Thông tin chung về hoạt chất, dược chất Bortezomib

Bortezomib là chất ức chế proteasome, một loại thuốc điều trị ung thư nhắm đích mà không phải là thuốc hóa trị cổ điển. Bortezomib được sử dụng để điều trị bệnh đa u tủy và u lympho tế bào vỏ ở người lớn. Bortezomib được tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch riêng lẻ hoặc kết hợp với các thuốc khác như rituximab, doxorubicin, melphalan, prednisone hoặc dexamethasone… Dưới đây là thông tin chung của hoạt chất, thuốc Bortezomib (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…):

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Bortezomib

Phân loại: Thuốc chống ung thư > Chất ức chế Proteasome.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine). Thuốc độc.

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XX32.

Biệt dược gốc: Velcade

Biệt dược, thuốc Generic:

Tên thuốc	NĐ-HL	Doanh nghiệp sản xuất
Bortenat 2mg	2mg	Natco Pharma Limited (Ấn Độ)
Bortesun	3,5 mg	Sun Pharmaceutical Industries Limited
Bortezomib	3,5mg	Fresenius Kabi Oncology Limited
Bortezomib Biovagen	3.5mg	Cơ sở sản xuất và đóng gói sơ cấp: Oncomed Manufacturing a.s. (Cơ sở đóng gói thứ cấp: GE Pharmaceuticals Ltd (Địa chỉ: Industrial zone, “Chekanitza – South” area, 2140 Botevgrad, Bungary); Cơ sở xuất xưởng: Synthon Hispania SL (Địa chỉ: C/ Castelló, 1, 08830 Sant Boi de Llobregat (Barcelona), Spain))
Bortezomib for Injection 3.5 mg	3,5mg	M/s Shilpa medicare limited
Bortezomib for injection 3.5mg/vial	3,5mg	Dr. Reddys Laboratories Ltd.
Bortezomib Pharmidea	3,5mg	Sia Pharmidea
Cytomib	3,5mg	Venus Remedies Limited
M-prib-3.5	3.5mg	Naprod Life Sciences Pvt. Ltd.
Tezomin	3,3mg	Korea United Pharm. Inc.
Zyocade-2mg	2mg	M/s Getwell Pharmaceuticals (Ấn Độ)
Bortal 3.5	3.5mg	United Biotech (P) Limited

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Bột pha tiêm chứa Bortezomib 1 mg, 2.5 mg, 3.5 mg.

Hình ảnh cấu trúc hóa học của dược chất:

3. Thông tin dành cho người sử dụng:

3.1. Bortezomib là thuốc gì?

Bortezomib là chất ức chế proteasome, một loại thuốc điều trị ung thư nhắm đích mà không phải là thuốc hóa trị cổ điển. Bortezomib được sử dụng để điều trị bệnh đa u tủy và u lympho tế bào vỏ ở người lớn. Bortezomib được tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch riêng lẻ hoặc kết hợp với các thuốc khác như rituximab, doxorubicin, melphalan, prednisone hoặc dexamethasone…

3.2. Câu hỏi thường gặp phổ biến:

Bortezomib có tác dụng tới ung thư như thế nào?

Bortezomib là một chất ức chế proteasome, đây một chất điều trị ung thư nhắm đích và không phải là dạng hóa trị liệu truyền thống. Bortezomib hoạt động bằng cách ức chế các phức hợp enzyme gọi là proteasome. Khi proteasome bị ức chế, các tế bào u tủy ngừng phân chia và ngừng sản xuất các chất hóa học kích thích các tế bào u tủy khác. Cả tế bào bình thường và tế bào ung thư đều chứa enzym proteasome nhưng tế bào u tủy nhạy cảm hơn với những tác động này so với các tế bào bình thường, do đó các tế bào u tủy sẽ bị tiêu diệt trong khi các tế bào bình thường có thể phục hồi.

Tác dụng phụ nào có thể xảy ra khi tôi dùng Bortezomib ?

Các tác dụng phụ thường gặp nhất của Velcade (được báo cáo với tỷ lệ ≥20% trong các nghiên cứu lâm sàng) bao gồm buồn nôn, tiêu chảy, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, bệnh thần kinh ngoại biên, mệt mỏi, đau dây thần kinh, thiếu máu, giảm bạch cầu, táo bón, nôn mửa, giảm bạch cầu lympho, phát ban, sốt và chán ăn.

Các tác dụng phụ nghiêm trọng có thể bao gồm: Các vấn đề về thần kinh, hạ huyết áp, Các vấn đề về tim, phổi, độc tính trên đường tiêu hóa, độc tính trên gan, bệnh về huyết học….

Bortezomib có nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam không?

Bortezomib CÓ nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam. Bortezomib thuộc nhóm thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch. Vì vậy người bệnh có thể được sử dụng thuốc này tại các cơ sở khám chữa bệnh theo tuyến bảo hiểm y tế mà có kĩ thuật điều trị sử dụng thuốc này, ví dụ như các bệnh viện chuyên khoa ung thư.

4. Thông tin dành cho nhân viên y tế:

4.1. Chỉ định:

Bortezomib dùng đường tiêm được chỉ định điều trị cho bệnh nhân đa u tủy.

Bortezomib dùng đường tiêm được chỉ định điều trị cho bệnh nhân u lympho tế bào mantle đã nhận được ít nhất 1 đợt điều trị trước đó.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Bortezomib là chất chống ung thư. Thận trọng trong suốt quá trình bảo quản và pha chế. Nên sử dụng kỹ thuật tiệt trùng thích hợp. Nên sử dụng găng tay và đồ bảo hộ để ngăn chặn tiếp xúc trực tiếp với da. Trên lâm sàng, kích ứng da tại chỗ được báo cáo khoảng 5% bệnh nhân, nhưng sự thoát mạch của Bortezomib không liên quan đến tổn thương mao quản.

Hoàn nguyên/Pha chế để tiêm tĩnh mạch: Trước khi sử dụng, mỗi lọ phải được hoàn nguyên với 3,5ml dung dịch muối NaCl đẳng tương 0,9% (Dung dịch muối NaCl pha tiêm đạt tiêu chuẩn USP). Chế phẩm hoàn nguyên phải trong suốt, không màu. Chế phẩm để tiêm nên được kiểm tra bằng mắt thường về chất hạt và sự đổi màu trước khi sử dụng kể cả lọ thuốc và dung dịch tiêm. Nếu có đổi màu và chất hạt, không nên sử dụng.

Cách dùng: Bortezomib được dùng tiêm tĩnh mạch 1 lần từ 3-5 giây qua cathéter tĩnh mạch ngoại biên hoặc trung ương và được tráng bằng dung dịch NaCl 0,9% cho mỗi lần tiêm.

Liều dùng:

* Đơn trị liệu

Liều khuyến cáo của Bortezomib là 1,3mg/m2/mỗi liều được chỉ định tiêm tĩnh mạch 1 lần 3-5 giây, mỗi tuần 2 lần trong 2 tuần (ngày 1, 4, 8 và 11) tiếp theo nghỉ 10 ngày (từ ngày 12-21). Với liệu trình điều trị kéo dài hơn 8 chu kỳ, có thể dùng liều của Bortezomib như liều chuẩn hoặc duy trì liều mỗi tuần 1 lần trong 4 tuần (Ngày 1,8,15, 22) tiếp theo nghỉ 13 ngày (từ ngày 23 đến ngày 35). Nên ngưng ít nhất 72 giờ giữa 2 liều điều trị liên tiếp.

Điều chỉnh liều và tái khởi đầu điều trị

Điều trị Bortezomib nên được ngưng ngay khi ghi nhận độc tính không thuộc hệ tạo máu mức độ 3 hoặc độc tính thuộc hệ tạo máu mức độ 4 ngoại trừ bệnh lý thần kinh như thảo luận bên dưới. Một khi các triệu chứng về độc tính đã được giải quyết, điều trị Bortezomib có thể bắt đầu lại ở liều giảm 25% (1,3mg/m2/liều được giảm xuống 1,0mg/m2/liều; 1,0mg/m2/liều giảm xuống 0,7mg/m2/liều). Bảng sau đây đề cập sự điều chỉnh liều được khuyến cáo cho những bệnh nhân dùng Bortezomib có liên quan đến đau thần kinh hoặc bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên (Bảng 1). Những bệnh nhân đã có bệnh lý thần kinh nặng trước đó chỉ nên được điều trị bằng Bortezomib sau khi được cân nhắc cẩn thận về nguy cơ và lợi ích.

Bảng 1: Điều chỉnh liều được đề nghị cho bệnh nhân đau thần kinh và/hoặc bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên hoặc bệnh lý thần kinh vận động liên quan Bortezomib.

Mức độ các dấu hiệu và triệu chứng đau thần kinh ngoại biên	Điều chỉnh liều và phác đồ
Mức độ 1 (dị cảm, yếu và/hoặc mất phản xạ) mà không đau hoặc không mất chức năng	Không cần điều chỉnh liều
Mức độ 1 với đau hoặc mức độ 2 (cản trở chức năng nhưng không cản trở các hoạt động sống hằng ngày)	Giảm Bortezomib xuống còn 1,0mg/m2
Mức độ 2 với đau hoặc mức độ 3 (cản trở các hoạt động sống hằng ngày)	Ngưng Bortezomib cho đến khi độc tính được giải quyết. Khi giải quyết xong độc tính khởi đầu lại điều trị bằng liều Bortezomib được giảm đến 0,7mg/m2 và thay đổi lịch trình điều trị mỗi tuần 1 lần.
Mức độ 4 (bệnh lý thần kinh cảm giác làm mất khả năng hoạt động hoặc bệnh lý thần kinh vận động có thể đe dọa tính mạng hoặc dẫn đến bị liệt)	Ngưng Bortezomib

Tiêu chuẩn độc tính thường gặp, theo NCI.

Bệnh nhân suy thận

Dược động học của Bortezomib không bị ảnh hưởng bởi mức độ suy thận. Do đó, không cần thiết phải điều chỉnh liều Bortezomib cho những bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Lọc thận có thể làm giảm nồng độ thuốc, do đó nên tiêm Bortezomib sau khi lọc thận.

* Liệu pháp kết hợp

Liều khuyến cáo

Bảng 2 trình bày liệu pháp kết hợp Bortezomib tiêm tĩnh mạch nhanh liều duy nhất trong 3-5 giây, với uống melphalan và prednisone trong 9 chu kỳ điều trị, mỗi chu kỳ kéo dài 6 tuần. Trong chu kỳ 1-4, dùng Bortezomib 2 lần mỗi tuần (vào ngày 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 và 32). Trong chu kỳ 5-9, dùng Bortezomib 1 lần mỗi tuần (vào ngày 1, 8, 22 và 29).

Bảng 2 – Liều dùng khuyến cáo đối với Bortezomib khi kết hợp với melphalan và prednisone ở bệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đây.

Tiêm thuốc 2 lần/tuần (chu kỳ 1 – 4)

Tuần	1			2		3	4		5		6
Bortezomib (1,3 mg/m2)	Ngày 1	—	Ngày 4	Ngày 8	Ngày 11	nghỉ	Ngày 22	Ngày 25	Ngày 29	Ngày 32	nghỉ
Melphalan (9 mg/m2) Prednisolone (60 mg/m2)	Ngày 1	Ngày 2	Ngày 4	—	—	nghỉ	—	—	—	—	nghỉ

Tiêm 1 lần/tuần (chu kỳ 5 – 9 khi được dùng phối hợp với melphalan và prednisolon)

Tuần	1				2	3	4		5		6
Bortezomib (1,3 mg/m2)	Ngày 1	—	—	—	Ngày 8	nghỉ	Ngày 22	—	Ngày 29	—	nghỉ
Melphalan (9 mg/m2) Prednisolone (60 mg/m2)	Ngày 1	Ngày 2	Ngày 3	Ngày 4	—	nghỉ	—	—	—	—	nghỉ

Hướng dẫn quản lý liều trong liệu pháp kết hợp

Thay đổi liều và bắt đầu lại trị liệu trong liệu pháp kết hợp Bortezomib với melphalan và prednisone

Trước khi bắt đầu 1 chu kỳ điều trị mới:

– Lượng tiểu cầu phải ≥70 x 109/L và bạch cầu trung tính (ANC) phải ≥1,0 x 109/L

– Các độc tính không thuộc hệ máu nên được khắc phục đưa về độ 1 hoặc mức ban đầu

Bảng 3: Thay đổi liều trong các chu kỳ tiếp theo

Độc tính	Thay đổi liều hoặc hoãn sử dụng
Độc tính huyết học trong chu kỳ điều trị:
– Nếu giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu cầu độ 4 kéo dài hoặc giảm tiểu cầu kèm theo xuất huyết xảy ra trong chu kỳ trước	Xem xét giảm liều melphalan đến 25% vào chu kỳ tiếp theo
– Nếu tiểu cầu ≤30 x 109/L hoặc ANC ≤0,75 x 109/L vào ngày sử dụng Bortezomib (ngoài ngày 1)	Hoãn sử dụng Bortezomib
– Nếu hoãn sử dụng vài liều Bortezomib trong 1 chu kỳ (≥ 3 liều khi dùng thuốc 2 lần mỗi tuần hoặc ≥2 liều khi dùng thuốc 1 lần mỗi tuần)	Giảm liều Bortezomib xuống 1 bậc (từ 1,3 mg/m2 còn 1 mg/m2, hoặc từ 1 mg/m2 còn 0,7 mg/m2)
Độc tính không thuộc huyết học độ ≥ 3	Hoãn sử dụng Bortezomib cho đến khi triệu chứng của độc tính được giải quyết đến độ 1 hoặc trở về ban đầu. Sau đó, có thể dùng lại Bortezomib với liều giảm 1 bậc (từ 1,3 mg/m2 còn 1 mg/m2, hoặc từ 1 mg/m2 còn 0,7 mg/m2). Đối với triệu chứng đau của bệnh lý thần kinh và/hoặc bệnh lý thần kinh ngoại biên liên quan đến Bortezomib, hoãn sử dụng và/hoặc thay đổi liều Bortezomib như đã nêu trong Bảng 1

4.3. Chống chỉ định:

Bortezomib được chống chỉ định ở bệnh nhân tăng nhạy cảm với bortezomib, boron hoặc mannitol.

4.4 Thận trọng:

Bortezomib nên được chỉ định dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị kháng ung thư. Nói chung, hồ sơ an toàn của bệnh nhân dùng Bortezomib đơn trị liệu tương tự như ở bệnh nhân dùng Bortezomib kết hợp với melphalan và prednisone.

Bệnh thần kinh ngoại biên:

Điều trị Bortezomib gây ra bệnh lý thần kinh ngoại biên mà nổi bật là bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên. Tuy nhiên, một vài trường hợp được báo cáo bệnh lý thần kinh vận động trầm trọng có kèm hoặc không kèm theo bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên. Bệnh nhân có trước những triệu chứng (tê, đau hoặc cảm giác nóng bỏng tay hoặc chân) và/hoặc các dấu hiệu đau thần kinh ngoại biên trước đó có thể sẽ bị nặng thêm (bao gồm mức độ 3) trong khi điều trị bằng Bortezomib. Bệnh nhân nên được giám sát các triệu chứng đau thần kinh, như là cảm giác nóng bỏng, tăng cảm, dị cảm, khó chịu, đau thần kinh hoặc suy kiệt. Bệnh nhân mới bị đau thần kinh ngoại biên hoặc bị nặng lên có thể cần thay đổi liều và lịch điều trị Bortezomib. Đã có dữ liệu theo dõi đến đau thần kinh ngoại biên. Các bệnh nhân xảy ra đau thần kinh ngoại biên trong điều trị thì có hơn 70% trước đây điều trị bằng các thuốc độc tính thần kinh và hơn 80% bệnh nhân có dấu hiệu hoặc triệu chứng đau thần kinh ngoại biên tại thời điểm bắt đầu điều trị.

Hạ huyết áp

Trong các nghiên cứu đơn trị liệu giai đoạn 2 và 3 về đa u tủy, tỷ lệ đối tượng bị hạ huyết áp (theo mọi tư thế, theo tư thế đứng và những trường hợp hạ huyết áp khác không được nêu rõ) là 11%-12% Biến cố này xảy ra trong suốt đợt điều trị. Nên thận trọng khi điều trị những bệnh nhân có tiền sử ngất, bệnh nhân nhận các dược phẩm được biết có liên quan với hạ áp, và những bệnh nhân bị mất nước. Kiểm soát hạ áp thế đứng có thể bao gồm điều chỉnh thuốc điều trị cao huyết áp, bù nước, và/hoặc dùng mineralcorticoids và/hoặc các chất kích thích thần kinh giao cảm.

Rối loạn trên tim

Sự xuất hiện cấp tính hoặc đợt kịch phát suy tim xung huyết, và/hoặc đợt mới giảm phân suất tống máu thất trái đã được ghi nhận, kể cả báo cáo ở những bệnh nhân có vài hoặc không có các yếu tố nguy cơ làm giảm phân suất tống máu thất trái. Nên theo dõi chặt chẽ bệnh nhân có yếu tố nguy cơ xuất hiện hoặc đang có bệnh tim. Trong nghiên cứu đơn trị liệu giai đoạn 3 về đa u tủy, tỷ lệ rối loạn tim mạch do bất kỳ trị liệu sử dụng là 15% ở nhóm dùng Bortezomib và 13% ở nhóm dùng dexamethasone. Tỷ lệ các biến cố suy tim (phù phổi cấp, suy tim, suy tim xung huyết, sốc tim, phù phổi) đều tương tự ở cả hai nhóm dùng Bortezomib và dexamethasone, theo thứ tự là 5% và 4%. Trong các nghiên cứu lâm sàng, có những trường hợp cá biệt chỉ kéo dài đoạn QT chưa xác định được nguyên nhân.

Biến cố ở gan

Hiếm gặp các trường hợp suy gan cấp ở bệnh nhân dùng cùng lúc nhiều loại thuốc và đang có những bệnh lý nghiêm trọng khác. Những rối loạn khác tại gan được báo cáo là tăng các men gan, tăng bilirubin máu và viêm gan. Những thay đổi này có thể trở lại bình thường khi ngưng sử dụng Bortezomib. Thông tin về việc sử dụng lại thuốc này cho các bệnh nhân trên vẫn còn hạn chế.

Rối loạn ở phổi

Hiếm gặp các báo cáo về viêm phổi thâm nhiễm lan tỏa cấp tính do các tác nhân gây bệnh không xác định, như là viêm phổi khu trú, viêm phổi mô kẻ, thâm nhiễm phổi và Hội chứng Suy hô hấp cấp (Acute Respiratory Distress Syndrome: ARDS) ở bệnh nhân dùng Bortezomib. Vài biến cố này gây chết người. Tỷ lệ các biến cố này xảy ra cao hơn ở Nhật. Nên chẩn đoán xác định nhanh chóng và tiến hành điều trị phù hợp nếu bệnh nhân có các triệu chứng ở phổi mới xuất hiện hoặc trở nên xấu hơn.

Trong 1 thử nghiệm lâm sàng, có hai bệnh nhân đã tử vong sớm vì hội chứng suy hô hấp cấp sớm trong quá trình điều trị bệnh bạch cầu nguyên tủy bào cấp tính tái phát bằng cytarabine liều cao (2g/m2 mỗi ngày) truyền tĩnh mạch liên tục cùng với daunorubicin và Bortezomib

Các xét nghiệm

Nên xét nghiệm thường qui thông số huyết đồ (đếm máu toàn phần) trong suốt quá trình điều trị Bortezomib.

Giảm tiểu cầu

Giảm tiểu cầu xảy ra trên 43% bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị và giảm thấp nhất ở ngày thứ 11 ở mỗi chu kỳ và trở về mức ban đầu ở trước chu kỳ kế tiếp. Số lượng tiểu cầu giảm ở mỗi chu kỳ và sự phục hồi duy trì hằng định trong suốt 8 chu kỳ và không có bằng chứng cho thấy có giảm tiểu cầu tích lũy. Số lượng tiểu cầu trung bình khoảng xấp xỉ 40% so với lúc bắt đầu điều trị. Mức độ trầm trọng của giảm tiểu cầu liên quan đến số lượng tiểu cầu trước điều trị trình bày ở Bảng 4.

Trong nghiên cứu đơn trị liệu giai đoạn 3 về đa u tủy, tỷ lệ các biến cố chảy máu quan trọng (độ 3) đều tương đương nhau ở cả hai nhóm dùng Bortezomib (4%) và dexamethasone (5%). Nên theo dõi lượng tiểu cầu trước khi dùng mỗi liều Bortezomib. Nên ngưng trị liệu Bortezomib khi lượng tiểu cầu < 25.000/mcL và giảm liều khi dùng lại thuốc (xem Liều lượng, cách sử dụng và Tác dụng ngoại ý). Có những báo cáo về xuất huyết đường tiêu hóa và xuất huyết não xảy ra khi dùng Bortezomib. Có thể xem xét việc truyền máu khi có những biến cố này.

Bảng 4: Độ nặng của giảm tiểu cầu liên quan đến lượng tiểu cầu trước khi điều trị, theo nghiên cứu đơn trị liệu giai đoạn III về đa u tủy

Lượng tiểu cầu trước khi điều trị*	Số lượng bệnh nhân (N=331)**	Số (%) bệnh nhân có lượng tiểu cầu < 10.000/mcL	Số (%) bệnh nhân có lượng tiểu cầu 10.000-25.000/mcL
≥75.000/mcL	309	8 (3%)	36 (12%)
≥50.000/mcL-< 75.000/mcL	14	2 (14%)	11 (79%)
≥10.000/mcL-< 50.000/mcL	7	1 (14%)	5 (71%)

*Để tham gia nghiên cứu, lượng tiểu cầu ban đầu được yêu cầu là 50.000/mcL

**Mất dữ liệu ban đầu của 1 bệnh nhân

Tác dụng phụ đường tiêu hóa

Điều trị Bortezomib có thể gây buồn nôn, tiêu chảy, táo bón và nôn thỉnh thoảng cần điều trị những thuốc kháng nôn và chống tiêu chảy. Điều trị mất nước nên dùng dịch thay thế và dung dịch điện giải. Bởi vì bệnh nhân điều trị Bortezomib có thể bị nôn hoặc tiêu chảy nên được khuyên các biện pháp thích hợp tránh mất nước. Bệnh nhân nên được hướng dẫn các thuốc nếu họ bị choáng váng, đau đầu nhẹ hoặc cảm giác ngất.

Hội chứng ly giải khối u

Bởi vì Bortezomib là thuốc độc tế bào và có thể tiêu diệt nhanh tế bào ác tính, biến chứng hội chứng ly giải khối u có thể xảy ra. Bệnh nhân có nguy cơ bị hội chứng ly giải khối u là những bệnh nhân có tổng khối tế bào ác tính lớn trước điều trị. Những bệnh nhân này nên được giám sát chặt chẽ và cần thận trọng thích hợp.

Ở bệnh nhân suy gan

Bortezomib được chuyển hóa bởi men gan và độ thanh thải bortezomib có thể giảm ở bệnh nhân suy gan. Những bệnh nhân này nên được giám sát chặt chẽ về độc tính khi điều trị Bortezomib.

Sử dụng cho nhi: Độ an toàn và hiệu quả của Bortezomib ở trẻ em chưa được thiết lập.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Do Bortezomib có thể gây ra hạ huyết áp, mệt mỏi, choáng váng, lả, nhìn đôi, cho nên bệnh nhân nên thận trọng khi điều hành máy móc, lái xe.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: C

US FDA pregnancy category: D

Thời kỳ mang thai:

Bortezomib không gây quái thai trong các nghiên cứu độc tính phát triển tiền lâm sàng ở chuột và thỏ ở liều cao nhất được thử nghiệm [0,075mg/kg (0,5mg/m2) ở chuột và 0,05mg/kg (0,6mg/m2) ở thỏ] khi được chỉ định trong thời kỳ tạo cơ quan. Những liều này khoảng nửa liều lâm sàng 1,3mg/m2 dựa vào diện tích bề mặt cơ thể. Thỏ có thai được cho bortezomib trong thời kỳ tạo cơ quan ở liều 0,05mg/kg (0,6mg/m2) cho thấy bị mất đáng kể số phôi đã đậu vào tử cung và giảm đáng kể số bào thai sống. Số bào thai sống từ các lứa đẻ bị giảm đáng kể trọng lượng bào thai. Liều khoảng xấp xỉ 0,5 lần liều lâm sàng 1,3mg/m2 dựa vào diện tích bề mặt cơ thể.

Chưa có nghiên cứu bortezomib có qua nhau thai hay không. Không có nghiên cứu đầy đủ và kiểm chứng ở phụ nữ có thai. Nếu Bortezomib được dùng trong suốt thai kỳ, hoặc nếu bệnh nhân bắt đầu có thai trong lúc dùng thuốc này, bệnh nhân nên được báo trước những rủi ro có thể có trên bào thai. Bệnh nhân nên được khuyên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả để ngừa thai và tránh cho con bú trong lúc điều trị Bortezomib.

Phụ nữ có khả năng mang thai nên tránh có thai trong lúc điều trị bằng Bortezomib.

Thời kỳ cho con bú:

Chưa được biết bortezomib có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Vì nhiều thuốc được bài tiết qua sữa mẹ và vì nguy cơ cao các phản ứng phụ nghiêm trọng cho bé nuôi qua sữa mẹ từ Bortezomib, bà mẹ nên được khuyên tránh cho con bú trong lúc điều trị Bortezomib.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Các tác phụ thường gặp có thể bao gồm:

Buồn nôn nhẹ, nôn mửa, đau bụng;

Tiêu chảy, táo bón, đầy hơi;

Nhức đầu, chóng mặt nhẹ;

Đau cơ, xương hoặc đau khớp;

Vấn đề giấc ngủ (mất ngủ);

Phát ban hoặc ngứa nhẹ;

Kích ứng da, nơi thuốc được tiêm.

Các tác dụng phụ bất lợi quan trọng trên lâm sàng sau đây không được mô tả ở trên đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân được điều trị với Bortezomib dùng đơn trị liệu hoặc kết hợp với các liệu pháp hóa trị khác. Những nghiên cứu này đã được thực hiện ở những bệnh nhân có khối u ác tính huyết học và trong các khối u rắn, bao gồm:

Rối loạn máu và hệ bạch huyết: thiếu máu, đông máu nội mạch, giảm bạch cầu do sốt, giảm bạch cầu lympho, giảm bạch cầu;

Rối loạn tim mạch: đau thắt ngực , tâm nhĩ rung trầm trọng, rung nhĩ, nhịp tim chậm, viêm xoang mũi, xuất huyết dạng bột, nghẽn hoàn nhĩ thất, thiếu máu cơ tim cục bộ, nhồi máu cơ tim, viêm màng ngoài tim, tràn dịch màng ngoài tim, xoắn đỉnh, nhịp nhanh thất;

Rối loạn thính giác hoặc tiền đình: khiếm thính, chóng mặt;

Rối loạn mắt: nhìn đôi, thị lực mờ, kết mạc nhiễm trùng, dị ứng;

Rối loạn tiêu hóa: đau bụng, tràn dịch màng bụng, khó nuốt, khó đại tiện, viêm dạ dày viêm ruột, viêm dạ dày xuất huyết, nôn ra máu, xuất huyết viêm tá tràng, tắc ruột, liệt ruột, liệt tắc ruột, viêm phúc mạc, tắc ruột non, thủng ruột lớn, viêm miệng, Melena , viêm tụy cấp tính, niêm mạc họng xuất huyết, trào ngược dạ dày thực quản;

Rối loạn chung và một số vấn đề chỗ tiêm thuốc: ớn lạnh, phù nề, phù ngoại biên, ban đỏ nơi tiêm, đau dây thần kinh, tiêm đau, kích ứng, suy nhược, viêm tĩnh mạch;

Rối loạn gan-ống gan: ứ mật, xuất huyết gan, tăng bilirubin máu, tĩnh mạch huyết khối, viêm gan, suy gan;

Rối loạn hệ miễn dịch: phản ứng phản vệ, quá mẫn cảm với thuốc, hệ miễn dịch quá mẫn cảm qua trung gian, phù mạch, thanh quản phù nề;

Nhiễm trùng và ký sinh trùng: aspergillosis, nhiễm khuẩn huyết, viêm phế quản, nhiễm trùng đường tiết niệu, herpes nhiễm virus , listeriosis, viêm mũi họng, viêm phổi, nhiễm trùng đường hô hấp, nhiễm khuẩn sốc, toxoplasmosis, nấm candida miệng, viêm xoang, ống thông liên quan nhiễm;

Chấn thương, nhiễm độc và biến chứng: đặt ống thông tĩnh mạch, gãy xương, máu tụ dưới màng cứng;

Kiểm tra sức khỏe: trọng lượng giảm;

Chuyển hóa và bệnh dinh dưỡng: mất nước, giảm canxi máu, tăng axit uric máu, hạ kali máu, tăng kali máu, hạ natri máu, tăng natri máu;

Rối loạn mô liên kết và cơ xương khớp: đau khớp, đau lưng, xương đau, đau cơ, đau ở cực;

Rối loạn hệ thống thần kinh: mất điều hòa, hôn mê, chóng mặt, loạn cận ngôn, loạn thính lực, rối loạn hệ thống thần kinh nguyên tử, bệnh não, sọ bại, co giật, đau đầu, xuất huyết, đột quị, rối loạn chức năng, đau dây thần kinh, chèn ép tủy sống, liệt, đau dây thần kinh sau zona, thiếu máu cục bộ cấp tính;

Rối loạn tâm thần: kích động, lo âu, rối loạn, mất ngủ, thay đổi trạng thái tâm thần, rối loạn tâm thần, ý tưởng tự tử;

Rối loạn thận và tiết niệu:bệnh thận, song phương ứ nước, bàng quang co thắt, tiểu máu, xuất huyết viêm bàng quang, tiểu không tự chủ, nghẽn tiết niệu, suy thận (mãn tính và cấp tính), viêm cầu thận tăng sinh;

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất: viêm hội chứng suy hô hấp , viêm phổi hít, xẹp phổi, bệnh tắc nghẽn mãn tính, ho, khó nuốt, khó thở, khó thở khi gắng sức, chảy máu cam , ho ra máu , thiếu oxy máu , thâm nhiễm phổi, màng phổi tràn dịch, viêm phổi, suy hô hấp, phổi tăng huyết áp;

Rối loạn da và mô dưới da: mày đay, phù mặt, ngứa, viêm mạch , ngứa;

Rối loạn mạch máu: tai nạn mạch máu não, não xuất huyết, huyết khối tĩnh mạch sâu, huyết áp cao, tắc mạch ngoại vi, tắc mạch phổi, tăng huyết áp động mạch phổi.

Một số tác dụng phụ sau đây được báo cáo từ trải nghiệm dùng thuốc này trên thế giới. Tuy nhiên, do báo cáo được thực hiện từ những người dùng tự nguyện với kích thước mẫu không xác định, các tác dụng phụ này có thể sẽ không diễn ra thường xuyên hoặc có nguyên nhân do sử dụng thuốc này bao gồm:

Nghẽn nhĩ thất hoàn chỉnh , chèn ép tim, thiếu máu cục, viêm đại tràng , bệnh não, rối loạn thần kinh, điếc, đông máu nội mạch, viêm gan, viêm tụy cấp, chất trắng não đa ổ tiến triển (PML), bệnh phổi cấp tính, PRES (đã từng mắc Hội chứng bệnh lý chất trắng não sau có thể hồi phục được (RPLS)), độc biểu bì hoại tử, sốt cấp tính bệnh da liễu (hội chứng Sweet), viêm não màng não , bệnh thần kinh quang, mù hoặc mắt mờ.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Nghiên cứu in vitro và nghiên cứu ex vivo trên động vật cho thấy bortezomib là một chất ức chế cytochrome P450 (CYP) yếu trên các isozyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 và 3A4. Dựa trên tỉ lệ thấp (7%) CYP2D6 tham gia trong quá trình chuyển hóa bortezomib, chất chuyển hóa yếu dạng CYP2D6 được coi như không ảnh hưởng đến sự chuyển hóa chung của bortezomib.

Một nghiên cứu về tương tác thuốc-thuốc đánh giá ảnh hưởng của ketoconazole, chất ức chế CYP3A4 mạnh, trong chuyển hóa bortezomib cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) của bortezomib tăng trung bình 35%, theo dữ liệu từ 12 bệnh nhân. Do đó, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ khi được chỉ định bortezomib phối hợp với các chất ức chế CYP3A4 mạnh (như ketoconazole, ritonavir).

Trong một nghiên cứu tương tác thuốc-thuốc đánh giá ảnh hưởng của omeprazole, một chất ức chế CYP2C19 mạnh, kết quả cho thấy không có ảnh hưởng đáng kể trên dược động học của bortezomib, theo dữ liệu từ 17 bệnh nhân. Một nghiên cứu về tương tác thuốc đánh giá tác động của melphalan-prednisone lên Bortezomib đã cho thấy AUC trung bình của bortezomib tăng 17%, dựa theo dữ liệu từ 21 bệnh nhân. Sự gia tăng này được xem không liên quan đến lâm sàng.

Trong các nghiên cứu lâm sàng, hạ đường huyết được báo cáo ở những bệnh nhân tiểu đường điều trị bằng thuốc hạ đường huyết dạng uống. Bệnh nhân đang dùng thuốc điều trị tiểu đường dạng uống khi điều trị bằng Bortezomib cần phải giám sát chặt chẽ nồng độ glucose trong máu và điều chỉnh liều thuốc điều trị tiểu đường. Bệnh nhân nên lưu ý thận trọng sử dụng các thuốc phối hợp có liên quan đến bệnh đau thần kinh ngoại biên (như là amiodarone, kháng virus, isoniazid, nitrofurantoin hoặc statin) hoặc với thuốc làm hạ huyết áp.

Tương tác các xét nghiệm thuốc: Chưa được biết.

4.9 Quá liều và xử trí:

Nghiên cứu dược lý an toàn trên tim mạch ở khỉ và chó cho thấy liều tiêm tĩnh mạch cao khoảng 2-3 lần liều được khuyến cáo trên lâm sàng trên cơ sở tính bằng mg/m2 thấy có liên quan đến tăng nhịp tim, giảm co thắt, hạ huyết áp và chết. Giảm co thắt tim và hạ huyết áp đáp ứng bằng sự can thiệp cấp bằng thuốc làm tăng huyết áp hoặc thuốc inotropic tích cực. Nghiên cứu ở chó, thấy có sự tăng nhẹ đoạn QT. Ở bệnh nhân, quá liều hơn gấp đôi liều được khuyến cáo, thấy có liên quan đến khởi phát cấp tính hạ áp triệu chứng và giảm tiểu cầu gây hậu quả tử vong.

Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho quá liều Bortezomib. Trong trường hợp quá liều, dấu hiệu sống còn của bệnh nhân nên được giám sát và điều trị hỗ trợ thích hợp để duy trì huyết áp (như truyền dịch, thuốc làm tăng huyết áp và/hoặc thuốc nhóm inotropic) và nhiệt độ cơ thể.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Bortezomib là thuốc hóa trị dùng trong điều trị ung thư, được sử dụng để điều trị một số loại khối u (ví dụ như u đa tủy, lớp vỏ tế bào lympho). Bortezomib ức chế một số protein giúp làm chậm sự lây lan và tăng trưởng của tế bào ung thư.

Cơ chế tác dụng:

Bortezomib là chất ức chế đảo nghịch hoạt tính giống chymotrypsin trên proteasome 26S của tế bào động vật có vú. Proteasome 26S là phức hợp protein lớn thoái biến protein ubiquitin. Tồn tại trong cơ thể con đường ubiquitin-proteasome đóng vai trò thiết yếu trong điều hòa nồng độ các protein đặc hiệu nội bào, do đó duy trì hằng định nội mô bên trong tế bào. Ức chế proteasome 26S ngăn chặn sự phân giải protein đích mà có thể ảnh hưởng dòng thác tín hiệu bên trong tế bào. Sự cản trở cơ chế hằng định nội mô bình thường có thể dẫn đến chết tế bào. Thử nghiệm đã khẳng định rằng Bortezomib là thuốc độc tính tế bào đối với nhiều loại tế bào ung thư khác nhau trên in vitro. Bortezomib gây trì hoãn sự phát triển khối u trên in vivo theo kiểu khối u không lâm sàng, bao gồm u đa tủy.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Sau khi tiêm nhanh tĩnh mạch ở liều 1,0mg/m2 và 1,3mg/m2 ở 11 bệnh nhân đa u tủy, nồng độ bortezomib trong huyết tương đạt được tối đa ở liều đầu tiên trung bình tương ứng là 57 và 112ng/ml, ở những liều tiếp theo, nồng độ trong huyết tương đạt được tối đa trung bình từ 67-106ng/ml ở liều 1,0mg/m2 và 89-120ng/ml ở liều 1,3mg/m2, thời gian bán hủy thải trừ trung bình của bortezomib trên nhiều liều từ 40-193 giờ.

Bortezomib được thải trừ sau liều đầu tiên nhanh hơn so với những liều tiếp theo. Thải trừ ra khỏi cơ thể toàn bộ trung bình là 102 và 112l/h (tương ứng với 1,0mg/m2 và 1,3mg/m2) sau liều đầu tiên và từ 15-32l/h (tương ứng với 1,0mg/m2 và 1,3mg/m2) sau những liều tiếp theo.

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình của bortezomib từ 1659l đến 3294l sau liều đơn hoặc liều lặp lại của 1,0mg/m2 hoặc 1,3mg/m2 ở bệnh nhân đa u tủy. Điều này cho thấy bortezomib phân bố rộng rãi ở các mô ngoại biên.

Tỉ lệ gắn kết của bortezomib với protein huyết tương người trung bình khoảng 83% trên khoảng nồng độ từ 100-1000ng/mL.

Chuyển hóa

Nghiên cứu trên in vitro với tiểu thể gan người và men cytochrome P450 có biểu hiện chuỗi DNA của người cho thấy bortezomib được chuyển hóa chính bằng cách oxy hóa thông qua men cytochrome P450 3A4, 2C19, 1A2. Bortezomib được chuyển hóa không đáng kể qua các enzyme CYP 2D6 và 2C9. Đường chuyển hóa chính là khử gốc boronate tạo thành 2 chất chuyển hóa khử boronate và sau đó chịu sự thủy phân để tạo ra nhiều chất chuyển hóa.

Chất chuyển hóa deboronate-bortezomib là chất không có hoạt tính như chất ức chế proteasome 26S. Những dữ liệu huyết tương trộn vào của 8 bệnh nhân ở thời điểm 10 phút và 30 phút sau khi tiêm cho thấy nồng độ của chất chuyển hóa trong huyết tương thấp hơn so với phân tử mẹ.

Thải trừ: Đường thải trừ của bortezomib chưa được xác định ở người.

Dân số đặc biệt: Tuổi, giới tính và chủng tộc. Ảnh hưởng của tuổi, giới tính, chủng tộc trên dược động học của bortezomib chưa được đánh giá.

Suy gan: Không có nghiên cứu về dược động học của bortezomib được tiến hành ở bệnh nhân suy gan.

Suy thận: Nghiên cứu dược động học được tiến hành trên những bệnh nhân có mức suy thận khác nhau, được phân nhóm tùy theo giá trị độ thanh thải creatinine (CrCL) như sau: Bình thường (CrCL ≥60 mL/phút/1.73 m2, n=12), Giảm nhẹ (CrCL=40-59 mL/phút/1,73 m2, n=10), Giảm vừa (CrCL=20-39 mL/phút/1,73 m2, n=9), và Giảm nặng (CrCL < 20 mL/phút/1,73 m2, n=3). Một nhóm bệnh nhân lọc thận được tiêm thuốc sau khi chạy thận cũng được đưa vào nghiên cứu (n=8). Các bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch liều 0.7 đến 1,3 mg/m2 bortezomib 2 lần/tuần. Mức độ tiếp xúc với thuốc (diện tích dưới đường cong và nồng độ đỉnh của bortezomib ở liều chuẩn hóa) thì gần như nhau giữa tất cả các nhóm.

5.3. Hiệu quả lâm sàng:

Xem chi tiết tại tờ hướng dẫn sử dụng của từng biệt dược.

5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:

Xem chi tiết tại tờ hướng dẫn sử dụng của từng biệt dược.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Xem chi tiết tại tờ hướng dẫn sử dụng của từng biệt dược.

6.2. Tương kỵ :

Sản phẩm này không được trộn với các thuốc khác ngoại trừ những thuốc được kể ra trong phần Hướng dẫn sử dụng.

6.3. Bảo quản:

Tốt nhất là bảo quản ở nhiệt độ dưới 25^oC. Tránh nóng, va đập mạnh.

6.4. Thông tin khác :

Bortezomib không chứa chất bảo quản kháng khuẩn. Khi hoàn nguyên như hướng dẫn, Bortezomib có thể lưu giữ ở 25^oC. Chế phẩm sau khi hoàn nguyên Bortezomib nên được dùng trong vòng 8 giờ sau khi pha. Dung dịch được hoàn nguyên có thể được bảo quản cho đến 8 giờ trong lọ gốc hoặc trong ống tiêm. Tổng thời gian bảo quản dung dịch được hoàn nguyên không quá 8 giờ khi để ngoài ánh sáng thường.

Lọ Bortezomib chưa mở có thể được bảo quản ở nhiệt độ phòng có kiểm soát ở 25^oC; trong khoảng cho phép từ 15 đến 30^oC. Giữ thuốc trong hộp để tránh ánh sáng.

6.5 Tài liệu tham khảo:

Hướng dẫn sử dụng thuốc Bortezomib và Velcade.

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM