Adalimumab – Humira (Biệt dược gốc)

Mục lục

Thông tin tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc Humira

Humira là một loại thuốc ngăn chặn yếu tố hoại tử khối u (TNF) và làm giảm tác dụng của một chất trong cơ thể có thể gây ra tình trạng viêm do công ty Abbvie sản xuất, Humira là biệt dược gốc, hay còn gọi là thuốc phát minh. Humira được sử dụng để điều trị một số bệnh liên quan tới viêm do hệ miễn dịch tự gây ra (Gọi là bệnh tự miễn) như viêm khớp dạng thấp, vẩy nến, viêm cột sống dính khớp, bệnh Crohn, viêm khớp vô căn ở trẻ vị thành niên, viêm loét đại tràng và viêm màng bồ đào…. Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng của Thuốc Humira (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…):

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Adalimumab

Phân loại: Thuốc dị ứng và hệ miễn dịch > Thuốc điều hòa miễn dịch > Thuốc ức chế TNF alfa > Điều trị viêm khớp dạng thấp

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L04AB04.

Biệt dược gốc: Humira

Hãng sản xuất : Vetter Pharma- Fertigung GmbH & Co.KG – Cơ sở đóng gói thứ cấp: Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG – Cơ sở xuất xưởng: Abbvie Biotechnology GmbH.

Hãng tiếp thị : Công Ty TNHH Zuellig Pharma Việt Nam.

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Adalimumab là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp ở người, được nuôi cấy từ tế bào buồng trứng chuột đồng Trung Quốc.

Bơm tiêm đóng sẵn thuốc đơn liều, có pit tông và kim tiêm cùng vỏ bảo vệ. Đóng trong hộp có kèm theo dụng cụ và sách hướng dẫn.

Mỗi bơm tiêm đóng sẵn thuốc đơn liều thể tích 0,8 ml chứa 80 mg adalimumab.

Mỗi bơm tiêm đóng sẵn thuốc đơn liều thể tích 0,4 ml chứa 40 mg adalimumab.

Hình ảnh tham khảo:

*HUMIRA 40 mg*
Mỗi bút tiêm đóng sẵn đơn liều có chứa:
Adalimumab	………………………….	40 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Thông tin dành cho người sử dụng:

3.1. Humira là thuốc gì?

Humira được đặt tên từ các chữ cái đầu tiên trong cụm từ Human Monoclonal antibody In Rheumatoid Arthritis, Humira là một loại thuốc ngăn chặn yếu tố hoại tử khối u (TNF) và làm giảm tác dụng của các chất trong cơ thể có thể gây ra tình trạng viêm do công ty Abbvie sản xuất, Humira là biệt dược gốc, hay còn gọi là thuốc phát minh. Humira được sử dụng để điều trị một số bệnh liên quan tới viêm do hệ miễn dịch tự gây ra (Gọi là bệnh tự miễn) như viêm khớp dạng thấp, vẩy nến, viêm cột sống dính khớp, bệnh Crohn, viêm khớp vô căn ở trẻ vị thành niên, viêm loét đại tràng và viêm màng bồ đào…

3.2. Câu hỏi thường gặp phổ biến:

Humira (Adalimumab) được một số bác sỹ gọi là thuốc sinh học, vậy thuốc sinh học là gì, thuốc sinh học khác gì với thuốc thường?

Thuốc sinh học là một loại thuốc được chế tạo từ cơ thể sống, ví dụ có thể được tạo ra từ protein, đường, DNA, tế bào hoặc mô sống. Nguồn chế tạo có thể là con người, động vật hoặc vi sinh vật (như vi khuẩn hoặc vi rút).

Thuốc sinh học kích hoạt một số protein hoặc tế bào nhất định trong hệ thống miễn dịch để tạo ra phản ứng cụ thể đối với các mục tiêu, trong khi nhiều loại thuốc thông thường sẽ kích hoạt toàn bộ hệ thống miễn dịch hoặc theo một cơ chế rộng hơn.

Thuốc hóa học là những phân tử nhỏ được tạo thành từ một số lượng nguyên tử hạn chế. Một loại thuốc hóa học có thể có hàng chục nguyên tử kết hợp với nhau. Trong khi một thuốc sinh học có thể có hàng nghìn nguyên tử, khiến chúng trở nên phức tạp hơn, đó cũng là lí do vì sao mà trong công thức cấu tạo của thuốc sinh học là các hình vẽ 3D phức tạp và không đơn giản như cấu trúc của các thuốc thông thường. Bởi vì thuốc sinh học rất phức tạp nên khó chế tạo và đắt hơn nhiều so với thuốc thông thường.

Có các thuốc sinh học nào khác để điều trị viêm khớp dạng thấp (RA)?

Hiện nay ngoài Humira (Adalimumab), còn có các thuốc sau đã được phê duyệt để điều trị viêm khớp dạng thấp và đã được cấp phép lưu hành ở Việt Nam, hầu hết đều là thuốc phát minh bao gồm: Golimumab (Simponi); Tocilizumab (Actemra); Infliximab (Remicade); Etanercept (Enbrel); Rituximab (Mabthera)….

Humira vượt trội hơn các thuốc khác như thế nào?

Humira (adalimumab) là thuốc kháng thể đơn dòng được FDA chấp thuận vào năm 2002 với chỉ định ban đầu trong điều trị Viêm khớp dạng thấp.

Sự vượt trội của Humira không chỉ đến từ sự đa dạng trong các chỉ định điều trị mà còn là quá trình nghiên cứu chuyên sâu về các tác dụng phụ không mong muốn của các thuốc kháng INF gây nên. Những thử nghiệm lâm sàng dài hạn, đơn cử như thử nghiệm kéo dài 8 năm chỉ dành riêng cho Viêm khớp dạng thấp, đã cho thấy sự hiệu quả và an toàn của Humira khi điều trị trong thời gian dài.

Năm 2015, doanh thu của Humira trên toàn cầu đạt mốc 15 tỷ USD, chiếm hơn ½ tổng doanh thu của nhà sản xuất thuốc này là AbbVie, gấp đôi giá trị (6,9 tỷ USD) mà công ty phải bỏ ra để mua được công nghệ nghiên cứu về kháng thể đơn dòng từ tay BASF vào năm 2000. Humira còn được dự đoán là sẽ nhanh chóng soán ngôi của Lipitor (atorvastatin) để trở thành thuốc bán chạy nhất mọi thời đại vào năm 2024.

Humira đã hết hạn đăng ký bảo hộ độc quyền hay chưa?

Năm 2016 là thời hạn mà Humira chính thức hết hạn bảo hộ độc quyền ở Mỹ. Tuy nhiên vào năm 2015, thuốc này được FDA công nhận là 1 thuốc điều trị bệnh hiếm gặp (orphan drug designation), được dùng để điều trị, ngăn ngừa và chuẩn đoán 1 bệnh mà ảnh hưởng ít hơn 200,000 người. Do các bệnh hiếm gặp thường nguy hiểm và ảnh hưởng tới tính mạng, năm 1983, quốc hội Hoa Kì đã thông qua bộ luật Thuốc điều trị bệnh hiếm gặp (Orphan Drug Act) để tạo điều kiện (về mặt bảo hộ độc quyền) cho các nhà sản xuất dược phẩm nghiên cứu các thuốc điều trị các bệnh này. Từ đây, Humira được kéo dài thêm bảo hộ độc quyền thêm 7 năm nữa cho việc điều trị bệnh Viêm tuyến mồ hôi mưng mủ (Hidradenitis Suppurativa).

Humira (Adalimumab) có nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam không?

Humira có chứa hoạt chất Adalimumab, tính tới năm 2024 thuốc này có nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam. Tuy nhiên do giá thành cao và thường điều trị các bệnh ít gặp, nên bảo hiểm y tế chỉ thanh toán 50% giá trị thuốc, phần còn lại người bệnh phải thanh toán.

Tôi không thể mua được Humira, hiện tại có thuốc nào có thể mua thay thế được không?

Tính tới năm 2024, Humira là thuốc biệt dược gốc và là thuốc duy nhất có chứa hoạt chất Adalimumab tại Việt Nam. Vì vậy bạn cần mua đúng thuốc này để đảm bảo tuân thủ điều trị và có hiệu quả tốt nhất.

4. Thông tin dành cho nhân viên y tế:

4.1. Chỉ định:

Viêm khớp dạng thấp

HUMIRA kết hợp với methotrexat được chỉ định để:

Điều trị viêm khớp dạng thấp hoạt động ở mức độ trung bình hoặc nặng ở bệnh nhân trưởng thành khi mà sự đáp ứng với các thuốc chống thấp khớp làm thay đổi diễn tiến bệnh bao gồm cả methotrexate không đầy đủ.

Điều trị viêm khớp dạng thấp thể nặng, hoạt động và tiến triển ở bệnh nhân trưởng thành chưa được điều trị với methotrexate trước đó.

HUMIRA có thể được sử dụng đơn trị liệu trong trường hợp không dung nạp với methotrexate hoặc khi việc tiếp tục điều trị với methotrexate là không còn phù hợp.

HUMIRA được chứng minh làm giảm tốc độ tiến triển hủy khớp được đo bằng X-quang và giúp cải thiện chức năng thể chất, khi được dùng cùng với methotrexate.

Viêm khớp tự phát tuổi thanh thiếu niên

Viêm đa khớp tự phát tuổi thanh thiếu niên

HUMIRA kết hợp với methotrexate được chỉ định trong điều trị viêm đa khớp tự phát tuổi thanh thiếu niên thể hoạt động ở bệnh nhân từ 2 tuổi mà không đáp ứng đầy đủ với một hoặc nhiều hơn các thuốc chống thấp khớp làm thay đổi diễn tiến bệnh (DMARDs). HUMIRA có thể được dùng đơn trị liệu trong trường hợp không dung nạp với methotrexate hoặc khi việc tiếp tục điều trị với methotrexate là không phù hợp (xem hiệu quả của đơn trị liệu trong mục Dược lực học). HUMIRA chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân dưới 2 tuổi.

Viêm khớp thể viêm nhiều điểm bám tận

HUMIRA được chỉ định trong điều trị viêm khớp thể viêm nhiều điểm bám tận hoạt động ở bệnh nhân lớn hơn 6 tuổi, không đáp ứng đủ hoặc không dung nạp với liệu pháp truyền thống (xem mục Dược lực học).

Viêm khớp cột sống thể trục

Viêm cột sống dính khớp (AS)

HUMIRA được chỉ định để điều trị viêm cột sống dính khớp nặng thể hoạt động ở bệnh nhân trưởng thành mà đáp ứng không đủ với liệu pháp truyền thống.

Viêm khớp cột sống thể trục – không có bằng chứng hình ảnh học của viêm cột sống dính khớp

HUMIRA được chỉ định điều trị viêm khớp cột sống thể trục nặng ở người trưởng thành không có bằng chứng hình ảnh của viêm cột sống dính khớp nhưng có những dấu hiệu viêm khách quan như tăng CRP và/hoặc MRI, những người đáp ứng không đủ hoặc không dung nạp với thuốc kháng viêm không steroid.

Viêm khớp vảy nến

HUMIRA được chỉ định điều trị viêm khớp vảy nến hoạt động và tiến triển ở người trưởng thành khi không đáp ứng đầy đủ với liệu pháp sử dụng thuốc chống thấp khớp làm thay đổi diễn tiến bệnh. HUMIRA cho thấy làm giảm tốc độ tiến triển của việc hủy các khớp ngoại vi, được đo trên X-quang ở những bệnh nhân viêm đa khớp thể đối xứng (xem Dược lực học) và cải thiện chức năng thể chất.

Vảy nến

HUMIRA được chỉ định điều trị bệnh vảy nến thể mảng mạn tính trung bình đến nặng ở bệnh nhân trưởng thành, những người có thể sử dụng liệu pháp toàn thân.

Vảy nến thể mảng ở trẻ em

HUMIRA được chỉ định điều trị vảy nến thể mảng mạn tính nặng ở trẻ em và thanh thiếu niên từ 4 tuổi, những người đáp ứng không đầy đủ hoặc không phù hợp cho việc sử dụng liệu pháp ngoài da hoặc liệu pháp ánh sáng.

Viêm tuyến mồ hôi mưng mủ (HS)

HUMIRA được chỉ định trong điều trị viêm tuyến mồ hôi mưng mủ hoạt động mức độ trung bình tới nặng (mụn trứng cá đảo ngược) ở bệnh nhân trưởng thành đáp ứng không đủ với liệu pháp điều trị viêm tuyến mồ hôi dạng mủ toàn thân truyền thống.

Bệnh Crohn

HUMIRA được chỉ định trong điều trị bệnh Crohn thể hoạt động mức độ trung bình hoặc nặng ở bệnh nhân trưởng thành không có đáp ứng với liệu trình đầy đủ với corticosteroid và/hoặc chất ức chế miễn dịch, hoặc bệnh nhân không dung nạp hoặc có chống chỉ định với những liệu pháp như trên.

Bệnh Crohn ở trẻ em

HUMIRA được chỉ định trong điều trị bệnh Crohn hoạt động mức độ trung bình cho đến nặng ở bệnh nhân nhi (từ 6 tuổi) đã có đáp ứng không đầy đủ với liệu pháp truyền thống bao gồm liệu pháp dinh dưỡng căn bản và một corticosteroid và/hoặc một thuốc ức chế miễn dịch, hoặc bệnh nhân không dung nạp hoặc chống chỉ định với các liệu pháp như trên.

Bệnh viêm loét đại tràng

HUMIRA được chỉ định trong điều trị bệnh viêm loét đại tràng thể trung bình tới nặng ở bệnh nhân trưởng thành đáp ứng không đủ với liệu pháp truyền thống gồm corticosteroid và 6-mercaptopurine (6-MP) hoặc azathioprine (AZA) hoặc bệnh nhân không dung nạp hoặc có chống chỉ định với các liệu pháp trên.

Viêm màng bồ đào

HUMIRA được chỉ định trong điều trị viêm màng bồ đào trung gian, sau và lan tỏa không nhiễm trùng ở bệnh nhân trưởng thành có đáp ứng không đầy đủ với corticosteroid, ở bệnh nhân cần điều trị thay thế corticosteroid hoặc ở bệnh nhân mà việc điều trị với corticosteroid là không phù hợp.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

HUMIRA được tiêm dưới da. Hướng dẫn sử dụng đầy đủ được cung cấp trong tờ hướng dẫn sử dụng đi kèm.

Điều trị bằng HUMIRA nên được bắt đầu và theo dõi bởi bác sĩ chuyên khoa có kinh nghiệm trong việc chẩn đoán và điều trị những tình trạng theo đó HUMIRA được chỉ định. Bác sĩ nhãn khoa được khuyên nên tham vấn với chuyên gia phù hợp trước khi bắt đầu điều trị với HUMIRA (xem mục Cảnh báo). Bệnh nhân điều trị với HUMIRA nên được cung cấp thẻ cảnh báo đặc biệt.

Sau khi được đào tạo thích hợp về kỹ thuật tiêm, bệnh nhân có thể tự tiêm HUMIRA nếu được bác sĩ của họ xác nhận là phù hợp và với theo dõi y khoa khi cần thiết.

Trong khi điều trị với HUMIRA, các trị liệu đồng thời khác (ví dụ corticosteroid và/hoặc các thuốc ức chế miễn dịch) nên được tối ưu hóa.

Liều dùng:

Viêm khớp dạng thấp

Liều khuyến cáo của HUMIRA ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp ở người trưởng thành là liều đơn 40 mg HUMIRA tiêm dưới da mỗi 2 tuần. Methotrexate nên được tiếp tục sử dụng trong quá trình điều trị với HUMIRA.

Các glucocorticoid, salicylate, thuốc kháng viêm không steroid hoặc các thuốc giảm đau có thể được tiếp tục trong khi điều trị bằng HUMIRA. Việc kết hợp với các thuốc chống thấp khớp làm thay đổi diễn tiến bệnh ngoài methotrexate xem trong phần Cảnh báo và Dược lực học.

Một số bệnh nhân có sự giảm đáp ứng trong đơn trị liệu có thể được lợi khi tăng liều thành 40 mg HUMIRA mỗi tuần.Những dữ liệu hiện có cho thấy những đáp ứng lâm sàng thường sẽ đạt được trong vòng 12 tuần điều trị. Việc tiếp tục điều trị nên được xem xét lại với những bệnh nhân không đáp ứng trong khoảng thời gian điều trị này.

Sự gián đoạn trong việc dùng thuốc

Việc ngưng thuốc có thể sẽ cần thiết, ví dụ trước phẫu thuật hoặc xảy ra một nhiễm trùng nặng.

Những dữ liệu hiện tại cho thấy việc dùng lại HUMIRA sau khi gián đoạn 70 ngày hoặc lâu hơn dẫn đến cùng cường độ đáp ứng lâm sàng và hồ sơ an toàn tương tự như trước khi gián đoạn.

Viêm cột sống dính khớp, viêm khớp cột sống thể trục không có bằng chứng hình ảnh học về viêm cột sống dính khớp và viêm khớp vảy nến

Liều HUMIRA khuyến cáo cho bệnh nhân viêm cột sống dính khớp, viêm khớp cột sống thể trục không có bằng chứng hình ảnh học của viêm cột sống dính khớp và bệnh nhân viêm khớp vảy nến là liều đơn 40 mg HUMIRA tiêm dưới da mỗi 2 tuần.

Những dữ liệu hiện có cho thấy đáp ứng lâm sàng thường đạt được sau 12 tuần điều trị. Việc tiếp tục điều trị nên được xem xét lại ở các bệnh nhân không đáp ứng trong khoảng thời gian trên.

Vảy nến

Liều khuyến cáo của HUMIRA ở bệnh nhân trưởng thành là liều khởi đầu 80 mg tiêm dưới da, tiếp theo là 40 mg tiêm dưới da mỗi 2 tuần bắt đầu 1 tuần sau liều đầu tiên.

Việc tiếp tục điều trị quá 16 tuần nên được xem xét lại một cách cẩn thận với những bệnh nhân không đáp ứng trong khoảng thời gian nói trên.

Ở bệnh nhân đáp ứng không đầy đủ sau 16 tuần có thể được hưởng lợi từ việc tăng tần suất liều lên 40 mg mỗi tuần. Lợi ích và nguy cơ của việc tiếp tục điều trị bằng HUMIRA mỗi tuần nên được xem xét lại một cách cẩn thận ở những bệnh nhân đáp ứng không đủ sau khi tăng tần suất liều (xem mục Dược lực học). Nếu đáp ứng đầy đủ đạt được sau khi tăng tần suất liều, có thể giảm liều thành 40 mg mỗi 2 tuần.

Viêm tuyến mồ hôi mưng mủ

Liều được khuyến cáo cho liệu trình điều trị với HUMIRA ở bệnh nhân trưởng thành bị viêm tuyến mồ hôi mưng mủ là 160 mg vào Ngày 1 (4 liều 40 mg tiêm vào một ngày hoặc hai liều 40 mg mỗi ngày trong vòng hai ngày liên tiếp), theo sau bởi liều 80 mg 2 tuần sau vào Ngày 15 (2 liều 40 mg tiêm trong một ngày). Hai tuần sau (Ngày 29) tiếp tục với một liều 40 mg mỗi tuần. Kháng sinh có thể được tiếp tục dùng trong khi điều trị bằng HUMIRA nếu cần thiết. Bệnh nhân được khuyến cáo nên sử dụng dung dịch sát khuẩn ngoài da trên vùng da bị viêm tuyến mồ hôi mưng mủ hàng ngày trong quá trình điều trị với HUMIRA.

Việc tiếp tục điều trị quá 12 tuần nên được xem xét lại một cách cẩn thận ở bệnh nhân không có sự cải thiện trong khoảng thời gian này.

Nếu việc điều trị cần gián đoạn, HUMIRA liều 40 mg mỗi tuần có thể được sử dụng lại.

Lợi ích và nguy cơ của liệu trình điều trị lâu dài liên tục nên được định kỳ đánh giá lại.

Bệnh Crohn

Liều điều trị ban đầu của HUMIRA được khuyến cáo cho bệnh nhân trưởng thành bị bệnh Crohn hoạt động mức độ trung bình và nặng là 80 mg tại Tuần 0, tiếp tục với 40 mg ở Tuần 2. Trong trường hợp cần một đáp ứng nhanh hơn với việc điều trị, liệu trình 160 mg ở Tuần 0 (được sử dụng 4 mũi tiêm trong một ngày hoặc hai mũi tiêm mỗi ngày trong hai ngày liên tiếp), 80 mg ở Tuần 2, có thể được sử dụng với nhận thức rõ ràng là nguy cơ các biến cố bất lợi là cao hơn trong quá trình điều trị ban đầu.

Sau liều điều trị ban đầu, liều được khuyến cáo là 40 mg mỗi 2 tuần tiêm dưới da. Cách khác, nếu bệnh nhân đã ngưng điều trị với HUMIRA và các dấu hiệu, triệu chứng của bệnh tái xuất hiện, HUMIRA có thể được sử dụng lại. Có ít kinh nghiệm trong việc sử dụng lại HUMIRA sau hơn 8 tuần kể từ liều trước đó.

Khi điều trị duy trì, corticosteroid có thể được giảm liều phù hợp với các hướng dẫn thực hành lâm sàng.

Một số bệnh nhân có giảm đáp ứng có thể được hưởng lợi từ việc tăng tần suất liều thành 40 mg HUMIRA mỗi tuần.

Một số bệnh nhân không đáp ứng sau Tuần 4 có thể được hưởng lợi từ việc điều trị duy trì tiếp tục cho tới Tuần 12. Việc tiếp tục điều trị nên được xem xét lại một cách cẩn thận ở bệnh nhân không đáp ứng trong khoảng thời gian này.

Viêm loét đại tràng

Liều điều trị ban đầu của HUMIRA được khuyến cáo cho bệnh nhân trưởng thành có bệnh viêm loét đại tràng mức độ trung bình và nặng là 160 mg ở Tuần 0 (liều có thể được sử dụng thành 4 mũi tiêm trong một ngày hoặc hai mũi tiêm mỗi ngày trong 2 ngày liên tiếp) và 80 mg ở Tuần 2. Sau liều điều trị ban đầu, liều được khuyến cáo là 40 mg mỗi hai tuần tiêm dưới da.

Trong khi điều trị duy trì, corticosteroid có thể được giảm liều tương thích với các hướng dẫn thực hành lâm sàng.

Một số bệnh nhân có giảm đáp ứng có thể được hưởng lợi từ việc tăng tần suất liều thành 40 mg HUMIRA mỗi tuần.

Những dữ liệu hiện có cho thấy đáp ứng lâm sàng thường đạt được trong vòng 2-8 tuần điều trị. Việc điều trị với HUMIRA không nên được tiếp tục ở những bệnh không không đáp ứng trong vòng thời gian này.

Viêm màng bồ đào

Liều khuyến cáo của HUMIRA cho bệnh nhân trưởng thành bị viêm màng mạch nho là liều khởi đầu với 80 mg, tiếp tục với liều 40 mg mỗi 2 tuần bắt đầu một tuần sau liều đầu tiên. Kinh nghiệm về việc bắt đầu đơn trị với HUMIRA còn hạn chế. Điều trị với HUMIRA có thể được bắt đầu bằng việc kết hợp với corticosteroid và/hoặc với chất điều hòa miễn dịch không sinh học khác. Corticosteroid dùng đồng thời có thể được giảm liều tương thích với các hướng dẫn thực hành lâm sàng từ hai tuần sau khi bắt đầu điều trị với HUMIRA.

Việc đánh giá lợi ích và nguy cơ của việc tiếp tục điều trị dài hạn được khuyến cáo thực hiện mỗi năm. (xem mục Dược lực học).

*Các đối tượng đặc biệt*:

Người cao tuổi:

Không cần hiệu chỉnh liều.

Suy giảm chức năng gan và/hoặc thận:

HUMIRA chưa được nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân này. Chưa có khuyến cáo nào về liều được thiết lập.

Trẻ em:

Viêm khớp tự phát tuổi thiếu niên

– Viêm đa khớp tư phát tuổi thiếu niên từ 2 tuổi:

Liều Humira khuyến cáo cho bệnh nhân viêm đa khớp tự phát tuổi thiếu niên, từ 2 tuổi dựa trên cân nặng cơ thể (Bảng 1 dưới). Humira được dùng mỗi 2 tuần, tiêm dưới da. Humira có sẵn các hàm lượng và/hoặc dạng trình bày khác cho các liệu trình cụ thể.

Bảng 1: Liều Humira cho bệnh nhân viêm đa khớp tự phát tuổi thiếu niên
Cân nặng	Liều
10 kg đến < 30 kg	20 mg mỗi 2 tuần
≥ 30 kg	40 mg mỗi 2 tuần

Những dữ liệu hiện có cho thấy đáp ứng lâm sàng đạt được trong vòng 12 tuần điều trị. Việc tiếp tục điều trị nên được xem xét lại một cách cẩn thận ở những bệnh nhân không đáp ứng trong khoảng thời gian này.

Việc dùng Humira ở bệnh nhân nhỏ hơn 2 tuổi cho chỉ định này là không phù hợp.

– Viêm khớp thể viêm điểm bám gân:

Liều Humira được khuyến cáo cho bệnh nhân viêm khớp thể viêm điểm bám gân từ 6 tuổi dựa trên cân nặng cơ thể (Bảng 2). Humira được dùng mỗi hai tuần, tiêm dưới da. Humira có sẵn các hàm lượng và/hoặc dạng trình bày khác cho các liệu trình cụ thể.

Bảng 2: Liều Humira cho bệnh nhân bị viêm khớp thể viêm điểm bám gân
Cân nặng	Liều
15 kg đến 30 kg	20 mg mỗi 2 tuần
≥ 30 kg	40 mg mỗi 2 tuần

Humira chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân viêm khớp thể viêm điểm bám gân nhỏ hơn 6 tuổi.

Vảy nến thể mảng trẻ em

Liều Humira được khuyến cáo cho bệnh nhân trẻ em bị vảy nến thể mảng từ 4 đến 17 tuổi dựa trên cân nặng (Bảng 3). Humira được tiêm dưới da. Humira có sẵn các hàm lượng và/hoặc dạng trình bày khác cho các liệu trình cụ thể.

Bảng 3: Liều Humira cho bệnh nhân trẻ em bị vảy nến thể mảng
Cân nặng	Liều
15 kg đến < 30 kg	Liều khởi đầu 20 mg, tiếp tục liều 20mỗi hai tuần sau khi dùng liều khởi đầu 1 tuần
≥ 30 kg	Liều khởi đầu 40 mg, tiếp tục liều 40 mỗi hai tuần sau khi dùng liều khởi đầu 1 tuần

Việc tiếp tục điều trị hơn 16 tuần nên được xem xét một cách cẩn thận ở bệnh nhân không đáp ứng trong khoảng thời gian này.

Nếu việc tái điều trị với Humira được chỉ định, nên tuân thủ hướng dẫn nêu trên về liều và thời gian điều trị.

Sự an toàn của Humira ở bệnh nhân nhi có vảy nến thể mảng đã được đánh giá trong khoảng thời gian trung bình 13 tháng.

Việc dùng Humira cho chỉ định này ở bệnh nhân nhỏ hơn 4 tuổi là không phù hợp.

Viêm tuyến mồ hôi mưng mủ thanh thiếu niên (từ 12 tuổi, cân nặng > 30 kg)

Không có các thử nghiệm lâm sàng với Humira ở bệnh nhân viêm tuyến mồ hôi mưng mủ. Liều Humira ở những bệnh nhân này được xác định từ mô hình hóa và mô phỏng dược động học (xem mục ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC).

Khuyến cáo dùng Humira liều 80 mg ở Tuần 0 và tiếp tục liều 40 mg mỗi hai tuần từ Tuần 1, tiêm dưới da. Humira có sẵn các hàm lượng và/hoặc dạng trình bày khác cho các liệu trình cụ thể.

Ở bệnh nhân thanh thiếu niên có đáp ứng không đầy đủ với Humira 40 mg mỗi hai tuần, có thể xem xét việc tăng liều lên 40 mg mỗi tuần.

Kháng sinh có thể tiếp tục được sử dụng trong suốt quá trình điều trị với Humira nếu cần thiết. Khuyến cáo bệnh nhân nên sử dụng nước sát khuẩn tại chỗ để rửa tổn thương mưng mủ hàng ngày trong quá trình điều trị với Humira.

Tiếp tục liệu trình 12 tuần nên được cân nhắc cẩn trọng ở bệnh nhân không có sự cải thiện trong thời gian này.

Nếu việc điều trị bị gián đoạn, có thể sử dụng lại Humira khi thích hợp.

Lợi ích và nguy cơ của việc tiếp tục điều trị dài ngày nên được đánh giá định kỳ (xem dữ liệu ở người trưởng thành mục ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC).

Việc dùng Humira cho chỉ định này ở bệnh nhân nhỏ hơn 12 tuổi là không phù hợp.

Bệnh Crohn trẻ em

Liều Humira được khuyến cáo cho đối tượng trẻ em có bệnh Crohn từ 6 đến 17 tuổi dựa trên cân nặng cơ thể (Bảng 4).

Humira được dùng qua đường tiêm dưới da.

Humira có sẵn các hàm lượng và/hoặc dạng trình bày khác cho các liệu trình cụ thể.

Bảng 4: Liều Humira cho bệnh Crohn trẻ em
Cân nặng	Liều khuyến cáo	Liều duy trì bắt đầu ở Tuần 4
<40 kg	40 mg ở Tuần 0 và 20 mg ở Tuần 2 Trong trường hợp cần một đáp ứng nhanh hơn với liệu trình điều trị và việc nhận thức được nguy cơ của các phản ứng bất lợi có thể cao hơn so với việc sử dụng liều khởi đầu cao, thì liều sau đây có thể sử dụng: 80 mg ở Tuần 0 và 40 mg ở Tuần 2	20 mg mỗi hai tuần
≥ 40 kg	80 mg ở Tuần 0 và 40 mg ở Tuần 2 Trong trường hợp cần một đáp ứng nhanh hơn với liệu trình điều trị và việc nhận thức được nguy cơ của các phản ứng bất lợi có thể cao hơn so với việc sử dụng liều khởi đầu cao, thì liều sau đây có thể sử dụng: 160 mg ở Tuần 0 và 80 mg ở Tuần 2	40 mg mỗi hai tuần

Ở những bệnh nhân mà có đáp ứng không đầy đủ có thể được hưởng lợi từ việc tăng liều:

< 40 kg: 20 mg mỗi tuần

≥ 40 kg: 40 mg mỗi tuần

Việc tiếp tục điều trị nên được xem xét một cách cẩn thận ở những bệnh nhân không đáp ứng tới Tuần 12.

Việc dùng Humira cho chỉ định này ở bệnh nhân dưới 6 tuổi là không phù hợp.

Viêm màng bồ đào trẻ em

Liều Humira được khuyến cáo cho bệnh nhân trẻ em bị viêm màng bồ đào từ 2 tuổi dựa trên cân nặng cơ thể (Bảng 5).

Humira được sử dụng bằng đường tiêm dưới da. Humira có sẵn các hàm lượng và/hoặc dạng trình bày khác cho các liệu trình cụ thể.

Trong viêm màng bồ đào trẻ em, không có kinh nghiệm điều trị Humira mà không có sự kết hợp điều trị với methotrexate.

Bảng 5: Liều Humira cho bệnh Viêm màng bồ đào ở trẻ em
Cân nặng	Liều
< 30 kg	20 mg mỗi hai tuần kết hợp với methotrexate
≥ 30 kg	40 mg mỗi hai tuần kết hợp với methotrexate

Khi bắt đầu liệu trình điều trị với Humira, liều tải 40 mg cho bệnh nhân < 30 kg hoặc 80 mg cho bệnh nhân ≥ 30 mg có thể được sử dụng một tuần trước khi bắt đầu chế độ liều duy trì. Không có dữ liệu lâm sàng sẵn có về việc sử dụng Humira liều tải ở trẻ dưới 6 tuổi (xem mục ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC).

Việc dùng Humira ở bệnh nhân dưới 2 tuổi cho chỉ định này là không phù hợp.

Khuyến cáo nên đánh giá định kỳ về lợi ích và nguy cơ của việc tiếp tục điều trị dài hạn (xem mục ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC).

Viêm loét đại tràng trẻ em

An toàn và hiệu quả của Humira ở bệnh nhi 4 – 17 tuổi chưa được thiết lập. Không có dữ liệu sẵn có. Việc dùng Humira cho chỉ định này ở bệnh nhi nhỏ hơn 4 tuổi là không phù hợp.

Viêm khớp vảy nến và viêm khớp cột sống thể trục bao gồm cả viêm cột sống dính khớp:

Việc dùng Humira cho bệnh nhi cho chỉ định viêm cột sống dính khớp và viêm khớp vảy nến là không phù hợp.

4.3. Chống chỉ định:

Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Lao thể hoạt động hoặc các nhiễm trùng nghiêm trọng khác như: nhiễm trùng huyết hoặc nhiễm trùng cơ hộ.

Suy tim mức độ trung bình cho tới nặng (phân loại NYHA mức III/IV).

4.4 Thận trọng:

Truy xuất nguồn gốc:

Để cải thiện việc truy xuất nguồn gốc các chế phẩm sinh học điều trị, tên thương mại và số lô của sản phẩm được sử dụng nên được ghi chép rõ ràng.

Nhiễm trùng:

Bệnh nhân dùng chất đối kháng TNF nhạy cảm hơn với những nhiễm trùng nghiêm trọng. Suy giảm chức năng phổi có thể tăng nguy cơ phát triển nhiễm trùng. Vì thế, bệnh nhân nên được giám sát chặt chẽ về tình trạng nhiễm trùng, gồm cả lao, trước, trong và sau điều trị với HUMIRA. Vì việc thải trừ HUMIRA có thể mất đến bốn tháng nên việc giám sát nên được tiếp tục trong suốt khoảng thời gian này.

Việc điều trị bằng HUMIRA không nên được bắt đầu với bệnh nhân có nhiễm trùng thể hoạt động, bao gồm cả nhiễm trùng mạn tính hay khu trú cho tới khi nhiễm trùng được kiểm soát. Ở bệnh nhân đã phơi nhiễm với lao và bệnh nhân đi tới vùng có nguy cơ lao hoặc bệnh nấm cao như nhiễm histoplasma, coccidioides hoặc blastomyces, nguy cơ và lợi ích của việc điều trị bằng HUMIRA nên được xem xét trước khi bắt đầu điều trị (xem Các nhiễm trùng cơ hội khác).

Bệnh nhân phát triển một nhiễm trùng mới khi đang điều trị với HUMIRA nên được giám sát chặt chẽ và trải qua một đánh giá chẩn đoán tổng thể. Việc dùng HUMIRA nên được dừng lại nếu một bệnh nhân phát triển một nhiễm trùng mới nghiêm trọng hoặc nhiễm trùng huyết và một liệu trình kháng sinh hay kháng nấm nên được bắt đầu cho tới khi kiểm soát được nhiễm trùng. Bác sĩ điều trị nên thăm khám cẩn thận khi xem xét việc dùng HUMIRA ở bệnh nhân có tiền sử nhiễm trùng tái lại hoặc có tình trạng bệnh lý đi kèm mà làm bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng, bao gồm cả việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế miễn dịch.

Nhiễm trùng nặng

Nhiễm trùng nặng, bao gồm cả nhiễm trùng huyết, do vi khuẩn, trực khuẩn, nấm thâm nhiễm, ký sinh trùng, virus hay những nhiễm trùng cơ hội khác như listeria, legionella và pneumocystis đã được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng HUMIRA.

Những nhiễm trùng nặng khác thấy trong những thử nghiệm lâm sàng bao gồm, viêm phổi, viêm thận bể thận, viêm khớp nhiễm khuẩn và nhiễm khuẩn máu. Nhập viện và những kết cục tử vong khác liên quan đến nhiễm trùng đã được báo cáo.

Lao

Lao, bao gồm cả lao tái hoạt động và lao mới, đã được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng HUMIRA. Những báo cáo này gồm những ca lao phổi và lao ngoài phổi (rải rác).

Trước khi điều trị với HUMIRA, tất cả bệnh nhân nên được đánh giá về nhiễm trùng lao cả thể hoạt động và thể tiềm ẩn (“latent”). Việc đánh giá này bao gồm một sự đánh giá y khoa chi tiết về tiền sử lao, hoặc phơi nhiễm trước đó với người có lao đang hoạt động và việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch hiện tại hay trước đó. Các xét nghiệm sàng lọc phù hợp (xét nghiệm tuberculin và X- quang) nên được thực hiện ở tất cả các bệnh nhân (có thể áp dụng các khuyến cáo tại chỗ). Việc tiến hành và kết quả của các xét nghiệm này được khuyến cáo nên ghi chép trong thẻ cảnh báo bệnh nhân. Người kê đơn được nhắc về nguy cơ kết quả xét nghiệm turberculin âm tính giả, đặc biệt ở bệnh nhân bệnh nặng hoặc bị suy giảm miễn dịch.

Nếu được chẩn đoán lao thể hoạt động, việc dùng HUMIRA không nên bắt đầu (xem mục Chống chỉ định).

Trong tất cả các tình huống được miêu tả ở dưới, cân bằng lợi ích/nguy cơ nên được xem xét một cách rất cẩn thận.

Nếu nghi ngờ lao tiềm ẩn, bác sĩ có kinh nghiệm trong việc điều trị lao nên được tham vấn.

Nếu chẩn đoán có lao tiềm ẩn, việc điều trị thích hợp nên được bắt đầu với điều trị dự phòng lao trước khi bắt đầu điều trị với HUMIRA, tương thích với các khuyến cáo tại địa phương.

Việc sử dụng liệu pháp kháng lao dự phòng nên được xem xét trước khi bắt đầu dùng HUMIRA ở bệnh nhân với vài yếu tố hoặc yếu tố nguy cơ có ý nghĩa với lao mặc dù xét nghiệm lao âm tính và ở những bệnh nhân có tiền sử lao tiềm ẩn hoặc lao hoạt động mà không thể xác nhận việc đã được điều trị lao đủ liệu trình.

Dù được điều trị dự phòng với lao, nhiều ca lao tái phát đã xảy ra ở bệnh nhân điều trị với HUMIRA. Một số bệnh nhân đã được điều trị thành công với lao hoạt động đã tái mắc lao trong khi được điều trị với HUMIRA.

Bệnh nhân nên được hướng dẫn tìm những lời khuyên y khoa nếu dấu hiệu/triệu chứng gợi ý nhiễm trùng lao (ví dụ: ho lâu, hao mòn/ giảm cân, sốt nhẹ, lơ đãng) xảy ra trong hoặc sau khi điều trị với HUMIRA.

Các nhiễm trùng cơ hội khác

Nhiễm trùng cơ hội, bao gồm cả nhiễm nấm xâm lấn đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân sử dụng HUMIRA. Những nhiễm trùng này không được nhận thấy một cách thống nhất ở những bệnh nhân dùng các thuốc kháng TNF và điều này dẫn đến việc trì hoãn trong việc sử dụng liệu trình phù hợp, đôi khi còn dẫn đến những kết cục gây chết người.

Những bệnh nhân phát triển dấu hiệu và triệu chứng như sốt, mệt mỏi, giảm cân, ra mồ hôi, ho, khó thở, và/hoặc thâm nhiễm phổi hoặc những bệnh toàn thân nghiêm trọng khác có hoặc không có sốc đi kèm, nên nghi ngờ một nhiễm nấm xâm lấn và việc sử dụng HUMIRA nên được dừng sớm. Việc chẩn đoán và sử dụng liệu pháp kháng nấm theo kinh nghiệm ở những bệnh nhân này nên có sự tham vấn với bác sĩ điều trị có kinh nghiệm trong việc chăm sóc bệnh nhân nhiễm nấm xâm lấn.

Viêm gan siêu vi B tái hoạt động

Sự tái kích hoạt viêm gan siêu vi B đã xảy ra ở những bệnh nhân sử dụng thuốc kháng TNF, bao gồm cả HUMIRA, ở những bệnh nhân mang virus mạn tính (kháng thể bề mặt dương tính). Một số trường hợp đã có kết cục gây chết người. Bệnh nhân nên được xét nghiệm nhiễm virus viêm gan B trước khi bắt đầu điều trị với HUMIRA. Với bệnh nhân, có xét nghiệm virus viêm gan B dương tính, việc tham vấn với bác sĩ có kinh nghiệm trong việc điều trị viêm gan B là được khuyến cáo.

Những người mang virus viêm gan B cần điều trị với HUMIRA nên được giám sát chặt chẽ ở những dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm trùng viêm gan B hoạt động trong suốt liệu trình và nhiều tháng sau khi kết thúc điều trị. Dữ liệu đầy đủ từ việc điều trị những bệnh nhân mang virus viêm gan B bằng liệu pháp kháng virus kết hợp cùng với liệu pháp kháng TNF để ngăn chặn sự tái hoạt virus viêm gan B không có. Ở bệnh nhân đã có sự tái hoạt virus viêm gan B, nên ngừng HUMIRA và một liệu trình kháng virus có hiệu lực cùng điều trị hỗ trợ phù hợp nên được bắt đầu.

Các biến cố thần kinh

Các thuốc kháng TNF, gồm cả HUMIRA, có liên quan tới những trường hợp hiếm những khởi phát mới hoặc tăng nặng các triệu chứng lâm sàng và/hoặc bằng chứng hình ảnh học của bệnh hủy myelin hệ thống thần kinh trung ương bao gồm xơ cứng bì hệ thống và viêm dây thần kinh thị giác và bệnh thoái hóa myelin ngoại biên, bao gồm hội chứng Guillain-Barre. Người kê đơn nên xem xét cẩn thận trong việc sử dụng HUMIRA ở bệnh nhân đã có hoặc mới khởi phát những rối loạn thoái hóa myelin ở hệ thần kinh trung ương và ngoại biên, việc dừng sử dụng HUMIRA nên được xem xét nếu những rối loạn này xuất hiện. Có sự liên quan được biết đến giữa viêm màng bồ đào trung gian và rối loạn thoái hóa myelin trung ương. Đánh giá chức năng thần kinh nên được thực hiện ở những bệnh nhân viêm màng bồ đào trung gian trước khi bắt đầu điều trị với HUMIRA và định kỳ trong suốt quá trình điều trị để đánh giá những rối loạn thoái hóa myelin trung ương đã tồn tại trước đó hoặc đang phát triển.

Phản ứng dị ứng

Các phản ứng dị ứng nghiêm trọng liên quan đến HUMIRA là hiếm trong các thử nghiệm lâm sàng. Những phản ứng dị ứng không nghiêm trọng liên quan đến HUMIRA là không thường gặp trong các thử nghiệm lâm sàng. Những báo cáo về những phản ứng dị ứng nghiêm trọng gồm phản ứng phản vệ đã được ghi nhận sau khi sử dụng HUMIRA. Nếu một phản ứng phản vệ hoặc phản ứng dị ứng nghiêm trọng khác xuất hiện, việc dùng HUMIRA nên được dừng ngay lập tức và các liệu pháp thích hợp nên được bắt đầu.

Ức chế miễn dịch

Trong một nghiên cứu có 64 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị với HUMIRA, không thấy có bằng chứng về sự giảm các phản ứng tăng nhạy cảm dạng chậm, giảm lượng globulin miễn dịch hoặc thay đổi trong sự liệt kê các tế bào phản ứng lại kích thích tế bào T, tế bào B, tế bào diệt tự nhiên, đơn bào, đại thực bào và bạch cầu trung tính.

Các bệnh ác tính và rối loạn tăng sinh bạch cầu lympho

Trong những phần đối chứng của các thử nghiệm lâm sàng với các chất đối kháng TNF, nhiều ca ác tính, bao gồm cả u lympho đã được quan sát thấy ở bệnh nhân nhóm dùng các chất ức chế TNF hơn so với bệnh nhân trong nhóm đối chứng. Tuy nhiên, việc xảy ra này hiếm. Trong bối cảnh sau lưu hành, những trường hợp ung thư bạch cầu đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng chất đối kháng TNF. Có sự tăng nguy cơ nền cho u lympho và bệnh bạch cầu ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có phản ứng viêm hoạt động mạnh, lâu dài, điều này làm phức tạp thêm sự ước tính nguy cơ. Với những kiến thức hiện tại, nguy cơ có thể trong việc phát triển bệnh u lympho, bệnh bạch cầu và những bệnh ác tính khác ở bệnh nhân điều trị với chất đối kháng TNF là không thể loại trừ.

Bệnh ác tính, một số trong đó gây chết người, đã được báo cáo ở bệnh nhân nhi, thiếu niên, và người trẻ tuổi (cho tới 22 tuổi) được điều trị với chất đối kháng TNF (bắt đầu điều trị khi không quá 18 tuổi), bao gồm cả HUMIRA trong giai đoạn sau lưu hành. Khoảng nửa số các trường hợp là u lympho. Những trường hợp khác đại diện cho nhiều bệnh ác tính khác nhau và bao gồm những bệnh ác tính hiếm gặp, thường có liên quan đến việc ức chế hệ miễn dịch. Nguy cơ phát triển các bệnh lý ác tính ở trẻ em và vị thành niên được điều trị với chất đối kháng TNF là không thể loại trừ.

Một số hiếm các trường hợp ung thư hạch tế bào lympho T gan lách sau lưu hành đã được xác định ở bệnh nhân điều trị bằng HUMIRA. Loại u lympho T hiếm gặp này có một quá trình diễn tiến bệnh rất nguy kịch và thường gây tử vong. Một vài trường hợp trong số các ung thư hạch tế bào lympho T gan lách điều trị với HUMIRA xảy ra ở bệnh nhân trẻ, được điều trị với azathioprine hoặc 6-mercaptopurine cho bệnh viêm ruột. Nguy cơ tiềm tàng với kết hợp azathioprine hoặc 6-mercaptopurne và HUMIRA nên được xem xét cẩn thận. Nguy cơ phát triển bệnh ung thư hạch tế bào lympho T gan lách ở bệnh nhân điều trị với HUMIRA không thể được loại trừ (xem mục Tác dụng ngoại ý).Chưa có nghiên cứu nào có sự tham gia của những bệnh nhân có tiền sử bệnh ác tính hoặc những bệnh nhân được điều trị bằng HUMIRA tiếp tục sau sự phát triển của một bệnh mạn tính. Do đó, cần thận trọng xem xét việc sử dụng HUMIRA trong điều trị ở những bệnh nhân này (xem mục Tác dụng ngoại ý).

Tất cả bệnh nhân và đặc biệt bệnh nhân có tiền sử sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch kéo dài, hoặc bệnh nhân vảy nến có tiền sử điều trị bằng PUVA nói riêng, nên được thăm khám để xác định ung thư da melanoma, trước và trong khi điều trị với HUMIRA. Melanoma và ung thư tế bào Merkel đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị với các chất đối kháng TNF, bao gồm cả HUMIRA (xem mục Tác dụng ngoại ý).

Trong một nghiên cứu thăm dò đánh giá việc sử dụng của các chất ức chế TNF khác, infliximab, ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) trung bình đến nặng, nhiều bệnh mạn tính, hầu hết ở phổi, đầu và cổ, được báo cáo ở bệnh nhân điều trị bằng infliximab nhiều hơn so với bệnh nhân nhóm đối chứng ở tất cả các bệnh nhân có tiền sử hút thuốc lá nhiều. Vì vậy, cần thận trọng trong việc sử dụng bất cứ một chất đối kháng TNF nào ở bệnh nhân COPD, cũng như những bệnh nhân với tăng nguy cơ bệnh lý ác tính do hút thuốc lá nhiều.

Với những dữ liệu hiện tại chưa cho biết liệu việc điều trị với HUMIRA có ảnh hưởng đến nguy cơ phát triển loạn sản hoặc ung thư đại tràng. Tất cả các bệnh nhân viêm loét đại tràng, những người có tăng nguy cơ loạn sản hoặc ung thư đại tràng (ví dụ, bệnh nhân viêm loét đại tràng lâu dài hoặc viêm xơ đường mật nguyên phát), hoặc người có tiền sử loạn sản hay ung thư đại tràng trước đó nên được sàng lọc loạn sản đều đặn trước khi dùng thuốc và trong suốt quá trình diễn tiến bệnh. Việc đánh giá nên gồm cả việc soi đại tràng và sinh thiết theo khuyến cáo cơ sở.

Các phản ứng huyết học

Một số hiếm các báo cáo về giảm ba dòng tế bào máu, bao gồm thiếu máu không tái tạo được báo cáo với các chất đối kháng TNF. Biến cố có hại ở hệ huyết học, bao gồm việc giảm các dòng tế bào máu có ý nghĩa y học (ví dụ: giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu) đã được báo cáo với HUMIRA. Tất cả bệnh nhân nên được khuyên tìm kiếm sự chăm sóc y khoa nếu có các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý sự loạn tạo máu (sốt kéo dài, bầm, chảy máu, xanh xao) khi dùng HUMIRA. Việc ngừng liệu pháp HUMIRA nên được xem xét với bệnh nhân rối loạn huyết học được xác định.

Tiêm phòng

Sự đáp ứng kháng thể tương tự với vaccin phế cầu 23-valent tiêu chuẩn và vaccin virus cúm 3-valent được quan sát trong một nghiên cứu 226 bệnh nhân trưởng thành có viêm khớp dạng thấp được điều trị với HUMIRA hoặc giả dược. Không có dữ liệu sẵn có về việc truyền bệnh thứ phát do vaccin sống ở bệnh nhân dùng HUMIRA.

Bệnh nhi được khuyến cáo, nếu có thể, cập nhật tất cả các mũi tiêm chủng tương thích với hướng dẫn tiêm chủng hiện hành trước khi điều trị bằng HUMIRA.

Bệnh nhân điều trị bằng HUMIRA có thể tiêm chủng đồng thời, ngoại trừ vaccin sống. Việc tiêm chủng vaccin sống với trẻ sơ sinh đã phơi nhiễm với HUMIRA trong tử cung không được khuyến cáo trong vòng năm tháng sau liều tiêm HUMIRA cuối cùng của mẹ trong thời kỳ mang thai.

Suy tim sung huyết

Trong một thử nghiệm lâm sàng với chất kháng TNF khác quan sát thấy sự làm nặng thêm suy tim sung huyết và tăng tỷ lệ tử vong do suy tim sung huyết. Nhiều ca nặng thêm tình trạng suy tim sung huyết đã được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng HUMIRA. HUMIRA nên được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân suy tim nhẹ (phân loại NYHA I/II). HUMIRA chống chỉ định trong suy tim sung huyết trung bình đến nặng. Điều trị với HUMIRA phải được ngưng ở bệnh nhân phát triển triệu chứng mới hoặc xấu đi của suy tim sung huyết.

Các bệnh lý tự miễn

Việc điều trị với HUMIRA có thể dẫn đến sự hình thành các kháng thể tự miễn. Tác động của việc điều trị dài hạn với HUMIRA với sự phát triển của bệnh tự miễn là chưa được biết. Nếu một bệnh nhân phát triển những triệu chứng gợi ý hội chứng giống lupus sau khi điều trị với HUMIRA và dương tính với kháng thể kháng DNA chuỗi xoắn kép, việc điều trị thêm với HUMIRA không nên được tiếp tục.

Việc dùng đồng thời với các thuốc sinh học chống thấp khớp làm thay đổi diễn tiến bệnh (bDMARDs) hoặc các chất đối kháng TNF

Những nhiễm trùng nghiêm trọng được thấy trong các nghiên cứu lâm sàng có sử dụng đồng thời anakinra và một chất đối kháng TNF khác, etanercept, không mang thêm lợi ích lâm sàng nào so với việc dùng etanercept đơn độc. Vì bản chất các biến cố bất lợi được thấy khi kết hợp etanercept và anakinra, những độc tính tương tự có thể do sự kết hợp anakinra và các chất đối kháng TNF khác. Vì vậy, sự kết hợp HUMIRA và anakinra không được khuyến cáo.

Việc dùng đồng thời HUMIRA với các DMARDs sinh học khác (anakinra và abatacept) hoặc các chất đối kháng TNF khác không được khuyến cáo dựa trên việc có thể tăng nguy cơ nhiễm trùng, bao gồm những nhiễm trùng nghiêm trọng và những tương tác dược lý tiềm tàng khác.

Phẫu thuật

Những kinh nghiệm về sự an toàn của các quy trình phẫu thuật trên bệnh nhân sử dụng HUMIRA còn hạn chế. Thời gian bán thải dài của HUMIRA nên được xem xét nếu lên kế hoạch phẫu thuật. Một bệnh nhân cần phẫu thuật khi đang điều trị với HUMIRA nên được giám sát nhiễm trùng một cách chặt chẽ cùng với những hành động phù hợp. Kinh nghiệm an toàn ở bệnh nhân thay khớp nhân tạo khi dùng HUMIRA còn hạn chế.

Sự tắc ruột non

Thất bại đáp ứng với điều trị bệnh Crohn có thể biểu thị sự tồn tại của hẹp xơ hóa cố định cần phẫu thuật. Dữ liệu hiện có cho thấy HUMIRA không làm nặng hơn hoặc gây tắc ruột.

Người già

Tần suất những nhiễm trùng nghiêm trọng ở bệnh nhân điều trị với HUMIRA trên 65 tuổi (3,7%) là cao hơn so với những bệnh nhân dưới 65 tuổi (1,5%). Một vài trong số đó có kết cục tử vong. Khi điều trị bệnh nhân lớn tuổi nên có sự chú ý đặc biệt, liên quan đến nguy cơ nhiễm trùng.

Bệnh nhi

Xem mục Tiêm phòng ở trên.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

HUMIRA có thể có ảnh hưởng nhỏ lên khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Chóng mặt và suy giảm thị giác có thể xảy ra sau khi dùng HUMIRA.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: C

US FDA pregnancy category: NA

Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản/Sự tránh thai ở nam và nữ:

Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản được khuyến cáo mạnh mẽ nên có biện pháp ngừa thai đầy đủ để ngăn sự mang thai và tiếp tục dùng ít nhất năm tháng sau lần điều trị cuối cùng bằng HUMIRA.

Thời kỳ mang thai:

Những dữ liệu lâm sàng về sự phơi nhiễm với HUMIRA trong thời kỳ mang thai còn hạn chế.

Trong một nghiên cứu độc tính đang diễn tiến, thực hiện trên khỉ, không thấy dấu hiệu của độc tính trên mẹ, độc tính trên phôi và hoạt tính gây quái thai. Các dữ liệu tiền lâm sàng trên độc tính sau khi sinh của HUMIRA không có (xem mục An toàn tiền lâm sàng).

Do tính chất ức chế TNFα, HUMIRA dùng trong thời kỳ mang thai có thể ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch bình thường ở trẻ mới sinh. Việc dùng HUMIRA không được khuyến cáo trong thời kỳ mang thai.

HUMIRA có thể đi qua hàng rào nhau thai vào huyết thanh của trẻ sơ sinh nếu mẹ được điều trị với HUMIRA trong thời kỳ mang thai. Do đó, những trẻ sơ sinh này có thể có nguy cơ nhiễm trùng. Việc dùng vaccin sống cho trẻ sơ sinh phơi nhiễm với HUMIRA trong tử cung không được khuyến cáo trong vòng 5 tháng sau liều tiêm HUMIRA cuối cùng của mẹ trong thời kỳ mang thai.

Thời kỳ cho con bú:

Việc HUMIRA có bài tiết trong sữa người hay được hấp thu vào hệ thống tuần hoàn sau khi sử dụng thuốc hay không thì không được rõ.

Tuy nhiên, vì globulin miễn dịch người được bài tiết trong sữa nên phụ nữ không nên cho con bú trong vòng ít nhất năm tháng sau lần điều trị cuối cùng bằng HUMIRA.

Sự thụ thai:

Không có dữ liệu tiền lâm sàng về ảnh hưởng của HUMIRA lên sự thụ thai.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Tóm tắt tính an toàn:

HUMIRA được nghiên cứu trên 9506 bệnh nhân trong những thử nghiệm then chốt, nhãn mở, có kiểm soát cho tới 60 tháng hoặc hơn. Những thử nghiệm bao gồm những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp ngắn hạn hoặc mạn tính, viêm khớp tự phát thiếu niên (viêm đa khớp tự phát thiếu niên và viêm khớp thể viêm nhiều điểm bám tận) cùng với viêm trục đốt sống (viêm cột sống dính khớp và viêm khớp cột sống thể trục không có bằng chứng hình ảnh học của viêm cột sống dính khớp), viêm khớp vảy nến, bệnh Crohn, viêm loét đại tràng, vảy nến, viêm tuyến mồ hôi mưng mủ và viêm màng bồ đào. Những nghiên cứu được kiểm soát chặt chẽ bao gồm 6089 bệnh nhân sử dụng HUMIRA và 3801 bệnh nhân dùng giả dược hoặc thuốc so sánh có hoạt tính trong suốt thời gian kiểm soát.

Tỷ lệ bệnh nhân ngưng điều trị do biến cố bất lợi trong suốt phần được kiểm soát, mù đôi của những nghiên cứu then chốt là 5,9% ở những bệnh nhân dùng HUMIRA và 54% ở những bệnh nhân được điều trị kiểm soát.

Biến cố bất lợi phổ biến nhất được báo cáo là nhiễm trùng (như viêm mũi họng, viêm đường hô hấp trên và viêm xoang), nhiễm trùng vị trí tiêm (ban đỏ, ngứa, xuất huyết, đau hay sưng), đau đầu và đau cơ xương khớp.

Những biến cố bất lợi nghiêm trọng đã được báo cáo với HUMIRA. Các chất đối kháng TNF, như HUMIRA ảnh hưởng đến hệ miễn dịch và việc dùng thuốc có thể ảnh hưởng đến sự bảo vệ của cơ thể chống lại nhiễm trùng và ung thư.

Những nhiễm trùng gây tử vong và đe dọa tính mạng (gồm nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng cơ hội và lao), sự tái hoạt động virus viêm gan B và nhiều bệnh ác tính khác (gồm ung thư bạch cầu, ung thư lympho và ung thư hạch tế bào lympho T gan lách) đã được báo cáo với việc dùng HUMIRA.

Các phản ứng tự miễn, thần kinh và huyết học nghiêm trọng đã được báo cáo. Có những báo cáo về giảm ba dòng tế bào máu, thiếu máu bất sản, biến cố thoái hóa myelin trung ương và ngoại biên và những báo cáo về lupus, những tình trạng liên quan đến lupus và hội chứng Stevens-Johnson.

Bệnh nhi

Nói chung, các biến cố bất lợi ở bệnh nhi tương tự về tần suất và loại biến cố như được thấy ở bệnh nhân người lớn.

Bảng danh sách các tác dụng ngoại ý:

Danh sách của những tác dụng ngoại ý từ những thử nghiệm lâm sàng và kinh nghiệm sau khi thuốc lưu hành, được trình bày theo nhóm hệ thống cơ quan và tần suất xuất hiện trong Bảng dưới đây: Rất phổ biến (≥ 1/10), phổ biến (≥ 1/100 tới <1/10), không phổ biến (≥ 1/1000 tới < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10000 tới <1/1000) và không biết (không thể được ước tính từ những dữ liệu hiện có). Trong mỗi nhóm tần suất, những tác dụng không mong muốn được sắp xếp theo thứ tự giảm dần của mức độ nghiêm trọng. Những tác dụng phụ có tần suất cao nhất trong các chỉ định khác nhau đã được thêm vào. Dấu * trong cột Phân loại hệ thống cơ quan cho biết thông tin thêm có thể được tìm thấy ở mục CHỐNG CHỈ ĐỊNH, CẢNH BẢO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC và TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN.

Bảng: Tác dụng không mong muốn
Phân loại hệ thống cơ quan	Tần suất	Tác dụng ngoại ý
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng*	Rất phổ biến	Nhiễm trùng đường hô hấp (bao gồm nhiễm trùng hô hấp trên và dưới, viêm phổi, viêm xoang, viêm họng, viêm mũi họng và viêm phổi do virus herpes).
	Phổ biến	Nhiễm trùng toàn thân (bao gồm nhiễm trùng huyết, nhiễm nấm Candida và cúm). Nhiễm trùng đường ruột (bao gồm viêm ruột do virus), nhiễm trùng da và mô mềm (bao gồm viêm mé móng, viêm tế bào, chốc lở, viêm cân mạc hoại tử và nhiễm Herpes zoster), nhiễm trùng tai, nhiễm trùng miệng (bao gồm nhiễm Herpes simplex, nhiễm herpes ổ miệng và nhiễm trùng răng), nhiễm trùng đường sinh sản (bao gồm nhiễm nấm âm hộ, âm đạo), nhiễm trùng đường tiết niệu (bao gồm nhiễm trùng thận-bể thận), nhiễm nấm, nhiễm trùng khớp.
	Không phổ biến	Nhiễm trùng hệ thần kinh (bao gồm viêm màng não do virus), nhiễm trùng cơ hội và lao (bao gồm nhiễm coccidioides, histoplasmavà Mycobacterium avium complex), nhiễm trùng do vi khuẩn, nhiễm trùng mắt, viêm túi thừa¹
U lành tính, ác tính và không xác định (bao gồm u nang và polyps)*	Phổ biến	Ung thư da ngoại trừ melanoma (bao gồm ung thư tế bào đáy, ung thư biểu mô tế bào vảy), u lành tính
	Không phổ biến	u lympho, u tạng đặc (gồm ung thư vú, u phổi và u tuyến giáp), u melanin
	Hiếm gặp	Bệnh bạch cầu¹
	Không biết	Ung thư hạch tế bào lympho T gan lách¹, Ung thư tế bào Merkel (ung thư nội tiết thần kinh ở da)¹
Rối loạn hệ tạo máu và bạch huyết*	Rất phổ biến	Giảm bạch cầu máu (gồm giảm bạch cầu trung tính và mất bạch cầu hạt), thiếu máu
	Phổ biến	Tăng bạch cầu, giảm tiểu cầu
	Không phổ biến	Xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn
	Hiếm gặp	Giảm ba dòng tế bào máu ngoại vi
Rối loạn hệ miễn dịch*	Phổ biến	Quá mẫn, dị ứng (bao gồm dị ứng theo mùa)
	Không phổ biến	Bệnh Sarcoid¹, viêm mạch
	Hiếm gặp	Phản vệ¹
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng	Rất phổ biến	Tăng lipid
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng	Phổ biến	Hạ kali máu, tăng acid uric, natri máu bất thường, giảm calci máu, giảm đường máu, giảm phosphat máu, mất nước
Rối loạn về tâm thần	Phổ biến	Thay đổi tâm trạng (gồm trầm cảm), lo lắng, mất ngủ
Rối loạn hệ thần kinh trung ương*	Rất phổ biến	Đau đầu
	Phổ biến	Dị cảm (bao gồm giảm xúc cảm), đau nửa đầu, chèn ép rễ thần kinh
	Không phổ biến	Biến cố mạch máu não¹, run, bệnh lý thần kinh
	Hiếm gặp	Xơ cứng bì hệ thống, rối loạn hủy myelin (viêm thần kinh thị giác, hội chứng Guillain-Barre)¹
Rối loạn thị giác	Phổ biến	Giảm thị lực, viêm kết mạc, viêm mí mắt, sưng mắt
Rối loạn thị giác	Không phổ biến	Chứng nhìn đôi
Rối loạn về tai và ốc tai	Phổ biến	Chóng mặt
Rối loạn về tai và ốc tai	Không phổ biến	Điếc, ù tai
Rối loạn tim*	Phổ biến	Chứng nhịp tim nhanh
	Không phổ biến	Chứng nhồi máu cơ tim¹, loạn nhịp tim, suy tim sung huyết
	Hiếm gặp	Ngừng tim
Rối loạn mạch	Phổ biến	Cao huyết áp, đỏ bừng, ổ tụ huyết
Rối loạn mạch	Không phổ biến	Phình động mạch chủ, tắc động mạch, chứng viêm tĩnh mạch huyết khối
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất*	Phổ biến	Hen, khó thở, ho
	Không phổ biến	Thuyên tắc phổi¹, bệnh phổi mô kẽ, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, viêm phổi, tràn dịch màng phổi¹
	Hiếm gặp	Xơ hóa phổi¹
Rối loạn đường tiêu hóa	Rất phổ biến	Đau bụng, nôn & buồn nôn
	Phổ biến	Xuất huyết đường tiêu hóa, chứng khó tiêu, bệnh trào ngược dạ dày thực quản, hội chứng Sicca
	Không phổ biến	Viêm tụy, chứng khó nuốt, phù mặt
	Hiếm gặp	Thủng đường tiêu hóa¹
Rối loạn hệ gan mật*	Rất phổ biến	Tăng enzym gan
	Không phổ biến	Viêm túi mật và sỏi mật, gan nhiễm mỡ, tăng bilirubin
	Hiếm gặp	Viêm gan, tái hoạt động virus viêm gan B¹, viêm gan tự miễn¹⁾
	Không biết	Suy gan¹
Rối loạn da và mô dưới da	Rất phổ biến	Ngứa (bao gồm ngứa bong vảy)
	Phổ biến	vảy nến nặng hơn hay vảy nến mới khởi phát (bao gồm vảy nến mụn mủ lòng bản tay chân)¹, mày đay, thâm tím (gồm cả ban xuất huyết), viêm da (gồm cả eczema), gãy móng, tăng tiết mồ hôi, rụng tóc¹, ngứa
	Không phổ biến	Ra mồ hôi ban đêm, sẹo
	Hiếm gặp	Hồng ban đa dạng¹, hội chứng Stevens-Johnson¹, phù mạch¹, viêm mao mạch da¹
	Không biết	Làm nặng hơn triệu chứng của viêm bì cơ¹
Rối loạn hệ cơ xương khớp và mô liên kết	Rất phổ biến	Đau cơ xương
	Phổ biến	Co thắt cơ (gồm tăng creatin phosphokinase máu)
	Không phổ biến	Tiêu cơ vân, lupus ban đỏ hệ thống
	Hiếm gặp	Hội chứng giống lupus¹
Rối loạn thận và hệ tiết niệu	Phổ biến	Suy giảm chức năng thận, đái ra máu
Rối loạn thận và hệ tiết niệu	Không phổ biến	Tiểu đêm
Rối loạn hệ thống sinh sản và vú	Không phổ biến	Rối loạn xuất tinh
Những rối loạn chung và những tình trạng tại nơi dùng thuốc*	Rất phổ biến	Những phản ứng tại vị trí tiêm (bao gồm ban đỏ tại vị trí tiêm)
	Phổ biến	Đau ngực, phù, sốt¹
	Không phổ biến	Viêm
Điều tra*	Phổ biến	Rối loạn đông máu và chảy máu (bao gồm kéo dải thời gian thromboplastin riêng phần hoạt hóa), kiểm tra kháng thể tự miễn dương tính (gồm kháng thể kháng DNA chuỗi kép), tăng lactate dehydrogenase máu
Chấn thương, nhiễm độc và biến chứng do quy trình	Phổ biến	Giảm hồi phục

* thông tin thêm được tìm thấy ở các mục CHỐNG CHỈ ĐỊNH, CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC và TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

** gồm những nghiêm cứu nhãn mở mở rộng

1) gồm những dữ liệu báo cáo tự nguyện

Viêm tuyến mồ hôi mưng mủ

Hồ sơ về tính an toàn ở những bệnh nhân viêm tuyến mồ hôi mưng mủ điều trị bằng HUMIRA mỗi tuần thì giống với hồ sơ về tính an toàn đã biết của HUMIRA.

Viêm màng bồ đào

Hồ sơ an toàn ở những bệnh nhân viêm màng bồ đào điều trị với HUMIRA mỗi hai tuần thì giống với với hồ sơ về tính an toàn đã biết của HUMIRA.

Miêu tả một số phản ứng phụ chọn lọc

Phản ứng tại nơi tiêm

Trong những nghiên cứu then chốt đối chứng ở người lớn và trẻ em, 12,9% số bệnh nhân điều trị với Humira xuất hiện phản ứng tại nơi tiêm (đỏ và/hoặc ngứa, xuất huyết, đau và sưng), so với 7,2% những bệnh nhân dùng giả dược hoặc chất đối chứng có hoạt tính. Phản ứng tại nơi tiêm nói chung không đòi hỏi phải ngưng thuốc.

Nhiễm trùng

Trong những nghiên cứu then chốt đối chứng ở người lớn và trẻ em, tỷ lệ nhiễm trùng là 1,51 trên bệnh nhân-năm trong nhóm được điều trị với Humira và 1,46 trên bệnh nhân nằm ở nhóm giả dược và nhóm đối chứng có hoạt tính. Những nhiễm trùng gồm chủ yếu nhiễm trùng mũi họng, nhiễm trùng hô hấp trên và viêm xoang. Hầu hết các bệnh nhân tiếp tục điều trị bằng Humira sau khi nhiễm trùng được giải quyết.

Tỷ lệ mắc phải nhiễm trùng nghiêm trọng là 0,04 trên bệnh nhân-năm ở nhóm điều trị với Humira và 0,03 trên bệnh nhân nằm ở nhóm giả dược và chất đối chứng có hoạt tính.

Trong những nghiên cứu đối chứng và nhãn mở ở bệnh nhân người lớn và trẻ em với Humira, những nhiễm trùng nặng (gồm, những nhiễm trùng gây tử vong, thường hiếm xảy ra) đã được báo cáo, bao gồm những báo cáo về lao (gồm lao kê, lao ngoài phổi) và nhiễm trùng cơ hội xâm lấn (ví dụ nhiễm histoplama ngoài phổi và lan tỏa, nhiễm blastomycose, nhiễm coccidioides, viêm phổi do nấm Pneumocystis carinii, nhiễm nấm Candida, nhiễm nấm Aspergillus, nhiễm Listeria). Hầu hết các trường lao xảy ra trong vòng 8 tháng đầu tiên sau khi khởi trị và có thể phản ánh sự tái phát của bệnh tiềm tàng trước đó.

Các bệnh lý ác tính và rối loạn tăng sinh tế bào lympho

Không có ca bệnh lý ác tính nào được quan sát thấy ở 249 bệnh nhi đã phơi nhiễm trong 655,6 bệnh nhân-năm trong suốt những thử nghiệm của Humira trên bệnh nhân viêm khớp tự phát thiếu niên (viêm đa khớp tự phát thiếu niên và viêm khớp thể viêm điểm bám gân). Ngoài ra, không có ca bệnh lý ác tính nào được quan sát thấy trên 192 bệnh nhi có phơi nhiễm trong 498,1 bệnh nhân-năm trong suốt những thử nghiệm của Humira trên bệnh nhi có bệnh Crohn. Không có trường hợp bệnh lý ác tính nào được quan sát thấy ở 77 bệnh nhi đã phơi nhiễm trong 80,0 bệnh nhân-năm trong suốt một thử nghiệm của Humira trên bệnh nhi có bệnh vảy nến thể mảng mạn tính. Không có bệnh lý ác tính nào đã được quan sát thấy ở 60 bệnh nhân nhi có phơi nhiễm trong 58,4 bệnh nhân-năm trong suốt những thử nghiệm của Humira ở bệnh nhi có bệnh viêm màng bồ đào.

Trong những nghiên cứu chủ chốt có nhóm đối chứng của Humira ở người trưởng thành trong vòng ít nhất 12 tuần ở những bệnh nhân bệnh hoạt động thể trung bình đến nặng về viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, viêm khớp cột sống thể trục không có bằng chứng hình ảnh học của viêm cột sống dính khớp, viêm khớp vảy nến, vảy nến, viêm tuyến mồ hôi mưng mủ, bệnh Crohn, viêm loét đại tràng và viêm màng bồ đào, thì các bệnh lý ác tính, trừ u lympho và ung thư da không melanoma, được quan sát thấy ở tỷ lệ (95% khoảng tin cậy) 6,8 (4,4; 10,5) trên mỗi 1000 bệnh nhân năm trong số 5291 bệnh nhân được điều trị với Humira so với tỷ lệ 6,3 (3,4; 11,8) trên 1000 bệnh nhân-năm trong số 3444 bệnh nhân nhóm đối chứng (thời gian điều trị trung vị là 4,0 tháng với Humira và 3,8 tháng cho bệnh nhân nhóm đối chứng. Tỷ lệ (95% khoảng tin cậy) của ung thư da không melanoma là 8,8 (6,0, 13,0) trên 1000 bệnh nhân-năm trong số bệnh nhân được điều trị với Humira và 3,2 (1,3; 7,6) trên 1000 bệnh nhân-năm trong bệnh nhân nhóm đối chứng. Trong số những ung thư này, ung thư biểu mô tế bào vảy xảy ra với tỷ lệ (95% khoảng tin cậy) 2,7 (1,4; 5,4) trên 1000 bệnh nhân-năm trong nhóm bệnh nhân điều trị với Humira và 0,6 (0,1; 4,5) trên 1000 bệnh nhân-năm trong nhóm bệnh nhân đối chứng. Tỷ lệ (95% khoảng tin cậy) của u lympho là 0,7 (0,2; 2,7) trên 1000 bệnh nhân-năm trong nhóm bệnh nhân điều trị với Humira và 0,6 (0,1; 4,5) trên 1000 bệnh nhân-năm trong nhóm bệnh nhân nhóm đối chúng.

Khi kết hợp những phần đối chứng của những thử nghiệm này và những nghiên cứu mở rộng nhãn mở đang diễn ra và đã hoàn tất với thời gian điều trị trung vị xấp xỉ 3,3 năm gồm 6427 bệnh nhân và liệu trình trên 26439 bệnh nhân-năm, tỷ lệ quan sát được tỉ lệ các ca bệnh ác tính, ngoại trừ u lympho và ung thư da không melanoma là xấp xỉ 8,5 trên 1000 bệnh nhân-năm. Tỷ lệ quan sát thấy của ung thư da không melanoma là xấp xỉ 9,6 trên 1000 bệnh nhân-năm và tỷ lệ quan sát thấy của u lympho là xấp xỉ 1,3 trên 1000 bệnh nhân năm.

Kinh nghiệm sau lưu hành từ tháng 1/ 2003 đến tháng 12/ 2010, chủ yếu ở nhóm bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, tỷ lệ bệnh ác tính được báo cáo là xấp xỉ 2,7 trên 1000 bệnh nhân-năm. Tỷ lệ ung thư da không phải u hắc tố và u lympho được báo cáo là tương ứng xấp xỉ 0,2 và 0,3 trên 1000 bệnh nhân-năm, (xem mục CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC)

Một số hiếm các trường hợp sau lưu hành ung thư hạch tế bào lympho T gan lách đã được báo cáo ở bệnh nhân điều trị với adalimumab (xem mục CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC)

Tự kháng thể

Những bệnh nhân có mẫu huyết thanh xét nghiệm tìm kháng thể tự miễn ở nhiều điểm thời gian khác nhau trong những nghiên cứu I-V về viêm khớp dạng thấp. Trong những thử nghiệm này, 11,9% số bệnh nhân được điều trị với Humira và 8,1% với giả dược và chất đối chứng có hoạt tính – những bệnh nhân được điều trị mà có chuẩn độ kháng thể kháng nhân âm tính ban đầu được báo cáo có chuẩn độ dương tính ở Tuần 24. 2 trong số 3441 bệnh nhân được điều trị với Humira trong số tất cả những nghiên cứu viêm khớp dạng thấp và viêm khớp vảy nến đã phát triển những dấu hiệu lâm sàng gợi ý một hội chúng giống lupus mới khởi phát. Những bệnh nhân cải thiện sau khi ngưng điều trị. Không có bệnh nhân nào phát triển viêm thận lupus và những triệu chứng thần kinh trung ương.

Những biến cố gan mật

Trong những thử nghiệm đối chứng Pha 3 của Humira ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và viêm khớp vảy nến với thời gian kiểm chứng từ 4 đến 104 tuần, ALT > 3 x ULN xảy ra với 3,7% số bệnh nhân điều trị với Humira và 1,6% ở nhóm đối chứng.

Trong những thử nghiệm đối chứng Pha 3 của Humira ở bệnh nhân viêm đa khớp tự phát thiếu niên từ 4 đến 17 tuổi và viêm khớp thể viêm điểm bám gân từ 6 đến 17 tuổi, ATL > 3 x ULN xảy ra ở 6,1% bệnh nhân điều trị với Humira và 1,3% bệnh nhân nhóm đối chứng. Hầu hết những ca tăng ALT xảy ra có dùng đồng thời methotrexate. Không có ca nào tăng ALT >3x ULN xảy ra ở nghiên cứu Pha 3 của Humira trên bệnh nhân viêm đa khớp tự phát thiếu niên từ 2 – 4 tuổi.

Trong những thử nghiệm đối chứng Pha 3 của Humira ở bệnh nhân bệnh Crohn và viêm loét đại tràng với thời gian kiểm chứng từ 4 đến 52 tuần, sự tăng ALT > 3 x ULN xảy ra ở 0,9% bệnh nhân điều trị bằng Humira và 0,9% bệnh nhân ở nhóm đối chứng.

Trong những thử nghiệm Pha 3 của Humira ở bệnh nhi bệnh Crohn để đánh giá hiệu quả và an toàn của hai liệu trình duy trì điều chỉnh liều theo cân nặng theo sau một liệu trình ban đầu điều chỉnh liều theo cân nặng tới 52 tuần điều trị, sự tăng ALT > 3 x ULN xảy ra ở 2,6% (5/192) số bệnh nhân, trong số này có 4 người có dùng cùng các chất ức chế miễn dịch ở thời điểm ban đầu.

Trong những thử nghiệm đối chứng Pha 3 của Humira trên những bệnh nhân vảy nến thể mảng với thời gian kiểm chứng từ 12 đến 24 tuần, sự tăng ALT ≥ 3 x ULN xảy ra ở 1,8% số bệnh nhân điều trị với Humira và 1,8% bệnh nhân nhóm đối chúng.

Không có sự tăng ALT > 3 x ULN xảy ra trong thử nghiệm Pha 3 của Humira ở bệnh nhi có vảy nến thể mảng.

Trong những thử nghiệm đối chứng của Humira (liều ban đầu 160 mg ở Tuần 0 và 80 mg ở Tuần 2, theo sau với 40 tuần bắt đầu từ Tuần 4) ở bệnh nhân viêm tuyến mồ hôi mưng mủ với thời thời gian kiểm chứng từ 12 đến 16 tuần, sự tăng mg mỗi ALT = 3 x ULN xảy ra ở 0,3% bệnh nhân điều trị với Humira và 0,6% bệnh nhân nhóm đối chứng.

Trong những thử nghiệm đối chứng của Humira (liều ban đầu 80 mg ở Tuần 0, theo sau với 40 mg mỗi 2 tuần bắt đầu từ Tuần 1) ở bệnh nhân trưởng thành có viêm màng bồ đào tới 80 tuần với thời gian dùng thuốc trung vị là 166,5 ngày và 105,0 ngày tương ứng với nhóm bệnh nhân điều trị với Humira và nhóm bệnh nhân đối chứng, sự tăng ALT ≥ 3 x ULN xảy ra ở 2.4 % nhóm bệnh nhân điều trị với Humira và 2,4% bệnh nhân nhóm đối chứng.

Xuyên suốt tất cả các chỉ định ở những bệnh nhân tham gia thử nghiệm lâm sàng có tăng ALT thì không có triệu chứng và hầu hết các ca này sự tăng chỉ là thoáng qua và hồi phục khi tiếp tục điều trị. Tuy nhiên, đã có những báo cáo sau lưu hành về suy gan cũng như những rối loạn chức năng gan ít nghiêm trọng hơn có thể diễn tiến đến suy gan, như viêm gan, bao gồm cả viêm gan tự miễn ở bệnh nhân điều trị với adalimumab.

Điều trị đồng thời với azathioprine /6-mercaptopurine

Trong những nghiên cứu bệnh Crohn ở người lớn, tỷ lệ mắc phải cao hơn của các biến cố bất lợi liên quan đến nhũng nhiễm trùng nghiêm trọng và ác tính được thấy khi kết hợp Humira và azathioprine/6-mercaptopurine so với dùng đơn độc Humira.

Báo cáo những phản ứng bất lợi nghi ngờ:

Việc báo cáo những phản ứng bất lợi nghi ngờ sau khi thuốc được cấp phép là quan trọng. Những báo cáo cho phép giám sát liên tục việc cân bằng lợi ích/nguy cơ của chế phẩm thuốc. Những chuyên gia y tế được yêu cầu báo cáo bất kỳ những phản ứng bất lợi nghi ngờ thông qua hệ thống báo cáo quốc gia.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

HUMIRA được nghiên cứu trong bệnh viêm khớp dạng thấp, viêm đa khớp tự phát tuổi thanh thiếu niên và viêm khớp vảy nến, bệnh nhân dùng HUMIRA đơn trị liệu hoặc dùng cùng với methotrexate. Sự hình thành kháng thể thì thấp hơn khi HUMIRA được sử dụng cùng với methotrexate so với dùng đơn trị liệu. Việc dùng HUMIRA không có methotrexate dẫn đến tăng sự hình thành kháng thể, tăng thải trừ, và giảm tác dụng của HUMIRA.

Sự kết hợp HUMIRA và anakinra không được khuyến cáo.

Việc kết hợp HUMIRA và abatacept không được khuyến cáo.

4.9 Quá liều và xử trí:

Không một độc tính giới hạn liều nào được quan sát trong những thử nghiệm lâm sàng. Mức liều cao nhất được đánh giá là chế độ đa liều tiêm tĩnh mạch 10 mg/kg, cao hơn mức liều khuyến cáo xấp xỉ 15 lần.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Nhóm dược lý: Chất ức chế miễn dịch, chất ức chế yếu tố hoại tử u alpha (TNF-α).

Mã ATC: L04AB04.

Sau khi điều trị với Humira, một sự giảm nhanh chóng nồng độ chất phản ứng trong pha cấp của viêm (CRP và tốc độ lắng hồng cầu ESR) và cytokine huyết thanh (IL-6) được quan sát thấy, so với mức cơ bản ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Nồng độ huyết thanh của matrix metalloproteinases (MMP-1 và MMP-3) tạo sự tái cấu trúc mô, chịu trách nhiệm cho sự hủy sụn cũng giảm đi sau khi dùng Humira. Bệnh nhân điều trị với Humira thường có sự cải thiện về những dấu hiệu huyết học của viêm mạn tính.

Một sự giảm nhanh nồng độ CRP cũng được quan sát thấy ở bệnh nhân viêm đa khớp tự phát thiếu niên, bệnh Crohn, viêm loét đại tràng và viêm tuyến mồ hôi mưng mủ sau khi điều trị với Humira. Ở bệnh nhân Crohn quan sát thấy được sự giảm số lượng những tế bào biểu hiện những dấu chứng viêm ở đại tràng, bao gồm một sự giảm có ý nghĩa sự biểu hiện TNFα.

Cơ chế tác dụng:

Adalimumab gắn đặc hiệu vào TNF và trung hòa chức năng sinh học của TNF bằng cách khóa sự tương tác với các thụ thể bề mặt tế bào TNF p55 và p75. Adalimumab cũng điều hòa những đáp ứng sinh học được gây ra hoặc được điều hòa bởi TNF, bao gồm sự thay đổi trong mức độ phân tử kết dính chịu trách nhiệm cho sự di chuyển của bạch cầu (ELAM-1, VCAM-1 và ICAM-1 với một nồng độ ức chế 50% IC₅₀ là 0,1 đến 0,2 nM).

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Hấp thu và phân bố

Sau khi tiêm dưới da liều đơn 40 mg, sự hấp thu và phân bố của Adalimumab chậm, với nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được sau khi tiêm khoảng 5 ngày. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của Adalimumab được đánh giá từ ba nghiên cứu cho một liều đơn 40 mg tiêm dưới da là 64%. Sau khi tiêm tĩnh mạch những liều đơn biến thiên từ 0,25 đến 10 mg/kg, nồng độ tỉ lệ với liều dùng. Sau khi tiêm liều 0,5 mg/kg (~40 mg), độ thanh thải biến thiên từ 11 đến 15 ml/giờ, thể tích phân bố (Vss) biến thiên từ 5 đến 6 lít và thời gian bán thải ở giai đoạn cuối cùng trung bình xấp xỉ là hai tuần. Nồng độ Adalimumab trong hoạt dịch của một vài bệnh nhân viêm khớp dạng thấp biến thiên từ 31-96% so với nồng độ trong huyết thanh.

Sau khi tiêm dưới da Adalimumab 40 mg mỗi 2 tuần một lần ở những bệnh nhân trưởng thành bị viêm khớp dạng thấp (RA), thì nồng độ thấp nhất trung bình ở trạng thái ổn định lần lượt xấp xỉ 5 μg/ml (không sử dụng methotrexate đồng thời) và 8 đến 9 μg/ml (có sử dụng methotrexate đồng thời). Nồng độ thấp nhất của Adalimumab trong huyết thanh ở trạng thái ổn định tăng lên một cách mạnh mẽ theo tỉ lệ với liều dùng 20, 40, 80 mg tiêm dưới da mỗi cách tuần một lần và mỗi tuần một lần.

Sau khi tiêm dưới da liều 24 mg/m2 (lên đến liều tối đa là 40 mg) mỗi 2 tuần một lần cho những bệnh nhân bị viêm đa khớp tự phát ở thanh thiếu (JIA) ở độ tuổi từ 4 đến 17 tuổi, thì nồng độ thấp nhất trung bình của Adalimumab trong huyết thanh ở trạng thái ổn định (giá trị được đo từ tuần 20 đến tuần 48) là 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) cho trường hợp Adalimumab không sử dụng đồng thời với methotrexate và 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) cho trường hợp có sử dụng methotrexate đồng thời.

Ở những bệnh nhân bị viêm đa khớp tự phát ở thanh thiếu niên ở độ tuổi từ 2 đến < 4 tuổi hoặc ≥ 4 tuổi và có cân nặng < 15 kg, được cho liều Adalimumab 24 mg/m2, thì nồng độ thấp nhất trung bình của Adalimumab trong huyết thanh ở trạng thái ổn định là 6,0 ± 6,1 µg/ml (101% CV) cho trường hợp Adalimumab không sử dụng đồng thời với methotrexate và 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) cho trường hợp có sử dụng methotrexate đồng thời.

Sau khi tiêm dưới da liều 24 mg/m2 (lên đến liều tối đa là 40 mg) mỗi cách tuần một lần cho những bệnh nhân bị viêm khớp thể viêm nhiều điểm bám tận ở độ tuổi từ 6 đến 17 tuổi, thì nồng độ thấp nhất trung bình của Adalimumab trong huyết thanh ở trạng thái ổn định (giá trị được đo ở tuần 24) là 8,8 ± 6,6 μg/ml cho trường hợp Adalimumab không sử dụng đồng thời với methotrexate và 11,8 ± 4,3 μg/ml cho trường hợp có sử dụng methotrexate đồng thời.

Ở những bệnh nhân trưởng thành bị vảy nến, nồng độ thấp nhất trung bình ở trạng thái ổn định là 5 μg/ml trong suốt quá trình điều trị đơn liệu pháp Adalimumab 40 mg mỗi cách tuần 1 lần.

Sau khi tiêm dưới da liều 0,8 mg/kg (lên đến liều tối đa là 40 mg) mỗi cách tuần một lần cho những bệnh nhân trẻ em vảy nến thể mảng mạn tính, thì nồng độ thấp nhất trung bình ± SD của Adalimumab ở trạng thái ổn định xấp xỉ là 7,4 ± 5,8 µg/mL (79% CV).

Ở những bệnh nhân bị viêm tuyến mồ hôi mưng mủ, liều 160 mg Adalimumab ở tuần 0 theo sau là liều 80 mg ở tuần 2 đã đạt được nồng độ thấp nhất của Adalimumab trong huyết thanh xấp xỉ là 7 đến 8 μg/mL ở tuần 2 và tuần 4. Nồng độ trũng trung bình ở giai đoạn ổn định từ tuần 12 đến tuần 36 xấp xỉ là 8 đến 10 μg/mL trong suốt quá trình điều trị bằng Adalimumab 40 mg mỗi tuần 1 lần.

Ở những bệnh nhân bị bệnh Crohn, được cho liều nạp 80 mg Adalimumab ở tuần 0 theo sau là 40 mg Adalimumab ở tuần 2 đạt được nồng độ thấp nhất của Adalimumab trong huyết thanh xấp xỉ là 5,5 μg/ml trong suốt giai đoạn khởi đầu. Liều nạp 160 mg Adalimumab ở tuần 0 theo sau là 80 mg Adalimumab ở tuần 2 đạt được nồng độ thấp nhất của Adalimumab trong huyết thanh xấp xỉ là 12 μg/ml trong suốt giai đoạn khởi đầu. Nồng độ thấp nhất trung bình ở trạng thái ổn định xấp xỉ là 7 μg/ml được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị bệnh Crohn mà đã duy trì sử dụng liều 40 mg Adalimumab mỗi 2 tuần một lần.

Trong số những bệnh nhân trẻ em bị CD mức độ vừa đến nặng, liều ban đầu Adalimumab nhãn mở là 160/80 mg hoặc 80/40 mg lần lượt ở tuần 0 và 2, tùy thuộc vào ngưỡng cân nặng cơ thể 40 kg. Ở tuần 4, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên 1:1 để vào nhóm điều trị duy trì hoặc là liều chuẩn (40/20 mg mỗi cách tuần một lần) hoặc là liều thấp (20/10 mg mỗi cách tuần một lần) dựa vào cân nặng cơ thể của họ. Nồng độ thấp nhất trung bình (±SD) của Adalimumab trong huyết thanh đạt được ở tuần 4 là 15,7 ± 6,6 μg/ml ở bệnh nhân ≥ 40 kg (160/80 mg) và 10,6 ± 6,1 μg/ml ở bệnh nhân < 40 kg (80/40 mg).

Đối với những bệnh nhân mà tiếp tục liệu pháp điều trị đã được phân ngẫu nhiên của họ thêm một thời gian nữa, nồng độ thấp nhất trung bình (±SD) của Adalimumab ở tuần 52 là 9,5 ± 5,6 μg/ml ở nhóm liều chuẩn và 3,5 ± 2,2 μg/ml ở nhóm liều thấp. Nồng độ trũng trung bình được duy trì ở những bệnh nhân mà tiếp tục điều trị bằng Adalimumab mỗi cách tuần một lần trong 52 tuần. Đối với những bệnh nhân mà liều dùng được tăng từ chế độ điều trị mỗi cách tuần một lần sang mỗi tuần một lần, nồng độ trung bình (±SD) của Adalimumab trong huyết thanh ở tuần 52 là 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, mỗi tuần một lần) và 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, mỗi tuần một lần).

Ở những bệnh nhân bị viêm loét đại tràng, được cho liều nạp 160 mg Adalimumab ở tuần 0 theo sau là 80 mg Adalimumab ở tuần 2 đạt được nồng độ thấp nhất của Adalimumab trong huyết thanh xấp xỉ là 12 μg/ml trong suốt giai đoạn khởi đầu. Nồng độ thấp nhất trung bình ở trạng thái ổn định xấp xỉ là 8 μg/ml được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị viêm loét đại tràng mà đã duy trì sử dụng liều 40 mg Adalimumab mỗi 2 tuần một lần.

Ở những bệnh nhân bị viêm màng bồ đào, được cho liều nạp 80 mg Adalimumab ở tuần 0 theo sau là 40 mg Adalimumab mỗi cách tuần một lần bắt đầu vào tuần 1, thu được kết quả là nồng độ trung bình ở trạng thái ổn định xấp xỉ là 8 đến 10 μg/ml.

Thải trừ

Tập hợp các phân tích dược động học với dữ liệu thu được từ 1300 bệnh nhân RA đã phát hiện ra một khuynh hướng là độ thanh thải của Adalimumab cao hơn rõ ràng khi khối lượng cơ thể tăng. Sau khi điều chỉnh sự khác nhau về khối lượng, giới tính và tuổi có một ảnh hưởng rất nhỏ lên độ thanh thải của Adalimumab. Nồng độ trong huyết thanh của Adalimumab dạng tự do (không gắn với kháng thể kháng Adalimumab, AAA) đã được thấy là thấp hơn ở những bệnh nhân có AAA có thể đo được.

Bệnh gan hoặc bệnh thận

Adalimumab chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy gan hoặc suy thận.

5.3. Hiệu quả lâm sàng:

Viêm khớp dạng thấp

Humira được đánh giá ở hơn 3000 bệnh nhân trong tất cả những thử nghiệm lâm sàng về bệnh viêm khớp dạng thấp. Hiệu quả và an toàn được đánh giá trong 5 thử nghiệm lâm sàng đối chứng, ngẫu nhiên, mù đôi và một số bệnh nhân được điều trị cho đến 120 tháng.
Nghiên cứu viêm khớp dạng thấp I đánh giá 271 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp hoạt động thể trung bình đến nặng, ít nhất 18 tuổi, đã thất bại với ít nhất một thuốc chống thấp khớp làm thay đổi diễn tiến bệnh và hiệu quả điều trị không đủ với liều methotrexate từ 12,5 đến 25 mg (10 mg nếu không dung nạp với methotrexate) mỗi tuần và liều methotrexate của những bệnh nhân này giữ nguyên từ 10 đến 25 mg mỗi tuần. Liều 20, 40, 80 mg Humira hoặc giả dược được dùng mỗi 2 tuần trong vòng 24 tuần. Nghiên cứu viêm khớp dạng thấp II đánh giá 544 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp hoạt động thể trung bình đến nặng, ít nhất 18 tuổi, đã thất bại với ít nhất một thuốc chống thấp khớp thay đổi diễn tiến bệnh. Liều 20 hoặc 40 mg Humira được dùng tiêm dưới da mỗi 2 tuần với giả dược dùng xen kẽ hoặc mỗi tuần trong vòng 26 tuần, giả dược được dùng mỗi tuần với cùng khoảng thời gian tương tự. Không một thuốc chống thấp khớp thay đổi diễn tiến bệnh nào khác được cho phép.

Nghiên cứu viêm khớp dạng thấp III đánh giá 619 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp hoạt động thể trung bình đến nặng, ít nhất 18 tuổi, đáp ứng không hiệu quả với methotrexate ở liều từ 12,5 đến 25 mg hoặc không dung nạp với liều 10 mg methotrexate mỗi tuần. Có 3 nhóm trong nghiên cứu này. Nhóm đầu tiên tiêm giả dược mỗi tuần trong 52 tuần. Nhóm thứ 2 dùng 20 mg Humira mỗi tuần trong vòng 52 tuần. Nhóm thứ ba dùng 40 mg Humira mỗi 2 tuần, tiêm giả dược xen kẽ. Khi kết thúc 52 tuần đầu tiên, 457 bệnh nhân tham gia vào pha nhãn mở mở rộng trong đó 40 mg Humira/MTX được sử dụng mỗi 2 tuần trong suốt 10 năm.

Nghiên cứu viêm khớp dạng thấp IV chủ yếu đánh giá độ an toàn với 636 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp hoạt động thể trung bình đến nặng, ít nhất 18 tuổi. Bệnh nhân hoặc chưa được điều trị với thuốc chống thấp khớp thay đổi diễn tiến bệnh hoặc được tiếp tục liệu trình thuốc chống viêm khớp hiện có miễn là liệu trình đó ổn định trong vòng ít nhất 28 ngày. Liệu trình này bao gồm methotrexate, leflunomide, hydroxychloroquine, sulfasalazine và/hoặc muối vàng. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng 40 mg Humira hoặc giả dược mỗi 2 tuần trong vòng 24 tuần.

Nghiên cứu viêm khớp dạng thấp V đánh giá 799 bệnh nhân chưa dùng methotrexate, trưởng thành có viêm khớp dạng thấp hoạt động mức độ trung bình đến nặng (thời gian bệnh trung bình ít hơn 9 tháng). Nghiên cứu này đánh giá hiệu quả của Humira 40 mg mỗi 2 tuần/kết hợp với methotrexate, Humira 40 mg mỗi 2 tuần đơn trị và methotrexate đơn trị trong việc giảm dấu hiệu và triệu chứng và tốc độ diễn tiến của việc hủy khớp trong viêm khớp dạng thấp trong vòng 104 tuần. Khi kết thúc 104 tuần đầu tiên, 497 bệnh nhân tham gia vào pha nhãn mở mở rộng trong đó 40 mg Humira được sử dụng mỗi 2 tuần trong suốt 10 năm.

Nghiên cứu viêm khớp dạng thấp VI và VII mỗi nghiên cứu đánh giá 60 bệnh nhân có viêm khớp dạng thấp tiến triển mức độ trung bình đến nặng, ít nhất 18 tuổi. Bệnh nhân được tuyển có thể đang sử dụng Humira 40 mg/0,8 ml và đánh giá mức độ đau trung bình tại chỗ tiêm là ít nhất 3cm (từ 0 – 10 cm VAS) hoặc chưa sử dụng chế phẩm sinh học và đang bắt đầu với Humira 40 mg/0,8 ml. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để dùng liều đơn Humira 40 mg/0,8 ml hoặc Humira 40 mg/0,4 ml, theo sau bởi liều tiêm đơn của nhóm đối kháng trong lần tiêm kế tiếp.
Kết cục lâm sàng chính yếu trong nghiên cứu RA I, II và III và kết cục lâm sàng thứ yếu trong nghiên cứu RA IV là phần trăm bệnh nhân đạt được mức đáp ứng ACR 20 ở tuần 24 hoặc 26. Kết cục lâm sàng chính yếu trong nghiên cứu RA V là phần trăm bệnh nhân đạt được mức đáp ứng ACR 50 ở Tuần 52. Nghiên cứu RA III và V có thêm một kết cục lâm sàng chính yếu ở tuần 52, làm chậm tiến triển bệnh (được xác định dựa trên kết quả X-quang). Nghiên cứu RA III cũng có một kết cục lâm sàng chính yếu là thay đổi trong chất lượng cuộc sống.

Đáp ứng ACR

Phần trăm của bệnh nhân được điều trị với Humira đạt được đáp ứng ACR 20, 50, 70 là nhất quán qua các nghiên cứu RA I, II, III. Kết quả của việc dùng 40 mg mỗi 2 tuần được tổng kết trong Bảng 7.

Bảng 7. Đáp ứng ACR trong những thử nghiệm đối chứng giả dược (phần trăm bệnh nhân)
Đáp ứng	Nghiên cứu RA Ia**		Nghiên cứu RA IIa**		Nghiên cứu RA IIIa**
Đáp ứng	Giả dược/ MTX^c (n=60)	Humirab/ MTX^c (n=63)	Giả dược (n=110)	Humirab (n=113)	Giả dược/ MTX^c (n=200)	Humirab/ MTX^c (n=207)
ACR20
6 tháng	13,30%	65,10%	19,10%	46,00%	29,50%	63,30%
12 tháng	NA	NA	NA	NA	24,00%	58,90%
ACR50
6 tháng	6,70%	52,40%	8,20%	22,10%	9,50%	39,10%
12 tháng	NA	NA	NA	NA	9,50%	41,50%
ACR70
6 tháng	3,30%	23,80%	1,80%	12,40%	2,50%	20,80%
12 tháng	NA	NA	NA	NA	4,50%	23,20%
a Nghiên cứu RA I ở 24 tuần, nghiên cứu RA II ở 26 tuần và nghiên cứu RA III ở 24 và 52 tuần. b 40 mg HUMIRA được dùng mỗi hai tuần. c MTX = methotrexate ** p < 0,01, HUMIRA so với giả dược

Trong nghiên cứu RA từ I-IV, tất cả những thành phần riêng lẻ của tiêu chuẩn đáp ứng ACR (số lượng khớp đau và sưng, bác sĩ và bệnh nhân đánh giá hoạt động bệnh và đau, chỉ số tàn tật (HAQ), và chỉ số CRP (mg/dl) cải thiện trong vòng 24 hay 26 tuần so với giả dược. Trong nghiên cứu RA III, những cải thiện này được duy trì trong suốt 52 tuần.
Trong nghiên cứu mở rộng nhãn mở của nghiên cứu RA III, đa số bệnh nhân đã có đáp ứng ACR sẽ duy trì đáp ứng này khi theo dõi trong vòng 10 năm. Với 207 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên điều trị với Humira mỗi 2 tuần, 114 bệnh nhân tiếp tục với Humira 40mg mỗi 2 tuần trong vòng 5 năm. Trong số này, 86 bệnh nhân (75,4%) có đáp ứng ACR 20, 72 bệnh nhân (63,2%) có đáp ứng ACR 50, và 41 bệnh nhân (36%) có đáp ứng ACR 70. Với 207 bệnh nhân, 81 người tiếp tục điều trị với 40mg mỗi 2 tuần trong vòng 10 năm. Trong số đó, 64 bệnh nhân (79,0%) có đáp ứng ACR 20, 56 bệnh nhân (69,1%) có đáp ứng ACR 50, và 43 bệnh nhân (53,1%) có đáp ứng ACR 70.

Trong nghiên cứu RA IV, đáp ứng ACR 20 của bệnh nhân điều trị với Humira cộng với chăm sóc tiêu chuẩn thì tốt hơn một cách có ý nghĩa thông kê so với bệnh nhân điều trị bằng giả dược kết hợp chăm sóc tiêu chuẩn (p < 0,001).

Trong nghiên cứu RA I-IV, bệnh nhân điều trị với Humira đạt được mức đáp ứng ACR 20 và 50 có ý nghĩa thống kê so với giả dược từ một đến 2 tuần sau khi bắt đầu điều trị.
Trong nghiên cứu RA V với bệnh nhân viêm khớp dạng thấp giai đoạn sớm, chưa được điều trị với methotrexate, kết hợp điều trị giữa Humira và methotrexate dẫn đến việc đáp ứng ACR nhanh hơn và mạnh hơn so với methotrexate đơn trị và Humira đơn trị ở tuần 52 và đáp ứng được kéo dài tới tuần 104 (xem bảng 8).

Bảng 8. Đáp ứng ACR trong nghiên cứu RA V (phần trăm bệnh nhân)
Đáp ứng	MTX N=257	Humira N=274	Humira/MTX N=268	Giá trị p^a	Giá trị p^b	Giá trị p^c
ACR20
Tuần 52	62,60%	54,50%	72,80%	0,013	< 0,001	0,043
Tuần 104	56,00%	49,30%	69,40%	0,002	< 0,001	0,14
ACR50
Tuần 52	45,90%	41,20%	61,60%	< 0,001	< 0,001	0,317
Tuần 104	42,80%	36,90%	59,00%	< 0,001	< 0,001	0,162
ACR70
Tuần 52	27,20%	25,90%	45,50%	< 0,001	< 0,001	0,656
Tuần 104	28,40%	28,10%	46,60%	< 0,001	< 0,001	0,864
a Giá trị p có từ so sánh cặp đôi methotrexate đơn trị liệu và kết hợp Humira/methotrexate sử dụng kiểm định Mann-Whitney u b Giá trị p có từ so sánh cặp đôi Humira đơn trị liệu và kết hợp Humira/methotrexate sử dụng kiểm định Mann-Whitney u c Giá trị p có từ so sánh cặp đôi Humira đơn trị liệu và methotrexate đơn trị liệu sử dụng kiểm định Mann-Whitney u

Trong nghiên cứu mở rộng nhãn mở của nghiên cứu RA V, tỉ lệ đáp ứng ACR được duy trì khi theo dõi trong vòng 10 năm. Với 542 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên điều trị với Humira mỗi 2 tuần, 170 bệnh nhân tiếp tục với Humira 40 mg mỗi 2 tuần trong vòng 10 năm. Trong số này, 154 bệnh nhân (90,6%) có đáp ứng ACR 20, 127 bệnh nhân (74,7%) có đáp ứng ACR 50, và 102 bệnh nhân (60,0%) có đáp ứng ACR 70.

Ở Tuần 52, 42,9% bệnh nhân dùng kết hợp Humira/methotrexate đạt được sự thuyên giảm lâm sàng (DAS28 < 2,6) so với 20,6% ở bệnh nhân dùng methotrexate đơn trị liệu và 23,4% bệnh nhân dùng Humira đơn trị liệu. Kết hợp Humira/methotrexate thì vượt trội về mặt lâm sàng và thống kê so với methotrexate đơn trị (p< 0,001) và Humira đơn trị (p<0,001) trong việc đạt được sự thuyên giảm về bệnh ở những người được chẩn đoán viêm khớp dạng thấp thể trung bình đến nặng. Sự đáp ứng trong cả hai nhánh đơn trị là tương tự nhau (p=0,447).

Trong nghiên cứu nhãn mở mở rộng với 342 bệnh nhân được lấy ngẫu nhiên để điều trị ban đầu bằng Humira đơn độc hoặc kết hợp Humira/methotrexate, 171 bệnh nhân hoàn thành 10 năm điều trị với Humira. Trong đó, 109 đối tượng (63,7%) đã được báo cáo là đã thuyên giảm sau 10 năm.

Đáp ứng hình ảnh học

Trong nghiên cứu RA III, khi bệnh nhân được điều trị với Humira có thời gian viêm khớp dạng thấp trung bình xấp xỉ 11 năm, sự phá hủy cấu trúc khớp được đánh giá về mặt hình ảnh học và biểu thị ra thành sự thay đổi trong thang điểm TSS cải tiến và các thành phần của nó, thang điểm bào mòn và thang điểm hẹp khoảng cách giữa hai đầu xương. Bệnh nhân điều trị bằng Humira/methotrexate ít có tiến triển về hình ảnh học một cách có ý nghĩa hơn so với bệnh nhân methotrexate đơn trị ở 6 tháng và 12 tháng (xem Bảng 9).

Trong nghiên cứu nhãn mở mở rộng của nghiên cứu RA III, sự giảm trong tốc độ tiến triển của việc phá hủy cấu trúc được duy trì trong 8 và 10 năm trong một nhóm bệnh nhân. Ở mốc 8 năm, 81 trong số 207 bệnh nhân được điều trị ban đầu với 40 mg Humira mỗi hai tuần được đánh giá về mặt hình ảnh học. Trong số đó, 48 bệnh nhân không thể hiện sự tiến triển trong việc phá hủy cấu trúc, được xác định bởi sự thay đổi điểm số mTSS so với mức ban đầu không quá 0,5. Ở mốc 10 năm, 79 trong số 207 bệnh nhân được điều trị ban đầu với 40 mg Humira mỗi 2 tuần được đánh giá về mặt hình ảnh. Trong số đó, 40 bệnh nhân không thể hiện sự tiến triển trong việc phá hủy cấu trúc, được xác định bằng sự thay đổi điểm số TSS cải tiến so với mức ban đầu không quá 0,5.

Bảng 9. Trung bình thay đổi về hình ảnh chụp X-quang qua 12 tháng trong nghiên cứu RA III
.	Giả dược/ MTX^a	Humira/MTX 40 mg mỗi 2 tuần	Giả dược/MTX – Humira/MTX (Khoảng tin cậy 95%^b)	Giá trị p
Tổng điểm Sharp	2,7	0,1	2,6 (1,4; 3,8)	< 0,001^c
Điểm số bào mòn xương	1,6	0	1,6 (0,9; 2,2)	< 0,001
Điểm JSN^d	1	0,1	0,9 (0,3; 1,4)	0,002
a methotrexate b 95% khoảng tin cậy cho sự khác nhau về điểm số thay đổi giữa methotrexate và Humira c Dựa vào sự phân tích thứ bậc d Hẹp khe khớp

Trong nghiên cứu RA V, tổn thương cấu trúc khớp đã được đánh giá bằng hình ảnh chụp X quang và được thể hiện bằng sự thay đổi trong Tổng Điểm Sharp cải tiến (xem Bảng 10).

Bảng 10. Trung bình thay đổi về hình ảnh chụp X- quang ở tuần 52 trong nghiên cứu RA V
.	MTX n=257 (95% khoảng tin cậy)	Humira n=274 (95% khoảng tin cậy)	Humira/ MTX n=268 (95% khoảng tin cậy)	Giá trị p^a	Giá trị p^b	Giá trị p^c
Tổng Điểm Sharp	5,7 (4,2-7,3)	3,0 (1,7-4,3)	1,3 (0,5-2,1)	< 0,001	0,002	< 0,001
Điểm số bào mòn xương	3,7 (2,7-4,7)	1,7(1,0-2,4)	0,8 (0,4-1,2)	< 0,001	0,0082	< 0,001
Điểm JSN	2,0 (1,2-2,8)	1,3(0,5-2,1)	0,5 (0-1,0)	< 0,001	0,0037	0,151
a Giá trị p có từ sự so sánh từng cặp giữa đơn liệu pháp methotrexate và liệu pháp kết hợp Humira/methotrexate bằng cách dùng phép kiểm Mann-Whitney u. b Giá trị p có từ sự so sánh từng cặp giữa đơn liệu pháp Humira và liệu pháp kết hợp Humira/methotrexate bằng cách dùng phép kiểm Mann-Whitney u. c Giá trị p có từ sự so sánh từng cặp giữa đơn liệu pháp Humira và đơn liệu pháp methotrexate bằng cách dùng phép kiểm Mann-Whitney u.

Tiếp theo 52 tuần và 104 tuần điều trị, tỷ lệ phần trăm bệnh nhân không có sự tiến triển (thay đổi tính từ lúc ban đầu của Tổng Điểm Sharp cải tiến ≤ 0,5) của liệu pháp kết hợp Humira/methotrexate (lần lượt là 63,8% và 61,2%) cao hơn có ý nghĩa so với đơn liệu pháp methotrexate (lần lượt là 37,4% và 33,5%, p < 0,001) và đơn liệu pháp Humira (lần lượt là 50,7%, p < 0,002 và 44,5%, p < 0,001).

Trong nghiên cứu nhãn mở mở rộng của nghiên cứu RA V, mức thay đổi trung bình tính từ lúc ban đầu đến 10 năm của Tổng Điểm Sharp cải tiến là 10,8; 9,2 và 3,9 lần lượt ở bệnh nhân điều trị ban đầu ngẫu nghiên bằng methotrexate đơn độc, Humira đơn trị liệu và kết hợp trị liệu bằng Humira/methotrexate. Các tỷ lệ tương ứng của bệnh nhân không có tiến triển X quang phổi lần lượt là 31,3%, 23,7% và 36,7%.

Chất lượng cuộc sống và chức năng cơ thể

Chất lượng cuộc sống và chức năng cơ thể có liên quan đến sức khỏe đã được đánh giá bằng cách dùng chỉ số tàn tật trong Bảng Câu Hỏi Đánh Giá Sức Khỏe (HAQ) trong 4 thử nghiệm ban đầu được đối chứng tốt và đầy đủ, đó là một chỉ tiêu lâm sàng chính và xác định trước ở Tuần 52 trong nghiên cứu RA III. Tất cả các liều dùng/lịch trình dùng thuốc của Humira trong cả 4 nghiên cứu đều cho thấy một sự cải thiện tốt hơn có ý nghĩa thống kê về chỉ số tàn tật trong HAQ kể từ lúc ban đầu đến Tháng 6 so với giả dược và kết quả tương tự cũng được nhận thấy ở Tuần 52 trong nghiên cứu RA III. Kết quả từ Cuộc Khảo Sát Sức Khỏe Hình Thức Ngắn Gọn (SF 36) cho tất cả các liều dùng/lịch trình dùng thuốc của Humira trong cả 4 nghiên cứu cũng hỗ trợ cho những phát hiện này, bằng những điểm số tóm tắt về sức khỏe thể chất (PCS) có ý nghĩa thống kê, cũng như các điểm số về phạm vi sức sống và đau có ý nghĩa thống kê cho liều dùng 40 mg cách tuần một lần. Sự mệt mỏi giảm đi có ý nghĩa thống kê mà được đo bằng sự đánh giá chức năng theo điểm số về liệu pháp điều trị bệnh mạn tính (FACIT) cũng được nhận thấy trong cả 3 nghiên cứu đã được đánh giá (nghiên cứu RA I, II, III).

Trong nghiên cứu RA III, hầu hết các bệnh nhân đã có sự cải thiện về chức năng thể chất và được tiếp tục điều trị đã duy trì sự cải thiện qua tuần thứ 520 (120 tháng) của nghiên cứu nhãn mở. Sự cải thiện chất lượng cuộc sống được đo lường đến tuần thứ 156 (36 tháng) và sự cải thiện được duy trì suốt thời gian đó.

Trong nghiên cứu RA V, sự cải thiện về chỉ số tàn tật trong HAQ và thành phần về thể chất của SF 36 đã cho thấy một sự cải thiện tốt hơn (p < 0,001) cho liệu pháp kết hợp Humira/methotrexate so với đơn liệu pháp methotrexate và đơn liệu pháp Humira ở Tuần 52, và đã được duy trì đến Tuần 104. Trong 250 đối tượng hoàn thành nghiên cứu nhãn mở mở rộng, sự cải thiện về chức năng thể chất được duy trì trong suốt 10 năm điều trị.

Viêm khớp tự phát ở thanh thiếu niên (JIA)

Viêm đa khớp tự phát ở thanh thiếu niên (pJIA)

An toàn và hiệu quả của Humira được đánh giá qua 2 nghiên cứu (pJIA I và II) ở những trẻ em bị viêm đa khớp dạng hoạt động hoặc viêm đa khớp tự phát đang diễn tiến ở thanh thiếu niên, mà có nhiều kiểu khởi phát JIA (thường xuyên nhất là viêm đa khớp có hoặc không có kết hợp bệnh thấp khớp và viêm ít khớp kéo dài).

pJIA I

An toàn và hiệu quả của Humira được đánh giá qua một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, nhóm song song ở 171 trẻ em (4-17 tuổi) bị viêm đa khớp tự phát ở thanh thiếu niên. Trong hướng dẫn nhãn mở ở giai đoạn (OL LI), bệnh nhân đã được phân tầng theo 2 nhóm, được điều trị có hoặc không sử dụng MTX (methotrexate). Những bệnh nhân trong nhóm không sử dụng MTX hoặc là đã không sử dụng hoặc là đã ngưng MTX ít nhất 2 tuần trước khi cho sử dụng thuốc nghiên cứu. Những bệnh nhân vẫn duy trì sử dụng liều dùng ổn định NSAIDs và hoặc prednisolon (≤ 0,2 mg/kg/ngày hoặc tối đa 10 mg/ngày). Trong giai đoạn OL LI, tất cả bệnh nhân sử dụng liều 24 mg/m² cho đến liều tối đa là 40 mg Humira cách tuần một lần trong 16 tuần. Sự phân bổ bệnh nhân theo tuổi và liều sử dụng tối thiểu, trung bình và tối đa trong giai đoạn OL LI thì được trình bày theo Bảng 11.

Bảng 11. Sự phân bố bệnh nhản theo tuổi và liều adalimumab đã sử dụng trong giai đoạn nhãn mở dẫn nhập
Nhóm tuổi	Số lượng bệnh nhân lúc ban đầu (%)	Liều dùng tối thiểu, trung vị và tối đa
4 đến 7 tuổi	31 (18,1)	10, 20 và 25 mg
8 đến 12 tuổi	71 (41,5)	20, 25 và 40 mg
13 đến 17 tuổi	69 (40,4)	25, 40 và 40 mg

Những bệnh nhân biểu hiện đáp ứng ACR 30 về nhi khoa ở Tuần 16 thì thích hợp để được phân ngẫu nhiên vào pha mù đôi (DB) và đã được cho sử dụng hoặc là Humira 24 mg/m² đến liều tối đa 40 mg, hoặc giả dược cách tuần một lần cho đến thêm 32 tuần nữa hoặc cho đến khi bệnh bùng phát. Tiêu chuẩn của sự bùng phát bệnh được định nghĩa là một tình trạng xấu đi ≥ 30% tính từ thời điểm ban đầu đối với ≥ 3 trong 6 tiêu chuẩn điểm ACR về nhi khoa, ≥ 2 khớp động, và sự cải thiện > 30% ở không nhiều hơn 1 trong 6 tiêu chuẩn. Sau 32 tuần hoặc lúc bệnh bùng phát, các bệnh nhân thích hợp được thu nhận vào giai đoạn mở rộng nhãn mở. (Bảng 12).

Bảng 12. Đáp ứng ACR 30 về nhi khoa trong nghiên cứu JIA
Phân tầng	MTX		Không sử dụng MTX
Giai đoạn
OL-LI 16 tuần
Đáp ứng ACR 30 về nhi khoa (n/N)	94,1% (80/85)		74,4% (64/86)
Kết cục hiệu quả
32 tuần mù đôi	Humira/MTX (N=38)	Giả dươc/MTX (N=37)	Humira (N=30)	Giả dược (N=28)
Bệnh bùng phát vào thời điểm cuối của 32 tuần^a (n/N)	36,8% (14/38)	64,9% (24/37)^b	43,3% (13/30)	71,4% (20/28)^c
Trung vị thời gian bệnh bùng phát	>32 tuần	20 tuần	>32 tuần	14 tuần
a Đáp ứng ACR 30/50/70 về nhi khoa ở Tuần 48 tốt hơn đáng kể so với các bệnh nhân sử dụng giả dược b p=0,015 c p=0,031

Trong số những bệnh nhân mà có đáp ứng ở Tuần 16 (n=144), đáp ứng ACR 30/50/70/90 về nhi khoa được duy trì cho tới 6 năm trong giai đoạn OLE đối với bệnh nhân sử dụng Humira trong suốt nghiên cứu. Trong tất cả 19 bệnh nhân, có 11 bệnh nhân trong nhóm 4 đến 12 tuổi ở thời điểm ban đầu và 8 bệnh nhân trong nhóm 13 đến 17 tuổi ở thời điểm ban đầu đã được điều trị trong 6 năm hoặc lâu hơn.

Đáp ứng tổng thể nhìn chung là tốt hơn và có một vài bệnh nhân đã phát triển thêm kháng thể khi điều trị bằng liệu pháp kết hợp Humira và MTX so với chỉ sử dụng Humira đơn độc. Sau khi xem xét những kết quả này, Humira được khuyến cáo nên sử dụng kết hợp với MTX và dùng đơn trị liệu khi bệnh nhân không thích hợp để sử dụng MTX (xem mục Liều lượng và cách dùng)

pJIA II

An toàn và hiệu quả của Humira được đánh giá trong một nghiên cứu nhãn mở, đa trung tâm ở 32 ở trẻ em (2 – < 4 tuổi hoặc ≥ 4 tuổi và có cân nặng < 15 kg) bị viêm đa khớp tự phát dạng hoạt động ở thanh thiếu niên mức độ vừa đến nặng. Các bệnh nhân đã nhận được liều Humira 24 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể cho đến liều tối đa là 20 mg mỗi 2 tuần, là liều đơn tiêm dưới da trong thời gian ít nhất 24 tuần. Trong suốt nghiên cứu, hầu hết bệnh nhân đã dùng MTX đồng thời, cùng với việc dùng corticosteroid hoặc NSAIDs thì ít được báo cáo hơn.
Ở Tuần 12 và Tuần 24, đáp ứng ACR 30 về nhi khoa lần lượt là 93,5% và 90,0%, bằng cách tiếp cận dữ liệu đã được quan sát. Tỉ lệ đối tượng nghiên cứu có đáp ứng ACR 50/70/90 về nhi khoa ở Tuần 12 và Tuần 24 lần lượt là 90,3%/61,3%/38,7% và 83,3%/73,3%/36,7%. Trong số những đối tượng đã đáp ứng (ACR 30 về nhi khoa) ở Tuần 24 (n=27 trong số 30 bệnh nhân), đáp ứng ACR 30 về nhi khoa được duy trì cho đến 60 tuần trong giai đoạn OLE ở những bệnh nhân mà sử dụng Humira trong suốt khoảng thời gian này. Một cách tổng thể, có 20 đối tượng nghiên cứu đã được điều trị trong 60 tuần hoặc lâu hơn.

Viêm khớp thể viêm nhiều điểm bám tận

An toàn và hiệu quả của Humira được đánh giá trong một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi ở 46 bệnh nhân nhi (6 đến 17 tuổi) bị viêm khớp thể viêm nhiều điểm bám tận mức độ vừa. Các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để nhận liều Humira 24 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể (BSA) cho đến liều tối đa 40 mg, hoặc giả dược mỗi 2 tuần trong 12 tuần. Giai đoạn mù đôi được theo sau giai đoạn nhãn mở (OL), trong giai đoạn này bệnh nhân đã nhận liều 24 mg/m² BSA của Humira cho đến liều tối đa 40 mg mỗi 2 tuần, tiêm dưới da thêm 192 tuần nữa. Kết cục lâm sàng chính yếu là thay đổi phần trăm tính từ lúc ban đầu đến Tuần 12 ở số các khớp động bị viêm (sưng không phải do dị dạng hoặc mất cử động khớp cộng với đau khớp, và/hoặc khớp nhạy cảm), có phần trăm trung bình đã giảm đi là -62,6% (phần trăm trung bình thay đổi -88,9%) ở những bệnh nhân thuộc nhóm sử dụng Humira so với -11% (phần trăm trung bình thay đổi -50,0%) ở những bệnh nhân thuộc nhóm sử dụng giả dược. Sự cải thiện ở số các khớp động bị viêm được duy trì trong suốt giai đoạn OL đến Tuần 52 của nghiên cứu. Mặc dù không có ý nghĩa thống kê đáng kể nhưng phần lớn bệnh nhân đã thể hiện sự cải thiện lâm sàng trong các kết cục lâm sàng phụ như số lượng vị trí viêm điểm bám tận, tổng số khớp nhạy cảm (TJC), tổng số khớp bị sưng (SJC), đáp ứng ACR 50 về nhi khoa, và đáp ứng ACR 70 về nhi khoa.

Viêm khớp cột sống thể trục

Viêm cột sống dính khớp (AS)

Liều Humira 40 mg mỗi 2 tuần được đánh giá ở 393 bệnh nhân trong 2 nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi 24 tuần, có đối chứng với giả dược ở những bệnh nhân bị viêm cột sống dính khớp hoạt động (điểm ban đầu trung bình của độ hoạt động bệnh [Chỉ Số Độ Hoạt Động Của Bệnh Viêm Cột Sống Dính Khớp (BASDAI)] là 6,3 ở cả 2 nhóm), mà thiếu đáp ứng với liệu pháp điều trị thường quy. 79 (20,1%) bệnh nhân được điều trị đồng thời bằng thuốc chống thấp khớp làm thay đổi diễn tiến bệnh và 37 (9,4%) bệnh nhân được điều trị đồng thời bằng glucocorticoid. Giai đoạn làm mù được theo sau bởi giai đoạn nhãn mở, trong suốt giai đoạn này các bệnh nhân đã sử dụng liều Humira 40 mg cách tuần một lần, tiêm dưới da cho đến thêm 28 tuần nữa. Những đối tượng (n=215, 54,7%) mà không đạt ASAS 20 ở Tuần 12, hoặc 16 hoặc 20 đã được cho ngừng adalimumab 40 mg nhãn mở tiêm dưới da mỗi cách tuần một lần, và được điều trị về sau như những bệnh nhân không đáp ứng trong phân tích thống kê mù đôi.

Trong nghiên cứu lớn hơn AS I với 315 bệnh nhân, kết quả cho thấy một sự cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê về biểu hiện và triệu chứng của bệnh viêm cột sống dính khớp ở những bệnh nhân được điều trị bằng Humira so với giả dược. Đáp ứng có ý nghĩa được quan sát thấy lần đầu tiên ở Tuần 2 và được duy trì trong suốt 24 tuần (Bảng 13).

Bảng 13. Đáp ứng về hiệu quả trong nghiên cứu AS có đối chứng với giả dược – Nghiên cứu 1 Sự giảm bớt dấu hiệu và triệu chứng bệnh
Đáp ứng	Giả dược N=107	Humira N=208
ASAS^a 20
Tuần 2	16%	42%***
Tuần 12	21%	58%***
Tuần 24	19%	51%***
ASAS 50
Tuần 2	3%	16%***
Tuần 12	10%	38%***
Tuần 24	11%	35%***
ASAS 70
Tuần 2	0%	7%**
Tuần 12	5%	23%***
Tuần 24	8%	24%***
BASDAI^b 50
Tuần 2	4%	20%***
Tuần 12	16%	45%***
Tuần 24	15%	42%***
*,Có ý nghĩa thống kê đáng kể tại p < 0,001, < 0,01 cho tất cả sự so sánh giữa Humira và giả dược ở Tuần 2, 12 và 24 a Sự đánh giá trong viêm cột sống dính khớp b Chỉ Số Độ Hoạt Động của Bệnh Viêm Cột Sống Dính Khớp

Những bệnh nhân được điều trị bằng Humira có mức độ cải thiện tốt hơn đáng kể ở Tuần 12 và được duy trì cho đến Tuần 24 theo SF36 và Bảng Câu Hỏi Chất Lượng Cuộc Sống Bệnh Viêm Cột Sống Dính Khớp (ASQoL).

Chiều hướng tương tự (không phải tất cả đều có ý nghĩa thống kê đáng kể) đã được nhận thấy ở nghiên cứu AS II nhỏ hơn, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược ở 82 bệnh nhân trưởng thành bị viêm cột sống dính khớp hoạt động.

Viêm khớp cột sống thể trục không có bằng chứng trên hình ảnh chụp X quang về AS
Liều Humira 40 mg mỗi cách tuần một lần được đánh giá ở 185 bệnh nhân trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi 12 tuần, có đối chứng với giả dược ở những bệnh nhân bị viêm khớp cột sống thể trục hoạt động không có bằng chứng trên hình ảnh chụp X quang (điểm ban đầu trung bình của độ hoạt động bệnh [Chỉ Số Độ Hoạt Động Của Bệnh Viêm Cột Sống Dính Khớp (BASDAI)] là 6,4 cho những bệnh nhân được điều trị bằng Humira và 6,5 cho những bệnh nhân sử dụng giả dược), mà đã thiếu đáp ứng hoặc không dung nạp với ≥1 NSAIDs, hoặc chống chỉ định với NSAIDs.

33 bệnh nhân (18%) được điều trị đồng thời bằng thuốc chống thấp khớp làm thay đổi diễn tiến bệnh, và 146 bệnh nhân (79%) được điều trị với NSAIDs ở thời điểm ban đầu. Giai đoạn mù đôi được theo sau bởi giai đoạn nhãn mở, trong suốt giai đoạn này các bệnh nhân đã nhận liều Humira 40 mg mỗi 2 tuần, tiêm dưới da cho thêm 144 tuần nữa. Kết quả ở Tuần 12 cho thấy một sự cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê về biểu hiện và triệu chứng của bệnh viêm khớp cột sống thể trục hoạt động không có bằng chứng trên hình ảnh chụp X quang ở những bệnh nhân được điều trị bằng Humira so với giả dược (Bảng 14).

Bảng 14. Hiệu quả đáp ứng trong nghiên cứu về viêm khớp cột sống thể trục giai đoạn mù đôi có đối chứng với giả dược
Đáp ứng giai đoạn mù đôi ở Tuần 12	Giả dược N=94	Humira N=91
ASAS^a 40	15%	36%***
ASAS 20	31%	52%**
ASAS 5/6	6%	31%***
ASAS Sự thuyên giảm cục bộ	5%	16%*
BASDAI^b 50	15%	5%**
ASDAS^cde	-0,3	Q***
ASDAS Bệnh không hoạt động	4%	24%***
hs-CRP^d,f,g	-0,3	-4,7***
SPARCCh MRI Những khớp xương cùng chậu ^d,i	-0,6	-3,2**
SPARCC MRI Cột sống^d,j	-0,2	-1,8**
a Sự đánh giá của Hiệp Hội Quốc Tế về Viêm Khớp Cột sống b Chỉ Số Độ Hoạt Động của Bệnh Viêm Cột sống Dính Khớp c Điểm Số Độ Hoạt Động của Bệnh Viêm Cột sống Dính Khớp d Mức độ thay đổi trung bình kể từ thời điểm ban đầu e n=91 giả dược và n=87 Humira f Protein phản ứng C Độ nhạy cảm cao (mg/L) g n=73 giả dược và n=70 Humira h Liên Doanh Nghiên Cứu Viêm Khớp Cột sống Ở Canada l n=84 giả dược và Humira j n=82 giả dược và n=85 Humira *, , * Có ý nghĩa thống kê tại lần lượt là p < 0,001, < 0,01 và < 0,05 cho tất cả sự so sánh giữa Humira và giả dược

Trong giai đoạn mở rộng nhãn mở, mức độ cải thiện về những dấu hiệu và triệu chứng bệnh đã được duy trì cùng với liệu pháp Humira cho đến Tuần 156.

Sự ức chế viêm

Sự cải thiện có ý nghĩa của những biểu hiện viêm theo như đã đo được bằng hs-CRP và MRI ở những khớp đốt sống cùng và cột sống đã được duy trì ở những bệnh nhân được điều trị bằng Humira lần lượt đến Tuần 156 và Tuần 104.

Chất lượng cuộc sống và chức năng về thể chất

Chất lượng cuộc sống và chức năng về thể chất liên quan đến sức khỏe được đánh giá bằng cách dùng bảng câu hỏi HAQ-S và SF-36. Humira đã cho thấy được một sự cải thiện tốt hơn đáng kể có ý nghĩa thống kê theo tổng điểm HAQ-S và Điểm Sức Khỏe Thể Chất SF-36 (PCS) kể từ thời điểm ban đầu đến Tuần 12 so với giả dược. Sự cải thiện chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe và chức năng thể chất đã được duy trì trong suốt sự mở rộng nhãn mở cho đến Tuần 156.

Viêm khớp vảy nến

Liều Humira 40 mg mỗi 2 tuần, được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị viêm khớp vảy nến hoạt động mức độ vừa đến nặng trong hai nghiên cứu PsA I và II có đối chứng với giả dược. Nghiên cứu PsA I kéo dài trong khoảng thời gian 24 tuần, điều trị cho 313 bệnh nhân trưởng thành đáp ứng kém với liệu pháp dùng thuốc kháng viêm không-steroid và trong số đó, xấp xỉ 50% đã sử dụng methotrexate. Nghiên cứu PsA II kéo dài trong khoảng thời gian 12 tuần, điều trị cho 100 bệnh nhân đáp ứng kém với liệu pháp DMARD. Sau khi các nghiên cứu hoàn tất, 383 bệnh nhân được thu nhận vào nghiên cứu mở rộng nhãn mở, trong nghiên cứu này liều 40 mg Humira đã được sử dụng mỗi cách tuần một lần.

Thiếu bằng chứng cho tính hiệu quả của Humira ở những bệnh nhân bị bệnh khớp vảy nến tương tự viêm cột sống dính khớp bởi vì số lượng bệnh nhân nghiên cứu nhỏ.

Xem bảng 15.

Bảng 15. Đáp ứng ACR trong các nghiên cứu về bệnh viêm khớp vảy nến có đối chứng với giả dược (phần trăm bệnh nhân)
Đáp ứng	Nghiên cứu PsA I		Nghiên cứu PsA II
Đáp ứng	Giả dược N=162	Humira N=151	Giả dược N=49	Humira N= 51
ACR20
Tuần 12	14%	58%***	16%	39%*
Tuần 24	15%	57%***	N/A	N/A
ACR50
Tuần 12	4%	36%***	2%	25%***
Tuần 24	6%	39%***	N/A	N/A
ACR70
Tuần 12	1%	20%***	0%	14%*
Tuần 24	1%	23%***	N/A	N/A
*** p<0,001 cho tất cả những so sánh giữa Humira và giả dược * p<0,05 cho tất cả những so sánh giữa Humira và giả dược N/A không áp dụng

Đáp ứng ACR trong nghiên cứu PsA I giữa liệu pháp có và không sử dụng đồng thời với trị liệu methotrexate là tương tự nhau.

Đáp ứng ACR được duy trì trong một nghiên cứu mở rộng nhãn mở cho đến 136 tuần.
Những thay đổi về hình ảnh X-quang đã được đánh giá trong những nghiên cứu viêm khớp vảy nến. Hình ảnh chụp X quang của bàn tay, cổ tay và bàn chân được quan sát ở thời điểm ban đầu và Tuần 24 trong suốt giai đoạn mù đôi khi mà bệnh nhân sử dụng Humira hoặc giả dược, và ở Tuần 48 khi mà tất cả bệnh nhân đã sử dụng Humira nhãn mở. Tổng Điểm Sharp cải tiến (mTSS), bao gồm các khớp ngón chân, ngón tay (tức là không được trùng với TSS sử dụng cho viêm khớp dạng thấp), được sử dụng.

Việc điều trị bằng Humira đã làm giảm tỉ lệ tiến triển của tổn thương khớp ngoại biên so với việc điều trị bằng giả dược như đã đo được bằng sự thay đổi kể từ thời điểm ban đầu là mTSS (trung bình ± SD) 0,8 ± 2,5 ở nhóm sử dụng giả dược (tại Tuần 24) so với 0,0 ± 1,9; (p < 0,001) ở nhóm sử dụng Humira (tại Tuần 48).

Trong số những đối tượng đã được điều trị bằng Humira mà không có tiến triển bệnh trên hình ảnh X quang tính từ lúc ban đầu đến Tuần 48 (n=102), 84% tiếp tục cho thấy không có tiến triển bệnh cho đến Tuần 144 của quá trình điều trị.

Những bệnh nhân được điều trị bằng Humira đã cho thấy rõ sự cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê về chức năng cơ thể theo như được đánh giá trong HAQ và Cuộc Khảo Sát Sức Khỏe Theo Hình Thức Ngắn Gọn (SF 36) so với giả dược ở Tuần 24. Chức năng cơ thể được đã được cải thiện và duy trì trong suốt giai đoạn mở rộng nhãn mở lên đến 136 tuần.

Bệnh vảy nến

An toàn và hiệu quả của Humira đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân trưởng thành bị vảy nến thể mảng mạn tính (≥ 10% sự tham gia của BSA và Chỉ Số Đo Mức Độ Trầm Trọng Và Vùng Vảy Nến (PASI) ≥ 12 hoặc ≥ 10), mà là đối tượng đã được chọn cho liệu pháp điều trị toàn thân hoặc liệu pháp quang trong những nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi. 73% bệnh nhân được thu nhận vào nghiên cứu vảy nến I và II đã nhận được liệu pháp điều trị toàn thân trước đó hoặc liệu pháp quang trước đó. Tính an toàn và hiệu quả của Humira cũng được nghiên cứu ở những bệnh nhân trưởng thành bị bệnh vảy nến thể mảng mạn tính mức độ vừa đến nặng kèm theo vảy nến ở tay và/hoặc ở chân, mà là đối tượng đã được chọn cho liệu pháp điều trị toàn thân trong một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi (Nghiên cứu Vảy nến III).

Nghiên cứu vảy nến I (REVEAL) đã đánh giá trên 1212 bệnh nhân trong ba giai đoạn điều trị. Ở giai đoạn A, các bệnh nhân được điều trị bằng giả dược hoặc Humira với liều khởi đầu 80 mg và kế tiếp là bắt đầu liều 40 mg một tuần sau liều khởi đầu, mỗi 2 tuần. Sau 16 tuần điều trị, những bệnh nhân mà có đáp ứng PASI ít nhất là 75 (Mức độ cải thiện điểm PASI ít nhất là 75% tùy theo thời điểm ban đầu), bắt đầu được đưa vào giai đoạn B và nhận được 40 mg Humira nhãn mở mỗi 2 tuần. Những bệnh nhân mà đã duy trì được đáp ứng PASI ≥ 75 ở Tuần 33 và đã được phân ngẫu nhiên vào liệu pháp điều trị tích cực ở giai đoạn A ban đầu, được phân ngẫu nhiên lại trong giai đoạn C để nhận 40 mg Humira mỗi cách tuần một lần hoặc giả dược trong thêm 19 tuần nữa. Qua tất cả các nhóm điều trị, điểm PASI ban đầu trung bình là 18,9 và điểm Đánh Giá Toàn Diện Về Thể Chất ban đầu (PGA) biến thiên từ “vừa” (53% đối tượng nghiên cứu) đến “nặng” (41%) đến “rất nặng” (6%).

Nghiên cứu vảy nến II (CHAMPION) đã so sánh tính hiệu quả và an toàn của Humira so với methotrexate và giả dược ở 271 bệnh nhân. Bệnh nhân đã được nhận hoặc là giả dược, hoặc MTX, liều khởi đầu là 7,5 mg và liều dùng sau đó tăng lên cho tới liều tối đa là 25 mg ở Tuần 12, hoặc Humira, liều khởi đầu là 80 mg rồi kế tiếp là liều 40 mg mỗi 2 tuần (bắt đầu vào một tuần sau khi dùng liều khởi đầu) trong 16 tuần. Không có dữ liệu so sánh giữa Humira và MTX ở thời gian quá 16 tuần của liệu pháp điều trị. Những bệnh nhân sử dụng MTX mà có một đáp ứng PASI ≥ 50 ở Tuần 8 và/hoặc 12 thì không tăng liều thêm nữa. Qua tất cả các nhóm điều trị, điểm PASI ban đầu trung bình là 19,7 và điểm PGA ban đầu biến thiên từ “nhẹ” (<1%) đến “vừa” (48%) đến “nặng” (46%) đến “rất nặng” (6%).

Những bệnh nhân đã tham gia vào giai đoạn 2 và giai đoạn 3 của nghiên cứu vảy nến thì thích hợp để thu nhận vào thử nghiệm mở rộng nhãn mở, trong đó Humira được sử dụng thêm ít nhất 108 tuần nữa.

Trong nghiên cứu vảy nến I và II, kết cục lâm sàng chính là tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng PASI 75 so với ban đầu ở Tuần 16 (xem Bảng 16 và 17).

Bảng 16. Nghiên cứu Ps I (REVEAL) – Kết quả về hiệu quả trong 16 tuần
	Giả dược N=398, n (%)	Humira 40mg cách tuần một lần N=814, n (%)
> PASI 75^a	26 (6,5)	578 (70,9)^b
PASI 100	3 (0,8)	163 (20,0)^b
PGA: Toàn bộ/Tối thiểu	17(4,3)	506 (62,2)^b
a phần trăm bệnh nhân có đáp ứng PASI 75 được tính theo tỷ lệ điều chỉnh của trung tâm b p<0,001, Humira so với giả dược

Bảng 17. Nghiên cứu Ps II (CHAMPION) – Kết quả về hiệu quả trong 16 tuần
	Giả dược N=53, n (%)	MTX N=110, n (%)	Humira 40mg cách tuần một lần N=108, n (%)
≥ PASI 75	10 (18,9)	39 (35,5)	86 (79,6)^a,b
PASI 100	1 (1,9)	8 (7,3)	18 (16,7)^c,d
PGA: Toàn bộ/Tối thiểu	6 (11,3)	33 (30,0)	79 (73,1 )^a,b
a p<0,001, Humira so với giả dược b p<0,001, Humira so với methotrexate c p<0,01, Humira so với giả dược d p<0,05, Humira so với methotrexate

Trong nghiên cứu vảy nến I, 28% bệnh nhân mà đã đáp ứng PASI 75 và được phân ngẫu nhiên lại để sử dụng giả dược ở Tuần 33 so với 5% bệnh nhân tiếp tục sử dụng Humira, p < 0,001, đã trải qua “mất đáp ứng đầy đủ” (điểm PASI sau Tuần 33 và trước hoặc trong Tuần 52 mà thu được từ đáp ứng <PASI 50 liên quan đến thời điểm ban đầu với điểm PASI tăng thêm tối thiểu 6 điểm liên quan đến Tuần 33). Trong số những bệnh nhân đã mất đáp ứng đầy đủ sau khi được phân ngẫu nhiên để sử dụng giả dược mà sau đó được thu nhận vào thử nghiệm mở rộng nhãn mở, lần lượt có 38% (25/66) và 55% (36/66) thu lại được đáp ứng PASI 75 sau 12 và 24 tuần điều trị.

Tổng cộng có 233 bệnh nhân có đáp ứng PASI 75 ở Tuần 16 và Tuần 33 tiếp tục được điều trị bằng Humira trong 52 tuần ở Nghiên cứu Vảy nến I, và Humira được tiếp tục sử dụng trong thử nghiệm mở rộng nhãn mở. Tỉ lệ đáp ứng PASI 75 và PGA toàn bộ hoặc tối thiểu ở những bệnh nhân này lần lượt là 74,7% và 59,0%, sau 108 tuần tiếp theo của liệu pháp điều trị nhãn mở (tổng cộng là 160 tuần). Trong một phân tích cho tất cả những bệnh nhân đã được rút khỏi nghiên cứu vì những biến cố bất lợi hoặc điều trị thiếu hiệu quả, hoặc những bệnh nhân đã được tăng liều mà vẫn được xem xét là không có đáp ứng, thì tỉ lệ đáp ứng PASI 75 và PGA toàn bộ hoặc tối thiểu ở những bệnh nhân này lần lượt là 69,6% và 55,7% sau liệu pháp điều trị nhãn mở kéo dài thêm 108 tuần nữa (tổng cộng là 160 tuần).

Tổng số 347 bệnh nhân có đáp ứng ổn định đã tham gia vào một nghiên cứu mở rộng nhãn mở đánh giá về việc rút khỏi nghiên cứu và điều trị lại. Trong suốt giai đoạn rút khỏi nghiên cứu, các triệu chứng bệnh vảy nến tái phát trở lại với thời gian tái phát bệnh trung bình (sụt giảm PGA “vừa” hoặc xấu hơn) xấp xỉ khoảng 5 tháng. Không có bệnh nhân nào trải qua hiện tượng dội ngược trong suốt giai đoạn rút khỏi nghiên cứu. Tổng số 76,5% (218/285) bệnh nhân mà được đưa vào giai đoạn điều trị lại thì đã có một đáp ứng PGA “toàn bộ” hoặc “tối thiểu” sau 16 tuần điều trị lại, cho dù họ có tái phát bệnh trong suốt giai đoạn rút khỏi nghiên cứu hay không (69,1% [123/178] và 88,8% [95/107] lần lượt ở những bệnh nhân tái phát và không tái phát bệnh trong suốt giai đoạn rút khỏi nghiên cứu). Một sự mô tả sơ lược về tính an toàn đã được quan sát trong suốt giai đoạn điều trị lại thì tương tự như trước khi rút khỏi nghiên cứu.
Việc cải thiện đáng kể ở Tuần 16 so với thời điểm ban đầu được so sánh với giả dược (Nghiên cứu I và II) và MTX (Nghiên cứu II) đã được chứng minh rõ trong DLQI (Chỉ Số Chất Lượng Cuộc Sống Về Bệnh Ngoài Da). Trong nghiên cứu I, sự cải thiện về điểm số tóm tắt thành phần thể chất và tinh thần của SF-36 cũng được so sánh có ý nghĩa với giả dược.
Trong một nghiên cứu mở rộng nhãn mở, ở những bệnh nhân mà liều dùng được tăng từ 40 mg mỗi 2 tuần một lần lên 40 mg mỗi tuần một lần do đáp ứng PASI là dưới 50%, 26,4% (92/349) và 37,8% (132/349) bệnh nhân thì đã thu được đáp ứng PASI 75 lần lượt ở Tuần 12 và 24.
Nghiên cứu vảy nến III (REACH) đã so sánh an toàn và hiệu quả của Humira với giả dược ở 72 bệnh nhân bị bệnh vảy nến thể mảng mạn tính mức độ vừa đến nặng và vảy nến ở tay và/hoặc ở chân. Bệnh nhân đã nhận được một liều khởi đầu là 80 mg Humira kế tiếp theo là liều 40 mg mỗi 2 tuần một lần (bắt đầu một tuần sau khi dùng liều khởi đầu) hoặc giả dược trong 16 tuần. Ở Tuần 16, tỉ lệ bệnh nhân mà sử dụng Humira có diễn biến tốt hơn đáng kể có ý nghĩa thống kê đã đạt được PGA “toàn thể” hoặc “gần như toàn thể” cho tay và/hoặc chân đã được so sánh với những bệnh nhân sử dụng giả dược (lần lượt là 30,6% so với 4,3% [P = 0,014]).

Bệnh vảy nến thể mảng ở trẻ em

Tính hiệu quả của Humira đã được đánh giá trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng ở 114 bệnh nhân nhi từ 4 tuổi trở lên bị bệnh vảy nến thể mảng mạn tính mức độ nặng (được định nghĩa là PGA ≥ 4 hoặc > 20% sự tham gia của BSA hoặc > 10% sự tham gia của BSA có những thương tổn rất dày đặc hoặc PASI ≥ 20 hoặc ≥ 10 bao gồm mặt, bộ phận sinh dục, tay/chân tương ứng trên lâm sàng) mà đã được kiểm soát không đầy đủ bằng liệu pháp cục bộ và liệu pháp ánh sáng mặt trời hoặc liệu pháp quang.

Bệnh nhân đã sử dụng Humira 0,8 mg/kg mỗi 2 tuần một lần (cho đến 40 mg), 0,4 mg/kg mỗi cách tuần một lần (cho đến 20 mg), hoặc methotrexate 0,1 – 0,4 mg/kg mỗi tuần (cho đến 25 mg). Ở Tuần 16, số bệnh nhân mà được phân ngẫu nhiên để sử dụng Humira liều 0,8 mg/kg đã có được những đáp ứng rõ ràng về tính hiệu quả (ví dụ, PASI 75) nhiều hơn số bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để sử dụng liều 0,4 mg/kg mỗi cách tuần một lần hoặc MTX.

Xem bảng 18.

Bảng 18. Những kết quả về tính hiệu quả của bệnh vảy nến thể mảng ở trẻ em trong 16 tuần
.	MTX^a N=37	Humira 0,8 mg/kg mỗi cách tuần 1 lần N=38
PASI 75^b	12 (32,4%)	22 (57,9%)
PGA: Toàn bộ/tối thiểu^c	15 (40,5%)	23 (60,5%)
a MTX = methotrexate b p=0,027, Humira 0,8 mg/kg so với MTX c p=0,083, Humira 0,8 mg/kg so với MTX

Những bệnh nhân mà đã đạt được PASI 75 và PGA toàn bộ hoặc tối thiểu được cho ngưng điều trị cho đến 36 tuần và được giám sát về việc mất kiểm soát bệnh (tức là giảm PGA ít nhất 2 mức độ). Sau đó bệnh nhân được điều trị lại tiếp theo bằng adalimumab 0,8 mg/kg mỗi cách tuần một lần cho thêm 16 tuần nữa và tỉ lệ đáp ứng đã được quan sát thấy trong suốt quá trình điều trị lại tương tự như giai đoạn mù đôi trước đó: đáp ứng PASI 75 là 78,9% (15 trong 19 đối tượng) và PGA toàn bộ hoặc tối thiểu là 52,6% (10 trong 19 đối tượng).

Trong giai đoạn nhãn mở của nghiên cứu, PASI 75 và đáp ứng PGA toàn bộ hặc tối thiểu đã được duy trì cho đến thêm 52 tuần nữa mà không có phát hiện nào mới về tính an toàn.

Viêm tuyến mồ hôi mưng mủ

Tính an toàn và hiệu quả của Humira đã được đánh giá trong những nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược và một nghiên cứu mở rộng nhãn mở ở những bệnh nhân trưởng thành bị viêm tuyến mồ hôi mưng mủ (HS) mức độ vừa đến nặng không dung nạp thuốc, bị chống chỉ định hoặc thiếu đáp ứng với liệu pháp điều trị kháng sinh toàn thân trong thử nghiệm kéo dài ít nhất 3 tháng. Những bệnh nhân trong nghiên cứu HS-I và HS-II có bệnh đang ở giai đoạn Hurley II hoặc III với ít nhất 3 ổ áp xe hoặc có những cục u nhỏ do viêm.

Nghiên cứu HS-I (PIONEER I) đã đánh giá trên 307 bệnh nhân với 2 giai đoạn điều trị. Trong giai đoạn A, các bệnh nhân đã sử dụng giả dược hoặc Humira với liều ban đầu là 160 mg ở thời điểm Tuần 0, 80 mg ở Tuần 2, và 40 mg mỗi tuần bắt đầu từ Tuần 4 đến Tuần 11. Việc sử dụng kháng sinh kèm theo không được cho phép trong suốt nghiên cứu. Sau 12 tuần của quá trình điều trị, những bệnh nhân mà đã sử dụng Humira trong giai đoạn A đã được phân ngẫu nhiên lại trong giai đoạn B vào 1 trong 3 nhóm điều trị (Humira 40 mg mỗi tuần một lần, Humira 40 mg mỗi cách tuần một lần, hoặc giả dược từ Tuần 12 đến Tuần 35). Những bệnh nhân đã được phân ngẫu nhiên để sử dụng giả dược trong giai đoạn A đã được cho sử dụng Humira 40 mg mỗi tuần một lần trong giai đoạn B.

Nghiên cứu HS-II (PIONEER II) đánh giá trên 326 bệnh nhân trong 2 giai đoạn điều trị. Trong giai đoạn A, bệnh nhân đã sử dụng giả dược hoặc Humira với liều ban đầu là 160 mg ở tuần Tuần 0 và 80 mg ở Tuần 2 và 40 mg mỗi tuần một lần bắt đầu từ Tuần 4 đến Tuần 11. 19,3% bệnh nhân đã tiếp tục liệu pháp kháng sinh đường uống ban đầu trong suốt nghiên cứu. Sau 12 tuần của quá trình điều trị, những bệnh nhân mà đã sử dụng Humira trong giai đoạn A đã được phân ngẫu nhiên lại trong giai đoạn B vào 1 trong 3 nhóm điều trị (Humira 40 mg mỗi tuần một lần, Humira 40 mg mỗi 2 tuần một lần, hoặc giả dược từ Tuần 12 đến Tuần 35). Những bệnh nhân mà đã được phân ngẫu nhiên để sử dụng giả dược trong giai đoạn A đã được cho sử dụng giả dược trong giai đoạn B.

Những bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu HS-I và HS-II thích hợp để thu nhận vào một nghiên cứu mở rộng nhãn mở, trong đó Humira 40mg được sử dụng mỗi tuần một lần. Trong suốt 3 nghiên cứu, bệnh nhân đã sử dụng chất sát trùng tại chỗ để rửa hằng ngày.

Đáp ứng lâm sàng

Sự giảm đi các tổn thương do viêm và việc phòng ngừa tiến triển xấu đi của những ổ áp xe và các rò đang dẫn lưu đã được đánh giá bằng Đáp Ứng Lâm Sàng Của Tình Trạng Viêm Tuyến Mồ Hôi Mưng Mủ (HiSCR; giảm ít nhất 50% trong tổng số ổ áp xe và số lượng cục u nhỏ do viêm mà không tăng số lượng áp xe và rò đang dẫn lưu có liên quan đến thời điểm ban đầu). Sự giảm mức độ đau về da có liên quan đến HS đã được đánh giá bằng cách sử dụng một Thang Đo Đánh Giá Bằng Trị Số ở những bệnh nhân đã tham gia vào nghiên cứu có điểm số lúc ban đầu là ≥ 3 theo thang đo 11 điểm.

Ở Tuần 12, tỉ lệ bệnh nhân điều trị bằng Humira đạt được HiSCR cao hơn có ý nghĩa so với giả dược. Ở Tuần 12, tỉ lệ bệnh nhân trong nghiên cứu HS-II mà đã có thuyên giảm trên lâm sàng đối với tình trạng đau da có liên quan đến HS thì cao hơn có ý nghĩa (xem Bảng 19). Những bệnh nhân mà đã điều trị bằng Humira có nguy cơ bùng phát bệnh giảm đi có ý nghĩa trong suốt 12 tuần đầu của quá trình điều trị.

Bảng 19. Kết quả về tính hiệu quả trong 12 tuần, nghiên cứu HS I và II
	Nghiên cứu HS I		Nghiên cứu HS II
	Giả dược	Humira 40 mg Mỗi tuần một lần	Giả dược	Humira 40 mg Mỗi tuần một lần
Đáp ứng lâm sàng của tình trạng viêm tuyến mồ hôi mưng mủ (HiSCR)^a	N = 154 40 (26,0%)	N = 153 64 (41,8%)*	N=163 45 (27,6%)	N=163 96 (58,9%) ***
Giảm >30% mức độ đau da^b	N = 109 27 (24,8%)	N = 122 34 (27,9%)	N=111 23 (20,7%)	N=105 48 (45,7%) ***
* p < 0,05, ***p < 0,001, Humira so với giả dược a Trong số tất cả những bệnh nhân được phân ngẫu nhiên. b Trong số những bệnh nhân có sự đánh giá mức độ đau da liên quan đến HS ban đầu > 3, dựa trên thang đo đánh giá bằng trị số 0 – 10; 0 = không đau da, 10 = đau da trầm trọng như bạn có thể tưởng tượng.

Việc điều trị bằng Humira 40 mg mỗi tuần một lần làm giảm đi có ý nghĩa về nguy cơ tiến triển xấu đi của những ổ áp xe và rò đang dẫn lưu. Tỉ lệ bệnh nhân trong nhóm giả dược ở 12 tuần đầu của nghiên cứu HS-I và HS-II mà đã trải qua một tiến triển xấu hơn của những ổ áp xe xấp xỉ gấp hai lần so với nhóm Humira (lần lượt là 23,0% so với 11,4%) và những rò đang dẫn lưu (lần lượt là 30,0% so với 13,9%).

Mức độ cải thiện tốt hơn ở Tuần 12 so với ban đầu mà đã được so sánh với giả dược cho thấy rõ chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe riêng về da, theo như được đo bằng Chỉ Số Chất Lượng Cuộc Sống Về Bệnh Ngoài Da (DLQI; Nghiên cứu HS-I và HS-II), sự hài lòng chung của bệnh nhân đối với liệu pháp điều trị bằng thuốc theo như được đo bằng Bảng Câu Hỏi Về Mức Độ Hài Lòng Đối Với Sự Điều Trị – điều trị bằng thuốc (TSQM; Nghiên cứu HS-I và HS-II), và sức khỏe thể chất theo như được đo bằng điểm số tóm tắt các thành phần thể chất của SF-36 (Nghiên cứu HS-I).

Trong số những bệnh nhân có ít nhất một đáp ứng cục bộ đối với liều Humira 40 mg mỗi tuần một lần ở Tuần 12, thì tỉ lệ HiSCR ở Tuần 36 của nhóm bệnh nhân tiếp tục sử dụng liều Humira mỗi tuần một lần cao hơn so với nhóm bệnh nhân mà tần số của liều dùng được giảm còn mỗi cách tuần một lần hoặc nhóm bệnh nhân ngưng đã điều trị (xem Bảng 20).

Bảng 20. Tỉ lệ bệnh nhân^a đạt được HiSCR^b ở tuần 24 và 36 sau khi phân bổ lại sự điều trị tính từ lúc sử dụng Humira mỗi tuần một lần ở tuần 12
.	Giả dược (sự điều trị được ngưng lại) N = 73	Humira 40 mg mỗi cách tuần một lần N = 70	Humira 40 mg mỗi tuần một lần N = 70
Tuần 24	24 (32,9%)	36 (51,4%)	40 (57,1%)
Tuần 36	22 (30,1%)	28 (40,0%)	39 (55,7%)
a Những bệnh nhân có ít nhất một đáp ứng cục bộ đối với liều Humira 40 mg mỗi tuần một lần sau 12 tuần điều trị. b Những bệnh nhân mà thỏa mãn các tiêu chuẩn riêng của đề cương về việc mất đáp ứng hoặc không cải thiện thì được yêu cầu không tiếp tục tham gia nghiên cứu nữa và được tính là những đối tượng không đáp ứng.

Trong số những bệnh nhân mà có ít nhất một đáp ứng cục bộ ở Tuần 12, và đã sử dụng tiếp tục liều Humira mỗi tuần một lần, tỉ lệ HiSCR ở Tuần 48 là 64,3%.

Trong số những bệnh nhân mà liệu pháp Humira được ngưng ở Tuần 12 trong nghiên cứu HS-I và HS-II, thì tỉ lệ HiSCR trong 12 tuần sau khi đưa vào lại điều trị với liều Humira 40 mg mỗi tuần một lần đã trở lại ở mức giống như đã được quan sát thấy trước khi ngưng thuốc (56,0 %).

Bệnh Crohn

An toàn và hiệu quả của Humira đã được đánh giá cho trên 1500 bệnh nhân bị bệnh Crohn hoạt động mức độ vừa đến nặng (Chỉ Số Hoạt Động Bệnh Crohn (CDAI) ≥ 220 và ≤ 450) trong các nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược. Việc sử dụng đồng thời liều dùng ổn định của các aminosalicylate, corticosteroid, và/hoặc các thuốc điều hòa miễn dịch thì được cho phép và 80% bệnh nhân đã tiếp tục sử dụng ít nhất một trong những thuốc này.

Sự bắt đầu của việc thuyên giảm về mặt lâm sàng (được xác định bằng CDAI < 150) đã được đánh giá trong hai nghiên cứu, nghiên cứu CD I (CLASSIC I) và nghiên cứu CD II (GAIN). Trong nghiên cứu CD I, những bệnh nhân mà chưa sử dụng chất đối kháng TNF, 299 đã được phân ngẫu nhiên vào một trong bốn nhóm điều trị; giả dược ở Tuần 0 và 2, 160 mg Humira ở Tuần 0 và 80 mg ở Tuần 2, 80 mg ở Tuần 0 và 40 mg ở Tuần 2, và 40 mg ở Tuần 0 và 20 mg ở Tuần 2. Trong nghiên cứu CD II, 325 bệnh nhân mà đã mất đáp ứng hoặc không dung nạp với infliximab đã được phân ngẫu nhiên để sử dụng hoặc là 160 mg Humira ở Tuần 0 và 80 mg ở Tuần 2 hoặc giả dược ở Tuần 0 và 2. Những đối tượng không đáp ứng lúc đầu đã bị loại trừ ra khỏi nghiên cứu và vì vậy những bệnh nhân này đã không được đánh giá thêm nữa.
Việc duy trì sự thuyên giảm trên lâm sàng đã được đánh giá trong nghiên cứu CD III (CHARM). Trong nghiên cứu CD III, 854 bệnh nhân đã sử dụng 80 mg nhãn mở ở Tuần 0 và 40 mg ở Tuần 2. Ở Tuần 4, các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để sử dụng hoặc 40 mg mỗi cách tuần một lần, hoặc 40 mg mỗi tuần một lần, hoặc giả dược với tổng thời gian nghiên cứu là 56 tuần. Những bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng (giảm CDAI ≥ 70) ở Tuần 4 đã được phân tầng và phân tích tách biệt với những bệnh nhân không có đáp ứng lâm sàng ở Tuần 4. Sự giảm liều corticosteroid dần dần được cho phép sau Tuần 8.

Trong nghiên cứu CD I và CD II, sự bắt đầu thuyên giảm và tỉ lệ đáp ứng được trình bày trong Bảng 21.

Bảng 21. Khởi đầu thuyên giảm và đáp ứng lâm sàng (phần trăm bệnh nhân)
.	Nghiên cứu CD I: Bệnh nhản chưa từng sử dụng Infliximab			Nghiên cứu CD II: Bệnh nhân đã sử dụng Infliximab
.	Giả dược N=74	Humira 80/40 mg N = 75	Humira 160/80 mg N-76	Giả dược N=166	Humira 160/80 mg N=159
Tuần 4
Thuyên giảm trên lâm sàng	12%	24%	36%*	7%	21 %*
Đáp ứng trên lâm sàng (CR-100)	24%	37%	49%**	25%	38%**
Tất cả giá trị p là sự so sánh từng cặp về tỉ lệ Humira so với giả dược * p < 0,001 ** p < 0,01

Tỉ lệ thuyên giảm tương tự cũng được quan sát thấy ở những chế độ điều trị bắt đầu bằng liều 160/80 mg và 80/40 mg vào Tuần 8 và những biến cố bất lợi được ghi nhận thường xuyên hơn ở nhóm dùng liều 160/80 mg.

Trong nghiên cứu CD III, ở Tuần 4, 58% (499/854) bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng và được đánh giá trong phân tích sơ bộ ban đầu. Trong số những bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng ở Tuần 4, 48% đã tiếp xúc trước đây với các tác nhân đối kháng TNF khác. Việc duy trì sự thuyên giảm và tỉ lệ đáp ứng được trình bày trong Bảng 16. Các kết quả thuyên giảm trên lâm sàng vẫn tương đối hằng định bất kể có tiếp xúc với các tác nhân đối kháng TNF trước hay không.
Việc nhập viện và các phẫu thuật có liên quan đến bệnh đã giảm đi đáng kể có ý nghĩa thống kê khi sử dụng adalimumab so với giả dược ở Tuần 56.

Bảng 22. Duy trì sự thuyên giảm và đáp ứng trên lảm sàng (Phần trăm bệnh nhân)
	Giả dược	40 mg Humira mỗi cách tuần 1 lần	40 mg Humira mỗi tuần 1 lần
Tuần 26	N=170	N=172	N=157
Thuyên giảm trên lâm sàng	17%	40%*	47%*
Đáp ứng trên lâm sàng (CR-100)	27%	52%*	52%*
Những bệnh nhân có thuyên giảm không phải do steroid trong > 90 ngày^a	3% (2/66)	19% (11/58)**	15% (11/74)**
Tuần 56	N=170	N=172	N=157
Thuyên giảm trên lâm sàng	12%	36%*	41 %*
Đáp ứng trên lâm sàng (CR-100)	17%	41 %*	48%*
Những bệnh nhân có thuyên giảm không phải do steroid trong > 90 ngày^a	5% (3/66)	29% (17/58)*	20% (15/74)**
* p < 0,001 cho sự so sánh từng cặp về tỉ lệ giữa Humira so với giả dược ** p < 0,02 cho sự so sánh từng cặp về tỉ lệ giữa Humira so với giả dược a Trong số những bệnh nhân mà sử dụng corticosteroid lúc ban đầu

Trong số những bệnh nhân không có đáp ứng ở Tuần 4, 43% trong số những bệnh nhân duy trì sử dụng Humira đã đáp ứng ở Tuần 12 so với 30% trong số những bệnh nhân duy trì sử dụng giả dược. Những kết quả này gợi ý rằng một vài bệnh nhân mà không có đáp ứng ở Tuần 4 sẽ có lợi nếu duy trì liệu pháp điều trị tiếp tục cho đến Tuần 12. Liệu pháp điều trị tiếp tục quá 12 tuần đã không đưa đến nhiều đáp ứng hơn có ý nghĩa (xem mục Liều lượng và cách dùng).
117/276 bệnh nhân từ nghiên cứu CD I và 272/777 bệnh nhân từ nghiên cứu CD II và III đã được theo dõi trong suốt ít nhất 3 năm của liệu pháp điều trị bằng adalimumab nhãn mở. Lần lượt có 88 và 189 bệnh nhân tiếp tục có sự thuyên giảm trên lâm sàng. Đáp ứng trên lâm sàng (CR-100) đã được duy trì tương ứng ở 102 và 233 bệnh nhân.

Chất lượng cuộc sống

Trong nghiên cứu CD I và CD II, sự cải thiện có ý nghĩa thống kê theo tổng điểm số trong bảng câu hỏi về viêm ruột (IBDQ) đặc trưng cho bệnh đã đạt được vào Tuần 4 ở những bệnh nhân được phân ngẫu nhiên sử dụng Humira 80/40 mg và 160/80 mg được so sánh với giả dược và cũng được thấy ở Tuần 26 và 56 trong nghiên cứu CD III ở nhóm điều trị bằng adalimumab được so sánh với nhóm giả dược.

Bệnh Crohn ở trẻ em

Humira đã được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, mà đã được thiết kế để đánh giá an toàn và hiệu quả của liệu pháp điều trị ban đầu và điều trị duy trì với liều dùng phụ thuộc vào cân nặng của cơ thể (< 40 kg hoặc ≥ 40 kg) ở 192 đối tượng nghiên cứu là trẻ em ở độ tuổi từ 6 đến 17, bị bệnh Crohn (CD) mức độ vừa đến nặng được xác định bằng điểm số của Chỉ Số Hoạt Động Bệnh Crohn Ở Trẻ Em (PCDAI) >30. Đối tượng cho nghiên cứu CD phải là những bệnh nhân đã thất bại với liệu pháp điều trị thường quy (bao gồm corticosteroid và/hoặc thuốc điều chỉnh miễn dịch). Bệnh nhân cũng có thể mất đáp ứng hoặc không dung nạp với infliximab trước đây.

Tất cả bệnh nhân đều nhận liệu pháp điều trị ban đầu nhãn mở với liều dùng thuốc được tính dựa theo cân nặng cơ thể ban đầu của họ: 160 mg ở Tuần 0 và 80 mg ở Tuần 2 cho những bệnh nhân ≥ 40 kg và 80 mg ở Tuần 0 và 40 mg ở Tuần 2 cho bệnh nhân < 40 kg.

Ở Tuần 4, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên 1:1 dựa trên cân nặng cơ thể của họ lúc đó để theo chế độ điều trị duy trì liều tiêu chuẩn hoặc liều thấp theo như được chỉ ra trong Bảng 23.

Bảng 23. Chế độ điều trị duy trì
Cân nặng của bệnh nhân	Liều thấp	Liều chuẩn
< 40 kg	10 mg mỗi cách tuần một lần	20 mg mỗi 2 tuần một lần
>40 kg	20 mg mỗi cách tuần một lần	40 mg mỗi 2 tuần một lần

Kết quả về tính hiệu quả

Kết cục lâm sàng chính yếu của nghiên cứu là mức độ thuyên giảm trên lâm sàng ở Tuần 26, được xác định theo điểm số PCDAI ≤ 10.

Tỉ lệ có sự thuyên giảm trên lâm sàng và đáp ứng trên lâm sàng (được xác định là điểm PCDAI giảm ít nhất 15 điểm kể từ lúc ban đầu) được trình bày trong Bảng 24. Tỉ lệ bệnh nhân không tiếp tục sử dụng corticosteroid hoặc thuốc điều hòa miễn dịch được trình bày trong Bảng 25.

Bảng 24. Nghiên cứu CD ở trẻ em sự thuyên giảm và đáp ứng trên lâm sàng PCDAI
	Liều chuẩn 40/20 mg mỗi cách tuần một lần N = 93	Liều thấp 20/10 mg mỗi cách tuần một lần N = 95	Giá trị p*
Tuần 26
Sự thuyên giảm trên lâm sàng	38,70%	28,40%	0,075
Đáp ứng trên lâm sàng	59,10%	48,40%	0,073
Tuần 52
Sự thuyên giảm trên lâm sàng	33,30%	23,20%	0,1
Đáp ứng trên lâm sàng	41,90%	28,40%	0,038
* Giá trị p cho sự so sánh giữa liều chuẩn so với liều thấp.

Bảng 25. Nghiên cứu CD ở trẻ em: sự ngưng sử dụng corticosteroid hoặc thuốc điều hòa miễn dịch và sự thuyên giảm về lỗ rò
	Liều chuẩn 40/20 mg mỗi tuần 1 lần	Liều thấp 20/10 mg mỗi 2 tuần 1 lần	Giá trị p¹
Sự ngưng sử dụng corticosteroid	N= 33	N=38
Tuần 26	84,80%	65,80%	0,066
Tuần 52	69,70%	60,50%	0,42
Sự ngưng sử dụng thuốc điều hòa miễn dịch²	N=60	N=57
Tuần 52	30,00%	29,80%	0,983
Sự thuyên giảm về lỗ rò³	N=15	N=21
Tuần 26	46,70%	38,10%	0,608
Tuần 52	40,00%	23,80%	0,303
1 Giá trị p cho sự so sánh giữa liều chuẩn so với liều thấp. 2 Liệu pháp điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch chỉ có thể được ngưng ở Tuần 26 hoặc sau đó theo sự suy xét của nghiên cứu viên nếu bệnh nhân đã thỏa các tiêu chuẩn về đáp ứng trên lâm sàng 3 Được xác định là sự đóng kín tất cả các lỗ rò đang dẫn lưu ban đầu trong ít nhất 2 lần kiểm tra liên tiếp sau thời điểm ban đầu

Mức độ tăng lên đáng kể có ý nghĩa thống kê (về tình trạng cải thiện) kể từ thời điểm ban đầu đến Tuần 26 và 52 theo Chỉ Số Khối Lượng Cơ Thể và tốc độ cao đã được quan sát thấy trong cả hai nhóm điều trị.

Mức độ cải thiện có ý nghĩa về mặt thống kê và lâm sàng tính từ thời điểm ban đầu cũng được quan sát thấy ở cả hai nhóm điều trị theo các thông số chất lượng cuộc sống (bao gồm IMPACT III).

Một trăm bệnh nhân (n=100) của nghiên cứu CD ở trẻ em đã tiếp tục tham gia vào một nghiên cứu mở rộng dài hạn nhãn mở. Sau 5 năm điều trị bằng liệu pháp adalimumab, 74,0% (37/50) trong số 50 bệnh nhân còn lại trong nghiên cứu đã tiếp tục thuyên giảm trên lâm sàng, và 92,0% (46/50) bệnh nhân đã tiếp tục có đáp ứng lâm sàng theo PCDAI.

Viêm loét đại tràng

An toàn và hiệu quả của liều dùng Humira ở nhiều mức khác nhau đã được đánh giá ở những bệnh nhân trưởng thành bị viêm loét đại tràng hoạt động mức độ vừa đến nặng (điểm Mayo từ 6 đến 12 với điểm nhỏ về nội soi từ 2 đến 3) trong những nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược.

Trong nghiên cứu UC-I, 390 bệnh nhân chưa từng sử dụng chất đối kháng TNF đã được phân ngẫu nhiên để sử dụng hoặc là giả dược ở Tuần 0 và 2, hoặc 160 mg Humira ở Tuần 0 và tiếp theo là 80 mg ở Tuần 2, hoặc 80 mg Humira ở Tuần 0 và tiếp theo là 40 mg ở Tuần 2. Sau Tuần 2, những bệnh nhân ở cả hai nhánh adalimumab đã được cho sử dụng 40 mg mỗi cách tuần một lần. Mức độ thuyên giảm trên lâm sàng (được định nghĩa là điểm Mayo ≤ 2 và không có điểm nhỏ nào > 1) đã được đánh giá ở Tuần 8.

Trong nghiên cứu UC-II, 248 bệnh nhân sử dụng 160 mg Humira ở Tuần 0, 80 mg ở Tuần 2 và 40 mg mỗi cách tuần một lần sau đó, và 246 bệnh nhân sử dụng giả dược. Kết cục trên lâm sàng đã được đánh giá về bước đầu của sự thuyên giảm ở Tuần 8 và bước duy trì tình trạng thuyên giảm ở Tuần 52.

Những bệnh nhân dùng liều Humira 160/80 mg ban đầu đã có sự thuyên giảm trên lâm sàng ở Tuần 8 với tỉ lệ phần trăm cao hơn có ý nghĩa thống kê so với giả dược trong nghiên cứu UC-I (lần lượt là 18% so với 9%, p=0,031) và nghiên cứu UC-II (lần lượt là 17% so với 9%, p=0,019). Trong nghiên cứu UC-II, trong số những bệnh nhân được điều trị bằng Humira mà đã thuyên giảm ở Tuần 8, có 21/41 (51%) đã thuyên giảm ở Tuần 52.

Những kết quả thu được từ toàn bộ bệnh nhân tham gia nghiên cứu UC-II được trình bày trong Bảng 26.

Bảng 26. Đáp ứng, sự thuyên giảm và sự lành niêm mạc trong nghiên cứu UC-II (Phần trăm bệnh nhân)
	Giả dược N=246	Humira 40 mg mỗi 2 tuần 1 lần N=248
Tuần 52
Đáp ứng trên lâm sàng	18%	30%*
Sự thuyên giảm trên lâm sàng	9%	17%*
Niêm mạc ruột đã lành	15%	25%*
Sự thuyên giảm không phải do steroid trong > 90 ngày^a	6% (N=140)	13%* (N=150)
Tuần 8 và 52
Đáp ứng được duy trì liên tục	12%	24%**
Sự thuyên giảm được duy trì liên tục	4%	8%*
Niêm mạc đã lành được duy trì liên tục	11%	19%*
Sự thuyên giảm trên lâm sàng là điểm Mayo <2 mà không có điểm nhỏ nào > 1; Đáp ứng lâm sàng nghĩa là điểm Mayo giảm đi > 3 điểm và > 30% tính từ thời điểm ban đầu kèm theo điểm nhỏ về xuất huyết trực tràng [RBS] giảm > 1 hoặc RBS tuyệt đối là 0 hoặc 1; p < 0,05 cho sự so sánh từng cặp về tỉ lệ giữa Humira so với giả dược *p < 0,001 cho sự so sánh từng cặp về tỉ lệ giữa Humira so với giả dược a Trong số những người đã sử dụng corticosteroid lúc ban đầu.

Trong số những bệnh nhân đã có đáp ứng ở Tuần 8, có 47% bệnh nhân có đáp ứng, 29% có thuyên giảm, 41% có niêm mạc đã lành, và 20% có thuyên giảm không có steroid trong ≥ 90 ngày ở Tuần 52.

Xấp xỉ khoảng 40% bệnh nhân trong nghiên cứu UC-II đã thất bại với liệu pháp điều trị kháng TNF bằng infliximab trước đây. Hiệu quả của adalimumab ở những bệnh nhân đó đã giảm đi so với ở những bệnh nhân chưa trải qua liệu pháp kháng TNF. Trong số những bệnh nhân mà đã thất bại với liệu pháp điều trị kháng TNF trước đây, sự thuyên giảm ở Tuần 52 đã đạt được ở 3% bệnh nhân trong nhóm giả dược và 10% bệnh nhân trong nhóm adalimumab.
Những bệnh nhân từ nghiên cứu UC-I và UC-II có quyền lựa chọn để tham gia vào một nghiên cứu mở rộng dài hạn nhãn mở (UC III). Trong 3 năm tiếp theo của liệu pháp điều trị adalimumab, có 75% (301/402) tiếp tục có sự thuyên giảm trên lâm sàng theo điểm Mayo riêng phần.

Tỉ lệ nhập viện

Trong suốt 52 tuần của nghiên cứu UC-I và UC-II, tỉ lệ các trường hợp nhập viện do tất cả các nguyên nhân và nhập viện do có liên quan đến UC đã được quan sát thấy ở nhánh điều trị bằng adalimumab thì thấp hơn so với nhánh giả dược. Số lượng trường hợp nhập viện do tất cả các nguyên nhân ở nhóm điều trị bằng adalimumab là 0,18 bệnh nhân mỗi năm so với nhóm giả dược là 0,26 bệnh nhân mỗi năm và con số tương ứng cho các trường hợp nhập viện do có liên quan đến UC là 0,12 bệnh nhân năm so với 0,22 bệnh nhân năm.

Chất lượng cuộc sống

Trong nghiên cứu UC-II, việc điều trị bằng adalimumab đã đưa đến kết quả là sự cải thiện về điểm số của Bảng Câu Hỏi Về Bệnh Viêm Ruột (IBDQ).

Viêm màng bồ đào

An toàn và hiệu quả của Humira đã được đánh giá ở những bệnh nhân trưởng thành viêm màng bồ đào trung gian, sau, lan tỏa không nhiễm trùng, loại trừ những bệnh nhân bị viêm màng bồ đào trước đơn thuần, trong hai nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược (UV I và UV II). Bệnh nhân đã sử dụng hoặc là giả dược hoặc là Humira với liều khởi đầu là 80 mg tiếp theo sau là liều 40 mg mỗi 2 tuần một lần được bắt đầu sau liều khởi đầu một tuần. Liều dùng ổn định của liệu pháp ức chế miễn dịch không sinh học kèm theo được cho phép.
Nghiên cứu UV I đã đánh giá trên 217 bệnh nhân bị viêm màng bồ đào dạng hoạt động mặc dù đã điều trị bằng corticosteroid (prednisone đường uống với liều từ 10 đến 60 mg/ngày). Tất cả bệnh nhân khi bắt đầu nghiên cứu đều đã được sử dụng liều chuẩn prednisone 60 mg/ngày trong 2 tuần và theo sau là một lịch trình bắt buộc giảm liều dần dần và ngưng hoàn toàn corticosteroid ở Tuần 15.

Nghiên cứu UV II đánh giá trên 226 bệnh nhân bị viêm màng bồ đào không hoạt động mà đòi hỏi một liệu pháp điều trị bằng corticosteroid thường xuyên (prednisone đường uống với liều từ 10 đến 35 mg/ngày) lúc ban đầu để kiểm soát bệnh của họ. Bệnh nhân đã trải qua một lịch trình bắt buộc giảm liều dần dần về sau, và ngừng hoàn toàn corticosteroid ở Tuần 19.
Kết cục về hiệu quả lâm sàng chính ở cả hai nghiên cứu là ‘thời gian dẫn đến thất bại về điều trị’. Thất bại về điều trị được định nghĩa là một kết quả lâm sàng nhiều thành phần căn cứ vào những tổn thương do viêm màng đệm võng mạc và/hoặc tổn thương về mạch máu do viêm võng mạc, lớp tế bào khoang phía trước (AC), mức độ đục thủy tinh thể (VH) và độ tinh mắt được điều chỉnh tốt nhất (BCVA).

Đáp ứng lâm sàng

Kết quả từ cả hai nghiên cứu đã cho thấy rõ mức độ giảm có ý nghĩa thống kê về nguy cơ thất bại trong điều trị ở những bệnh nhân được điều trị bằng Humira so với những bệnh nhân sử dụng giả dược (xem Bảng 27). Cả hai nghiên cứu đã chứng minh một sự ảnh hưởng sớm và được duy trì liên tục của Humira trên tỉ lệ bị thất bại về điều trị so với giả dược (xem Hình 1).

Bảng 27 Thời Gian tới Khi thất Bại Điều Trị Trong Nghiên Cứu UV I Và UV II
Phân tích Điều trị	N	Thất bại N (%)	Thời gian trung vị HR^a dẫn đến thất bại (tháng)	HR^a	CI 95% cho HRa	Giá trị p^b
Thời gian tới khi thất bại điều trị ở tuần 6 hoặc sau đó trong nghiên cứu UV I
Phân tích ban đầu (ITT)
Giả dược	107	84 (78,5)	3,0	–	–	–
Adalimumab	110	60 (54,5)	5,6	0,50	0,36; 0,70	<0.001
Thời gian để bị thất bại điều trị ở tuần 2 hoặc sau đó trong nghiên cứu UV II
Phân tích ban đầu (ITT)
Giả dược	111	61 (55.0)	8,3	–	–	–
Adalimumab	115	45 (39,1)	NE^c	0,57	0,39; 0,84	0,004
Lưu ý: Thất bại điều trị ở Tuần 6 hoặc sau đó (Nghiên cứu UV I) hoặc Tuần 2 hoặc sau đó (Nghiên cứu UV II), đã được tính là biến cố. Những trường hợp rút khỏi nghiên cứu do nguyên nhân không phải là thất bại điều trị đã được kiểm duyệt vào lúc rút ra khỏi nghiên cứu.

Trong nghiên cứu UV I, sự khác nhau đáng kể có ý nghĩa thống kê nghiên về cho adalimumab so với giả dược đã được quan sát thấy trong mỗi thành phần của sự thất bại về điều trị. Trong nghiên cứu UV II, sự khác nhau đáng kể có ý nghĩa thống kê chỉ được thấy ở thị lực nhạy, nhưng các thành phần khác nghiên về hơn cho adalimumab.

Chất lượng cuộc sống

Những kết cục do bệnh nhân báo cáo về chức năng liên quan đến tầm nhìn đã được đánh giá ở cả hai nghiên cứu lâm sàng, bằng cách dùng NEI VFQ-25. Humira được ưu thế hơn từ phần lớn những điểm nhỏ với sự khác nhau trung bình có ý nghĩa thống kê về tầm nhìn chung, đau mắt, tầm nhìn gần, sức khỏe tinh thần, và tổng điểm trong Nghiên cứu UV I, và về tầm nhìn chung và sức khỏe tinh thần trong Nghiên cứu UV II. Những ảnh hưởng liên quan đến tầm nhìn không ủng hộ nhiều cho Humira về khả năng nhìn màu trong nghiên cứu UV I và về khả năng nhìn màu, tầm nhìn ngoại vi và tầm nhìn gần trong Nghiên cứu UV II.

Tính sinh miễn dịch

Sự hình thành kháng thể kháng adalimumab có liên quan đến sự gia tăng độ thanh thải và làm giảm hiệu quả của adalimumab. Không có sự tương quan rõ ràng giữa sự hiện diện của kháng thể kháng adalimumab và việc xảy ra các biến cố bất lợi.

Những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp trong nghiên cứu I, II, và III đã được kiểm tra ở nhiều thời điểm về kháng thể kháng adalimumab trong suốt khoảng thời gian từ 6 đến 12 tháng. Trong những thử nghiệm chủ chốt, kháng thể kháng adalimumab đã được nhận biết ở 5,5% (58/1053) bệnh nhân được điều trị bằng adalimumab, so với 0,5% (2/370) ở nhóm giả dược. Ở những bệnh nhân không được cho sử dụng methotrexate đồng thời, tỉ lệ mắc phải là 12,4%, so với 0,6% khi adalimumab được sử dụng kèm theo với methotrexate.

Ở những bệnh nhân bị viêm đa khớp tự phát ở thanh thiếu niên ở độ tuổi từ 4 đến 17 tuổi, kháng thể kháng adalimumab đã được nhận biết ở 15,8% (27/171) bệnh nhân đã được điều trị bằng adalimumab. Ở những bệnh nhân không được cho sử dụng methotrexate đồng thời, tỉ lệ mắc phải là 25,6% (22/86), so với 5,9% (5/85) khi adalimumab được sử dụng kèm theo với methotrexate.
Ở những bệnh nhân bị viêm khớp thể viêm nhiều điểm bám tận, kháng thể kháng adalimumab đã được nhận biết ở 10,9% (5/46) bệnh nhân đã được điều trị bằng adalimumab. Ở những bệnh nhân không được cho sử dụng methotrexate đồng thời, tỉ lệ mắc phải là 13,6% (3/22), so với 8,3% (2/24) khi adalimumab được sử dụng kèm theo với methotrexate.

Ở những bệnh nhân bị viêm khớp vảy nến, kháng thể kháng adalimumab đã được nhận biết ở 10% (38/376) bệnh nhân đã được điều trị bằng adalimumab. Ở những bệnh nhân không được cho sử dụng methotrexate đồng thời, tỉ lệ mắc phải là 13,5% (24/178 bệnh nhân), so với 7% (14/198 bệnh nhân) khi adalimumab được sử dụng kèm theo với methotrexate.

Ở những bệnh nhân bị viêm cột sống dính khớp, kháng thể kháng adalimumab đã được nhận biết ở 17/204 bệnh nhân (8,3%) đã được điều trị bằng adalimumab. Ở những bệnh nhân không được cho sử dụng methotrexate đồng thời, tỉ lệ mắc phải là 16/185 (8,6%), so với 1/19 (5,3%) khi adalimumab được sử dụng kèm theo với methotrexate.

Ở những bệnh nhân bị bệnh Crohn, kháng thể kháng adalimumab đã được nhận biết ở 7/269 bệnh nhân (2,6%) và ở 19/487 bệnh nhân (3,9%) bị viêm loét đại tràng.
Ở những bệnh nhân bị vảy nến, kháng thể kháng adalimumab đã được nhận biết ở 77/920 bệnh nhân (8,4%) đã được điều trị bằng đơn trị liệu adalimumab.

Ở những bệnh nhân bị bệnh vảy nến thể mảng ở người lớn điều trị bằng đơn trị liệu adalimumab dài hạn, đã tham gia vào nghiên cứu rút ra và điều trị lại, tỉ lệ kháng thể kháng adalimumab sau khi điều trị lại (11 trong 482 bệnh nhân, 2,3%) giống với tỉ lệ được nhận thấy trước khi rút ra khỏi nghiên cứu (11 trong 590 bệnh nhân, 1,9%).

Ở những bệnh nhân bị vảy nến trẻ em, kháng thể kháng adalimumab đã được nhận biết ở 5/38 bệnh nhân (13%) đã được điều trị bằng đơn trị liệu adalimumab với liều 0,8 mg/kg.
Ở những bệnh nhân bị viêm tuyến mồ hôi mưng mủ mức độ vừa đến nặng, kháng thể kháng adalimumab đã được nhận biết ở 10/99 bệnh nhân (10,1%) đã được điều trị bằng adalimumab.
Ở những bệnh nhân bị bệnh Crohn ở trẻ em dạng hoạt động mức độ vừa đến nặng, tỉ lệ phát triển kháng thể kháng adalimumab ở bệnh nhân đã sử dụng adalimumab là 3,3%.

Ở những bệnh nhân bị viêm màng bồ đào không nhiễm trùng, kháng thể kháng adalimumab đã được nhận biết ở 4,8% (12/249) bệnh nhân đã được điều trị bằng adalimumab.

Bởi vì phân tích về tính sinh miễn dịch là một kết quả riêng, nên sự so sánh tỉ lệ kháng thể với các kết quả khác là không phù hợp.

Đối tượng nghiên cứu trẻ em

Cơ quan quản lý dược phẩm châu Âu đã hoãn lại nghĩa vụ nộp các kết quả nghiên cứu đối với Humira ở một hoặc nhiều tập con của đối tượng nghiên cứu trẻ em về viêm loét đại tràng, viêm tuyến mồ hôi mưng mủ và viêm màng bồ đào không nhiễm trùng, xem phần Liều lượng và cách dùng về thông tin cách sử dụng cho trẻ em.

5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:

Dữ liệu tiền lâm sàng chỉ ra rằng không có nguy cơ đặc biệt nào khi thuốc được sử dụng cho người căn cứ vào những nghiên cứu về độc tính của liều đơn, độc tính liều lặp lại, và độc tính ở cấp độ di truyền.

Một nghiên cứu về sự phát triển chu sinh/độc tính phát triển ở phôi thai đã được thực hiện trên loài khỉ cynomologous với liều 0,30 và 100 mg/kg (9-17 con khỉ/nhóm) và đã chỉ ra là không có bằng chứng có hại cho thai nhi do Adalimumab. Nghiên cứu về khả năng sinh ung thư và đánh giá chuẩn về độc tính trên thai nhi và trẻ sơ sinh chưa được thực hiện với Adalimumab vì thiếu mô hình phù hợp cho một kháng thể do có phản ứng chéo giới hạn với TNF của loài gặm nhấm và sự phát triển của những kháng thể trung hòa ở loài gặm nhấm.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Tá dược: Mannitol, polysorbate 80, nước cất pha tiêm.

6.2. Tương kỵ :

Do các nghiên cứu về tính tương kỵ còn thiếu, thuốc này không được pha trộn với các thuốc khác.

6.3. Bảo quản:

Bảo quản thuốc ở nhiệt độ 2-8°C (trong tủ lạnh). Không được làm đông lạnh. Giữ nguyên bơm tiêm trong hộp giấy, tránh ánh sáng.

6.4. Thông tin khác :

Mô tả:

Dung dịch tiêm: Dung dịch trong, không màu.

6.5 Tài liệu tham khảo:

HDSD Thuốc Humira do Abbvie Biotechnology GmbH sản xuất (2019).

Mims Việt Nam 2024.

Ngân hàng dữ liệu ngành Dược.

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM

Adalimumab – Humira (Biệt dược gốc)

Thông tin tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc Humira

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

3. Thông tin dành cho người sử dụng:

3.1. Humira là thuốc gì?

3.2. Câu hỏi thường gặp phổ biến:

4. Thông tin dành cho nhân viên y tế:

4.1. Chỉ định:

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

4.3. Chống chỉ định:

4.4 Thận trọng:

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

4.9 Quá liều và xử trí:

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

5.2. Dược động học:

5.3. Hiệu quả lâm sàng:

5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

6.2. Tương kỵ :

6.3. Bảo quản:

6.4. Thông tin khác :

6.5 Tài liệu tham khảo:

7. Người đăng tải /Tác giả:

Biệt dược gốc mới cập nhật

Biệt dược ngẫu nhiên

Nội dung chính

Nội dung

Điều khoản