1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Bevacizumab
Phân loại: Thuốc chống ung thư. Kháng thể đơn dòng
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XC07.
Brand name: AVASTIN.
Hãng sản xuất : Roche
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Dung dịch đậm đặc pha dung dịch tiêm truyền: 25mg/ml x hộp 1 lọ 4ml, hộp 1 lọ 16ml.
Dung dịch đậm đặc để pha tiêm truyền 25 mg/ml
Thuốc tham khảo:
| AVASTIN 25MG/ML | ||
| Mỗi ml dung dịch đậm đặc có chứa: | ||
| Bevacizumab | …………………………. | 25 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Ung thư đại-trực tràng di căn (mCRC)
Avastin, phối hợp với phác đồ hóa trị có fluoropyrimidine, được chỉ định trong điều trị cho bệnh nhân ung thư đại tràng hoặc trực tràng di căn.
Avastin phối hợp với phác đồ hóa trị chứa fluoropyrimidin-irinotecan hoặc fluoropyrimidin-oxaliplatin được chỉ định điều trị bước hai cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn đã có bệnh tiến triển sau khi sử dụng phác đồ đầu tay có chứa Avastin.
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, không vảy, tiến triển, di căn hoặc tái phát (NSCLC): Avastin, bổ sung vào phác đồ hóa trị có platin, được chỉ định trong điều trị bước một cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, không vảy, tiến triển không phẫu thuật được, di căn hoặc tái phát.
Ung thư tế bào thận tiến triển và/hoặc di căn (mRCC): Avastin, phối hợp với interferon alfa-2a được chỉ định trong điều trị bước một cho bệnh nhân ung thư tế bào thận tiến triển và/hoặc di căn.
U nguyên bào thần kinh đệm – U tế bào thần kinh đệm ác tính (Giai đoạn IV-WHO): Avastin, đơn trị liệu hoặc phối hợp với irinotecan, được chỉ định trong điều trị bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm tái phát.
Ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng và ung thư phúc mạc nguyên phát
Avastin kết hợp với carboplatin và paclitaxel được chỉ định đầu tay cho bệnh nhân người lớn mắc ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng và ung thư phúc mạc nguyên phát tiến xa (giai đoạn IIIB, IIIC và IV theo phân loại của Liên đoàn Sản phụ khoa thế giới – FIGO).
Avastin kết hợp với carboplatin và gemcitabin được chỉ định điều trị cho bệnh nhân người lớn có tái phát lần đầu của khối u biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng và ung thư phúc mạc nguyên phát nhạy cảm với platin trước đó chưa được điều trị bằng bevacizumab hay các thuốc ức chế VEGF hoặc thuốc tác động lên thụ thể của VEGF khác.
Avastin kết hợp với paclitaxel, topotecan hoặc doxorubicin liposom pegylat hóa được chỉ định điều trị cho bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng tái phát, kháng platin hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát đã được điều trị không quá hai phác đồ hóa trị liệu trước đó.
Ung thư cổ tử cung: Avastin kết hợp với paclitaxel và cisplatin hoặc paclitaxel và topotecan được chỉ định điều trị cho bệnh nhân ung thư biểu mô cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di căn.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Các hướng dẫn đặc biệt trong Sử dụng, Thao tác và Thải bỏ thuốc
Dịch truyền Avastin không được truyền cùng hoặc pha lẫn với dung dịch dextrose hoặc dung dịch glucose (xem phần Tương kỵ)
Không được tiêm tĩnh mạch nhanh.
Avastin nên được nhân viên y tế chuẩn bị với kỹ thuật vô khuẩn. Rút lượng bevacizumab cần thiết và pha loãng trong một thể tích cần dùng dung dịch chloride natri 0,9%. Nồng độ dung dịch bevacizumab cuối cùng nên nằm trong khoảng từ 1,4 đến 16,5mg/mL.
Bỏ phần thuốc còn lại trong lọ, vì sản phẩm không có chất bảo quản. Các sản phẩm thuốc sử dụng đường tiêm truyền đều nên được kiểm tra bằng mắt thường xem có cặn và đổi màu hay không trước khi sử dụng.
Liều dùng:
Nguyên tắc chung
Avastin nên được chuẩn bị bởi nhân viên y tế sử dụng kỹ thuật vô khuẩn (xem phần Các hướng dẫn đặc biệt trong sử dụng, thao tác và hủy bỏ thuốc).
Liều khởi đầu Avastin nên được truyền tĩnh mạch trong vòng 90 phút. Nếu lần truyền đầu dung nạp tốt, lần truyền lần thứ hai có thể truyền trong 60 phút. Nếu lần truyền trong 60 phút được dung nạp tốt, những lần truyền tiếp theo có thể truyền trong vòng 30 phút.
Không nên giảm liều Avastin khi xảy ra các biến cố bất lợi. Nếu có yêu cầu, hoặc ngừng hẳn hoặc tạm ngưng Avastin theo như hướng dẫn ở phần Cảnh báo.
Ung thư đại trực tràng di căn (UTĐTTdc)
Liều khuyên dùng của Avastin theo đường truyền tĩnh mạch như sau:
Điều trị bước một: 5 mg/kg cân nặng, một lần mỗi 2 tuần; hoặc 7,5 mg/kg cân nặng, một lần mỗi 3 tuần.
Điều trị bước hai: 10 mg/kg cân nặng, một lần mỗi 2 tuần; hoặc 15 mg/kg cân nặng, một lần mỗi 3 tuần.
Nên tiếp tục điều trị Avastin cho đến khi bệnh tiến triển. Những bệnh nhân đã điều trị với Avastin trước đây có thể tiếp tục sử dụng Avastin sau khi bệnh tiến triển lần đầu (xem mục Dược lý – ”Các nghiên cứu về Hiệu quả/Lâm sàng”, nghiên cứu ML18147).
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, tiến triển, di căn hoặc tái phát (UTPKTBN)
Avastin được dùng để bổ sung vào phác đồ hóa trị có platin trong 6 chu kỳ điều trị, sau đó dùng Avastin đơn trị cho đến khi bệnh tiến triển.
Liều khuyên dùng của Avastin để bổ sung cho phác đồ hóa trị có cisplatin là 7,5 mg/kg cân nặng, truyền tĩnh mạch một lần mỗi 3 tuần.
Liều khuyên dùng của Avastin để bổ sung cho phác đồ hóa trị có carboplatin là 15 mg/kg cân nặng, truyền tĩnh mạch một lần mỗi 3 tuần.
Ung thư tế bào thận tiến triển và/hoặc di căn (UTTBTdc): Liều khuyên dùng của Avastin theo đường truyền tĩnh mạch là 10 mg/kg cân nặng, một lần mỗi 2 tuần.
U nguyên bào thần kinh đệm – U tế bào thần kinh đệm ác tính (Giai đoạn IV-WHO)
Liều khuyên dùng là truyền tĩnh mạch 10 mg/kg cân nặng một lần mỗi 2 tuần hoặc 15 mg/kg cân nặng một lần mỗi 3 tuần.
Nên tiếp tục điều trị Avastin cho đến khi bệnh tiến triển.
Ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng và ung thư phúc mạc nguyên phát
Liều Avastin được khuyến cáo dùng theo đường truyền tĩnh mạch như sau:
Điều trị đầu tay: 15 mg/kg cân nặng dùng một lần mỗi 3 tuần kết hợp với carboplatin và paclitaxel trong 6 liệu trình điều trị, tiếp theo tiếp tục dùng Avastin đơn trị liệu trong 15 tháng hoặc cho đến khi bệnh tiến triển tùy trường hợp nào xảy ra trước.
Điều trị bệnh tái phát
Nhạy cảm với platin: 15 mg/kg cân nặng dùng một lần mỗi 3 tuần kết hợp với carboplatin và gemcitabin từ 6 đến 10 liệu trình, tiếp theo dùng Avastin đơn trị liệu cho đến khi bệnh tiến triển.
Kháng platin: 10 mg/kg cân nặng một lần mỗi hai tuần kết hợp với một trong các thuốc sau: paclitaxel, topotecan (dùng hàng tuần) hoặc doxorubicin liposom pegylat hóa (xem Dược lý – ”Các nghiên cứu về Hiệu quả/Lâm sàng” – nghiên cứu MO22224 cho hóa trị liệu).
Có thể dùng 15 mg/kg mỗi 3 tuần khi kết hợp với topotecan vào ngày 1-5, mỗi 3 tuần (xem Dược lý – ”Các nghiên cứu về Hiệu quả/Lâm sàng” – nghiên cứu MO22224 cho hóa trị liệu).
Khuyến cáo tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển.
Ung thư cổ tử cung
Avastin được dùng kết hợp với một trong các thuốc sau trong phác đồ hóa trị liệu: paclitaxel và cisplatin hoặc paclitaxel và topotecan (xem Dược lý – ”Các nghiên cứu về Hiệu quả/Lâm sàng” – nghiên cứu GOG-0240 để biết thêm thông tin về phác đồ hóa trị liệu).
Liều được khuyến cáo của Avastin là 15 mg/kg cân nặng dùng một lần mỗi 3 tuần theo đường truyền tĩnh mạch.
Khuyến cáo tiếp tục điều trị Avastin cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không dung nạp được.
Các hướng dẫn sử dụng liều đặc biệt
Trẻ em và thanh thiếu niên: Tính an toàn và hiệu quả của Avastin trên trẻ em và thanh thiếu niên chưa được nghiên cứu.
Người già: Không cần phải điều chỉnh liều dùng cho người già.
Suy thận: Tính an toàn và hiệu quả của Avastin chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy thận.
Suy gan: Tính an toàn và hiệu quả của Avastin chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan.
4.3. Chống chỉ định:
Chống chỉ định Avastin trên bệnh nhân được biết là quá mẫn cảm với:
Bất kỳ thành phần nào của thuốc
Những sản phẩm làm từ tế bào buồng trứng chuột lang Trung Quốc hoặc các kháng thể người tái tổ hợp hay các kháng thể nhân hóa khác.
Chống chỉ định Avastin trên bệnh nhân có di căn đến hệ thần kinh trung ương chưa được điều trị (xem phần Cảnh báo và phần ”Các thử nghiệm lâm sàng” [Tác dụng ngoại ý]).
Phụ nữ có thai.
4.4 Thận trọng:
Cảnh báo và Thận trọng chung
Thủng đường tiêu hóa
Bệnh nhân có thể tăng nguy cơ thủng đường tiêu hóa khi được điều trị Bevacizumab (xem phần Các thử nghiệm lâm sàng [Tác dụng ngoại ý]) Nên ngừng hẳn Bevacizumab trên những bệnh nhân bị thủng đường tiêu hóa.
Đường rò (xem thêm phần Các thử nghiệm lâm sàng [Tác dụng ngoại ý])
Bệnh nhân có thể bị tăng nguy cơ xuất hiện đường rò khi được điều trị Bevacizumab (xem phần Các thử nghiệm lâm sàng [Tác dụng ngoại ý]).
Nên ngừng hẳn Bevacizumab trên những bệnh nhân bị rò khí-thực quản hoặc bất kỳ đường rò độ 4 nào. Có rất ít thông tin về việc tiếp tục dùng Bevacizumab cho những bệnh nhân bị các đường rò khác. Trong trường hợp đường rò nội tạng không xuất phát từ đường tiêu hóa, nên ngưng dùng Bevacizumab.
Xuất huyết (xem thêm phần Các thử nghiệm lâm sàng [Tác dụng ngoại ý])
Bệnh nhân được điều trị với Bevacizumab sẽ tăng nguy cơ bị xuất huyết, đặc biệt là xuất huyết liên quan khối u (xem phần Xuất huyết). Nên ngưng hẳn Bevacizumab trên bệnh nhân có chảy máu độ 3 hoặc 4 trong quá trình điều trị với Bevacizumab.
Nguy cơ xuất huyết hệ thần kinh trung ương trên những bệnh nhân có di căn tới hệ thần kinh trung ương sử dụng Bevacizumab chưa được đánh giá đầy đủ, bởi vì những bệnh nhân này bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng (xem phần Xuất huyết). Bệnh nhân cần được theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của xuất huyết thần kinh trung ương và nên dừng điều trị Bevacizumab nếu có xuất huyết nội sọ.
Không có thông tin về tính an toàn của Bevacizumab trên những bệnh nhân có cơ địa dễ chảy máu bẩm sinh, bệnh đông máu mắc phải hoặc trên những bệnh nhân đang sử dụng đủ liều thuốc chống đông để điều trị thuyên tắc huyết khối trước khi khởi trị Bevacizumab, vì những bệnh nhân như vậy đã bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng. Vì vậy, nên thận trọng trước khi bắt đầu điều trị Bevacizumab ở những bệnh nhân này. Tuy nhiên, những bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch trong khi điều trị với Bevacizumab dường như không bị tăng tỉ lệ chảy máu nặng khi được điều trị đủ liều warfarin và Bevacizumab đồng thời.
Xuất huyết phổi/Ho ra máu (xem phần Tác dụng ngoại ý
Những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ được điều trị với Bevacizumab có thể có nguy cơ bị xuất huyết phổi/ho ra máu nghiêm trọng, và một số trường hợp đã tử vong (xem phần Xuất huyết). Không nên dùng Bevacizumab cho những bệnh nhân vừa mới bị xuất huyết phổi/ho ra máu (> 1/2 thìa cà-phê máu tươi)
Tăng huyết áp
Ghi nhận tăng tỉ lệ tăng huyết áp trên bệnh nhân được điều trị với Bevacizumab. Các dữ liệu an toàn lâm sàng gợi ý tỉ lệ tăng huyết áp có thể phụ thuộc vào liều. Tăng huyết áp đã có từ trước phải được kiểm soát đầy đủ trước khi bắt đầu điều trị với Bevacizumab. Không có thông tin về tác động của Bevacizumab trên bệnh nhân tăng huyết áp không được kiểm soát lúc bắt đầu điều trị Bevacizumab. Nên theo dõi huyết áp trong suốt quá trình điều trị với Bevacizumab (xem thêm phần Các thử nghiệm lâm sàng [Tác dụng ngoại ý]).
Trong phần lớn các trường hợp, tăng huyết áp đều có thể được kiểm soát thỏa đáng bằng cách dùng thuốc hạ huyết áp thông thường một cách phù hợp cho từng bệnh nhân. Nếu tăng huyết áp nặng không thể kiểm soát được với các thuốc hạ huyết áp; hoặc nếu bệnh nhân lên cơn tăng huyết áp hoặc bị bệnh não do tăng huyết áp, nên ngưng sử dụng Bevacizumab (xem phần Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng và Kinh nghiệm sau khi thuốc lưu hành trên thị trường).
Hội chứng bệnh lý chất trắng não sau có thể hồi phục được (RPLS)
Đã có một số trường hợp hiếm gặp những bệnh nhân đang được điều trị với Bevacizumab bị các dấu hiệu và triệu chứng phù hợp với hội chứng bệnh lý chất trắng não sau có thể hồi phục được (RPLS). Đây là một rối loạn thần kinh hiếm gặp, thể hiện bằng các dấu hiệu và triệu chứng sau: co giật, đau đầu, trạng thái tâm thần thay đổi, rối loạn thị giác, hoặc mù vỏ não, có hoặc không kèm cao huyết áp. Cần phải có hình ảnh não để xác định chẩn đoán RPLS. Đối với những bệnh nhân bị RPLS, việc điều trị các triệu chứng đặc hiệu bao gồm kiểm soát huyết áp được khuyến cáo cùng với việc ngừng Bevacizumab. Tính an toàn của việc tái điều trị Bevacizumab ở những bệnh nhân đã bị RPLS chưa được biết (xem phần Kinh nghiệm sau khi thuốc lưu hành trên thị trường).
Thuyên tắc huyết khối động mạch
Trong những thử nghiệm lâm sàng, tỉ lệ biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch bao gồm tai biến mạch máu não, cơn thoáng thiếu máu não (TIA) và nhồi máu cơ tim (NMCT) trên những bệnh nhân sử dụng Bevacizumab phối hợp với hóa trị cao so với những bệnh nhân sử dụng hoá trị đơn thuần.
Nên ngưng Bevacizumab vĩnh viễn ở những bệnh nhân bị biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch.
Bệnh nhân sử dụng Bevacizumab phối hợp với hóa trị có tiền sử bị thuyên tắc huyết khối động mạch hoặc tuổi trên 65 sẽ tăng nguy cơ bị biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch trong quá trình điều trị với Bevacizumab. Nên thận trọng khi điều trị Bevacizumab trên những bệnh nhân này.
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (xem phần Tác dụng ngoại ý)
Bệnh nhân có nguy cơ bị biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch kể cả thuyên tắc phổi trong quá trình điều trị với Bevacizumab. Nên ngưng Bevacizumab ở những bệnh nhân bị thuyên tắc phổi nặng dọa tử vong (độ 4). Những bệnh nhân bị độ 3 trở xuống cần phải được theo dõi kỹ.
Suy tim sung huyết (xem phần Tác dụng ngoại ý)
Những biến cố phù hợp với suy tim sung huyết đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng. Những triệu chứng thay đổi từ giảm phân suất tống máu thất trái không có triệu chứng đến suy tim sung huyết có triệu chứng, cần phải được điều trị hoặc nhập viện.
Phần lớn bệnh nhân bị suy tim sung huyết đều có ung thư vú di căn và được điều trị trước đó với anthracyclines, được xạ trị thành ngực trái trước đó hoặc có những yếu tố nguy cơ dễ bị suy tim sung huyết khác như bị bệnh tim mạch vành từ trước hoặc được điều trị đồng thời với các thuốc gây độc cho tim.
Cần phải thận trọng khi điều trị Bevacizumab cho những bệnh nhân bị bệnh tim mạch nặng hoặc bị suy tim sung huyết sẵn từ trước.
Giảm bạch cầu trung tính
So với những bệnh nhân chỉ dùng hóa trị liệu đơn thuần, người ta thấy có sự tăng tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính nặng, sốt giảm bạch cầu trung tính hoặc nhiễm trùng có giảm bạch cầu trung tính nặng (kể cả một vài trường hợp tử vong) ở những bệnh nhân được điều trị với một số phác đồ hóa chất gây độc cho tủy cùng với Bevacizumab so với hóa trị đơn thuần.
Quá trình lành vết thương
Bevacizumab có thể có tác động ngoại ý trên quá trình lành vết thương. Nên chờ ít nhất 28 ngày sau khi đại phẫu hoặc cho đến khi vết thương phẫu thuật đã lành hoàn toàn mới bắt đầu điều trị Bevacizumab. Đối với bệnh nhân có biến chứng trong quá trình lành vết thương khi điều trị Bevacizumab, nên ngưng sử dụng Bevacizumab cho đến khi vết thương lành hoàn toàn. Nên tạm ngưng điều trị Bevacizumab trong những trường hợp phẫu thuật theo chương trình (xem phần Các thử nghiệm lâm sàng [Tác dụng ngoại ý]).
Đạm niệu (xem phần Tác dụng ngoại ý)
Trong những thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ xuất hiện đạm niệu ở những bệnh nhân dùng Bevacizumab phối hợp với hóa trị liệu cao hơn so với những bệnh nhân chỉ dùng hóa trị liệu đơn thuần. Đạm niệu độ 4 (hội chứng thận hư) ít gặp ở những bệnh nhân dùng Bevacizumab. Nên ngừng Bevacizumab trên bệnh nhân bị đạm niệu độ 4.
Sử dụng ở những đối tượng đặc biệt
Sử dụng ở trẻ em
Tính an toàn và hiệu quả của Bevacizumab trên trẻ em và thanh thiếu niên vẫn chưa được nghiên cứu.
Sử dụng ở người già
Tham khảo phần Thuyên tắc huyết khối động mạch.
Bệnh nhân suy thận
Tính an toàn và hiệu quả của Bevacizumab trên bệnh nhân bị suy thận vẫn chưa được nghiên cứu.
Bệnh nhân suy gan
Tính an toàn và hiệu quả của Bevacizumab trên bệnh nhân bị suy gan vẫn chưa được nghiên cứu.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Chưa tiến hành nghiên cứu về tác động của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, không có bằng chứng về việc điều trị Bevacizumab làm tăng biến cố bất lợi có thể dẫn đến giảm khả năng lái xe và vận hành máy móc hoặc suy giảm khả năng trí tuệ.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: D
US FDA pregnancy category: NA
Thời kỳ mang thai:
Sự sinh mạch được ghi nhận là có vai trò rất quan trọng cho sự phát triển của bào thai. Ức chế sinh mạch do sử dụng Avastin có thể gây hậu quả xấu trong thai sản.
Không có nghiên cứu kiểm chứng tốt và đầy đủ trên phụ nữ có thai (xem phần Dược lý, ”Tính an toàn tiền lâm sàng” – Tính gây quái thai). Người ta biết rằng IgG qua được hàng rào nhau thai, và Avastin có thể ức chế sự sinh mạch ở bào thai.
Kinh nghiệm sau khi thuốc lưu hành trên thị trường, các trường hợp thai nhi bất thường ở bệnh nhân nữ đơn trị bevacizumab hoặc điều trị kết hợp với các liệu pháp hóa trị gây độc cho thai đã được ghi nhận (xem phần Tác dụng ngoại ý – ”Kinh nghiệm sau khi thuốc lưu hành trên thị trường”).
Vì vậy, không nên sử dụng Avastin trong quá trình mang thai. Những phụ nữ có khả năng mang thai nên áp dụng các biện pháp tránh thai thích hợp trong quá trình điều trị Avastin. Dựa trên tính toán về dược động học, nên tiếp tục dùng các biện pháp tránh thai trong ít nhất 6 tháng kể từ khi sử dụng liều Avastin cuối cùng.
Khả năng sinh sản (xem phần Cảnh báo và Tác dụng ngoại ý từ các thử nghiệm lâm sàng):
Các nghiên cứu về an toàn khi sử dụng liều lặp lại ở động vật đã chỉ ra rằng bevacizumab có thể có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của cá thể cái (xem phần Dược lý, ”Tính an toàn tiền lâm sàng”). Một nghiên cứu nhánh với 295 phụ nữ tiền mãn kinh cho thấy tỉ lệ các trường hợp suy giảm chức năng buồng trứng mới mắc cao hơn ở nhóm bevacizumab so với nhóm chứng. Sau khi ngưng điều trị bevacizumab, chức năng buồng trứng đã phục hồi ở phần lớn bệnh nhân. Ảnh hưởng lâu dài của điều trị bevacizumab lên chức năng sinh sản là chưa rõ.
Thời kỳ cho con bú:
Bà mẹ đang cho con bú: Không biết liệu bevacizumab có tiết qua sữa mẹ hay không. Vì IgG của mẹ được tiết qua sữa mẹ và Avastin có thể gây hại cho sinh trưởng và phát triển của trẻ, nên khuyên phụ nữ ngưng cho con bú trong khi điều trị Avastin và không cho con bú trong ít nhất 6 tháng kể từ liều Avastin cuối cùng.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng
Những thử nghiệm lâm sàng đã được tiến hành trên những bệnh nhân bị nhiều loại khối u ác tính khác nhau được điều trị với Avastin, phần lớn là phối hợp với hóa trị. Những dữ liệu về tính an toàn của Avastin được lấy từ các thử nghiệm lâm sàng gồm hơn 5200 bệnh nhân được trình bày trong phần này. Về kinh nghiệm sau khi thuốc ra thị trường, xin xem phần ”Kinh nghiệm sau khi thuốc lưu hành trên thị trường” bên dưới. Về chi tiết của những nghiên cứu chủ chốt, bao gồm đề cương và những kết quả về hiệu quả chính của nghiên cứu, xin xem phần ”Những nghiên cứu về hiệu quả/lâm sàng”.
Những phản ứng có hại nghiêm trọng nhất của thuốc là:
Thủng đường tiêu hóa (xem phần Cảnh báo)
Xuất huyết kể cả xuất huyết phổi/ ho ra máu, thường xảy ra ở những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKTBN) (xem phần Cảnh báo).
Thuyên tắc huyết khối động mạch (xem phần Cảnh báo).
Các phân tích dữ liệu an toàn trên lâm sàng gợi ý rằng tăng huyết áp và protein niệu xảy ra khi điều trị với Avastin có thể phụ thuộc liều. Các phản ứng có hại của thuốc thường được ghi nhận nhất trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân sử dụng Bevacizumab là: tăng huyết áp, mệt mỏi hoặc suy nhược, tiêu chảy và đau bụng.
Bảng 1 liệt kê tất cả những phản ứng có hại của thuốc do sử dụng Bevacizumab phối hợp với những phác đồ hóa trị khác nhau trong nhiều chỉ định. Những phản ứng này đã xảy ra, hoặc là với ít nhất 2% độ khác biệt so với nhóm chứng (phản ứng mức độ 3-5 theo NCI-CTC [Viện ung thư Quốc Gia-Tiêu chí độc tính thường gặp], hoặc là với ít nhất 10% độ khác biệt so với nhóm chứng (phản ứng mức độ 1-5 theo NCI-CTC), và chúng đã xảy ra ít nhất là ở một trong số các thử nghiệm lâm sàng chủ chốt. Những phản ứng có hại của thuốc được liệt kê trong bảng này nằm trong hai mức sau: Rất hay gặp (≥ 10%) và Hay gặp (≥ 1% – < 10%). Những phản ứng có hại của thuốc cũng đã được phân vào những nhóm phù hợp trong bảng dưới, theo tỷ lệ cao nhất mà chúng được quan sát thấy trong bất kỳ thử nghiệm lâm sàng chủ chốt nào. Trong mỗi nhóm theo tần suất xuất hiện này, những phản ứng có hại của thuốc được trình bày theo thứ tự giảm dần về mức độ nghiêm trọng. Một số những phản ứng có hại là những phản ứng thường được quan sát thấy khi dùng hóa trị (ví dụ như hội chứng loạn cảm giác đỏ lòng bàn tay-bàn chân do capecitabine, và bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên do paclitaxel hoặc oxaliplatin); tuy nhiên, cũng không loại trừ được khả năng điều trị Bevacizumab đã làm nặng hơn những phản ứng này.
Bảng 1: Các phản ứng có hại của thuốc rất hay gặp và hay gặp
| Nhóm hệ thống cơ quan | Các phản ứng mức độ 3-5 theo NCI-CTC (≥ 2% sự khác biệt giữa những nhóm nghiên cứu trong ít nhất một thử nghiệm lâm sàng | Các phản ứng ở mọi mức độ (≥ 10% sự khác biệt giữa những nhóm nghiên cứu trong ít nhất một thử nghiệm lâm sàng | |
| Rất hay gặp | Hay gặp | Rất hay gặp | |
| Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng | Nhiễm khuẩn huyết Áp-xe Nhiễm trùng | ||
| Các rối loạn máu và hệ bạch huyết | Sốt giảm bạch cầu trung tính Giảm bạch cầu Giảm bạch cầu trung tính Giảm tiểu cầu. | Thiếu máu | |
| Các rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | Mất nước | Chán ăn | |
| Các rối loạn hệ thần kinh | Bệnh thần kinh cảm giác ngoại biên | Tai biến mạch máu não Ngất Tình trạng ngủ gà Nhức đầu | Loạn vị giác Nhức đầu |
| Các rối loạn ở mắt | Rối loạn về mắt Tăng tiết nước mắt | ||
| Các rối loạn ở tim | Suy tim sung huyết Nhịp tim nhanh trên thất | ||
| Các rối loạn mạch | Tăng huyết áp | Thuyên tắc huyết khối (động mạch) Huyết khối tĩnh mạch sâu Xuất huyết | Tăng huyết áp |
| Các rối loạn về hô hấp, lồng ngực và trung thất | Tắc mạch phổi Khó thở Giảm oxy huyết Chảy máu cam | Khó thở Chảy máu cam Viêm mũi | |
| Các rối loạn đường tiêu hóa | Tiêu chảy Buồn nôn Nôn | Thủng ruột Liệt ruột Tắc ruột Đau bụng Rối loạn tiêu hóa Viêm miệng | Táo bón Viêm miệng Xuất huyết trực tràng |
| Các rối loạn ở da và mô dưới da | Hội chứng loạn cảm giác đỏ lòng bàn tay-bàn chân | Viêm da tróc vảy Da khô Đổi màu da | |
| Các rối loạn về xương, hệ thống cơ xương và mô liên kết | Yếu cơ Đau cơ | Đau khớp | |
| Các rối loạn ở thận và tiết niệu | Đạm niệu Nhiễm trùng tiết niệu | Đạm niệu | |
| Các rối loạn toàn thân và vị trí tiêm thuốc | Suy nhược Mệt mỏi | Đau Chứng ngủ lịm Viêm niêm mạc | Sốt Suy nhược Đau Viêm niêm mạc |
Thông tin thêm về những phản ứng có hại nghiêm trọng và có chọn lọc của thuốc
Những phản ứng ngoại ý dưới đây, được đánh giá độc tính theo NCI-CTC (tiêu chuẩn độc tính thường gặp), đã được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị với Avastin:
Thủng và rò đường tiêu hóa (xem phần Cảnh báo)
Nhiều trường hợp thủng đường tiêu hóa nghiêm trọng đã xảy ra do Avastin. Những trường hợp thủng đường tiêu hóa đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng với tỷ lệ dưới 1% trên những bệnh nhân bị ung thư vú di căn hoặc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, không vảy; và lên đến 2% trên những bệnh nhân bị ung thư tế bào thận di căn, u nguyên bào đệm thần kinh vừa mới chẩn đoán, hoặc ung thư buồng trứng đã được điều trị bước 1, và có thể lên đến 2,7% (bao gồm rò và áp xe đường tiêu hóa) ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn. Cũng đã thấy có trường hợp bị thủng đường tiêu hóa trên bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm tái phát.
Sự xuất hiện các biến cố này khác nhau về hình thức và độ nặng, thay đổi từ hơi tự do thấy trên phim X-quang bụng không cản quang, tự hồi phục không cần điều trị; cho đến thủng ruột với áp-xe ổ bụng và tử vong. Trong một vài trường hợp, đã có sẵn tình trạng viêm bên trong ổ bụng, hoặc là do bệnh loét dạ dày, hoại tử khối u, viêm túi thừa hoặc viêm đại tràng do hóa trị. Mối liên hệ nhân quả giữa tiến trình viêm bên trong ổ bụng và thủng đường tiêu hóa do Avastin vẫn chưa được xác lập.
Tử vong đã được báo cáo là khoảng một phần ba các trường hợp thủng đường tiêu hóa nghiêm trọng, tức khoảng từ 0,2% đến 1% số bệnh nhân điều trị Avastin.
Trong các nghiên cứu lâm sàng với Avastin, rò đường tiêu hóa (tất cả các mức độ) đã được ghi nhận với tần suất lên tới 2% trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng và ung thư buồng trứng di căn, nhưng cũng được ghi nhận ít xảy ra hơn ở các bệnh nhân ung thư khác.
Trong các thử nghiệm lâm sàng Avastin, rò đường tiêu hóa (tất cả các mức độ) đã được báo cáo với tỉ lệ lên đến 2% ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn và ung thư buồng trứng, nhưng cũng đã được báo cáo ít phổ biến hơn ở các loại ung thư khác.
Rò ngoài đường tiêu hóa (xem phần Cảnh báo)
Sử dụng Avastin liên quan đến các trường hợp rò nghiêm trọng, một số dẫn đến tử vong.
Từ một nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân ung thư cổ tử cung di căn, tái phát hoặc di căn (GOG-240), 1,8% bệnh nhân điều trị bằng Avastin và 1,4% bệnh nhân ở nhóm chứng đã được báo cáo rò đường sinh dục nữ hoặc bàng quang, âm đạo-ngoài đường tiêu hóa.
Một số ít báo cáo (≥0,1% và <1%) là về các loại rò khác ở những cơ quan ngoài đường tiêu hóa (như rò phế quản màng phổi, rò đường niệu dục, rò đường mật) trong nhiều chỉ định khác nhau. Biến chứng rò cũng đã được báo cáo sau khi thuốc lưu hành trên thị trường.
Các biến cố này đã được báo cáo tại những thời điểm khác nhau trong suốt quá trình điều trị, từ 1 tuần cho đến hơn một năm kể từ lúc bắt đầu dùng Avastin, mà phần lớn là xảy ra trong vòng 6 tháng đầu của điều trị.
Xuất huyết: Trong những thử nghiệm lâm sàng ở mọi chỉ định, tỷ lệ toàn bộ những biến cố chảy máu độ 3-5 theo NCI-CTC là từ 0,4% đến 6,9% trên những bệnh nhân được điều trị với Avastin, so với tỷ lệ từ 0 đến 4,5% trên những bệnh nhân trong nhóm chứng chỉ dùng hóa trị. Các biến cố xuất huyết ghi nhận được trong các nghiên cứu lâm sàng về Avastin phần lớn là xuất huyết liên quan đến khối u (xem dưới đây) và xuất huyết da niêm mạc nhẹ (ví dụ chảy máu cam).
Xuất huyết liên quan đến khối u
Xuất huyết phổi/ Ho ra máu nặng hoặc ồ ạt đã được ghi nhận chủ yếu trong những nghiên cứu ở những bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKTBN). Những yếu tố nguy cơ bao gồm: có tế bào vảy trên mô học, được điều trị với thuốc chữa thấp khớp/ kháng viêm, được điều trị với thuốc kháng đông, được xạ trị trước đó, được dùng Avastin, có tiền sử bị xơ vữa động mạch, khối u nằm ở trung tâm và khối u tạo hang trước hoặc trong khi điều trị. Chỉ có hai biến số cho thấy có mối tương quan có ý nghĩa về mặt thống kê đến sự chảy máu là: liệu pháp Avastin và tế bào vảy trên mô học. Những bệnh nhân bị UTPKTBN mà đã được biết là có tế bào vảy trên mô học hoặc có nhiều loại tế bào khác nhau nhưng tế bào vảy chiếm ưu thế trên mô học đã bị loại ra trong những nghiên cứu về sau; trong khi những bệnh nhân với mô học của khối u chưa được biết vẫn được thu nhận.
Ngoại trừ những trường hợp có tế bào vảy chiếm ưu thế trên mô học, ở những bệnh nhân bị UTPKTBN, các biến cố ở mọi mức độ đã được quan sát thấy với tỷ lệ lên đến 9% khi được điều trị với Avastin phối hợp hóa trị, trong khi tỷ lệ này là 5% ở những bệnh nhân chỉ dùng hóa trị đơn thuần. Những biến cố độ 3-5 đã được ghi nhận ở 2,3% số bệnh nhân được điều trị với Avastin phối hợp hóa trị, so với < 1% số bệnh nhân chỉ dùng hóa trị đơn thuần. Xuất huyết phổi/ Ho ra máu mức độ nặng hoặc ồ ạt có thể xảy ra đột ngột và có đến 2/3 những trường hợp xuất huyết phổi nặng đã bị tử vong (xem phần Cảnh báo).
Xuất huyết đường tiêu hóa, kể cả chảy máu trực tràng và tiêu phân đen đã được báo cáo ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng, và đã được đánh giá là xuất huyết liên quan đến khối u.
Xuất huyết liên quan khối u cũng đã xảy ra trên những loại khối u khác và trên khối u ở những vị trí khác, dù rất hiếm gặp, trong đó có một trường hợp chảy máu hệ thần kinh trung ương (TKTƯ) trên bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm có di căn đến hệ thần kinh trung ương.
Tỷ lệ chảy máu TKTƯ trên bệnh nhân di căn TKTƯ không được điều trị và có dùng bevacizumab cũng chưa được đánh giá một cách tiền cứu trong các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên. Trong một phân tích thăm dò hồi cứu dựa trên số liệu của 13 thử nghiệm lâm sàng trên các bệnh nhân có các loại khối u khác nhau, trong số bệnh nhân điều trị với bevacizumab có 3 bệnh nhân trong số 91 (3,3%) có di căn tới não có biểu hiện chảy máu TKTƯ (tất cả đều ở mức độ 4), so với 1 bệnh nhân (mức độ 5) trong 96 bệnh nhân (1%) trong nhóm không sử dụng bevacizumab.
Trong hai nghiên cứu tiếp theo trên bệnh nhân được điều trị di căn não (trong đó bao gồm khoảng 800 bệnh nhân), một trường hợp bị xuất huyết hệ thần kinh trung ương độ 2 đã được ghi nhận.
Chảy máu nội sọ có thể gặp trên các bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm tái phát. Trong nghiên cứu AVF3708g, chảy máu TKTƯ (mức độ 1) đã xuất hiện trên 2,4% (2/84) bệnh nhân trong nhóm đơn trị Avastin và 3,8% (3/97) trong nhóm điều trị kết hợp Avastin và irinotecan (ở các mức độ 1,2 và 4).
Qua tất cả các thử nghiệm lâm sàng, có đến 50% bệnh nhân được điều trị với Avastin bị chảy máu da niêm mạc. Thường gặp nhất là chảy máu cam độ I theo NCI-CTC, kéo dài dưới 5 phút, tự khỏi không cần can thiệp y tế và không đòi hỏi phải thay đổi phác đồ điều trị Avastin. Những dữ liệu an toàn trên lâm sàng gợi ý rằng tỷ lệ bị chảy máu niêm mạc nhẹ (như chảy máu cam) có thể tùy thuộc vào liều dùng.
Cũng có những biến cố xuất huyết niêm mạc nhẹ ở những vị trí khác, tuy ít gặp hơn, như chảy máu nướu răng và chảy máu âm đạo.
Tăng huyết áp (xem phần Cảnh báo)
Tỷ lệ tăng huyết áp (với mọi mức độ) lên đến 42,1% ở những bệnh nhân được điều trị với Avastin, trong khi tỷ lệ này là 14% ở những bệnh nhân thuộc nhóm chứng. Trong những thử nghiệm lâm sàng cho tất cả các chỉ định, tỷ lệ toàn bộ các trường hợp tăng huyết áp độ 3-4 theo NCI-CTC ở những bệnh nhân dùng Avastin nằm trong khoảng từ 0,4% đến 17,9%. Tăng huyết áp độ 4 (cơn kịch phát tăng huyết áp) xảy ra ở 1,0% bệnh nhân dùng Avastin, trong khi chỉ xảy ra ở 0,2% bệnh nhân được dùng đơn thuần cùng loại hóa trị.
Tăng huyết áp nói chung có thể được kiểm soát thỏa đáng bằng các thuốc chống tăng huyết áp dùng đường uống như thuốc ức chế men chuyển angiotensin, thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn kênh can-xi. Bệnh nhân hiếm khi phải ngừng điều trị Avastin hoặc phải nhập viện vì tăng huyết áp.
Rất hiếm trường hợp bệnh lý não do tăng huyết áp được báo cáo, vài trường hợp trong số này đã bị tử vong (xem thêm phần Cảnh báo). Nguy cơ tăng huyết áp khi sử dụng Avastin không tương quan với các đặc điểm ban đầu của bệnh nhân, bệnh đi kèm hoặc thuốc điều trị phối hợp.
Hội chứng chất trắng não sau có thể phục hồi (xem phần Cảnh báo): Hai trường hợp (0,8%) bị hội chứng chất trắng não sau có thể phục hồi đã được báo cáo trong một nghiên cứu lâm sàng. Những triệu chứng thường phục hồi hoặc cải thiện trong vài ngày, mặc dù một số bệnh nhân bị các di chứng thần kinh.
Thuyên tắc huyết khối
Thuyên tắc huyết khối động mạch
Trên những bệnh nhân được điều trị với Avastin ở tất cả các chỉ định, đã ghi nhận tăng tỉ lệ biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch, bao gồm tai biến mạch máu não, nhồi máu cơ tim, cơn thoáng thiếu máu não, và các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch khác.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ toàn bộ đã lên đến 5,9% trong nhóm dùng Avastin so với 1,7% trong nhóm chứng dùng hóa trị. Đã có 0,8% bệnh nhân dùng Avastin phối hợp hóa trị liệu bị tử vong và tỷ lệ này ở những bệnh nhân chỉ dùng hóa trị đơn thuần là 0,5%. Tai biến mạch máu não (kể cả cơn thoáng thiếu máu não) đã xảy ra tới 2,3% số bệnh nhân được điều trị Avastin so với 0,5% số bệnh nhân trong nhóm chứng. Nhồi máu cơ tim đã xảy ra ở 1,4% số bệnh nhân được điều trị Avastin so với 0,7% số bệnh nhân trong nhóm chứng.
Trong thử nghiệm lâm sàng AVF2192g, những bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng di căn mà không được điều trị với irinotecan đã được đưa vào nghiên cứu. Trong thử nghiệm này, những biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch đã được quan sát thấy ở 11% (11/100) số bệnh nhân được điều trị Avastin, so với 5,8% (6/104) số bệnh nhân trong nhóm chứng sử dụng hóa trị.
Trong một thử nghiệm lâm sàng không đối chứng, AVF3708g, những bệnh nhân bị u nguyên bào đệm thần kinh tái phát, các biến cố huyết khối thuyên tắc động mạch được ghi nhận là 6,3% (5/79) ở những bệnh nhân điều trị Avastin phối hợp với irinotecan so với 4,8% (4/84) ở những bệnh nhân dùng Avastin đơn trị.
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch
Trong những thử nghiệm lâm sàng cho mọi chỉ định, tỷ lệ toàn bộ các biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch nằm trong khoảng từ 2,8% đến 17,3% trong nhóm bệnh nhân dùng Avastin, so với từ 3,2% đến 15,6% trong nhóm chứng dùng hóa trị. Các biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi.
Các biến cố huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch mức độ 3-5 đã được báo cáo lên đến 7,8% ở những bệnh nhân điều trị hóa trị kết hợp bevacizumab so với 4,9% ở những bệnh nhân chỉ điều trị hóa trị đơn thuần. Những bệnh nhân đã bị biến cố huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch có thể có nguy cơ tái phát cao hơn nếu điều trị Avastin phối hợp hóa trị so với hóa trị đơn thuần.
Từ một nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân bị ung thư cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di căn (nghiên cứu GOG-0240), biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch độ 3-5 đã được ghi nhận trên 10,6% bệnh nhân điều trị bằng hóa trị liệu và bevacizumab so với 5,4% bệnh nhân chỉ dùng hóa trị liệu đơn độc.
Trong thử nghiệm lâm sàng BO21990, các biến cố huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch mức độ 3-5 đã được báo cáo trong 7,6% các trường hợp được điều trị Avastin phối hợp với hóa xạ trị, so với 8,0% các trường hợp được điều trị hóa trị và xạ trị đơn thuần ở bệnh nhân mới được chuẩn đoán u nguyên bào thần kinh đệm.
Suy tim sung huyết
Trong những thử nghiệm lâm sàng với Avastin, suy tim sung huyết đã được quan sát thấy ở tất cả các chỉ định điều trị ung thư được nghiên cứu cho đến hiện nay, nhưng phần lớn là xảy ra ở những bệnh nhân bị ung thư vú di căn.
Trong 5 nghiên cứu pha III (AVF2119g, E2100, BO17708, AVF3694g và AVF3693g) trên bệnh nhân ung thư vú di căn, suy tim sung huyết độ 3 hoặc hơn đã được báo cáo lên tới 3,5% ở nhóm bệnh nhân điều trị Avastin phối hợp với hóa trị so với 0,9% ở nhóm chứng. Ở những bệnh nhân trong nghiên cứu AVF3694g được điều trị anthracyclines phối hợp đồng thời với bevacizumab, tỷ lệ suy tim sung huyết độ 3 hoặc hơn ở nhóm bevacizumab và nhóm chứng là tương đương với các nghiên cứu khác trên bệnh nhân ung thư vú di căn: 2,9% ở nhóm sử dụng anthracyclines phối hợp với bevacizumab và 0% ở nhóm sử dụng anthracyclines kết hợp với giả dược. Hơn thế, trong nghiên cứu AVF3694g, tỉ lệ suy tim sung huyết ở tất cả các mức độ là tương đương nhau giữa nhóm anthracyclines phối hợp Avastin (6,2%) và nhóm anthracycline phối hợp giả dược (6,0%).
Hầu hết những bệnh nhân bị suy tim sung huyết trong các thử nghiệm về ung thư vú di căn đã cải thiện các triệu chứng và/hoặc chức năng thất trái sau khi được điều trị thích hợp.
Trong hầu hết các thử nghiệm lâm sàng với Avastin, không có thông tin về nguy cơ bị suy tim sung huyết ở những bệnh nhân đang bị suy tim sung huyết độ II-IV theo NYHA, vì những bệnh nhân này đã bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng.
Việc điều trị với anthracycline và/hoặc xạ trị vào thành ngực trước đó có thể là những yếu tố nguy cơ dẫn đến suy tim sung huyết (xem phần Cảnh báo).
Xuất độ suy tim sung huyết tăng cao được ghi nhận trong một thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân bị lymphoma tế bào B lớn lan tỏa khi được điều trị bevacizumab phối hợp với doxorubicin với liều tích lũy lớn hơn 300mg/m2. Nghiên cứu lâm sàng pha III này so sánh phác đồ rituximab/cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine/prednisone (R-CHOP) kết hợp bevacizumab với phác đồ R-CHOP đơn thuần. Trong khi tỉ lệ suy tim sung huyết ở cả hai nhóm đều cao hơn so với những gì đã được quan sát thấy trong liệu pháp doxorubicin trước đây, tỉ lệ suy tim sung huyết ở nhóm R-CHOP kết hợp với bevacizumab cao hơn.
Phẫu thuật và quá trình lành vết thương (xem phần Cảnh báo)
Vì Avastin có thể tác động bất lợi lên quá trình lành vết thương, những bệnh nhân vừa qua đại phẫu trong vòng 28 ngày trước khi bắt đầu điều trị Avastin đã bị loại không được tham gia vào những thử nghiệm pha III.
Trong tất cả những thử nghiệm lâm sàng về ung thư đại trực tràng di căn, không ghi nhận tăng nguy cơ bị chảy máu hậu phẫu hoặc bị những biến chứng trong quá trình lành vết thương trên những bệnh nhân vừa được đại phẫu trong vòng từ 28 đến 60 ngày trước khi bắt đầu dùng Avastin. Đã ghi nhận được sự tăng tỷ lệ bị chảy máu hậu phẫu hoặc bị những biến chứng trong quá trình lành vết thương xảy ra trong vòng 60 ngày sau khi đại phẫu, nếu đến khi phẫu thuật bệnh nhân vẫn được điều trị với Avastin. Tỷ lệ này biến thiên từ 10% (4/40) đến 20% (3/15).
Các trường hợp biến chứng nặng trong quá trình lành vết thương đã được báo cáo trong khi sử dụng Avastin, trong đó một số đã tử vong (xem phần Cảnh báo).
Trong ung thư vú di căn và tái phát tại chỗ, những biến chứng trong quá trình lành vết thương độ 3-5 đã xảy ra ở 1,1% số bệnh nhân được điều trị với Avastin so với 0,9% ở nhóm chứng. Trong nghiên cứu trên bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm tái phát (nghiên cứu AVF3708g) tỷ lệ bị biến chứng lành vết thương sau phẫu thuật là 3,6% (hở vết mở sọ hoặc rò dịch não tủy) trong nhóm bệnh nhân sử dụng Avastin đơn thuần và 1,3% trong nhóm kết hợp Avastin với irinotecan.
Ở những bệnh nhân vừa được chẩn đoán u nguyên bào đệm thần kinh (nghiên cứu BO21990), tỷ lệ các biến chứng trong quá trình lành vết thương hậu phẫu mức độ 3-5 (bao gồm các biến chứng sau mở hộp sọ) là 3,3% khi điều trị Avastin phối hợp với hóa trị và xạ trị, so với 1,6% khi điều trị hóa trị và xạ trị đơn thuần.
Protein niệu (xem phần Cảnh báo)
Trong những thử nghiệm lâm sàng, protein niệu đã được báo cáo trong khoảng từ 0,7% đến 38% bệnh nhân được điều trị Avastin. Về mức độ trầm trọng, protein niệu có thể thay đổi từ không có triệu chứng lâm sàng, thoáng qua, protein niệu dạng vết cho đến hội chứng thận hư. Protein niệu độ 3 được ghi nhận lên đến 8,1% ở bệnh nhân được điều trị. Protein niệu độ 4 (hội chứng thận hư) đã được quan sát thấy ở 1,4% bệnh nhân được điều trị. Trong các thử nghiệm lâm sàng về Avastin, protein niệu không kèm theo rối loạn chức năng thận và hiếm khi cần phải ngừng điều trị Avastin.
Bệnh nhân có tiền sử tăng huyết áp có thể tăng nguy cơ protein niệu khi điều trị với Avastin. Có bằng chứng gợi ý protein niệu độ 1 có thể liên quan với liều lượng Avastin. Nên tiến hành xét nghiệm phát hiện protein niệu trước khi bắt đầu điều trị Avastin. Trong hầu hết các thử nghiệm lâm sàng, mức protein niệu ≥ 2g/24 giờ dẫn đến việc tạm ngưng Avastin cho đến khi hồi phục về mức < 2g/24 giờ.
Quá mẫn cảm, các phản ứng khi truyền (xem phần Cảnh báo và phần Tác dụng ngoại ý – ”Sau khi lưu hành trên thị trường”): Trong một số thử nghiệm lâm sàng, các phản ứng phản vệ và dạng phản vệ đã được báo cáo là thường xảy ra hơn ở những bệnh nhân điều trị Avastin phối hợp với hóa trị hơn so với hóa trị đơn thuần. Tỉ lệ của các phản ứng trên trong một số thử nghiệm của Avastin là phổ biến (lên đến 5% ở những bệnh nhân được điều trị bevacizumab).
Suy giảm chức năng buồng trứng/ Sinh sản (xem phần Cảnh báo và Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú): Tần suất của các trường hợp mới bị suy giảm chức năng buồng trứng, được xác định bằng vô kinh kéo dài 3 tháng hoặc hơn, FSH ≥30 mIU/mL và xét nghiệm huyết thanh β-HCG âm tính, đã được đánh giá. Những trường hợp mới suy giảm chức năng buồng trứng được báo cáo là thường gặp hơn ở những bệnh nhân điều trị với bevacizumab. Sau khi ngưng điều trị bevacizumab, chức năng buồng trứng phục hồi ở phần lớn phụ nữ. Ảnh hưởng lâu dài của điều trị bevacizumab lên chức năng sinh sản chưa được biết rõ.
Nhiễm trùng (xem phần Cảnh báo): Trong thử nghiệm lâm sàng BO21990, một nghiên cứu đa trung tâm pha III, có đối chứng giả dược, mù đôi, ngẫu nhiên về điều trị Avastin phối hợp với hóa xạ trị cho những bệnh nhân vừa được chẩn đoán u nguyên bào đệm thần kinh, tỉ lệ nhiễm trùng ở tất cả các mức độ và mức độ 3-5 tương ứng là 54,4% và 12,8% đối với nhóm bệnh nhân điều trị bevacizumab kết hợp hóa xạ trị, so với nhóm bệnh nhân chỉ điều trị hóa xạ trị thì tỉ lệ theo thứ tự là 39,1% và 7,8%.
Người già
Trong những thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, những bệnh nhân ở độ tuổi >65 thường tăng nguy cơ bị các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch bao gồm tai biến mạch máu não, cơn thoáng thiếu máu não và nhồi máu cơ tim so với những bệnh nhân ở độ tuổi ≤ 65 được điều trị với Avastin (xem phần Cảnh báo và Tác dụng ngoại ý, ”Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng” – Thuyên tắc huyết khối). Các phản ứng khác với tần suất cao hơn ở những bệnh nhân trên 65 tuổi là giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu độ 3-4; giảm bạch cầu trung tính ở mọi mức độ, tiêu chảy, buồn nôn, nhức đầu và mệt mỏi.
Từ một thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn (nghiên cứu AVF2107), không thấy có sự gia tăng tỉ lệ các phản ứng khác bao gồm thủng đường tiêu hoá, các biến chứng lành vết thương, tăng huyết áp, đạm niệu, suy tim sung huyết và xuất huyết trên bệnh nhân cao tuổi (>65 tuổi) sử dụng Avastin so với những bệnh nhân ở độ tuổi ≤ 65 được điều trị với Avastin.
Các bất thường trên xét nghiệm
Giảm bạch cầu trung tính, giảm số lượng bạch cầu và protein niệu có thể liên quan đến việc điều trị với Avastin.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, các bất thường về xét nghiệm độ 3 và 4 được ghi nhận có tỷ lệ tăng (≥ 2%) trên bệnh nhân được điều trị Avastin so với bệnh nhân trong nhóm chứng là: tăng glucose huyết, giảm hemoglobin, giảm kali huyết, giảm natri huyết, giảm số lượng bạch cầu, tăng thời gian prothrombin (PT), tăng tỷ số chuẩn hóa quốc tế INR.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Tác động của thuốc chống ung thư lên dược động học của bevacizumab.
Dựa trên những kết quả phân tích dược động học dân số, người ta thấy không có tương tác dược động học liên quan đến lâm sàng khi dùng đồng thời hóa trị liệu với Bevacizumab. Không có sự khác biệt về độ thanh thải của Bevacizumab giữa những bệnh nhân sử dụng Bevacizumab đơn trị và những bệnh nhân dùng Bevacizumab phối hợp phác đồ tiêm nhanh IFL (Irinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorin). Tác động của những hóa trị liệu khác (như 5-FU-LV, carboplatin-paclitaxel, capecitabin hoặc doxorubicin) lên độ thanh thải Bevacizumab khi dùng phối hợp được xem là không có ý nghĩa về mặt lâm sàng.
Tác động của bevacizumab lên dược động học của những thuốc chống ung thư khác.
Những kết quả từ nghiên cứu AVF3135g về tương tác thuốc-thuốc, cho thấy bevacizumab không có tác động đáng kể lên dược động học của irinotecan và chất chuyển hoá có hoạt tính của nó là SN38.
Những kết quả từ nghiên cứu NP18587 cho thấy bevacizumab không có tác động đáng kể lên dược động học của capecitabine và các chất chuyển hóa của nó; cũng như lên dược động học của oxaliptatin, và điều này đã được xác định qua giá trị platin tự do và platin toàn phần.
Những kết quả từ nghiên cứu B017705 cho thấy bevacizumab không có tác động đáng kể lên dược động học của interferon alfa-2a.
Những kết quả từ nghiên cứu BO17704 cho thấy bevacizumab không có tác động đáng kể lên dược động học của cisplatin.
Do có sự biến thiên giữa các bệnh nhân và hạn chế của cỡ mẫu thử nghiệm, những kết quả từ nghiên cứu BO17704 không cho phép kết luận chắc chắn về ảnh hưởng của bevacizumab lên dược động học của gemcitabine.
Phối hợp giữa bevacizumab với sunitinib malate
Trong hai nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân ung thư thận đã ghi nhận 7 trong số 19 bệnh nhân có xuất hiện thiếu máu huyết tán bệnh lý vi mạch (microangiopathic hemolytic anemia viết tắt là MAHA) khi điều trị kết hợp bevacizumab (10mg/kg cân nặng mỗi 2 tuần) với sunitinib malate (50mg mỗi ngày).
MAHA là hiện tượng huyết tán có biểu hiện là hồng cầu bị vỡ, thiếu máu và giảm tiểu cầu. Thêm vào đó, một số những bệnh nhân này còn có các biểu hiện tăng huyết áp (bao gồm cả cơn tăng huyết áp), tăng creatinine và các triệu chứng của hệ thần kinh. Tất cả các triệu chứng trên cải thiện khi ngưng sử dụng bevacizumab và sunitinib malate (xem thêm phần Tăng huyết áp, Protein niệu, RPLS trong phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng)
Xạ trị
Tính an toàn và hiệu quả khi phối hợp xạ trị với Bevacizumab vẫn chưa được xác lập.
4.9 Quá liều và xử trí:
Liều cao nhất được thử nghiệm trên người (20 mg/kg cân nặng, tiêm tĩnh mạch mỗi 2 tuần) có liên quan đến tình trạng đau nửa đầu nặng trên một vài bệnh nhân.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Các nghiên cứu về Hiệu quả/ Lâm sàng
Ung thư đại trực tràng di căn (mCRC)
Người ta nghiên cứu hiệu quả và tính an toàn của liều Avastin khuyến cáo (5 mg/kg cân nặng mỗi hai tuần) trên ung thư đại tràng hoặc trực tràng di căn trong ba thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có kiểm chứng với hoạt chất, trong phối hợp với hoá trị bước một có fluoropyrimidine. Avastin được kết hợp với hai phác đồ hoá trị sau:
• AVF2107g: Sử dụng irinotecan/ 5-fluorouracil/ leucovorin tiêm nhanh mỗi tuần (phác đồ IFL) trong tổng cộng 4 tuần cho mỗi chu kỳ 6 tuần.
• AVF0780g: Phối hợp với tiêm nhanh 5-fluorouracil/ leucovorin (5-FU/LV) trong tổng cộng 6 tuần cho mỗi chu kỳ 8 tuần (phác đồ Roswell Park).
• AVF2192g: Phối hợp với tiêm nhanh 5-fluorouracil/ leucovorin (5-FU/LV) trong tổng cộng 6 tuần cho mỗi chu kỳ 8 tuần (phác đồ Roswell Park) trên những bệnh nhân không phải là đối tượng tối ưu để điều trị irinotecan bước một.
Ngoài ra còn có thêm hai nghiên cứu được tiến hành cho điều trị bước một (NO16966) và điều trị bước hai (E3200) trên ung thư đại tràng hoặc trực tràng di căn, trong đó Avastin được dùng phối hợp với FOLFOX-4 (5FU/LV/ Oxaliplatin) và XELOX (Capecitabine/ Oxaliplatin) theo những phác đồ như sau:
• NO16966: Avastin 7,5 mg/kg cân nặng, mỗi 3 tuần, phối hợp với capecitabine đường uống và oxaliplatin tiêm tĩnh mạch (XELOX); hoặc Avastin 5 mg/kg cân nặng, mỗi 2 tuần, phối hợp với leucovorin và 5-fluorouracil tiêm nhanh, sau đó truyền 5-fluorouracil với oxaliplatin truyền tĩnh mạch (FOLFOX-4).
• E3200: Avastin 10 mg/kg cân nặng, mỗi 2 tuần, phối hợp với leucovorin và 5-fluorouracil tiêm nhanh, sau đó truyền 5-fluorouracil với oxaliplatin truyền tĩnh mạch (FOLFOX-4).
• ML18147: Avastin 5,0 mg/kg cân nặng cơ thể mỗi 2 tuần hoặc Avastin 7,5 mg/kg cân nặng cơ thể mỗi 3 tuần khi phối hợp với fluoropyrimidine/ irinotecan hoặc fluoropyrimidine/ oxaliplatin ở bệnh nhân bệnh tiến triển sau khi điều trị bằng Avastin trong bước một. Việc sử dụng phác đồ có chứa irinotecan hay oxaliplatin có thể thay đổi qua lại tùy thuộc vào lúc điều trị bước một đã sử dụng oxaliplatin hay irinotecan.
AVF2107g:
Đây là thử nghiệm lâm sàng pha III, ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm chứng dùng hoạt chất, nhằm đánh giá phối hợp Avastin với IFL trong điều trị bước đầu cho ung thư đại tràng hoặc trực tràng di căn. 813 bệnh nhân được chia nhóm ngẫu nhiên cho sử dụng IFL + giả dược (Nhóm 1) hoặc IFL + Avastin (5 mg/kg mỗi 2 tuần, Nhóm 2). Nhóm thứ ba có 110 bệnh nhân được tiêm nhanh 5-FU/LV + Avastin (nhóm 3). Nhóm 3 ngừng nhận bệnh, như đã xác định trước, một khi tính an toàn của phác đồ Avastin kèm IFL được xác lập và xem như có thể chấp nhận được.
Thông số về hiệu quả chính của thử nghiệm này là sống thêm toàn bộ. Sử dụng Avastin cùng với IFL làm tăng có ý nghĩa thống kê sống thêm toàn bộ, sống không bệnh tiến triển và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (xem bảng 1 để biết chi tiết). Lợi ích lâm sàng của Avastin, được đánh giá bằng thời gian sống thêm, được ghi nhận trên tất cả các phân nhóm bệnh nhân được xác định từ trước, bao gồm những nhóm được xác định bởi tuổi, giới tính, tình trạng hoạt động cơ thể, vị trí khối u nguyên phát, số cơ quan bị ảnh hưởng, và thời gian bệnh di căn.
– xem Bảng 1.
Trong số 110 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào Nhóm 3 (5-FU/ LV + Avastin) trước khi ngừng nhận bệnh vào nhóm này, người ta thấy trung vị thời gian sống thêm toàn bộ là 18,3 tháng và trung vị thời gian sống không bệnh tiến triển là 8,8 tháng.
AVF2192g
Đây là thử nghiệm lâm sàng pha II ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm chứng dùng hoạt chất, nhằm nghiên cứu Avastin trong phối hợp với 5-FU/ Leucovorin để điều trị bước một ung thư đại trực tràng di căn trên bệnh nhân không phải là đối tượng tối ưu cho điều trị irinotecan bước một. 105 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm 5-FU/ LV + giả dược và 104 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm 5-FU/ LV + Avastin (5 mg/kg mỗi 2 tuần). Tất cả các điều trị được tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển.
Sử dụng phối hợp Avastin 5 mg/kg mỗi hai tuần với 5-FU/ LV cho tỉ lệ đáp ứng khách quan cao hơn, thời gian sống không bệnh tiến triển dài hơn đáng kể, và có xu hướng sống thêm lâu hơn, so với hoá trị 5-FU/ LV đơn thuần.
NO16966
Đây là thử nghiệm lâm sàng pha III ngẫu nhiên, mù đôi (cho bevacizumab), nhằm nghiên cứu Avastin 7,5 mg/kg dùng phối hợp với capecitabine đường uống và oxaliplatin truyền tĩnh mạch (XELOX) trong một chu kỳ mỗi 3 tuần; hoặc Avastin 5 mg/kg dùng phối hợp với leucovorin và 5-fluorouracil tiêm nhanh, sau đó truyền tĩnh mạch 5-fluorouracil cùng với oxaliplatin truyền tĩnh mạch (FOLFOX-4) trong một chu kỳ mỗi 2 tuần. Nghiên cứu này gồm hai phần: Phần I là phần ban đầu, không mù, hai nhóm, trong đó các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào hai nhóm trị liệu khác nhau là XELOX hoặc FOLFOX-4. Phần II là phần tiếp theo, có 4 nhóm theo thiết kế giai thừa 2×2, trong đó các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào bốn nhóm trị liệu khác nhau là XELOX + giả dược, FOLFOX-4 + giả dược, XELOX + Avastin và FOLFOX-4 + Avastin. Trong phần II này, chỉ định điều trị là mù đôi đối với Avastin.
Có khoảng 350 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào trong mỗi nhóm của bốn nhóm nghiên cứu trong phần II của thử nghiệm này.
– xem Bảng 2.
Thông số về hiệu quả chính của thử nghiệm này là thời gian sống không bệnh tiến triển. Trong nghiên cứu này, có hai mục đích chính là: chứng tỏ XELOX không kém hơn FOLFOX-4; và Avastin khi phối hợp với hoá trị FOLFOX-4 hoặc XELOX thì tốt hơn so với hóa trị đơn thuần. Cả hai mục đích chính này đều đã đạt được:
i) Sự không thua kém ở nhóm sử dụng XELOX và nhóm sử dụng FOLFOX-4 trong so sánh tổng thể đã được chứng minh qua số liệu về thời gian sống không bệnh tiến triển và sống thêm toàn bộ trong dân số theo phác đồ thỏa tiêu chí.
ii) Sự ưu thế của nhóm sử dụng Avastin so với nhóm chỉ dùng hóa trị đơn thuần trong so sánh tổng thể đã được chứng minh qua số liệu về thời gian sống không bệnh tiến triển trong dân số theo chủ định điều trị (ITT) (Bảng 3).
Những phân tích phụ về thời gian sống không bệnh tiến triển, dựa vào những đánh giá đáp ứng từ Ủy ban xem xét độc lập và ‘trong quá trình điều trị’, đã xác nhận rằng những bệnh nhân dùng Avastin đã đạt được những lợi ích cao đáng kể về mặt lâm sàng (những phân tích nhóm phụ được trình bày ở Bảng 3), điều này nhất quán với những lợi ích có ý nghĩa về mặt thống kê đã được quan sát thấy trong phân tích gộp chung.
– xem Bảng 3.
ECOG E3200
Đây là một nghiên cứu pha III ngẫu nhiên, có nhóm chứng dùng hoạt chất, nhãn mở, nhằm đánh giá về liệu pháp Avastin 10 mg/kg dùng phối hợp với leucovorin và 5-fluorouracil tiêm nhanh, sau đó truyền 5-fluorouracil cùng với oxaliplatin truyền tĩnh mạch (FOLFOX-4) trong chu kỳ mỗi 2 tuần ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng tiến triển đã được điều trị trước đó (bước hai). Trong những nhóm dùng hóa trị, FOLFOX-4 được dùng với cùng liều lượng và chu kỳ như đã được trình bày ở Bảng 3 của nghiên cứu NO16966.
Thông số về hiệu quả chính của thử nghiệm này là thời gian sống thêm toàn bộ, được định nghĩa là thời gian từ lúc được chọn ngẫu nhiên cho đến lúc tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào. 829 bệnh nhân đã được chọn ngẫu nhiên cho thử nghiệm này, trong đó có 292 bệnh nhân được dùng FOLFOX-4, 293 bệnh nhân được dùng Avastin + FOLFOX-4 và 244 bệnh nhân được dùng Avastin đơn trị. Kết quả cho thấy dùng phối hợp Avastin với FOLFOX-4 kéo dài thời gian sống thêm có ý nghĩa về mặt thống kê. Đồng thời cũng ghi nhận được sự cải thiện có ý nghĩa về mặt thống kê của thời gian sống không bệnh tiến triển và tỷ lệ đáp ứng khách quan (xem Bảng 4).
– xem Bảng 4.
Không ghi nhận được sự khác biệt đáng kể về thời gian sống thêm toàn bộ giữa những bệnh nhân được dùng Avastin đơn trị với những bệnh nhân được điều trị FOLFOX-4. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và tỷ lệ đáp ứng khách quan ở nhóm dùng Avastin đơn trị kém hơn so với nhóm dùng FOLFOX-4.
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, tiến triển, tái phát hoặc di căn (UTPKTBN)
Tính an toàn và hiệu quả của Avastin trong điều trị bước một cho những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKTBN) và không có tế bào vảy chiếm phần lớn về mô học, đã được nghiên cứu kết hợp hóa trị có platin trong nghiên cứu E4599 và BO17704.
E4599 là một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, nhãn mở, ngẫu nhiên, có nhóm chứng dùng hoạt chất, nhằm đánh giá việc sử dụng Avastin trong điều trị bước một cho những bệnh nhân UTPKTBN, không có tế bào vảy chiếm phần lớn về mô học, tiến triển tại chỗ, di căn hoặc tái phát. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị với hoá trị liệu có platin (truyền tĩnh mạch paclitaxel 200 mg/m2 và carboplatin AUC=6,0) vào ngày 1 của chu kỳ mỗi 3 tuần, kéo dài đến 6 chu kỳ; hoặc điều trị như trên phối hợp với Avastin 15 mg/kg truyền tĩnh mạch vào ngày 1 của chu kỳ mỗi 3 tuần. Sau khi hoàn tất 6 chu kỳ với hoá trị carboplatin-paclitaxel hoặc vào lúc phải ngưng sớm hóa trị liệu, bệnh nhân trong nhóm dùng Avastin+carboplatin-paclitaxel vẫn tiếp tục được dùng Avastin đơn trị mỗi 3 tuần cho đến khi bệnh tiến triển. Có 878 bệnh nhân đã được chọn ngẫu nhiên vào trong hai nhóm của thử nghiệm này.
Trong suốt quá trình nghiên cứu, trong số những bệnh nhân được điều trị theo phác đồ của thử nghiệm có 32,2% (136/422) bệnh nhân được dùng Avastin từ 7-12 lần và 21,1% (89/422) bệnh nhân được dùng Avastin từ 13 lần trở lên. Kết cuộc chính của thử nghiệm này là khoảng thời gian sống thêm. Kết quả được trình bày ở Bảng 5.
– xem Bảng 5.
BO17704
Nghiên cứu BO17704 là một nghiên cứu pha III ngẫu nhiên, mù đôi so sánh giữa Avastin và giả dược khi dùng phối hợp với cisplatin và gemcitabin để điều trị cho những bệnh nhân UTPKTBN, không phải tế bào vảy, tiến triển tại chỗ, di căn hoặc tái phát mà chưa được hóa trị trước đó. Kết cuộc chính của nghiên cứu này là thời gian sống không bệnh tiến triển.
Bệnh nhân được điều trị ngẫu nhiên với hóa trị có platin là cisplatin 80 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào ngày 1 và gemcitabine 1250 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào ngày 1 và ngày 8 của chu kỳ mỗi 3 tuần, kéo dài đến 6 chu kỳ cùng với giả dược; hoặc cùng với Avastin 7,5 mg hoặc 15 mg/kg truyền tĩnh mạch vào ngày 1 của chu kỳ mỗi 3 tuần. Trong nhóm dùng Avastin, bệnh nhân có thể được dùng Avastin đơn trị mỗi 3 tuần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc khi xuất hiện độc tính nguy hiểm. Những kết quả của nghiên cứu này cho thấy rằng 94% (277/298) những bệnh nhân thỏa mãn tiêu chí đã được tiếp tục dùng bevacizumab đơn trị cho đến chu kỳ thứ 7.
Kết quả về hiệu quả được trình bày ở Bảng 6.
– xem Bảng 6.
Ung thư tế bào thận tiến triển và/hoặc di căn (UTTBTdc)
BO17705 là một thử nghiệm pha III ngẫu nhiên, đa trung tâm, mù đôi, được tiến hành để đánh giá tính hiệu quả và an toàn của Avastin khi phối hợp với interferon alfa 2a (Roferon) so với interferon alfa 2a đơn trị trong điều trị bước một cho những bệnh nhân ung thư tế bào thận tiến triển và/hoặc di căn. 649 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên (641 bệnh nhân được điều trị) trong thử nghiệm này đều bị UTTBTdc dạng tế bào sáng, tình trạng hoạt động theo Karnofsky (KPS) ≥ 70%, không có di căn đến hệ thần kinh trung ương và chức năng của thận chưa bị suy giảm. Interferon alfa 2a (x 3 lần mỗi tuần với liều khuyên dùng 9 MIU) phối hợp Avastin (10 mg/kg mỗi 2 tuần) hoặc giả dược đã được dùng cho đến khi bệnh tiến triển. Những bệnh nhân này lại được phân tầng theo quốc gia và theo thang điểm Motzer và người ta thấy rằng những nhóm được điều trị có sự cân bằng về những yếu tố tiên lượng.
Tại thời điểm dừng dữ liệu, có 505 biến cố đã xảy ra, 111 bệnh nhân vẫn được duy trì điều trị, 287 bệnh nhân được chấm dứt điều trị (ngưng điều trị trong thử nghiệm do biến cố bất lợi chiếm 12% ở nhóm dùng Interferon so với 28% ở nhóm dùng Interferon alfa 2a/ Avastin) và 251 bệnh nhân tử vong. 97 bệnh nhân ở nhóm IFN alfa-2a và 131 bệnh nhân ở nhóm Avastin giảm liều IFN alfa-2a từ 9 MIU xuống 6 MIU và 3 MIU 3 lần mỗi tuần như qui định trong đề cương. Việc giảm liều IFN alfa-2a dường như không ảnh hưởng tới hiệu quả của kết hợp Avastin và IFN alfa-2a dựa trên tỷ lệ không có biến cố PFS qua các giai đoạn, được thể hiện qua phân tích các nhóm phụ. 131 bệnh nhân thuộc nhóm Avastin kết hợp IFN alfa-2a được giảm và duy trì với liều 3 MIU hoặc 6 MIU trong suốt thời gian nghiên cứu, kết quả cho thấy, tại các thời điểm 6, 12 và 18 tháng tỷ lệ không có biến cố PFS lần lượt là 73,52 và 21% so với 61,43 và 17% trong toàn bộ các bệnh nhân có kết hợp Avastin và IFN alfa-2a. Sử dụng Avastin phối hợp với Interferon alfa 2a làm tăng đáng kể thời gian sống không bệnh tiến triển và tỷ lệ đáp ứng khách quan của khối u (xem Bảng 7). PFS và ORR được đánh giá bởi nhóm nghiên cứu được trình bày trong bảng 7. Kết quả này cũng đã được khẳng định bởi các chuyên gia đánh giá độc lập. Dữ liệu về thời gian sống thêm toàn bộ chưa hoàn chỉnh vào thời điểm của phân tích PFS cuối cùng này. Xu hướng cải thiện sống thêm toàn bộ được ghi nhận khi dùng phối hợp Avastin với Interferon alfa 2a (p=0,0670).
– xem Bảng 7.
AVF2938
Đây là thử nghiệm lâm sàng pha II ngẫu nhiên, mù đôi nhằm đánh giá Avastin 10 mg/kg dùng trong chu kỳ mỗi 2 tuần so với cùng liều Avastin dùng phối hợp với erlotinib 150 mg hàng ngày để điều trị bệnh nhân ung thư tế bào thận di căn dạng tế bào sáng. Tổng cộng có 104 bệnh nhân đã được chọn ngẫu nhiên để điều trị trong nghiên cứu này, 53 bệnh nhân được dùng Avastin 10 mg/kg mỗi 2 tuần cùng với giả dược, 51 bệnh nhân được dùng Avastin 10 mg/kg mỗi hai tuần cùng với erlotinib 150 mg hàng ngày. Phân tích kết cuộc chính của thử nghiệm này cho thấy không có sự khác biệt giữa nhóm dùng Avastin + giả dược so với nhóm dùng Avastin + Erlotinib (trung vị thời gian sống không bệnh tiến triển là 8,5 tháng so với 9,9 tháng). Có 7 bệnh nhân trong mỗi nhóm đã đạt được đáp ứng khách quan.
U nguyên bào thần kinh đệm và U tế bào thần kinh đệm ác tính
AVF3708g
Hiệu quả và tính an toàn của Avastin trong điều trị cho bệnh nhân U nguyên bào thần kinh đệm đã được nghiên cứu trong một nghiên cứu mở, đa trung tâm, ngẫu nhiên, không đối chứng (nghiên cứu AVF3708g).
Bệnh nhân U nguyên bào thần kinh đệm tái phát lần đầu hoặc lần hai sau khi được xạ trị trước đó (hoàn tất ít nhất 8 tuần trước khi điều trị với Avastin) và temozolomide, được chia ngẫu nhiên sử dụng Avastin (10 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần) hoặc Avastin và irinotecan (125 mg/m2 truyền tĩnh mạch hoặc 340 mg/m2 truyền tĩnh mạch trên bệnh nhân dùng thuốc chống động kinh gây cảm ứng men, mỗi 2 tuần) cho tới khi bệnh tiến triển hoặc không thể dung nạp do độc tính. Kết quả chính của nghiên cứu là đánh giá tỷ lệ sống thêm không bệnh tiến triển 6 tháng và tỷ lệ đáp ứng khách quan theo đánh giá của nhóm xem xét độc lập. Các kết quả khác là thời gian không bệnh tiến triển, thời gian đáp ứng và thời gian sống thêm toàn bộ.
Kết quả của nghiên cứu được tóm tắt trong bảng 8.
– xem Bảng 8.
Ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng và ung thư phúc mạc nguyên phát
Điều trị bước một ung thư buồng trứng
Tính an toàn và hiệu quả của Avastin trong điều trị bước một ở bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát đã được nghiên cứu ở hai thử nghiệm lâm sàng pha III (GOG-0218 v BO17707) so sánh tác dụng của việc kết hợp Avastin với carboplatin và paclitaxel so với chỉ điều trị bằng hóa trị.
GOG-0218
GOG-0218 là một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm chứng với giả dược, 3 nhánh nghiên cứu, nhằm đánh giá tác dụng của việc kết hợp Avastin với một chế độ hóa trị đã được chấp thuận (carboplatin và paclitaxel) ở bệnh nhân bị ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng và ung thư phúc mạc nguyên phát giai đoạn 3 hoặc 4 đã được phẫu thuật cắt bỏ một phần lớn khối u ác tính một cách tối ưu hoặc gần tối ưu.
Tổng cộng 1873 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ bằng nhau cho ba nhánh sau đây:
Nhánh CPP: Giả dược kết hợp với carboplatin (AUC 6) và paclitaxel (175 mg/m2) trong 6 chu kỳ, sau đó đơn trị liệu bằng giả dược, tổng thời gian điều trị lên tới 15 tháng.
Nhánh CPB15: 5 chu kỳ điều trị Avastin (15 mg/kg mỗi 3 tuần) kết hợp với carboplatin (AUC 6) và paclitaxel (175 mg/m2) trong 6 chu kỳ (bắt đầu dùng Avastin ở chu kỳ 2 của hóa trị liệu), sau đó đơn trị liệu bằng giả dược, tổng thời gian điều trị lên tới 15 tháng.
Nhánh CPB15+: 5 chu kỳ điều trị Avastin (15 mg/kg mỗi 3 tuần) kết hợp với carboplatin (AUC 6) và paclitaxel (175 mg/m2) trong 6 chu kỳ (bắt đầu dùng Avastin ở chu kỳ 2 của hóa trị liệu), sau đó tiếp tục dùng Avastin đơn trị (15 mg/kg mỗi 3 tuần) trong thời gian điều trị tổng cộng lên tới 15 tháng.
Kết cuộc chính là thời gian sống sót bệnh không tiến triển (PFS) dựa trên việc đánh giá các kết quả chụp X-quang của điều tra viên. Ngoài ra, các đánh giá độc lập về kết cuộc chính cũng được tiến hành.
Các kết quả của nghiên cứu này được tóm tắt trong Bảng 9.
– xem Bảng 9.
Thử nghiệm đáp ứng mục tiêu chính của nó là cải thiện PFS. So với bệnh nhân được điều trị bằng đơn hóa trị (carboplatin và paclitaxel), ở bệnh nhân đã được điều trị bước một bằng bevacizumab ở liều 15 mg/kg mỗi 3 tuần kết hợp với hóa trị và tiếp tục dùng bevacizumab đơn độc đã có một sự cải thiện có ý nghĩa trên lâm sàng và có ý nghĩa thống kê về PFS.
Mặc dù đã có sự cải thiện về PFS ở những bệnh nhân nhận đã được điều trị bước một bằng bevacizumab kết hợp với hóa trị và đã không tiếp tục dùng bevacizumab đơn độc, sự cải thiện là không có ý nghĩa lâm sàng, cũng như không có ý nghĩa về mặt thống kê so với bệnh nhân đã đơn hóa trị.
BO17707 (ICON7)
BO17707 là một nghiên cứu pha III, 2 nhánh, đa trung tâm, ngẫu nhiên, có kiểm chứng, nhãn mở so sánh với hiệu quả của việc kết hợp Avastin với carboplatin và paclitaxel ở bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát FIGO giai đoạn I hoặc IIA (Giai đoạn 3 hoặc chỉ những mô tế bào ung thư rõ ràng), hoặc FIGO giai đoạn IIB – IV (tất cả các giai đoạn và tất cả các loại mô) sau phẫu thuật và ở bệnh nhân không có kế hoạch phẫu thuật trước khi bệnh tiến triển.
Tổng cộng 1528 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ bằng nhau cho 2 nhánh sau:
Nhánh CP: Carboplatin (AUC 6) và paclitaxel (175 mg/m2) trong 6 liệu trình.
Nhánh CPB7,5+: Carboplatin (AUC 6) và paclitaxel (175 mg/m2) trong 6 liệu trình có thêm Avastin (7,5 mg/kg mỗi 3 tuần) lên tới 18 liệu trình.
Kết quả chính là thời gian sống còn mà bệnh không tiến triển (PFS) dựa trên việc đánh giá của điều tra viên.
Các kết quả của nghiên cứu này được tóm tắt trong Bảng 10.
– xem Bảng 10.
Thử nghiệm đáp ứng mục tiêu chính của nó là cải thiện PFS. So với bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị đơn thuần (carboplatin và paclitaxel), ở bệnh nhân đã được điều trị bằng bevacizumab ở liều 7,5 mg/kg mỗi 3 tuần kết hợp với hóa trị và tiếp tục dùng bevacizumab cho tới 18 liệu trình đã có một sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về PFS.
Ung thư buồng trứng tái phát
AVF4095g
Độ an toàn và hiệu quả của Avastin trong điều trị cho bệnh nhân ung thư buồng trứng, ống dẫn trứng tái phát hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát nhạy cảm với platin chưa dùng hóa trị để ngăn tái phát trước đó hoặc trước đó đã được điều trị bằng bevacizumab, đã được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng pha III ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng placebo (AVF4095g). Nghiên cứu so sánh hiệu quả khi bổ sung Avastin vào phác đồ hóa trị liệu dùng carboplatin và gemcitabine và tiếp tục dùng Avastin đơn trị liệu tiến tới dùng carboplatin và gemcitabin đơn độc.
Tổng số có 484 bệnh nhân với mức độ bệnh đo lường được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm tương đương dùng một trong 2 phác đồ sau:
• Carboplatin (AUC4, Ngy 1) và gemcitabin (1000 mg/m2 vào ngày 1 và 8) và đồng thời với placebo mỗi 3 tuần một lần trong 6 đến 10 liệu trình sau khi dùng placebo đơn độc cho đến khi bệnh tiến triển hoặc bệnh nhân không chịu được độc tính của thuốc.
• Carboplatin (AUC4, Ngày 1) và gemcitabin (1000 mg/m2 vào Ngày 1 và 8) và đồng thời với Avastin (15 mg/kg Ngày 1) 3 tuần một lần trong 6 đến 10 liệu trình, tiếp theo dùng Avastin đơn độc (15 mg/kg mỗi 3 tuần) cho đến khi bệnh tiến triển hoặc bệnh nhân không chịu được độc tính của thuốc.
Chỉ tiêu đánh giá chủ yếu là thời gian sống bệnh không tiến triển dựa trên đánh giá của nghiên cứu viên sử dụng tiêu chí RECIST. Chỉ tiêu đánh giá bổ sung bao gồm đáp ứng mục tiêu, thời gian đáp ứng, độ an toàn và thời gian sống toàn bộ. Một đánh giá độc lập về các tiêu chí chính cũng được thực hiện.
Kết quả của nghiên cứu này được tóm tắt trong Bảng 11.
– xem Bảng 11.
MO22224 (AURELIA)
Nghiên cứu MO22224 đánh giá hiệu quả và độ an toàn của bevacizumab kết hợp với hóa trị liệu để điều trị ung thư buồng trứng tái phát kháng platin. Thử nghiệm lâm sàng pha III ngẫu nhiên, nhãn mở bao gồm 2 nhóm được thiết kế để đánh giá bevacizumab kết hợp hóa trị liệu (CT+BV) so với hóa trị liệu đơn độc (CT).
Tổng số có 361 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu sử dụng hoặc hóa trị liệu đơn độc (paclitaxel, topotecan, hoặc PLD) hoặc kết hợp với bevacizumab:
• Nhóm CT (hóa trị liệu đơn độc)
· Paclitaxel 80 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 1 giờ vào ngày 1, 8, 15 và 22 bốn tuần một lần.
· Topotecan 4 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 30 phút vào ngày 1, 8 và 15 bốn tuần một lần. Ngoài ra, có thể dùng liều 1,25 mg/m2 truyền trong vòng 30 phút vào ngày 1-5 ba tuần một lần.
· PLD 40 mg/m2 truyền tĩnh mạch tốc độ 1 mg/phút vào Ngày 1 mỗi 4 tuần một lần. Sau liệu trình 1, thuốc có thể được truyền trong 1 giờ.
• Nhóm dùng CT+BV (hóa trị liệu kết hợp với bevacizumab)
· Hóa trị liệu được lựa chọn kết hợp với bevacizumab 10 mg/kg truyền tĩnh mạch hai tuần một lần (hoặc bevacizumab 15 mg/kg mỗi 3 tuần nếu dùng kết hợp với topotecan 1,25 mg/m2 vào Ngày 1-5 ba tuần một lần).
Bệnh nhân hội đủ điều kiện bị ung thư buồng trứng có bệnh tiến triển trong vòng 6 tháng đã điều trị bằng platin trước đây. Nếu bệnh nhân trước đây đã tham gia vào một thử nghiệm mù với một thuốc kháng tạo mạch, bệnh nhân sẽ được xếp vào nhóm tương tự như bệnh nhân đã được dùng thuốc kháng tạo mạch trước đây.
Tiêu chí đánh giá chính là thời gian sống bệnh không tiến triển, với tiêu chí đánh giá phụ bao gồm tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống toàn bộ. Kết quả được trình bày ở Bảng 12.
– xem Bảng 12.
Ung thư cổ tử cung
GOG-0240
Hiệu quả và độ an toàn của bevacizumab khi kết hợp với hóa trị liệu (paclitaxel và cisplatin hoặc paclitaxel và topotecan) để điều trị cho bệnh nhân ung thư biểu mô cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di căn, được đánh giá trong nghiên cứu GOG-0240, thử nghiệm lâm sàng pha III ngẫu nhiên, đa trung tâm bao gồm 4 nhóm.
Tổng số 452 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 4 nhóm:
• Paclitaxel 135 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 24 giờ vào Ngày 1 và cisplatin 50 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào Ngày 2, mỗi 3 tuần (3 tuần một lần); hoặc paclitaxel 175 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ vào Ngày 1 và cisplatin 50 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào Ngày 2 (3 tuần một lần); hoặc paclitaxel 175 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ vào Ngày 1 và cisplatin 50 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào Ngày 1 (3 tuần một lần).
• Paclitaxel 135 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 24 giờ vào Ngày 1 và cisplatin 50 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào Ngày 2 kết hợp với bevacizumab 15 mg/kg truyền tĩnh mạch vào Ngày 2 (3 tuần một lần); hoặc paclitaxel 175 mg/m2 IV trong 3 giờ vào Ngày 1 và cisplatin 50 mg/m2 IV vào Ngày 2 kết hợp với bevacizumab 15 mg/kg IV vào Ngày 2 (3 tuần một lần); hoặc paclitaxel 175 mg/m2 IV trong 3 giờ vào Ngày 1 và cisplatin 50 mg/m2 IV vào Ngày 1 và bevacizumab 15 mg/kg IV vào Ngày 1 (3 tuần một lần).
• Paclitaxel 175 mg/m2 trong 3 giờ vào Ngày 1 và topotecan 0,75 mg/m2 trong 30 phút vào Ngày 1-3 (3 tuần một lần).
• Paclitaxel 175 mg/m2 trong 3 giờ vào Ngày 1 và topotecan 0,75 mg/m2 trong 30 phút vào Ngày 1-3 kết hợp với bevacizumab 15 mg/kg IV vào Ngày 1 (3 tuần một lần).
Bệnh nhân hội đủ các điều kiện bị ung thư biểu mô tế bào vẩy dai dẳng, tái phát hoặc di căn, ung thư biểu mô tuyến vảy hoặc ung thư tế bào tuyến cổ tử cung không điều trị được bằng phẫu thuật và/hoặc xạ trị.
Tiêu chí đánh giá hiệu quả chủ yếu là thời gian sống toàn bộ (OS). Tiêu chí đánh giá hiệu quả phụ bao gồm thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) và tỷ lệ đáp ứng (ORR). Kết quả được trình bày ở Bảng 13.
– xem Bảng 13.
Cơ chế tác dụng:
Bevacizumab (bevacizumab) là một kháng thể đơn dòng nhân hóa tái tổ hợp gắn chọn lọc với và trung hoà hoạt tính sinh học của yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu người (VEGF). Bevacizumab gồm những vùng khung cấu trúc của người kết hợp những vùng gắn kháng nguyên của một kháng thể chuột nhân hóa gắn được với VEGF. Bevacizumab được sản xuất bởi kỹ thuật tái tổ hợp DNA trong hệ thống biểu hiện tế bào động vật hữu nhũ ở buồng trứng chuột lang Trung Quốc trong môi trường dinh dưỡng có chứa kháng sinh gentamicin và được tinh lọc bởi quá trình bao gồm bất hoạt vi rút đặc hiệu và nhiều bước loại bỏ. Chỉ có thể phát hiện Gentamicin trong sản phẩm cuối cùng ở nồng độ ≤ 0,35 ppm. Bevacizumab gồm có 214 amino acid và trọng lượng phân tử khoảng 149.000 dalton.
Bevacizumab ngăn không cho VEGF gắn với các thụ thể của nó, Flt-1 và KDR, trên bề mặt tế bào nội mạc. Sự trung hoà hoạt tính sinh học của VEGF làm giảm sinh mạch của khối u, vì vậy ức chế sự tăng trưởng của khối u. Sử dụng bevacizumab hoặc kháng thể chuột tiền thân của nó trên các mẫu ung thư dị ghép ở chuột trụi lông tạo ra hoạt tính kháng u mạnh trên những khối ung thư của người, bao gồm đại tràng, vú, tuỵ và tiền liệt tuyến. Thuốc ngăn chặn diễn tiến bệnh di căn và làm giảm tính thấm vi mạch.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Dược động học của bevacizumab được mô tả trên những bệnh nhân có các loại khối u đặc khác nhau. Những liều được thử nghiệm là 0,1-10mg/kg mỗi tuần trong nghiên cứu pha I; 3-20mg/kg mỗi 2 tuần hoặc mỗi 3 tuần trong nghiên cứu pha II; 5mg/kg (mỗi 2 tuần) hoặc 15mg/kg mỗi 3 tuần trong nghiên cứu pha III. Trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng, bevacizumab được sử dụng theo đường truyền tĩnh mạch.
Như đã được ghi nhận ở các kháng thể khác, dược động học của bevacizumab được biểu thị rõ qua mô hình kiểu hai khoang. Nhìn chung, trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng, bevacizumab có đặc điểm là có độ thanh thải thấp, thể tích giới hạn ở khoang trung tâm (Vc) và thời gian bán thải dài. Điều này giúp cho nồng độ của bevacizumab trong huyết tương ở mức đạt mục tiêu điều trị có thể được duy trì trong các loại chu kỳ điều trị (ví dụ như dùng một lần mỗi 2 tuần hoặc dùng một lần mỗi 3 tuần).
Trong phân tích dược động học theo quần thể, không có sự khác biệt đáng kể về dược động học của bevacizumab liên quan đến tuổi tác (không có sự tương quan giữa độ thanh thải bevacizumab và độ tuổi của đối tượng nghiên cứu [trung vị của độ tuổi là 59, với bách phân vị thứ 5 và thứ 95 của độ tuổi là 37 đến 76 tuổi])
Nồng độ albumin thấp và phosphatase kiềm cao nhìn chung biểu thị độ nặng của bệnh và tổng khối u. Độ thanh thải Bevacizumab cao hơn khoảng 20% ở những đối tượng hoặc có nồng độ albumin huyết thanh thấp hoặc có nồng độ phosphatase kiềm cao, khi so sánh với những đối tượng điển hình có giá trị albumin và/hoặc phosphatase kiềm trung bình.
Phân bố
Giá trị điển hình của thể tích khoang trung tâm (VC) lần lượt là 2,66l và 3,25l trên đối tượng nữ và nam, giá trị này nằm trong phạm vi đã được xác định cho IgG và các kháng thể đơn dòng khác. Sau khi điều chỉnh theo trọng lượng cơ thể, những đối tượng nam giới có VC lớn hơn (+22%) những đối tượng nữ giới.
Chuyển hóa
Đánh giá chuyển hoá bevacizumab ở thỏ sau một liều truyền tĩnh mạch 125I-bevacizumab đã cho thấy đường biểu diễn chuyển hóa của nó cũng tương tự như đường biểu diễn có thể xảy ra với một phân tử IgG tự nhiên không gắn VEGF.
Đào thải
Dược động học của bevacizumab là một đường tuyến tính theo sự biến thiên của liều dùng từ 1,5 đến 10mg/kg/tuần. Về trung bình, độ thanh thải bevacizumab là 0,207l/ngày đối với nữ và 0,262l/ngày đối với nam. Sau khi điều chỉnh theo trọng lượng cơ thể, đối tượng nam giới có độ thanh thải bevacizumab cao hơn (+ 26%) đối tượng nữ giới. Theo mô hình kiểu hai khoang thời gian bán hủy đầu (á) là 1,4 ngày cho cả hai giới; và thời gian bán hủy cuối (â) ước chừng là 20 ngày cho đối tượng nữ điển hình và 19 ngày cho đối tượng nam điển hình.
Dược động học ở các đối tượng đặc biệt
Dược động học của các đối tượng nghiên cứu đã được phân tích để đánh giá tác động của các đặc tính dân số học. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về dược động học của bevacizumab liên quan tới lứa tuổi
Trẻ em và vị thành niên: Dược động học của bevacizumab được nghiên cứu trên một số lượng bệnh nhi hạn chế. Các kết quả thu được cho thấy sự phân bố và thải trừ của bevacizumab tương đương với người trưởng thành có khối u đặc.
Suy thận: Chưa có nghiên cứu nào dược tiến hành để tìm hiểu về dược động học của bevacizumab trên bệnh nhân suy thận do thận không phải là cơ quan chính tham gia vào chuyển hóa và thải trừ bevacizumab.
Suy gan: Chưa có nghiên cúu nào dược tiến hành để tìm hiểu về dược động học của bevacizumab trên bệnh nhân suy gan do gan không phải là cơ quan chính tham gia vào chuyển hóa và thải trừ bevacizumab.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Trehalose dihydrate, Sodium phosphate, Polysorbate 20, Water for injections
6.2. Tương kỵ :
Chưa ghi nhận tính không tương thích giữa Avastin và polyvinyl chloride hoặc túi polyolefin. Ghi nhận tình trạng thoái biến phụ thuộc nồng độ của Avastin khi pha loãng Avastin với dung dịch dextrose 5%.
6.3. Bảo quản:
Bảo quản lọ thuốc trong tủ lạnh ở nhiệt độ 2°C-8oC.
Giữ nguyên lọ trong hộp bìa cứng vì thuốc nhạy cảm với ánh sáng.
KHÔNG ĐỂ ĐÔNG LẠNH. KHÔNG ĐƯỢC LẮC.
Avastin không chứa bất kỳ chất bảo quản chống vi khuẩn nào; vì vậy, phải cẩn thận để đảm bảo vô khuẩn cho dung dịch đã pha.
Độ ổn định của hóa tính và lý tính được chứng minh trong 48 giờ ở nhiệt độ 2°C-30oC trong dung dịch chloride natri 0,9%. Theo quan điểm vi sinh học, thuốc nên được sử dụng ngay lập tức. Nếu không sử dụng ngay, người sử dụng có trách nhiệm đảm bảo về thời gian và điều kiện bảo quản thuốc và thông thường không nên quá 24 giờ ở nhiệt độ 2°C-8oC, trừ khi việc pha thuốc được tiến hành trong điều kiện vô khuẩn được công nhận và có kiểm soát.
6.4. Thông tin khác :
Tính an toàn tiền lâm sàng
Tính sinh ung thư: Chưa tiến hành các nghiên cứu để đánh giá khả năng gây ung thư của Avastin.
Tính gây đột biến: Chưa tiến hành các nghiên cứu để đánh giá khả năng gây đột biến của Avastin.
Tính gây suy giảm khả năng sinh sản
Chưa có nghiên cứu đặc hiệu tiến hành trên động vật để đánh giá tác động của Avastin lên khả năng sinh sản. Không ghi nhận tác động bất lợi trên cơ quan sinh sản của con đực trong các nghiên cứu độc tính liều nhắc lại trên khỉ cynomolgus.
Ức chế chức năng buồng trứng được đặc trưng bởi giảm trọng lượng buồng trứng và/hoặc tử cung và giảm số lượng hoàng thể, giảm tăng sinh nội mạc tử cung và ức chế sự trưởng thành của nang trứng trên khỉ cynomolgus được điều trị với Avastin trong 13 hoặc 26 tuần. Liều dẫn tới tác động này ≥4 lần liều điều trị cho người hoặc ≥2 lần độ phơi nhiễm có thể đạt được trên người tính theo nồng độ huyết thanh trung bình trên khỉ cái. Trên thỏ, sử dụng 50 mg/kg Avastin làm giảm đáng kể trọng lượng buồng trứng và số lượng hoàng thể. Những hậu quả này trên cả khỉ và thỏ đều hồi phục được sau khi ngừng điều trị. Ức chế sinh mạch sau khi sử dụng Avastin có thể tác động bất lợi lên khả năng sinh sản của nữ.
Tính gây quái thai: Avastin có thể gây độc cho phôi và gây quái thai khi được dùng ở thỏ. Những tác động ghi nhận được bao gồm làm giảm trọng lượng của cả mẹ lẫn bào thai, tăng số lượng tiêu thai và tăng tỷ lệ những biến đổi về cấu trúc xương cũng như đại thể của bào thai. Những tác động bất lợi trên bào thai được quan sát thấy ở tất cả các liều thử nghiệm từ 10mg/kg đến 100 mg/kg.
Tính an toàn tiền lâm sàng khác
Phát triển sụn tăng trưởng: Trong các nghiên cứu trong thời gian lên tới 26 tuần trên khỉ cynomolgus, Avastin gây loạn sản sụn tăng trưởng. Loạn sản sụn tăng trưởng đặc trưng chủ yếu bởi sụn đĩa tăng trưởng dày đặc, hình thành đĩa xương dưới lớp sụn và ức chế xâm nhập mạch máu vào các đĩa sụn tăng trưởng. Tác động này xảy ra tại liều ≥ 0,8 lần liều điều trị trên người và độ phơi nhiễm hơi thấp hơn độ phơi nhiễm lâm sàng có thể xảy ra trên người, dựa trên nồng độ huyết thanh trung bình. Tuy nhiên, cũng nên ghi nhận loạn sản sụn tăng trưởng chỉ xảy ra trên những động vật đang tăng trưởng nhanh với các đĩa sụn tăng trưởng mở. Vì Avastin có lẽ phần lớn được sử dụng trên bệnh nhân trưởng thành với các đĩa sụn đã đóng, loạn sản sụn tăng trưởng không có khả năng xảy ra trên nhóm bệnh nhân này.
Quá trình lành vết thương
Người ta đã nghiên cứu trên thỏ về tác động của Avastin lên quá trình lành vết thương dạng vòng. Quá trình tái biểu mô hoá vết thương bị chậm lại trên thỏ sau khi sử dụng 5 liều Avastin, trong khoảng từ 2-50 mg/kg, trong thời gian hai tuần. Ghi nhận khuynh hướng có liên quan phụ thuộc liều. Mức độ tác động trên quá trình lành vết thương tương đương tác động ghi nhận được với sử dụng corticosteroid. Sau khi ngừng điều trị Avastin với liều hoặc 2 mg/kg hoặc 10 mg/kg, vết thương kín miệng hoàn toàn. Liều thấp 2 mg/kg cũng gần tương đương với liều đề nghị trên lâm sàng. Một mô hình thử nghiệm trên quá trình lành vết thương thẳng có độ nhạy cao hơn cũng được nghiên cứu trên thỏ. Ba liều Avastin từ 0,5-2 mg/kg làm giảm sức căng của vết thương một cách đáng kể và phụ thuộc liều, nhất quán với sự làm chậm quá trình lành vết thương. Liều thấp 0,5 mg/kg thấp hơn liều đề nghị trên lâm sàng 5 lần.
Vì tác động lên quá trình lành vết thương được ghi nhận trên thỏ với liều thấp hơn liều đề nghị trên lâm sàng, nên xem xét khả năng Avastin tác động bất lợi lên quá trình lành vết thương trên người.
Trên khỉ cynomolgus, các tác động của Avastin lên quá trình lành vết rạch thẳng rất thay đổi và không có quan hệ phụ thuộc liều rõ ràng.
Chức năng thận
Trên khỉ cynomolgus bình thường, Avastin không có tác động đáng kể lên chức năng thận khi được điều trị một lần hoặc hai lần một tuần trong thời gian lên tới 26 tuần, và không thấy tích luỹ trong thận thỏ sau hai liều lên tới 100 mg/kg (gấp khoảng 80 lần liều đề nghị trên lâm sàng).
Các nghiên cứu khảo sát độc tính trên thỏ, sử dụng các mô hình rối loạn chức năng thận, cho thấy Avastin không làm nặng thêm tổn thương ở cầu thận gây ra do albumin huyết thanh bò hoặc tổn thương ống thận gây ra do cisplatin.
Albumin: Trên khỉ cynomolgus đực, sử dụng Avastin với liều 10mg/kg hai lần mỗi tuần hoặc 50 mg/kg một lần mỗi tuần trong 26 tuần đã làm giảm lượng albumin, giảm tỉ lệ albumin trên globulin và tăng globulin có ý nghĩa thống kê. Những tác động này có thể hồi phục sau khi ngưng phơi nhiễm. Vì các thông số vẫn còn ở trong phạm vi các giá trị tham khảo bình thường, những thay đổi này không được xem là có ý nghĩa trên lâm sàng.
Tăng huyết áp: Với liều lên tới 50 mg/kg hai lần một tuần trên khỉ cynomolgus, Avastin cho thấy không có tác động lên huyết áp.
Sự cầm máu: Các nghiên cứu về độc tính phi lâm sàng trong thời gian 26 tuần trên khỉ cynomolgus không phát hiện biến đổi trên thông số đông máu hoặc huyết học bao gồm số lượng tiểu cầu, thời gian prothrombin (TP) và thời gian hoạt hoá một phần thromboplastin (TPA). Trong mẫu thử nghiệm về cầm máu trên thỏ, được sử dụng để nghiên cứu tác động của Avastin lên sự hình thành huyết khối, đã không cho thấy có thay đổi của tốc độ hình thành cục máu đông hoặc bất cứ thông số huyết học nào khác so với mẫu được điều trị với Avastin.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
