Lamivudine – Zeffix

Thuốc ZEFFIX là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc ZEFFIX (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Lamivudine (3TC)

Phân loại: Thuốc kháng virus.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): J05AF05.

Brand name: ZEFFIX

Hãng sản xuất : GlaxoSmithKline Pharmaceuticals SA

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 100 mg : hộp 28 viên, 84 viên

Thuốc tham khảo:

*ZEFFIX 100MG*
Mỗi viên nén bao phim có chứa:
Lamivudine	………………………….	100 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

ZEFFIX được chỉ định điều trị những bệnh nhân bị viêm gan B mạn tính và có bằng chứng nhận lên của virus viêm gan B (HBV).

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Có thể uống ZEFFIX trong hoặc ngoài bữa ăn. Nên giám sát sự tuân thủ của bệnh nhân khi điều trị bằng ZEFFIX. Có thể cân nhắc ngưng dùng ZEFFIX ở những bệnh nhân có miễn dịch đầy đủ khi có sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg và/hoặc HBsAg. Cũng có thể cân nhắc ngưng sử dụng thuốc khi thấy mất hiệu quả, thể hiện qua các dấu hiệu tái phát của viêm gan. Nếu ngừng sử dụng ZEFFIX, bệnh nhân nên được theo dõi định kỳ để phát hiện bằng chứng của viêm gan tái phát. Không khuyến cáo ngưng diều trị ở những bệnh nhân mắc bệnh gan mất bù. Số liệu liên quan đến việc duy trì chuyển đổi huyết thanh trong dài hạn sau khi ngừng điều trị với ZEFFIX còn hạn chế.

Liều dùng:

ZEFFIX nên được dùng theo các khuyến cáo chính thức.

Người lớn và thanh thiếu niên từ 12 tuổi trở lên:

Liều khuyên cáo của ZEFFIX là 100mg x 1lần/ngày.

Trẻ em từ 2 tuểi đến 11 tuổi:

Liều khuyến cáo là 3mg/kg x 1lần/ngày, tối đa 100ma/ngày.

Trẻ em dưới 2 tuổi: Chưa có đủ số liệu để đưa ra những khuyên cáo cụ thể về liều dùng cho nhóm tuổi này.

Bệnh nhân suy thận: Nồng độ lamivudin trong huyết thanh (AUC) tăng lên ở những bệnh nhân suy thận từ vừa đen nặng do giảm thanh thải ở thận. Do đó nên giảm liều ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine từ 30 ml/phút đến 50 ml/phút (bảng 1).

Tỉ lệ giảm liểu tương tự cũng áp dụng cho trẻ em bị suy thận (Bảng 2).

Bảng 1: Liều khuyến cáo – Người lớn và thanh thiếu niên từ 12 tuổi trở lên
Độ thanh thải creatinine ml/phút	Liều khởi đầu của ZEFFIX dung dịch uống*	Liều duy trì một lần/ngày
30 đến < 50	20 ml (100 mg)	10 ml (50 mg)
Bảng 2: Liều khuyến cáo – Trẻ em từ 2 đến 11 tuổi
Độ thanh thải creatinine ml/phút	Liều khởi đầu của ZEFFIX dung dịch uống*	Liều duy trì một lần/ngày
30 đến < 50	3mg/kg	1,5mg/kg

*ZEFFIX dung dịch uống chứa 5mg/ml lamivudin. Khi cần dùng liều dưới 100mg, nên sử dụng ZEFFIX dung dịch uống.

Bệnh nhân suy gan: Không cần diều chỉnh liều dùng ở bệnh nhân suy gan trừ khi kèm,theo suy thận.

4.3. Chống chỉ định:

Chống chỉ định dùng ZEFFIX dung dịch uống và viên nén cho bệnh nhân được biết quá mẫn với ZEFFIX hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc, bệnh nhân bị bệnh thận nặng.

4.4 Thận trọng:

CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG: Trong khi điều trị khởi đầu và duy trì, bệnh nhân cần được theo dõi thường xuyên bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong việc điều trị bệnh viêm gan B mạn tính. Khi ngừng sử dụng ZEFFIX hoặc thuốc có biểu hiện mất hiệu quả, mọt số bệnh nhân có thể có dấu hiệu viêm gan tai phát trên lâm sàng hoặc xét nghiệm. Đợt cấp của viêm gan chủ yếu được phát hiện qua việc tăng ALT trong huyết thanh và thêm vào đó là sự tái xuất hiện của HBV DNA. Phần lớn các biến cố nay dường như chỉ giới hạn trên một số cá thể. Rất hiếm tử vong và chưa rõ mối liên hệ nhân quả với việc ngừng diều trị bằng ZEFFIX.

Nếu ngừng ZEFFIX, bệnh nhân nên được theo dõi định kỳ cả trên lâm sàng và qua đánh giá xét nghiệm huyết thanh về chức năng gan (nồng độ ALT và bilirubin) trong ít nhất 4 tháng để phát hiện bằng chứng viêm gan tái phát; sau đo bệnh nhân nên được theo dõi như chỉ định trên lâm sàng.

Đối với những bệnh nhân phát triển dấu hiệu viêm gan tái phát sau điều trị, không có đủ số liệu về lợi ích của việc tái điều trị với ZEFFIX.

Ở những bệnh nhân suy thận từ vừa tới nặng, nồng độ lamivudin trong huyết thanh (AUC) tăng do thanh thải qua thận giảm, do đó nên giảm liều ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin từ 30 ml/phút đến 50ml/phút (xem phần Liều lượng và Cách dùng).

Bệnh nhân ghép gan và bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển có nguy cơ cao hơn từ sự sao chép virus hoạt độn£. Do chức năng gan ở những bệnh nhân này râí kém nên viêm gan tái phát khi..ngừng dùng ZEFFIX hoặc khi thuốc mất hiệu quả trong thời gian điều trị có thể dẫn đến tình trạng mất bù nghiêm trọng và thậm chí dẫn đến tử vong. Những bênh nhân này nên được theo dõi những thông sô liên quan den viêm gan B, chức năng gan, chức năng thận và sự đáp ứng với thuốc kháng virus trong thời gian điều trị.

Bệnh nhân ngừng điều trị vì bất kỳ lý do nào nên được theo dõi trong ít nhất 6 tháng sau khi ngừng thuốc.

Bệnh nhân có những dấu hiệu suy giảm chức năng gan trong khi hoặc sau khi điều trị nên được theo dõi thường xuyên một cách thích hợp. số liệu về việc sử dụng ZEFFIX cho những bênh nhân đang đồng thời trong liệu trình ức chế miễn dịch, bao gồm cả hóa trị ung thư còn hạn chế.

Đã xác định được các phân nhóm virus HBV (HBV biến thể YMDD) giảm nhạy cảm với ZEFFIX khi điều trị kéo dài. Trong một số ít các trường hợp, biến thể này có thể dẫn đến viêm gan tái phát. Để điều trị bệnh nhân đồng nhiễm HIV và hiện đang điều trị hoặc có kế hoạch điều trị bằng phác đồ kháng retrovirus bao gồm lamivudin, nên duy trì liều lamivudin thông thường được sử dụng cho điêu trị nhiễm HIV.

Không có sẵn thông tin về sự lây truyền virus viêm gan B từ mẹ sang con ở những bệnh nhân mang thai dược điều trị bằng ZEFFIX. Cần tuân theo quy trình chuẩn được khuyên cáo để tiêm phòng viêm gan virus B cho nhũ nhi.

Nên cho bệnh nhân biết rằng điều trị bằng ZEFFIX chưa được chứng minh là làm giảm nguy cơ lây truyền virus viêm gan B cho người khác do đó vẫn phải áp dụng những biện pháp thận trọng thích hợp.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Không có nghiên cứu nào điều tra về ảnh hưởng của ZEFFIX tới khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc. Hơn nữa, từ đặc điểm dược lý học của thuốc cũng không dự đoán được tác hại của thuốc lên những hoạt động này.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: B3

US FDA pregnancy category: C

Thời kỳ mang thai:

Những nghiên cứu trên người đa khang định ZEFFIX qua được rau thai. Nồng độ lamivudin trong huyết thành của trẻ mới sinh là tương tự nồng độ trong huyết thanh của mẹ và trong dây rốn vào lúc sinh. Chỉ cân nhắc việc sử dụng thuốc trong thai kỳ khi lợi ích thu được vượt trội nguy cơ. Mặc dù kết quả từ các nghiên cứu trên động vật không phải lúc nào cũng dự đoán được đáp ứng ở người nhưng những phát hiện ở thỏ gợi ý nguy cơ co thể mất phôi sớm. Do vậy, không nên dùng ZEFFIX trong 3 tháng đầu của thối kỳ mang thai.

Đối với bệnh nhân đang điều trị bằng ZEFFIX mà có thai thì phải cân nhắc khả năng viêm gan tái phát khi ngừng ZEFFIX (xem cảnh báo và Thận trọng).

Thời kỳ cho con bú:

Chỉ nên sử dụng ZEFFIX cho phụ nữ đang cho con bú nếu lợi ích mong đợi vượt nguy cơ có thể xảy ra đối với trẻ bú mẹ. Cần quyết định ngưng cho trẻ bú mẹ hoặc dừng/tránh liệu pháp ZEFFIX, có cân nhắc đến lợi ích của việc cho trẻ bú mẹ và lợi ích điều trị cho người mẹ

Khả năng sinh sản: Những nghiên cứu về khả năng sinh sản ở động vật đã cho thấy thuốc không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở giống đực và giống cái.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Khó ở, mệt mỏi, nhiễm trùng đường hô hấp, nhức đầu, khó chịu và đau ở bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy. Các trường hợp nhiễm acid lactic thường liên quan đến chứng gan to và thoái hóa mỡ tại gan được báo cáo là có liên quan đến việc dùng phối hợp điều trị nucleoside đồng đẳng ở bệnh nhân nhiễm HIV.

ZETFIX được dung nạp tot trong các nghiên cứu lâm sàng trên những bệnh nhân viêm gan B mạn tính.

Bảng 3

Tác dụng không mong muốn	Số liệu thử nghiêm lâm sàng Số liệu tích hợp giai đoạn III
	Giả dược	ZEFFIX 100mg
	(n=200)	(n=416)
Khó ở và mệt mỏi	28%	26°/o
Nhiễm khuẩn dường hô hấp	17%	19%
Đau dầu	21%	22%
Khó chịu và dau bụng	17%	15%
Buồn nôn và nôn	17%	16%
Tiêu chảy	12%	14%
Tăng ALT trong quá trình điều trị	13%	13%
Tăng ALT sau khi điều trị	8%	19%
Tăng CPK*	5%	9%

* % bệnh nhân có sự bất thường về xét nghiệm mức III hoặc IV trong quá trình điều trị.

** % bệnh nhân có tăng ALT mức III hoặc IV sau khi điều trị.

Tác dụng không mong muốn được liệt kê dưới đây theo hệ cơ quan và tần suất. Tần suất được định nghĩa như sau: rất phổ biến (2:1/10), phổ biến (2: 1/100 đến <1/10), không phổ biến (>1/1000 đen <1/100), hiếm (2:1/10000 đến <1/1000) và rất hiếm (<1/10000).

Rối loạn gan mật:

Rất phổ biến: Tăng ALT.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết:

Phổ biến: Tăng CPK.

Số liệu sau khi lưu hành thuốc:

Rối loạn máu và hệ bạch huyết:

Rất hiếm: Giảm tiểu cầu.

Rôl loạn cơ xương và mô liên kết:

Phổ biến: Rối loạn cơ, bao gồm đau cơ và chuột rút;

Rất hiếm: Hủy cơ vân. ở những bệnh nhân nhiễm HIV, đã có báo cáo về những trường hợp viêm tụy và bệnh thần kinh ngoại biên (hoặc dĩ cảm) mặc dù chưa thiết lập được rõ mối liên quan với việc điều trị bằng lamivudin (EPIVIR). 0 các bệnh nhân viêm gan B mạn tính không thấy có sự khác biệt về tỷ lẹ xuất hiện những biên cố này giữa những bệnh nhân dùng giả dược và những bệnh nhân dùng ZEFFIX.

Các trường hợp nhiễm toan lactic, thường đi kèm với chứng gan to và gan nhiễm mỡ mức độ nặng, đã được báo cáo khi sử dụng kết hợp với các chất tương tự nucleosit ở những bệnh nhân HIV. Đôi khi có bầo cáo về những tác dụng không mong muốn này ở bệnh nhân viêm gan B kem theo bệnh gan mất bù, tuy nhiên không có bằng chứng là những biến cố này có liên quan tới việc điều trị bằng ZEFFIX.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Phải ngừng lamivudin ngay nếu có những dấu hiệu lâm sàng, triệu chứng, hoặc kết quả xét nghiệm cho thấy có thể xảy ra viêm tụy. Phải ngừng lamivudin ngay nếu có những dấu hiệu lâm sàng, triệu chứng, hoặc kết quả xét nghiệm cho thấy nhiễm toan lactic, hoặc bị độc lên gan (gan to, tích mỡ, ngay cả khi transaminase tăng không cao lăm).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Khả nằng tưong tác chuyển hóa thấp do thuốc chuyển hóa và liên kết với protein huyêt tương hạn chế và hầu như thải trừ hoàn toàn qua thận dưới dạng không dổi. ZEFFIX được thải trừ chủ yếu theo cơ chế bài tiết cation hữu cơ chủ động. Nên xem xét khả năng tương tác với thuốc khác khi dùng đồng thời, nhất là khi con đường thải trừ chính của những thuốc này là bài tiết chủ động qua thận thông qua hệ thống vận chuyển cation hữu cơ, như trimethoprim. Những thuốc khác (như ranitidin, cimetidịn) chỉ thải trừ một phần qua cơ chế này và cho thấy không tương tác với ZEFFIX. Những thuốc thải trừ chủ yêu qua con đường hoạt hóa anion hữu cơ hoặc qua lọc cầu thận ít có khả năng có những tương tác có ý nghĩa lâm sàng với ZEFFIX.

Trimethoprim/sulphamethoxazol: Khi dùng trimethoprim/sulphamethoxazol 160mg/800mg làm tăng mức độ tiếp xúc toàn thân của ZEFFIX lên khoảng 40%. Tuy nhiên, trừ khi bệnh nhân bị suy thận, không cần điều chỉnh liều ZEFFIX.

Zidovudin: Đã quan sát thấy có sự tăng vừa phải c max của zidovudin (28%) khi dùng cùng với ZEFFIX, tuy nhiên diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian (AUC) thay đổi không đáng kể.

Alpha-interferon: ZEFFIX không tương tác dược động học với alpha-interferon khi sử dụng đồng thời. Không thấy các tương tác gây tác dụng phụ đáng kể về mặt lâm sàng ở bệnh nhân dùng ZEFFIX đồng thời với những thuoc ức chế miễn dịch thông thường (như cyclosporin A). Tuy nhiên, các nghiên cứu chính thức về tương tác thuốc chưa được tiến hành.

Zalcitabin: Không nên dùng ZEFFIX kết hợp với zalcitabin.

Emtricitabin: Không khuyến cáo dùng ZEFFIX kết hợp với emtricitabin.

4.9 Quá liều và xử trí:

Độc tính : Zeffix được dung nạp tốt trong tất cả các nhóm bệnh nhân được nghiên cứu. Trong thử nghiệm lâm sàng pha II và III, không có sự gia tăng tỷ lệ hay thay đổi về bản chất các tác dụng ngoại ý do gia tăng liều lượng hay thời gian điều trị. Trong các thử nghiệm lâm sàng, rất hiếm khi phải ngưng điều trị Zeffix do tác dụng ngoại ý.

Trong các nghiên cứu trên động vật cấp tính, sử dụng ZEFFIX với những liều rất cao không gây bất cứ độc tính đốị với cơ quan nào. số liệu về hậu quả của uống quá liều cấp tính ở người còn hạn chế. Không trường hợp nào tử vong và bệnh nhân đều hồi phục. Không có dấu hiệu hoặc triệu chứng đặc hiệu nào được xác định sau những trường hợp quá liều như vậy. Nếu bị quá liều, phải theo dõi bệnh nhân và áp dụng biện phap điều trị hỗ trợ chuẩn nếu cần. Do lamivudin có thể thẩm phân được nên có thể áp dụng thẩm phân máu liên tục để điều trị quá liều mặc dù điều này chưa được nghiên cứu.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Zeffix là một chất đồng đẳng deoxycytidine ở dạng (-)-enantiomere tinh khiết, nghĩa là nó hiện diện ở dạng cấu hình ngược lại với nucleoside tự nhiên. Các protein ở người tương tác với các nucleoside thường có tính chọn lọc cao đối với cấu hình (+) và do đó có thể không tương tác với Zeffix. Đây là đặc điểm quan trọng do nó làm giảm khả năng gây độc của Zeffix.

Virus học : In vitro Zeffix có hoạt tính kháng virus mạnh trên HBV và virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV). Zeffix không có hoạt tính trên các tác nhân gây bệnh khác ở người bao gồm các virus gây viêm gan khác, virus gây bệnh đường hô hấp, herpes virus, vi khuẩn và nấm. Tính chọn lọc này của Zeffix có thể do phương thức tác động chủ yếu của nó là tương tác với men DNA polymerase phụ thuộc RNA mã hóa virus (reverse transcriptase – men sao mã ngược). Reverse transcriptase cần thiết cho sự nhân đôi của cả HBV và HIV nhưng không cần thiết cho các vi sinh vật gây nhiễm khác hay cho người.

Hoạt tính kháng HBV của Zeffix in vitro : Zeffix ức chế mạnh sự sao chép HBV in vitro, cho giá trị IC50 (IC50 là nồng độ thuốc làm giảm 50% sự nhân đôi) là 0,008 – 0,032 micromolar trong tế bào khối u ở gan bị HBV (tế bào 2.2.15). Trong các thí nghiệm này, lamivudine mạnh hơn nhiều so với các chất đồng đẳng nucleoside được tìm thấy trước đó như ara-AMP hay ganciclovir. Zeffix cũng có tính chọn lọc cao : Sự ức chế phân chia tế bào trong mẫu cấy mô đã chỉ được quan sát ở nồng độ cao hơn ít nhất 10 000 lần giá trị IC50 trên virus.

Hoạt tính kháng HBV của Zeffix in vivo : Ngoài loài người, HBV chỉ nhiễm trên tinh tinh và một vài loài linh trưởng cao cấp hơn. Do đó, tinh tinh được sử dụng như một phương tiện đánh giá hoạt tính kháng virus in vivo của Zeffix trên HBV người. Hiện nay người ta biết được rất ít biến thể của HBV trên thú, như virus viêm gan siêu vi B ở vịt (DHBV). Giống như HBV ở người, các virus này có tính đặc hiệu loài cao nhưng mặt khác lại tương tự về mặt sinh học với virus ở người. Hai nghiên cứu ở tinh tinh bị nhiễm virus mãn tính đã xác định rằng Zeffix có hoạt tính kháng virus mạnh trên HBV in vivo. Tương tự, các nghiên cứu đã cho thấy rằng Zeffix làm giảm DHBV ở vịt Bắc kinh bị nhiễm virus mãn tính. Tuy nhiên, trong tất cả các nghiên cứu này, hàm lượng HBV DNA huyết thanh đã trở về tình trạng như trước khi điều trị vài tuần sau khi chấm dứt trị liệu.

Điều trị kết hợp : Zeffix với IFN-a : Hai nghiên cứu lâm sàng ở pha III (B3010, AB3011) khảo sát hiệu quả của Zeffix dùng kết hợp với IFN-a trong điều trị viêm gan siêu vi B. Cơ sở hợp lý cho các nghiên cứu này dựa trên các phương thức tác động khác nhau của IFN-a và Zeffix và khả năng tương tác hiệp đồng của chúng. Các nghiên cứu này được thiết kế để đánh giá ảnh hưởng của việc cộng thêm Zeffix vào một đợt điều trị tiêu chuẩn với IFN-a.

Nghiên cứu B3010 so sánh đơn trị liệu Zeffix với đơn trị liệu IFN-a với trị liệu kết hợp Zeffix/IFN-a ở những bệnh nhân chưa được điều trị với interferon trước đó. Nghiên cứu AB3011 so sánh đơn trị liệu Zeffix và trị liệu kết hợp Zeffix/IFN-a với placebo ở bệnh nhân không có đáp ứng với IFN-a trước đó.

Đáp ứng kháng thể HBeAg trong huyết thanh : Điều trị Zeffix trong 1 năm dẫn đến việc biến mất HBeAg và tỷ lệ đáp ứng kháng thể HBeAg cũng tương tự như tỷ lệ thu được với điều trị tiêu chuẩn với IFN-a (B3010) và cao hơn so với tỷ lệ thu được từ điều trị placebo (AB3011). Tỷ lệ đáp ứng kháng thể trong huyết thanh cho điều trị kết hợp Zeffix/IFN-a cao hơn so với đơn trị liệu Zeffix hoặc IFN-a ở bệnh nhân chưa được điều trị trước đó (B3010). Tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê trong phân tích ban đầu. Điều trị kết hợp không có ích lợi gì hơn so với đơn trị liệu Zeffix ở những người không có đáp ứng với interferon (AB3011).

Trong các thử nghiệm lâm sàng với Zeffix, đơn trị liệu với Zeffix hay IFN-a làm biến mất HBeAg và tỷ lệ đáp ứng kháng thể cũng tương tự như tỷ lệ được báo cáo trong phân tích meta thống kê từ các số liệu của 15 nghiên cứu độc lập với nhau về tác dụng của IFN-a trên viêm gan B. Trong nghiên cứu A3010, HBeAg biến mất xảy ra với tỷ lệ 32% và 11% bệnh nhân được điều trị tương ứng với Zeffix hay placebo. Trong nghiên cứu B3010, HBeAg biến mất xảy ra với tỷ lệ 22% trong cả hai nhóm dùng Zeffix và IFN-a. Trong một phân tích meta, sự biến mất HBeAg xảy ra ở 33% bệnh nhân dùng IFN-a và 12% bệnh nhân không được điều trị.

Mô học của gan : Ở những người không đáp ứng với IFN-a (AB3011), bệnh nhân dùng Zeffix cho thấy có kết quả xét nghiệm mô học của gan có cải thiện nhiều hơn so với placebo (p=0,002). Ở những bệnh nhân chưa được điều trị (B3010), có một tỷ lệ hơi cao hơn bệnh nhân sử dụng Zeffix cho cải thiện mô học của gan vào tuần thứ 52 so với bệnh nhân sử dụng IFN-a hay kết hợp Zeffix/IFN-a. Zeffix cũng cho thấy tỷ lệ đáp ứng về mô học cao hơn ở những bệnh nhân này so với điều trị kết hợp Zeffix/IFN-a ; tuy nhiên, các sai biệt sau cùng này không có ý nghĩa thống kê.

Trong xếp loại không phân biệt các mẫu sinh thiết gan trước và sau điều trị, chứng xơ hoá tiến triển nặng hơn xuất hiện ít hơn ở bệnh nhân dùng Zeffix so với bệnh nhân dùng IFN-a (B3010 : p=0,051) hay điều trị kết hợp Zeffix/IFN-a (AB3011 : p=0,027).

Bình thường hóa ALT : Sự bình thường hóa ALT trong huyết thanh kéo dài xảy ra ở bệnh nhân dùng Zeffix nhiều hơn đáng kể so với IFN-a, kết hợp Zeffix/IFN-a hay placebo.

Tái phát HBV sau khi ghép gan : Khi không điều trị, viêm gan siêu vi B ở những người được ghép gan có liên quan đến một tỷ lệ cao đào thải phần ghép và có khả năng đe dọa đến tính mạng. Việc sử dụng Zeffix để điều trị hay dự phòng tái phát sau khi ghép đã được khảo sát trong các nghiên cứu mở. Nhìn chung, những bệnh nhân này cho đáp ứng virus học tương tự như những đáp ứng quan sát được ở các bệnh nhân mắc bệnh nhẹ hơn, và nói chung ổn định bệnh và thời gian sống có thể kéo dài hơn.

Đáp ứng với Zeffix đã được khảo sát ở những bệnh nhân tái phát HBV sau ghép gan. Phân tích 52 bệnh nhân tham gia nghiên cứu đã hoàn tất điều trị 52 tuần với Zeffix cho thấy rằng 60% có DNA HBV không thể phát hiện được qua sự lai giống phân tán (solution hybridisation), 31% bệnh nhân có xét nghiệm dương tính ban đầu đã không còn HBeAg và ALT huyết thanh trở về bình thường ở 29% bệnh nhân. Sau 6 tháng điều trị đầu tiên, 52% bệnh nhân được đánh giá là có hoạt tính hoại tử viêm của gan có cải thiện qua đánh giá xếp loại mù, và điểm số HAI cải thiện từ trị trung bình là 10 xuống đến 6,5 (p=0,003).

Một nghiên cứu thứ nhì (A2006) khảo sát xem điều trị với Zeffix có ngăn ngừa được tái phát HBV sau khi cấy ghép hay không. Một phân tích trung gian xem xét các đáp ứng của 78 bệnh nhân có HBsAg dương tính đang chờ cấy ghép gan đã dùng Zeffix trước phẫu thuật với 38 người chuẩn bị ghép gan. 38 người được ghép đã dùng Zeffix 100 mg mỗi ngày một lần trong khoảng thời gian trung bình là 32 ngày trước khi ghép và ít nhất 6 tháng sau khi ghép. Zeffix được dung nạp tốt với rất ít tác dụng ngoại ý được xem là có thể hay có khả năng liên quan đến thuốc nghiên cứu.

Sáu tháng sau phẫu thuật, tỷ lệ dương tính HBeAg giảm từ 49% đến 6% ; và tỷ lệ dương tính HBV DNA (bằng cách lai giống phân tán) giảm từ 29% đến 0%. Yếu tố đánh dấu virus giảm trên hầu hết các bệnh nhân có số liệu trong 1 năm sau khi phẫu thuật. Thêm vào đó, bilirubin huyết thanh trung bình, có giá trị là 4,8 mg/dl vào lúc xét nghiệm, đã cải thiện đến 0,9 mg/dl 6 tháng sau khi cấy ghép và vẫn duy trì thấp trong một năm sau.

Zeffix dùng kết hợp với globulin miễn dịch viêm gan B (HBIg) cũng cho thấy làm ngăn ngừa hay làm chậm tái phát HBV sau khi ghép gan trong một nghiên cứu trên 14 bệnh nhân được điều trị cả trước và sau khi ghép gan, HBV không được phát hiện bằng PCR ở 13 bệnh nhân còn sống sót (1 bệnh nhân đã chết do các nguyên nhân không có liên quan) trong khoảng thời gian trung bình là 346 ngày sau khi ghép. Trung bình 394 ngày sau khi ghép, các giá trị AST, ALT, bilirubin và alkaline phosphatase vẫn trong mức giới hạn bình thường cho 13 người sống sót.

Không phải tất cả bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển đều có lợi trong việc điều trị với Zeffix. Trong một vài trường hợp bệnh tiến triển trước khi điều trị, bệnh gan tiến triển không hồi phục đến tình trạng cuối cùng hay các bệnh mắc đồng thời khác ngăn chặn không cho cải thiện trên lâm sàng.

Các nhiễm virus đồng thời : Điều trị lamivudine ở bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV và HBV đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm điều trị HIV. Các thử nghiệm này đã nghiên cứu ảnh hưởng của Epivir (lamivudine 150 mg hai lần mỗi ngày cho điều trị HIV) hơn là của Zeffix (lamivudine 100 mg mỗi ngày một lần cho điều trị viêm gan B).

Một nhóm bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV/HBV đã dùng Epivir hai lần mỗi ngày (97 bệnh nhân) hay placebo (25 bệnh nhân) trong 52 tuần. Một vài bệnh nhân trong nhóm điều trị Epivir cũng dùng loviride, một chất ức chế reverse transcriptase non-nucleotide ; tuy nhiên, các số liệu từ tất cả các bệnh nhân dùng Epivir đều đã được tồn trữ để so sánh với placebo, do loviride không có hoạt tính trên HBV in vitro.

Vào cuối giai đoạn điều trị 52 tuần, các bệnh nhân được điều trị với Epivir giảm 2,7 log trên nồng độ HBV DNA huyết thanh trung bình, so với không thay đổi gì ở nhóm dùng placebo. Nồng độ ALT huyết thanh trung bình có cải thiện từ 74,7 đến 54,7 đơn vị/l trong nhóm Epivir, và có rất ít thay đổi trong nhóm placebo (68,2 – 74,9 đơn vị/l). Thêm vào đó, 22% bệnh nhân trong nhóm Epivir và không có người nào trong nhóm dùng placebo không còn phát hiện được HBeAg.

Các kết quả này cũng tương tự như kết quả được báo cáo ở nơi khác và gợi ý rằng hoạt tính kháng HBV của lamivudine ở bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV cũng tương tự như ở bệnh nhân chỉ nhiễm HBV. Tuy nhiên, cần có nghiên cứu sâu hơn để xác định xem việc giảm virus có dẫn đến sự cải thiện bệnh gan do HBV hay không.

Chưa xác định được hiệu quả của Zeffix trong điều trị bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính nhiễm đồng thời HCV hay HDV.

Cơ chế tác dụng:

Cơ chế tác động chủ yếu của Zeffix bao gồm sự ức chế tổng hợp DNA virus. Tác động này xảy ra chủ yếu qua sự kết hợp vào HBV DNA vừa mới tổng hợp, gây kết thúc chuỗi tiến trình tổng hợp. Sự ức chế tương tranh trên DNA polymerase mã hóa DHBV cũng đã được chứng minh. Zeffix là một chất ức chế cạnh tranh yếu trên DNA polymerase của tế bào người bệnh và không làm kết thúc chuỗi tổng hợp DNA của tế bào người bệnh. Zeffix không ức chế trực tiếp sự tổng hợp protein của virus, tuy nhiên việc giảm tổng hợp protein virus là hậu quả của sự ức chế tổng hợp DNA virus. Nhất quán với cơ chế này, việc giảm HBeAg và HBsAg trong huyết thanh ở bệnh nhân xảy ra chậm hơn nhiều so với giảm virus trong máu.

Zeffix cần có sự phosphoryl hóa nội bào để thể hiện tác động kháng virus. Vì vậy, khả năng kháng virus của nó liên hệ chặt chẽ với hàm lượng Zeffix triphosphate sản sinh trong tế bào nhiễm HBV. Khi ở trong các lympho bào máu ngoại vi, Zeffix được phosphoryl hóa thành dẫn xuất 5′-triphosphate ở các tế bào 2.2.15.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Trong các tế bào 2.2.15, Zeffix triphosphate có thời gian bán hủy là 17 – 19 giờ, lâu hơn khoảng 3 giờ so với thời gian bán hủy trong huyết thanh của Zeffix tự do ở người. Sự hiện diện lâu trong tế bào này của Zeffix là do quá trình phosphoryl hóa ngăn chận sự lan tỏa tự do của thuốc ra ngoài tế bào, và có thể có liên quan đến tác dụng kháng virus mạnh tương tự thấy được ở người sau liều mỗi ngày một lần so với mỗi ngày hai lần.

Zeffix được hấp thu tốt và có độ khả dụng sinh học tuyệt đối cho tất cả các dạng uống khoảng 80 – 85%. Điều chỉnh liều chỉ cần thiết cho bệnh nhi và những bệnh nhân bị suy thận trung bình đến nặng.

5.3 Giải thích:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4 Thay thế thuốc :

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Tá dược: Microcrystallin cellulose, povidon K30, croscarmellose natri, acid stearic, colloidal silica khan, hypromellose, macrogol 6000, talc, titan dioxyd, oxyd sắt đỏ, oxyd sắt vàng vừa đủ 1 viên.

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

6.4. Thông tin khác :

Tính an toàn tiền lâm sàng :

Số liệu tiền lâm sàng thu được từ một dãy các test in vitro và trên thú đã xác định tính an toàn tốt của Zeffix trước khi sử dụng trên người. Zeffix được dung nạp tốt trong các nghiên cứu độc tính cấp và độc tính với liều lặp lại ở loài gặm nhấm, chó và khỉ đuôi sóc, ở nồng độ trong huyết tương cao hơn đáng kể so với các liều được sử dụng sau đó trên lâm sàng. Trong các nghiên cứu ở thú vật này, các tác dụng có liên quan đến điều trị được giới hạn ở những thay đổi về huyết học (giảm số lượng hồng cầu và bạch cầu trung tính), hóa học lâm sàng và phân tích nước tiểu.

Zeffix không cho thấy bằng chứng kích ứng mắt và da, hay khả năng nhạy cảm do tiếp xúc trong các khảo sát về tính an toàn ở thú vật. Hơn nữa, với các liều cao hơn nhiều so với liều cần thiết cho hoạt tính kháng virus trên lâm sàng, Zeffix không ảnh hưởng đáng kể đến hệ thống thần kinh trung ương hay thần kinh tự động cũng như hệ tim mạch hay hô hấp ở chuột cống, mèo hoặc chó.

Trong các nghiên cứu pha I, tính an toàn và dung nạp cấp tính đã được khảo sát sau khi dùng thuốc theo đường uống và tiêm tĩnh mạch liều đơn Zeffix (đến 4 mg/kg) hay liều lặp lại (đến 8 mg/kg/ngày). Chỉ quan sát được các tác dụng ngoại ý nhẹ như nhức đầu và buồn nôn, và khó xác định được mối liên quan nhân quả đối với thuốc do không có số liệu trên placebo. Không có tác dụng huyết động học nào có ý nghĩa trên lâm sàng (huyết áp, nhịp tim), thay đổi trên điện tâm đồ (EKG), hay thay đổi trên các số liệu về tính an toàn trong phòng thí nghiệm. Các liều đơn Zeffix đã được dung nạp rất tốt ở những bệnh nhân suy gan hay suy thận.

Trong các nghiên cứu lâm sàng pha III, tỷ lệ tác dụng ngoại ý trong quá trình điều trị cũng tương tự nhau cho các bệnh nhân dùng Zeffix và placebo, và hầu hết đều nhẹ và không được xem là có liên quan đến Zeffix. Phân tích các phân nhóm tác dụng ngoại ý được xem là có thể liên quan đến thuốc nghiên cứu hay do mối liên hệ không xác định được thấy rằng tần số xuất hiện các tác dụng này là tương tự như nhau ở bệnh nhân dùng Zeffix và placebo.

Tỷ lệ tác dụng ngoại ý trong quá trình điều trị ở các nghiên cứu pha III cao hơn đáng kể trên các nhóm điều trị có dùng IFN-a. Tác dụng ngoại ý ở các bệnh nhân dùng IFN-a so với điều trị kết hợp Zeffix/IFN-a cũng tương tự nhau.

Các bất thường xét nghiệm : Bảng sau cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có các bất thường xét nghiệm đặc hiệu tương ứng với điểm độc tính 3 và 4, theo tiêu chuẩn bổ sung của Tổ Chức Y Tế Thế Giới. Trong quá trình điều trị, tỷ lệ bệnh nhân bị các tác dụng ngoại ý này là tương tự nhau cho cả hai nhóm Zeffix và placebo.

Tác dụng ngoại ý trong các nghiên cứu lâm sàng Pha III của Zeffix : Các tác dụng có tỷ lệ ≥10% trong quá trình điều trị trong mọi nhóm điều trị*.

* Số liệu của IFN-a và kết hợp IFN-a/Zeffix lấy từ nghiên cứu 24 tuần B3010 và AB3011 trong thời gian đó điều trị đã kết thúc cho các nhóm này.Số liệu của Zeffix và placebo lấy từ giai đoạn 52 đến 68 tuần điều trị Zeffix của nghiên cứu B3009, A3010, B3010 và AB3011.

Tác dụng ngoại ý	Tỷ lệ tác dụng ngoại ý (% bệnh nhân)
	Placebo (n=200)	Zeffix (n=416)	IFN-a (n=70)	Zeffix + IFN-a (n=139)
Khó ở và mệt mỏi	28	26	70	66
Nhức đầu	21	22	47	63
Nhiễm virus đường hô hấp	17	19	37	29
Buồn nôn và nôn mửa	17	16	34	35
Khó chịu và đau ở bụng	17	15	23	13
Nhiễm khuẩn tai mũi họng	12	14	3	5
Tiêu chảy	12	14	16	16
Nhiễm virus tai mũi họng	11	11	6	7
Đau họng và amiđan	8	11	7	6
Ho	9	10	13	9
Đau cơ xương	10	8	11	17
Đau cơ	9	8	40	34
Sốt	9	7	43	54
Chóng mặt	7	7	19	9
Rối loạn giấc ngủ	6	7	6	11
Nồng độ enzyme bất thường	6	7	13	6
Bất thường xét nghiệm chức năng gan	6	6	14	9
Đau cơ và thấp khớp	5	6	23	14
Nổi ban da	5	5	10	6
Rối loạn trầm cảm	5	4	13	11
Có vấn đề về ăn uống	5	3	33	27
Rụng lông tóc	3	3	23	29
Có vấn đề về thể trọng	2	2	16	6
Giảm bạch cầu	<1	1	26	17
Thiếu hụt lượng tiểu cầu	<1	<1	13	5

Gia tăng ALT sau điều trị : Sự sao chép HBV và ALT trong huyết thanh thường trở về mức độ trước khi điều trị nếu ngưng dùng Zeffix trước khi có đáp ứng kháng thể HBeAg. Ít khi bệnh nhân ngưng Zeffix bị tăng ALT huyết thanh sau điều trị với mức độ vượt quá nồng độ trước khi điều trị.

Tỷ lệ gia tăng ALT sau khi điều trị ≥2 x giá trị bắt đầu cũng tương tự nhau trong số những bệnh nhân dùng Zeffix, IFN-a hay kết hợp IFN-a/Zeffix và chỉ hơi cao hơn so với ở những bệnh nhân dùng placebo. Điều này gợi ý rằng nhiều sự gia tăng nhẹ ALT sau điều trị thấy được trong các nghiên cứu này có thể liên quan đến tình trạng dao động bệnh tự nhiên hơn là do điều trị được nhận.

So với những bệnh nhân được điều trị placebo, những bệnh nhân dùng Zeffix có tỷ lệ hơi cao hơn về tăng ALT ≥3 x giá trị bắt đầu (tương ứng với 3 điểm độc tính) và các trường hợp tăng ALT ≥2 x giá trị bắt đầu, gắn liền với giá trị ALT tuyệt đối >500 IU/l. Tuy nhiên, có các tỷ lệ thấp hơn tương tự bệnh nhân đã dùng Zeffix hay placebo bị tăng ALT sau điều trị đi kèm với các tác dụng ngoại ý lâm sàng trầm trọng, tăng bilirubin hay các dấu hiệu khác của suy gan. Trong thực tế, việc kiểm soát ALT có thể giúp phát hiện dễ dàng hơn các phản ứng này nếu Zeffix được ngưng dùng trước khi có đáp ứng kháng thể HBeAg ; việc kiểm tra này có thể đặc biệt có giá trị đối với những bệnh nhân bị viêm gan tiến triển có dự trữ gan giảm.

Các dân số bệnh nhân đặc biệt : Tính an toàn của Zeffix đã được xem xét trên vài tiểu nhóm dân số bệnh nhân bị viêm gan siêu vi B mãn tính, bao gồm những bệnh nhi và những người bị xơ gan, bệnh gan mất bù và nhiễm HBV đột biến. Tỷ lệ toàn phần tác dụng ngoại ý có thể quy cho Zeffix cũng tương tự nhau cho tất cả các nhóm. Do đó, không có bằng chứng lo ngại về tính an toàn của Zeffix đặc hiệu cho các phân nhóm bệnh nhân này.

6.5 Tài liệu tham khảo:

Dược Thư Quốc Gia Việt Nam

Hoặc HDSD Thuốc.

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM