quan của hệ sinh sản đã không được ghi nhận trong một nghiên cứu độc tính kéo dài của khỉ đầu chó, cũng không thấy ảnh hưởng trên khả năng sinh sản của chuột thiếu IL-6.

Khả năng sinh dị dạng thai

Khi truyền ACTEMRA tĩnh mạch vào loài khỉ đầu chó trong giai đoạn sớm thai kỳ, không ghi nhận có ảnh hưởng có hại trực tiếp, hoặc gián tiếp lên thai kỳ hoặc sự phát triển của phôi thai.

Đặc tính khác về an toàn

Một nghiên cứu độc tính trên phôi thai tiến hành trên khỉ đầu chó ghi nhận có tăng nhẹ tình trạng chết phôi thai/sảy thai với nồng độ tiếp xúc toàn thân cao (> 100 lần nồng độ tiếp xúc ở người) ở nhóm liều cao 50 mg/kg/ngày so với giả dược và các nhóm liều thấp khác. Mặc dù IL-6 dường như không là cytokine chính cho cả sự phát triển thai hoặc kiểm soát miễn dịch của mẹ/bào thai, mối liên hệ của bằng chứng trên với ACTEMRA không thể loại trừ.

6.5 Tài liệu tham khảo:

Dược Thư Quốc Gia Việt Nam

Hoặc HDSD Thuốc.

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM