Thông tin tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc Bortezomib for injection 3.5mg/vial
Bortezomib for injection 3.5mg/vial là thuốc chống ung thư do công ty Dr. Reddys Laboratories Ltd – Ấn Độ sản xuất, thuốc có chứa thành phần chính là dược chất Bortezomib và được bào chế dưới dạng bột để pha dung dịch tiêm. Thuốc Bortezomib for injection được chỉ định điều trị theo chế độ đơn trị liệu cho bệnh nhân trưởng thành mắc đa u tủy tiến triển, trước đó đã nhận ít nhất một trị liệu hoặc đang ghép tủy hoặc không phù hợp với việc ghép tủy…. Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng của Thuốc Bortezomib for injection 3.5mg/vial (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…):
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Bortezomib
Phân loại: Thuốc chống ung thư > Chất ức chế Proteasome.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine). Thuốc độc.
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XX32.
Biệt dược gốc: Velcade
Biệt dược: Bortezomib for injection 3.5mg/vial.
Hãng sản xuất : Dr. Reddys Laboratories Ltd.
Hãng đăng kí: Dr. Reddys Laboratories Ltd.
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Bột đông khô pha tiêm tĩnh mạch. Mỗi lọ/ống chứa Bortezomib trimer 3,3mg (tương đương Bortezomib 3,5mg)
Hình ảnh tham khảo:
| BORTEZOMIB FOR INJECTION 3.5MG/VIAL | ||
| Mỗi lọ bột đông khô pha tiêm có chứa: | ||
| Bortezomib | …………………………. | 3,5 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Thông tin dành cho người sử dụng:
3.1. Bortezomib for injection 3.5mg/vial là thuốc gì?
Bortezomib for injection 3.5mg/vial là thuốc chống ung thư do công ty Dr. Reddys Laboratories Ltd – Ấn Độ sản xuất, thuốc có chứa thành phần chính là dược chất Bortezomib và được bào chế dưới dạng bột để pha dung dịch tiêm. Thuốc Bortezomib for injection được chỉ định điều trị theo chế độ đơn trị liệu cho bệnh nhân trưởng thành mắc đa u tủy tiến triển, trước đó đã nhận ít nhất một trị liệu hoặc đang ghép tủy hoặc không phù hợp với việc ghép tủy….
3.2. Câu hỏi thường gặp phổ biến:
Bortezomib có tác dụng tới ung thư như thế nào?
Bortezomib là một chất ức chế proteasome, đây một chất điều trị ung thư nhắm đích và không phải là dạng hóa trị liệu truyền thống. Bortezomib hoạt động bằng cách ức chế các phức hợp enzyme gọi là proteasome. Khi proteasome bị ức chế, các tế bào u tủy ngừng phân chia và ngừng sản xuất các chất hóa học kích thích các tế bào u tủy khác. Cả tế bào bình thường và tế bào ung thư đều chứa enzym proteasome nhưng tế bào u tủy nhạy cảm hơn với những tác động này so với các tế bào bình thường, do đó các tế bào u tủy sẽ bị tiêu diệt trong khi các tế bào bình thường có thể phục hồi.
Tác dụng phụ nào có thể xảy ra khi tôi dùng Bortezomib ?
Các tác dụng phụ thường gặp nhất của Bortezomib for injection 3.5mg/vial (được báo cáo với tỷ lệ ≥20% trong các nghiên cứu lâm sàng) bao gồm buồn nôn, tiêu chảy, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, bệnh thần kinh ngoại biên, mệt mỏi, đau dây thần kinh, thiếu máu, giảm bạch cầu, táo bón, nôn mửa, giảm bạch cầu lympho, phát ban, sốt và chán ăn.
Các tác dụng phụ nghiêm trọng có thể bao gồm: Các vấn đề về thần kinh, hạ huyết áp, Các vấn đề về tim, phổi, độc tính trên đường tiêu hóa, độc tính trên gan, bệnh về huyết học….
Bortezomib có nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam không?
Bortezomib CÓ nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam. Bortezomib thuộc nhóm thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch. Vì vậy người bệnh có thể được sử dụng thuốc này tại các cơ sở khám chữa bệnh theo tuyến bảo hiểm y tế mà có kĩ thuật điều trị sử dụng thuốc này, ví dụ như các bệnh viện chuyên khoa ung thư.
4. Thông tin dành cho nhân viên y tế:
4.1. Chỉ định:
Bortezomib được chỉ định điều trị theo chế độ đơn trị liệu cho bệnh nhân trưởng thành mắc đa u tủy tiến triển, trước đó đã nhận ít nhất một trị liệu hoặc đang ghép tủy hoặc không phù hợp với việc ghép tủy. Bortezomib phối hợp với melphalan và prednison được chỉ định điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc đa u tủy chưa từng được điều trị trước đây vì họ không dung nạp được với hóa trị liều cao và ghép tùy cũng không thích hợp.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Tiêm tĩnh mạch.
Dung dịch sau khi hoàn nguyên Bortezomib 3,5 mg được tiêm tĩnh mạch nhanh 1 lần từ 3-5 giây qua một catheter tĩnh mạch ngoại biên hoặc trung ương và được tráng bằng dung dịch NaCl 0,9% cho mỗi lần tiêm. Cần ngưng ít nhất 72 giờ giữa 2 liều Bortezomib liên tiếp.
Dung dịch đã hoàn nguyên để tiêm tĩnh mạch: Trước khi sử dụng bột trong lọ được hoàn nguyên với 3,5 ml dung dịch muối natri clorid đẳng trương để tiêm. Dung dịch đã hoàn nguyên phải trong, không có màu. Các thuốc để tiêm trước khi dùng, phải được kiểm tra các vật lạ và sự biến màu bằng mắt khi dung dịch và đồ đựng cho phép. Nếu quan sát thấy vật lạ hoặc biến màu thì sản phẩm đã hoàn nguyên không được dùng. Quy trình hủy bỏ phải đúng: bất kỳ chất thải nào và sản phẩm không sử dụng phải được hủy đúng cách theo quy định của nước sở tại.
Độ ổn định:
Lọ thuốc chưa mở của bortezomib để tiêm ổn định đến ngày ghi trên nhãn nếu bảo quản trong nguyên hộp ban đầu và chống ánh sáng. Lọ thuốc bortezomib để tiêm không chứa chất bảo quản kháng khuẩn. Dung dịch đã hoàn nguyên bortezomib để tiêm cần phải dùng trong vòng 8 giờ sau khi pha. Dung dịch hoàn nguyên theo chỉ dẫn được bảo quản trong lọ ban đầu của nó hoặc trong bơm tiêm chuẩn bị dùng, ở nơi có nhiệt độ 25°C. Dung dịch hoàn nguyên trong bơm tiêm có thể giữ được đến 8 giờ. Tổng thời gian bảo quản dung dịch hoàn nguyên dưới ánh sáng tiêu chuẩn trong phòng không được vượt quá 8 giờ.
Liều dùng:
Liều Bortezomib khởi đầu được khuyến cáo là 1,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể mỗi tuần 2 lần trong 2 tuần (ngày 1, 4, 8 và 11), tiếp theo nghỉ 10 ngày (từ ngày 12-21). Thời gian 3 tuần này được xem là một chu kỳ điều trị. Cần ngưng ít nhất phải 72 giờ giữa 2 liều Bortezomib liên tiếp. Các bệnh nhân được xác nhận đáp ứng hoàn toàn với thuốc được khuyến cáo dùng thêm 2 chu kỳ Bortezomib nữa. Các bệnh nhân đáp ứng tốt nhưng chưa đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn được khuyến cáo dùng tổng cộng 8 chu kỳ trị liệu với Bortezomib.
Hiện tại, dữ liệu về việc tái điều trị với Bortezomib còn hạn chế.
Điều chỉnh liều trong khi điều trị và tái khởi đầu đơn trị liệu
Điều trị với Bortezomib phải được ngưng ngay khi ghi nhận có độc tính không thuộc hệ tạo mẫu mức độ 3 hoặc có độc tính thuộc hệ tạo máu mức độ 4, ngoại trừ bệnh lý thần kinh như thảo luận dưới đây. Một khi các triệu chứng do độc tính gây ra đã tiêu tan, việc điều trị với Bortezomib có thể bắt đầu lại ở liều giảm 25% (1,3mg/m2 giảm xuống còn 1,0mg/m2; 1,0mg/m2 giảm xuống còn 0,7mg/m2). Nếu như độc tính chưa tiêu tan hết hoặc hoặc tái diễn ở liều thấp nhất thì phải cân nhắc việc ngưng điều trị với Bortezomib, trừ khi lợi ích của việc điều trị là hơn hắn rõ rệt so với nguy cơ.
Đau thần kinh và/hoặc bệnh lý thần kinh ngoại biên
Đối với những bệnh nhân từng bị đau thần kinh và hoặc có bệnh lý thần kinh ngoại biên do liên quan đến Bortezomib, thì liều được điều chỉnh như trình bày ở bảng 1. Những bệnh nhân đã có bệnh lý thần kinh nặng trước đó có thể được điều trị với Bortezomib sau khi cân nhắc thận trọng giữa nguy cơ và lợi ích.
| Mức độ của bệnh lý thần kinh | Điều chỉnh liều |
| Mức độ 1 (không triệu chứng; mất phản xạ gân sâu hoặc dị cảm) mà không đau hoặc không mất chức năng | Không cần điều chỉnh liều |
| Mức độ 1 có đau hoặc mức độ 2 (triệu chứng trung bình; hạn chế hoạt động sử dụng công cụ trong cuộc sống hàng ngày**) | Giảm liều Bortezomib xuống còn 1,0mg/m2 hoặc thay đổi lịch trình điều trị xuống còn 1,3mg/m2 mỗi tuần 1 lần |
| Mức độ 2 có đau hoặc mức độ 3 (triệu chứng nặng; hạn chế hoạt động tự chăm sóc cá nhân trong cuộc sống hàng ngày***) | Ngưng Bortezomib cho đến khi các triệu chứng do độc tính được giải quyết. Khi giải quyết xong độc tính khởi đầu lại điều trị bằng liều Bortezomib được giảm đến 0,7mg/m2 và thay đổi lịch trình điều trị mỗi tuần 1 lần. |
| Mức độ 4 (hậu quả đe dọa tính mạng; được chi định can thiệp khẩn cấp) và/hoặc bệnh lý thần kinh vận động nghiêm trọng | Ngưng Bortezomib |
| * Dựa trên điều chỉnh liều trong các nghiên cứu đa u tủy pha II và III và kinh nghiệm sau lưu hành. Phân loại mức độ dựa trên Tiêu chuẩn độc tính thường gặp theo NCI: CTCAE V 4.0.
** Các hoạt động liên quan đến chuẩn bị bữa ăn, mua hàng tạp hóa hoặc quần áo, sử dụng điện thoại, quản lý tiền bạc… *** Các hoạt động liên quan đến việc tắm rửa, mặc và thay quần áo, tự ăn uống, sử dụng nhà vệ sinh, uống thuốc, và không nằm liệt giường. |
|
*Dân số đặc biệt*
Suy gan
Bệnh nhân suy gan nhẹ không cần phải điều chỉnh liều và nên được điều trị theo liều khuyến cáo. Bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng nên khởi đầu với liều thấp 0,7 mg/m2 ở mỗi lần tiêm trong suốt chu kỳ điều trị đầu, sau đó tăng lên liều 1,0 mg/m2 hoặc giảm liều xuống còn 0,5 mg/m2 nên được cân nhắc dựa trên khả năng dung nạp của bệnh nhân.
Bảng 2: Điều chỉnh liều Bortezomib được khuyến cáo cho các bệnh nhân suy gan
| Mức độ suy gan* | Bilirubin | SGOT (AST) | Điều chỉnh liều khởi đầu |
| Nhẹ | < 1,0x ULN | > ULN | Không cần |
| >1,0x-1,5x ULN | Bất kỳ | Không cần | |
| Trung bình | >1,5x-3x ULN | Bất kỳ | Giảm liều Bortezomib còn 0.7 mg/m2 trong chu kỳ điều trị đầu tiên.
Cân nhắc tăng lên liều 1,0 mg/m2 hoặc giảm liều xuống còn 0,5 mg/m2 trong các chu kỳ tiếp theo. |
| Nặng | > 3x ULN | Bất kỳ | |
| Chữ viết tắt: AST = aspartate aminotransferase; SGOT = serum glutamic oxaloacetic transaminase; ULN – upper limit of the normal range (trên mức giới hạn bình thường).
* Dựa trên Sự phân loại nhóm các suy giảm chức năng cơ quan theo NCI cho suy gan (nhẹ, trung bình, nặng). |
|||
Suy thận
Dược động học của Bortezomib không bị ảnh hưởng ở các bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình (CrCl > 20 ml/phút/1,73 m2); vì thế không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân này. Không rõ dược động học của Bortezomib có bị ảnh hưởng ở các bệnh nhân suy thận nặng không trải qua lọc thận hay không (CrCl < 20 ml/phút/1,73 m2). Vì lọc thận có thể làm giảm nồng độ Bortezomib, do đó nên tiêm Bortezomib sau khi lọc thận.
Người lớn tuổi
Không có chứng cứ cho thấy cần thiết phải điều chỉnh liều ở bệnh nhân trên 65 tuổi.
Trẻ em
Độ an toàn và hiệu quả của Bortezomib trên trẻ em chưa được thiết lập.
Liều dùng trong liệu pháp phối hợp
Bortezomib được dùng phối hợp với melphalan và prednison dùng đường uống trong 9 chu kỳ điều trị như trình bày ở bảng 3. Mỗi chu kỳ kéo dài 6 tuần. Trong chu kỳ 1-4, Bortezomib được tiêm 2 lần mỗi tuần vào các ngày 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 và 32. Trong chu kỳ 5-9, Bortezomib được tiêm 1 lần mỗi tuần vào các ngày 1, 8, 22, và 29. Melphalan và prednison nên được uống vào các ngày 1, 2, 3 và 4 trong tuần đầu tiên của mỗi chu kỳ. Cần ngừng ít nhất 72 giờ giữa 2 liều Bortezomib liên tiếp.
Bảng 3: Liều dùng khuyến cáo đối vói Bortezomib khi phối hợp với melphalan và prednison ở bệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đây:
| Bortezomib dùng 2 lần mỗi tuần (Chu kỳ 1-4) | ||||||||||||
| Tuần | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| B (1,3 mg/m2) | Ngày 1 | — | — | Ngày 4 | Ngày 8 | Ngày 11 | Thời gian nghỉ | Ngày 22 | Ngày 25 | Ngày 29 | Ngày 32 | Thời gian nghỉ |
| M (9 mg/m2) P (60 mg/m2) |
Ngày 1 | Ngày 2 | Ngày 3 | Ngày 4 | — | — | Thời gian nghỉ | — | — | Thời gian nghỉ | ||
| Bortezomib dùng 1 lần mỗi tuần (Chu kỳ 5-9) | ||||||||||||
| Tuần | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| B (1,3 mg/m2) | Ngày 1 | — | — | — | Ngày 8 | Thời gian nghỉ | Ngày 22 | Ngày 29 | Thời gian nghỉ | |||
| M (9 mg/m2) P (60 mg/m2) |
Ngày 1 | Ngày 2 | Ngày 3 | Ngày 4 | — | Thời gian nghỉ | — | — | Thời gian nghỉ | |||
| B = Bortezomib; M = Melphalan; P = Prednison | ||||||||||||
Điều chỉnh liều điều trị và tải khởi đầu trị liệu trong liệu pháp kết hợp Trước khi bắt đầu 1 chu kỳ điều trị mói:
– Lượng tiểu cầu phải > 70 X 109/L và bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) phải > 1,0 X 109/L
– Các độc tính không thuộc hệ máu nên được khắc phục đưa về độ 1 hoặc mức ban đầu
Bảng 4: Điều chỉnh liều trong các chu kỷ tiếp theo
| Độc tính | Điều chỉnh liều hoặc hoãn sử dụng |
| Độc tính huyết học trong một chu kỳ: | |
| Nếu giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu | Xem xét giảm liều melphalan đến 25% vào chu kỳ tiếp theo |
| Nếu tiểu cầu ≤ 30 x 109/L hoặc ANC ≤ 0,75 x 109/L vào ngày sử dụng Bortezomib (ngoài ngày 1) | Hoãn sử dụng Bortezomib |
| Nếu hoãn sử dụng vài liều Bortezomib trong 1 chu kỳ (≥ 3 liều khi dùng thuốc 2 lần mỗi tuần hoặc ≥ 2 liều dùng thuốc 1 lần mỗi tuần) | Giảm liều Bortezomib xuống 1 bậc (từ 1,3 mg/m2 còn 1 mg/m2, hoặc từ 1 mg/m2 còn 0,7 mg/m2) |
| Độc tính không thuộc huyết học độ ≥ 3 | Hoãn sử dụng Bortezomib cho đến khi triệu chứng độc tính được giải quyết đến độ 1 hoặc trở về ban đầu. Sau đó, có thể dùng lại Bortezomib với liều giảm 1 bậc (từ 1,3 mg/m2 còn 1 mg/m2, hoặc từ 1 mg/m2 còn 0,7 mg/m2). Đối với triệu chứng đau của bệnh lý thần kinh và/hoặc bệnh lý thần kinh ngoại biên liên quan đến Bortezomib, hoãn sử dụng và/hoặc thay đổi liều Bortezomib. |
Để có thêm thông tin về melphalan và prednison, xem thông tin về sản phẩm tương ứng.
4.3. Chống chỉ định:
Quá mẫn với Bortezomib, boron hoặc bất cứ tá dược nào.
Bệnh phổi và bệnh màng ngoài tim thâm nhiễm lan tỏa cấp tính.
4.4 Thận trọng:
Tiêm vào khoang dưới nhện của tủy sống.
Đã có những trường hợp tử vong khi vô ý tiêm Bortezomib vào khoang dưới nhện của tủy sống. Bortezomib 1mg bột pha dung dịch tiêm chỉ sử để tiêm tĩnh mạch, trong khi Bortezomib 3.5mg bột pha dung dịch tiêm sử dụng để tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Không được tiêm Bortezomib vào khoang dưới nhện của tủy sống.
Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa
Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, bao gồm buồn nôn, tiêu chảy, nôn, và táo bón rất thường gặp trong điều trị bằng Bortezomib. Các trường hợp tắc ruột ít gặp. Do đó, bệnh nhân từng bị táo bón cần được theo dõi chặt chẽ.
Độc tính huyết học
Việc điều trị bằng Bortezomib thường có liên quan đến các độc tính huyết học (giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu). Trong nghiên cứu pha III đánh giá Bortezomib (tiêm tĩnh mạch) so với dexamethason, độc tính huyết học phổ biến nhất là giảm tiểu cầu tạm thời.Trong một nghiên cứu pha II, tiểu cầu ở mức thấp nhất vào ngày 11 của mỗi chu kỳ điều trị bằng Bortezomib. Chưa có bằng chứng về việc giảm tiểu cầu tích lũy, bao gồm cả trong nghiên cứu mở rộng pha II. Số lượng tiểu cầu trung bình xấp xỉ khoảng 40% so với lúc bắt đầu điều trị. Ở bệnh nhân u tủy tiến triển, mức độ trầm trọng của giảm tiểu cầu có liên quan đến số lượng tiểu cầu trước điều trị: với lượng tiểu cầu trước khi điều trị < 75.000/mcL, có 90% trong số 21 bệnh nhân có lượng tiểu cầu ≤ 25.000/mcL trong nghiên cứu, bao gồm 14% < 10.000/mcL; ngược lại, với lượng tiểu cầu trước khi điều trị > 75.000/mcL, chỉ có 14% trong số 309 bệnh nhân có lượng tiểu cầu < 25 x 109L trong nghiên cứu. Cần theo dõi số lượng tiểu cầu trước mỗi liều Bortezomib. Nên ngưng trị liệu bằng Bortezomib khi lượng tiểu cầu < 25.000/mcL hoặc ngưng trị liệu kết hợp với melphalan và prednison khi lượng tiểu cầu <50.000/mcL và tái khởi đầu trị liệu với liều giảm khi sau khi khắc phục. Cần cân nhắc thận trọng giữa lợi ích và nguy cơ của việc điều trị, đặc biệt trong trường hợp giảm tiểu cầu trung bình hoặc nặng và các yếu tố nguy cơ gây chảy máu. Vì thế, cần thường xuyên theo dõi công thức máu, bao gồm lượng tiểu cầu trong quá trình điều trị với Bortezomib.
Vi rút Herpes zoster tái hoạt động
Các biện pháp dự phòng nhiễm siêu vi nên được xem xét sử dụng ở bệnh nhân điều trị bằng Bortezomib. Trong nghiên cứu pha 3 ở những bệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đó, tỉ lệ mắc phải chủng siêu vi Herpes zoster tái hoạt động xảy ra phổ biến hơn ở nhóm dùng Bortezomib + Melphalan + Prednison so với nhóm chỉ dùng Melphalan + Prednison (tương ứng 14% so với 4%).
Bệnh viêm chất trắng não ở nhiều vị trí tiến triển (PML)
Rất hiếm trường hợp bị nhiễm vi rút John Cunningham (JC) không rõ nguyên nhân, dẫn đến PML và tử vong được báo cáo ở bệnh nhân điều trị với Bortezomib. Bệnh nhân được chẩn đoán PML đã từng hoặc đang đồng thời nhận trị liệu ức chế miễn dịch. Đa số các trường hợp mắc PML được chẩn đoán trong vòng 12 tháng sau khi dùng liều Bortezomib đầu tiên. Bệnh nhân cần được theo dõi đều đặn bất kỳ các triệu chứng thần kinh nào mới hoặc xấu đi hoặc các dấu hiệu cho phép nghĩ tới bệnh PML. Việc theo dõi đó giúp chẩn đoán phân biệt với các bệnh thần kinh trung ương (CNS) khác. Nếu nghĩ ngờ về PML, cần gửi bệnh nhân đến chuyên gia về PML và bắt đầu các phương pháp chẩn đoán PML thích hợp. Ngưng Bortezomib nếu PML được chẩn đoán.
Bệnh thần kinh ngoại biên
Điều trị với Bortezomib thường liên quan đến bệnh lý thần kinh ngoại biên, mà nổi bật là bệnh lý về cảm giác. Tuy nhiên, một vài trường hợp được báo cáo bệnh lý thần kinh vận động trầm trọng có kèm hoặc không kèm theo bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên. Tỷ lệ bệnh lý thần kinh ngoại biên gia tăng trong thời gian đầu điều trị và đạt đỉnh cao nhất trong chu kỳ 5.
Bệnh nhẫn nên được theo dõi các triệu chứng bệnh lý thần kinh, như là cảm giác nóng rát, tăng hoặc giảm cảm giác, dị cảm, khó chịu, đau thần kinh hoặc suy yếu.
Trong nghiên cứu pha III so sánh Bortezomib dùng đường tiêm tĩnh mạch với đường tiêm dưới da, tỉ lệ các bệnh lý thần kinh ngoại biên mức độ 2 2 là 24% ở nhóm tiêm dưới da và 41% ở nhóm tiêm tĩnh mạch (p-0,0124). Bệnh lý thần kinh ngoại biên mức độ 2 3 xảy ra trên 6% bệnh nhân trong nhóm tiêm dưới da, so với 16% ở nhóm tiêm tĩnh mạch (p=0,0264). Tỷ lệ bệnh lý thần kinh ngoại biên ở mọi mức độ khi dùng Bortezomib đường tiêm tĩnh mạch trong các nghiên cứu trước đây thấp hơn trong nghiên cứu MMY-3021.
Bệnh nhân bị bệnh lý thần kinh ngoại biên mới hoặc xấu đi cần được đánh giá về thần kinh và có thể cần thay đổi liều, lịch điều trị hoặc đường dùng sang tiêm dưới da. Trong nghiên cứu pha III so sánh Bortezomib (tiêm tĩnh mạch) với dexamethason, bệnh lý thần kinh được kiểm soát với chăm sóc nâng đỡ và các trị liệu khác, cải thiện được báo cáo ở 51% bệnh nhân với bệnh lý thần kinh ngoại biên mức độ > 2. Trong các nghiên cứu pha II, bệnh lý thần kinh ngoại biên đã được giải quyết ở 71% bệnh nhân có bệnh lý thần kinh ngoại biên mức độ 3 hoặc 4 hoặc bệnh lý thần kinh ngoại biên dẫn đến việc ngưng điều trị bằng Bortezomib (tiêm tĩnh mạch).
Ngoài bệnh lý thần kinh ngoại biên, một phần các phản ứng bất lợi như hạ huyết áp tư thế đứng, táo bón nặng và tắc ruột có thể do bệnh lý thần kinh thực vật. Thông tin về bệnh lý thần kinh thực vật và ảnh hưởng của nó đến các tác dụng không mong muốn còn hạn chế.
Cơn co giật
Không thường gặp các cơn co giật được báo cáo ở những bệnh nhân không có tiền sử co giật hoặc động kinh trước đây. Cần chăm sóc đặc biệt đối với những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ co giật.
Hạ huyết áp
Hạ huyết áp tư thế/tư thế đứng thường có thể do việc điều trị với Bortezomib gây ra. Hầu hết các tác dụng không mong muốn thường từ nhẹ đến trung bình và quan sát được trong suốt quá trình điều trị. Nếu bệnh nhân bị hạ huyết áp tư thế đứng do Bortezomib (tiêm tĩnh mạch) gây ra thì trước khi điều trị bằng Bortezomib không có bằng chứng về việc bị hạ huyết áp tư thế đứng. Mối liên quan giữa hạ huyết áp tư thế đứng và việc tiêm truyền nhanh Bortezomib không rõ ràng. Chưa rõ cơ chế của hiện tượng này, mặc dù một phần có thể là do bệnh thần kinh thực vật. Bệnh thần kinh thực vật có thể có liên quan đến Bortezomib hoặc Bortezomib có thể làm trầm trọng thêm một số bệnh sẵn có như tiểu đường hoặc bệnh thần kinh do amyloid hóa. Cần thận trọng khi điều trị cho các bệnh nhân có tiền sử bị ngất khi dùng các thuốc có liên quan đến hạ huyết áp; hoặc những người bị mất nước do tiêu chảy hoặc nôn ói tái diễn. Việc kiểm soát triệu chứng hạ huyết áp tư thế đứng bao gồm: thay đổi loại thuốc hạ huyết áp, bù nước hoặc cho dùng mineralocorticoid và / hoặc các thuốc kích thích thần kinh giao cảm. Cần hướng dẫn cho bệnh nhân tìm lời khuyên của chuyên gia y tế khi họ trải qua các triệu chứng như chóng mặt, choáng váng hay ngất xỉu.
Hội chứng bệnh não có thể phục hồi chậm (PRES)
Đã có các báo cáo về PRES ở các bệnh nhân dùng Bortezomib. PRES hiếm gặp, thường có thể phục hồi và nhanh chóng tiến triển sang bệnh thần kinh có thể gây ra co giật, tăng huyết áp, đau đầu, hôn mê, lú lẫn, mù và các rối loạn thần kinh và thị giác khác. Để chẩn đoán xác định, cần chụp hình ảnh não (thường chụp MRI). Cần ngưng Bortezomib ở bệnh nhân mắc PRES tiến triển.
Suy tim
Tiến triển cấp tính hoặc trầm trọng thêm suy tim xung huyết, và/hoặc khởi đầu của việc giảm phân suất tống máu thất trái được báo cáo trong điều trị bằng Bortezomib. Ở nghiên cứu so sánh, ngẫu nhiên pha III, tỷ lệ suy tim ở nhóm dùng Bortezomib (tiêm tĩnh mạch) tương đương với nhóm dùng dexamethason.
Sự giữ nước có thể là một yếu tố nguy cơ cho các dấu hiệu và triệu chứng suy tim. Cần theo dõi chặt chẽ các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ hoặc đang bị suy tim.
Nghiên cứu điện tâm đồ
Đã có các trường hợp cá biệt bị kéo dài khoảng QT trong nghiên cứu lâm sàng, nguyên nhân chưa được xác định.
Các rối loạn ở phổi
Hiếm gặp các trường hợp bệnh phổi thâm nhiễm lan tỏa cấp tính do các tác nhân gây bệnh không xác định, như là viêm phổi khu trú, viêm phổi mô kẽ, thâm nhiễm phổi và Hội chứng Suy hô hấp cấp (Acute Respiratory Distress Syndrome: ARDS) ở bệnh nhân dùng Bortezomib. Vài trường hợp trong số đó đã gây chết người. Khuyến nghị nên chụp X-quang ngực để quyết định xem có cần thêm các phương pháp chẩn đoán khác không và để làm căn cứ xem xét các thay đổi ở phổi sau khi điều trị. Trong trường hợp có thêm các triệu chứng mới hoặc tình trạng ở phổi xấu đi (ví dụ như ho, khó thở), cần thực hiện nhanh việc đánh giá chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân một cách thích hợp. Nên cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ trước khi tiếp tục trị liệu bằng Bortezomib.
Trong một thử nghiệm lâm sàng, hai bệnh nhân được điều trị bệnh bạch cầu tủy sinh tái phát cấp với cytarabin liều cao (2 g/m2/ngày) bằng đường tiêm truyền liên tục trong 24 giờ cùng với daunorubicin và bortezomib đã chết vì Hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS) trong giai đoạn đầu của quá trình trị liệu, và nghiên cứu bị ngừng. Vì vậy, không khuyến cáo sử dụng phác đồ chuyên biệt này với việc sử dụng đồng thời cytarabin liều cao (2 g/m2/ngày) bằng đường tiêm truyền liên tục trong 24 giờ.
Suy thận
Bệnh nhân đa u tủy thường gặp biến chứng trên thận. Cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân suy thận.
Suy gan
Bortezomib được chuyển hóa bởi enzym gan. Mức độ tiếp xúc với Bortezomib gia tăng ở bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng; những bệnh nhân này cần được điều trị với liều Bortezomib giảm và theo dõi độc tính chặt chẽ.
Phản ứng trên gan
Hiếm gặp trường hợp suy gan ở bệnh nhân dùng Bortezomib đồng thời cùng nhiều thuốc khác và với các bệnh nghiêm trọng khác. Các phản ứng gan khác được báo cáo gồm có tăng enzym gan, tăng bilirubin mẫu và suy gan. Những thay đổi này có thể phục hồi khi ngưng dùng Bortezomib.
Hội chứng ly giải khối u
Vì Bortezomib là thuốc độc tế bào và có thể tiêu diệt nhanh tế bào ác tính, biến chứng hội chứng ly giải khối u có thể xảy ra. Bệnh nhân có nguy cơ bị hội chứng ly giải khối u là những bệnh nhân có tổng khối tế bào ác tính lớn trước điều trị. Những bệnh nhân này nên được giám sát chặt chẽ và cần thận trọng.
Các thuốc dùng đồng thời
Cần theo dõi chặt chẽ khi bệnh nhân dùng chung Bortezomib với các chất ức chế mạnh CYP3A4. Cần thận trọng khi phối hợp Bortezomib với các chất nền của CYP3A4 hoặc CYP2C19. Trước khi điều trị với Bortezomib, cần xác nhận chức năng gan là bình thường và thận trong với các bệnh nhân uống thuốc giảm đường huyết.
Phản ứng qua trung gian phức hợp miễn dịch tiềm ẩn
Phản ứng qua trung gian phức hợp miễn dịch tiềm ẩn, chẳng hạn như phản ứng dạng bệnh huyết thanh, viêm đa khớp với phát ban và viêm cầu thận tăng sinh gặp không thường xuyên. Nên ngưng Bortezomib nếu các phản ứng nghiêm trọng xảy ra.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Bortezomib có thể gây ảnh hưởng mức độ vừa phải trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Thuốc rất thường gây mệt mỏi, thường gây hoa mắt, không thường gây ngất và hạ huyết áp thế đứng hoặc thường gây mờ mắt. Do vậy, bệnh nhân dùng thuốc phải thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: C
US FDA pregnancy category: D
Thời kỳ mang thai:
Khả năng gây quái thai của Bortezomib chưa được nghiên cứu đầy đủ.
Trong các nghiên cứu phi lâm sàng, Bortezomib không có tác động trên sự phát triển của phôi / thai chuột và thỏ ở liều dung nạp cao nhất của con mẹ. Nghiên cứu trên động vật để xem xét tác động của Bortezomib trên sự sinh nở và sự phát triển sau khi sinh chưa được thực hiện. Không nên sử dụng Bortezomib trong quá trình mang thai trừ khi tình trạng lâm sàng của người phụ nữ cần được điều trị với Bortezomib.
Nếu sử dụng Bortezomib trong quá trình mang thai, hoặc nếu bệnh nhân sẽ có thai khi đang dùng thuốc này, bệnh nhân cần được thông báo về khả năng nguy hiểm cho bào thai.
Thời kỳ cho con bú:
Chưa được biết Bortezomib có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Vì nguy cơ cao các phản ứng có hại nghiêm trọng cho bé nuôi qua sữa mẹ, bà mẹ nên được khuyến tránh cho con bú trong lúc điều trị với Bortezomib.
Khả năng sinh sản
Các nghiên cứu về khả năng sinh sản không được tiến hành với Bortezomib.
Biện pháp tránh thai ở nam và nữ
Chưa có dữ liệu lâm sàng nào về việc dùng Bortezomib trong thai kỳ. Các bệnh nhân nam và nữ ở độ tuổi sinh sản phải sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt quá trình điều trị và 3 tháng sau điều trị.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Tóm tắt hồ sơ an toàn
Tác dụng phụ phổ biến nhất khi điều trị bằng Bortezomib là buồn nôn,tiêu chảy, táo bón, nôn mửa, mệt mỏi, sốt, giảm tiểu cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu, bệnh thần kinh ngoại biên (bao gồm cả cảm giác), nhức đầu, dị cảm, giảm cảm giác ngon miệng, khó thở, phát ban, Herpes zoster và đau cơ. Các tác dụng phụ nghiêm trọng ít gặp khi điều trị bằng Bortezomib bao gồm suy tim, hội chứng ly giải khối u, tăng huyết áp phổi, PRES, rối loạn phổi thâm nhiễm lan tỏa và bệnh thần kinh thực vật hiếm gặp.
Bảng tóm tắt các tác dụng phụ
Các tác dụng không mong muốn trong bảng 5 đã được các nhà nghiên cứu xem xét cho thấy có ít nhất một mối liên hệ nhân quả có thể với Bortezomib. Những phản ứng có hại này dựa trên một bộ dữ liệu tích hợp từ 3.628 bệnh nhân trong đó có 2.606 bệnh nhân điều trị với liều Bortezomib 1,3 mg/m2. 2.606 bệnh nhân này gồm có:
– 2.608 bệnh nhân đa u tủy đã dùng Bortezomib liệu pháp đơn tiêm tĩnh mạch.
– 369 bệnh nhân đa u tủy đã dùng Bortezomib tiêm tĩnh mạch kết hợp với melphalan và dexamethason.
– 147 bệnh nhân đa u tủy đã dùng Bortezomib liệu pháp đơn tiêm dưới da.
– 22 bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lympho mãn tính tế bào B 22 đã dùng Bortezomib liệu pháp đơn tiêm tĩnh mạch.
Tổng cộng, Bortezomib đã được dùng để điều trị đa u tủy cho 2.584 bệnh nhân.
Các phản ứng có hại được liệt kê phía dưới theo phân loại hệ thống cơ quan và nhóm tần số xảy ra. Tần số xảy ra được định nghĩa như sau: Rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100 đến < 1/10); Ít gặp (≥1/1.000 đến < 1/100); hiểm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000); không rõ (không thể đánh giả qua dữ liệu có sẵn). Trong mỗi nhóm tần số xảy ra, các tác dụng phụ không mong muốn được sắp xếp theo thứ tự độ nghiêm trọng giảm dần. Bảng 5 được lập dựa vào Phiên bản 13.1 của MedDRA.
Các phản ứng có hại ghi nhận được sau khi thuốc lưu hành nhưng chưa gặp trong thử nghiệm lâm sàng cũng được đưa vào bảng 5.
Bảng 5: Các phản ứng có hại ở bệnh nhân được điều trị với Bortezomib đơn trị liệu hoặc kết hợp:
| Hệ cơ quan | Tần suất | Phản ứng bất lợi |
| Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng | Thường gặp | Herpes zoster (bao gồm nhiễm rộng và ở mắt), viêm phổi*, Herpes simplex*, nhiễm nấm* |
| ít gặp | Nhiễm trùng*, nhiễm khuẩn*, nhiễm virus*, nhiễm trùng huyết (bao gồm sốc nhiễm trùng)*, viêm phế quản phổi, nhiễm virus Herpes*, viêm não màng não do Herpes#, du khuẩn huyết (bao gồm cả do tụ cầu), lẹo mắt, nhiễm cúm, viêm mô tế bào, nhiễm trùng liên quan đến dụng cụ, nhiễm trùng da*, nhiễm trùng tai*, nhiễm trùng do tụ cầu, nhiễm trùng răng* | |
| Hiếm gặp | Viêm màng não (bao gồm do vi khuẩn), nhiễm virus Epstein-Barr, Herpes sinh dục, viêm amiđan, viêm xương chũm, hội chứng mệt mỏi sau nhiễm virus | |
| Khối u lành tính, ác tính và không xác định (bao gồm nang và polyp) | Hiếm gặp | Khối u ác tính, lơ xê mi dạng tương bào, ung thư biểu mô tế bào thận, khối u, Mycosis tungoides, khối u lành tính* |
| Rối loạn hệ tạo máu và bạch huyết | Rất thường gặp | Giảm tiểu cầu*, giảm bạch cầu trung tính*, thiếu máu* |
| Thường gặp | Giảm bạch cầu*, giảm bạch cầu lympho* | |
| ít gặp | Giảm toàn thể huyết cầu*, giảm bạch cầu trung tính có sốt, bệnh lý đông máu*, tăng bạch cầu*, bệnh hạch bạch huyết, thiếu máu tan máu# | |
| Hiếm gặp | Đông máu nội mạch lan tỏa, tăng tiểu cầu*, hội chứng tăng độ nhớt máu, rối loạn tiểu cầu NOS, ban xuất huyết giảm tiểu cầu, rối loạn máu NOS, cơ địa dễ xuất huyết, thâm nhiễm bạch cầu lympho | |
| Rối loạn hệ miễn dịch | ít gặp | Phù mạch#, quá mẫn* |
| Hiếm gặp | Sốc phản vệ, thoái hóa dạng tinh bột, phản ứng qua trung gian phức hợp miễn dịch typ III | |
| Rối loạn hệ nội tiết | ít gặp | Hội chứng Cushing*, cường giáp*, bài tiết hormon chống bài niệu bất thường |
| Hiếm gặp | Nhược giáp | |
| Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | Rất thường gặp | Giảm ngon miệng |
| Thường gặp | Mất nước, hạ kali máu*, hạ natri máu*, glucose máu bất thường*, hạ calci máu*, bất thường enzym* | |
| ít gặp | Hội chứng ly giải khối u, kém phát triển (Failure to thrive)*, hạ magnesi máu*, hạ phosphat máu*, tăng kali máu*, tăng calci máu*, tăng natri máu*, acid uric bất thường*, tiểu đường*, giữ nước | |
| Hiếm gặp | Tăng magnesi máu*, nhiễm toan, mất cân bằng điện giải*, quá tải dịch, hạ chlorid máu*, giảm thể tích, tăng chlorid máu*, tăng phosphat máu*, rối loạn chuyển hóa, thiếu các vitamin nhóm B, thiếu vitamin B12, gút, tăng ngon miệng, không dung nạp rượu | |
| Rối loạn tâm thần | Thường gặp | Rối loạn và xáo trộn tâm trạng*, rối loạn lo âu*, rối loạn và xáo trộn giấc ngủ* |
| ít gặp | Rối loạn tâm thần*, ảo giác*, loạn thần*, lú lẫn*, bồn chồn | |
| Hiếm gặp | Ý tưởng tự sát*, rối loạn điều chỉnh, mê sảng, giảm ham muốn tình dục | |
| Rối loạn hệ thần kinh | Rất thường gặp | Bệnh lý thần kinh*, bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại vi, loạn cảm*, đau thần kinh* |
| Thường gặp | Bệnh lý thần kinh vận động*, mất ý thức (bao gồm ngất), chóng mặt*, mất vị giác*, ngủ lịm, đau đầu* | |
| ít gặp | Run, bệnh lý thần kinh cảm giác vận động ngoại vi, loạn vận động*, rối loạn cân bằng và phối hợp do tổn thương tiểu não*, mất trí nhớ (ngoại trừ sa sút trí tuệ)*, bệnh lý não*, hội chứng bệnh não tuần hoàn sau có thể hồi phục#, độc tính thần kinh, các rối loạn co giật*, đau thần kinh sau nhiễm Herpes, rối loạn phát âm*, hội chứng chân không nghỉ, đau nửa đầu, đau thần kinh tọa, rối loạn chú ý, phản xạ bất thường*, loạn khứu giác | |
| Hiếm gặp | Xuất huyết não*, xuất huyết nội sọ (bao gồm xuất huyết dưới nhện)*, phù não, cơn thiếu máu não cục bộ thoáng qua, hôn mê, mất cân bằng hệ thần kinh tự động, bệnh lý thần kinh tự động, bại não*, liệt*, yếu*, xây xẩm như muốn ngất, hội chứng cuống não, rối loạn mạch máu não, tổn thương rễ thần kinh, tăng hoạt động tâm thần vận động, chèn ép tủy sống, rối loạn nhận thức NOS, rối loạn vận động, rối loạn hệ thần kinh NOS, viêm rễ thần kinh, chảy dãi, giảm trương lực | |
| Rối loạn mắt | Thường gặp | Sưng mắt*, thị lực bất thường*, viêm kết mạc* |
| ít gặp | Xuất huyết mắt*, nhiễm trùng mí mắt*, viêm mắt*, nhìn đôi, khô mắt*, kích ứng mắt*, đau mắt, tăng chảy nước mắt, gỉ mắt | |
| Hiếm gặp | Tổn thương giác mạc*, lồi mắt, viêm võng mạc, ám điểm, các rối loạn mắt (bao gồm cả mí mắt) NOS, viêm tuyến lệ mắc phải, sợ ánh sáng, lóa mắt, bệnh lý thần kinh thị giác#, các mức độ giảm thị lực khác nhau (cho đến mù lòa)* | |
| Rối loạn ở tai và mê đạo | Thường gặp | Chóng mặt* |
| ít gặp | Loạn thính giác (bao gồm ù tai)*, giảm thính lực (lên đến và bao gồm điếc), khó chịu ở tai* | |
| Hiếm gặp | Xuất huyết trong tai, viêm dây thần kinh tiền đình, rối loạn tai NOS | |
| Rối loạn ở tim | ít gặp | Chèn ép tim#, ngừng tim – phổi*, rung tim (bao gồm rung nhĩ), suy tim (bao gồm suy tim thất trái và thất phải)*, loạn nhịp*, nhịp tim nhanh*, đánh trống ngực, đau thắt ngực, viêm màng ngoài tim (bao gồm tràn dịch màng ngoài tim)*, bệnh cơ tim*, rối loạn chức năng tâm thất*, nhịp tim chậm |
| Hiếm gặp | Cuồng nhĩ, nhồi máu cơ tim*, bloc nhĩ thất*, rối loạn tim mạch (bao gồm sốc tim), xoắn đỉnh, đau thắt ngực không ổn định, rối loạn van tim*, suy động mạch vành, ngừng xoang | |
| Rối loạn ở mạch | Thường gặp | Hạ huyết áp*, hạ huyết áp tư thế, tăng huyết áp* |
| ít gặp | Tai biến mạch não#, huyết khối tĩnh mạch sâu*, xuất huyết*, viêm tĩnh mạch huyết khối (bao gồm cả tĩnh mạch nông), trụy tuần hoàn (bao gồm sốc giảm thể tích), viêm tĩnh mạch, bốc hỏa*, khối tụ máu (bao gồm tụ máu quanh thận)*, suy tuần hoàn ngoại biên*, viêm mạch, sung huyết (bao gồm mắt)* | |
| Hiếm gặp | Thuyên tắc mạch ngoại vi, phù bạch huyết, xanh xao, đau đỏ đầu chi, giãn mạch, thay đổi màu tĩnh mạch, suy tĩnh mạch | |
| Rối loạn hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất | Thường gặp | Khó thở*, chảy máu mũi, nhiễm trùng hô hấp trên/dưới*, ho* |
| ít gặp | Thuyên tắc phổi, tràn dịch màng phổi, phù phổi (bao gồm cả phù phổi cấp), xuất huyết phế nang phổi#, co thắt phế quản, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính*, giảm oxy máu*, tắc nghẽn đường hô hấp*, giảm oxy mô, viêm màng phổi*, nấc, chảy nước mũi, khản tiếng, khò khè | |
| Hiếm gặp | Suy hô hấp, hội chứng suy hô hấp cấp tính, ngừng thở, tràn khí màng phổi, xẹp phổi, tăng huyết áp động mạch phổi, ho ra máu, tăng thông khí, khó thở lúc nằm, viêm thành phế nang, nhiễm kiềm hô hấp, thở nhanh, xơ phổi, rối loạn phế quản*, giảm CO2 máu*, bệnh phổi kẽ, thâm nhiễm phổi, bó nghẹt ở họng, khô họng, tăng tiết đường hô hấp trên, kích ứng họng, hội chứng ho đường hô hấp trên | |
| Rối loạn hệ tiêu hóa | Rất thường gặp | Triệu chứng buồn nôn và nôn*, tiêu chảy*, táo bón |
| Thường gặp | Xuất huyết tiêu hóa (bao gồm xuất huyết niêm mạc)*, chứng khó tiêu, viêm niêm mạc miệng*, căng bụng, đau hầu họng*, đau bụng (bao gồm đường tiêu hóa và đau lách)*, rối loạn chức năng miệng*, đầy hơi | |
| ít gặp | Viêm tụy (bao gồm cả viêm tụy mạn)*, nôn ra máu, sưng môi*, tắc đường tiêu hóa (bao gồm cả tắc ruột non, liệt ruột)*, khó chịu ở bụng, loét miệng*, viêm ruột*, viêm dạ dày*, chảy máu nướu, bệnh trào ngược dạ dày thực quản*, viêm đại tràng (bao gồm cả viêm đại tràng do Clostridium dificile)*, viêm đại tràng do thiếu máu cục bộ#, viêm đường tiêu hóa*, khó nuốt, hội chứng ruột kích thích, rối loạn tiêu hóa NOS, màng lưỡi, rối loạn nhu động đường tiêu hóa*, rối loạn tuyến nước bọt* | |
| Hiếm gặp | Viêm tụy cấp, viêm phúc mạc*, phù lưỡi*, cổ trướng, viêm thực quản, viêm môi, đi tiêu không tự chủ, mất trương lực cơ vòng hậu môn, sỏi phân*, loét và thủng tiêu hóa*, phì đại nướu, phình đại tràng, tiết dịch trực tràng, bọng nước vùng miệng họng*, đau môi, viêm quanh răng, rò hậu môn, thay đổi thói quen ruột, đau hậu môn, phân bất thường | |
| Rối loạn gan mật | Thường gặp | Bất thường enzyme gan* |
| ít gặp | Độc tính trên gan (bao gồm rối loạn gan), viêm gan*, ứ mật | |
| Hiếm gặp | Suy gan, gan to, hội chứng Budd-Chiari, viêm gan do Cytomegalovirus, xuất huyết gan, sỏi mật | |
| Rối loạn ở da và mô dưới da | Thường gặp | Phát ban*, ngứa*, đỏ da, da khô |
| ít gặp | Ban đỏ đa dạng, mày đay, bệnh da thâm nhiễm bạch cầu trung tính có sốt cấp tính, ban da nhiễm độc, hoại tử biểu bì nhiễm độc#, hội chứng Stevens-Johnson#, viêm da*, rối loạn lông/tóc*, đốm xuất huyết, vết máu tụ, tổn thương da, ban xuất huyết, khối ở da*, vẩy nến, tăng tiết mồ hôi, đổ mồ hôi ban đêm, loét tư thế nằm#, trứng cá*, mụn nước*, rối loạn sắc tố* | |
| Hiếm gặp | Phản ứng trên da, bệnh da thâm nhiễm bạch cầu Jessner, hội chứng vết ban đỏ mất cảm giác ở lòng bàn tay-bàn chân, xuất huyết dưới da, ban viêm mạch mạng xanh tím (Livedo reticularis), xơ cứng da, sẩn, phản ứng nhạy cảm ánh sáng, tiết bã, mồ hôi lạnh, rối loạn da NOS, đỏ da, loét da, rối loạn móng | |
| Rối loạn cơ xương và mô liên kết | Rất thường gặp | Đau cơ xương* |
| Thường gặp | Co thắt cơ*, đau ở đầu chi, yếu cơ | |
| ít gặp | Co giật cơ, sưng khớp, viêm khớp*, cứng khớp, bệnh lý cơ*, cảm giác nặng người | |
| Hiếm gặp | Tiêu cơ vân, hội chứng khớp thái dương – hàm, lỗ rò, tràn dịch khớp, đau ở hàm, rối loạn xương, nhiễm trùng và viêm cơ xương và mô liên kết*, u nang hoạt dịch | |
| Rối loạn thận và tiết niệu | Thường gặp | Giảm chức năng thận* |
| ít gặp | Suy thận cấp, suy thận mạn*, nhiễm trùng đường niệu*, các dấu hiệu và triệu chứng đường tiết niệu*, huyết niệu*, bí tiểu, rối loạn tiểu tiện*, protein niệu, tăng ure huyết, thiểu niệu*, tiểu rát | |
| Hiếm gặp | Kích thích bàng quang | |
| Rối loạn hệ sinh sản và vú | ít gặp | Xuất huyết âm đạo, đau sinh dục*, rối loạn chức năng cương |
| Hiếm gặp | Rối loạn tinh hoàn*, viêm tuyến tiền liệt, rối loạn vú ở nữ giới, đau mào tinh hoàn, viêm mào tinh hoàn, đau vùng chậu, loét âm hộ | |
| Rối loạn di truyền, có yếu tố gia đình và bẩm sinh | Hiếm gặp | Bất sản, dị dạng dạ dày ruột, bệnh vảy cá |
| Rối loạn toàn thân và tình trạng tại vị trí tiêm thuốc | Rất thường gặp | Sốt*, mệt mỏi, suy nhược |
| Thường gặp | Phù (bao gồm cả phù ngoại biên), ớn lạnh, đau*, khó chịu* | |
| ít gặp | Tình trạng sức khỏe xấu đi*, phù mặt*, phản ứng tại chỗ tiêm*, rối loạn niêm mạc*, đau ngực, rối loạn dáng đi, cảm giác lạnh, thoát mạch*, biến chứng liên quan đến catheter*, thay đổi cảm giác khát*, khó chịu vùng ngực, cảm giác thân nhiệt thay đổi*, đau tại chỗ tiêm* | |
| Hiếm gặp | Tử vong (bao gồm cả đột tử), suy đa cơ quan, xuất huyết tại chỗ tiêm*, thoát vị (bao gồm cả thoát vị hoành)*, chậm lành vết thương*, viêm, viêm tĩnh mạch tại vị trí tiêm thuốc*, nhạy cảm đau, loét, kích ứng, đau ngực không do tim, đau vị trí đặt catheter, cảm giác của dị vật | |
| Xét nghiệm/ thăm dò | Thường gặp | Giảm cân |
| ít gặp | Tăng bilirubin máu*, kết quả phân tích protein bất thường*, tăng cân, xét nghiệm máu bất thường*, tăng protein c phản ứng | |
| Hiếm gặp | Khí máu bất thường*, điện tâm đồ bất thường (bao gồm cả kéo dài khoảng QT)*, chỉ số bình thường hóa quốc tế (International normalized ration-INR) bất thường*, giảm pH dạ dày, tăng kết tập tiểu cầu, tăng troponin I, xác định virus và huyết thanh học*, kết quả phân tích nước tiểu bất thường* | |
| Chấn thương, ngộ độc và các biến chứng của thủ thuật | ít gặp | Ngã, vết thâm tím |
| Hiếm gặp | Phản ứng truyền dịch, gãy xương*, rét run*, chấn thương mặt, chấn thương khớp*, bỏng, vết rách, đau do thủ thuật, tổn thương do chiếu xạ* | |
| Thủ thuật nội khoa và ngoại khoa | Hiếm gặp | Hoạt hóa đại thực bào |
| NOS = không xác định khác * Được nhóm nhiều hơn một thuật ngữ MedDRA. # Phản ứng bất lợi sau lưu hành |
||
Đăc điểm của một số phản ứng có hại:
Vi rút Herpes zoster tái hoạt động
Điều trị dự phòng bằng thuốc kháng vi rút được dùng cho 26% bệnh nhân ở nhóm dùng B+M+P. Tỷ lệ nhiễm Herpes zoster ở các bệnh nhân trong nhóm điều trị bằng B+M+P là 17% ở những bệnh nhân không được điều trị dự phòng bằng thuốc kháng vi rút so với 3% ở những bệnh nhân có được điều trị dự phòng bằng thuốc kháng vi rút. (B=Bortezomib, M=Melphalan, P=Prednison, xem bảng 3)
Các khác biệt đáng chú ý trong hồ sơ an toàn của Bortezomib tiêm dưới da và tiêm tĩnh mạch liệu pháp đơn.
Các bệnh nhân trong nghiên cứu pha III được dùng Bortezomib tiêm dưới da so với dùng tiêm tĩnh mạch có tỷ lệ xảy ra nói chung thấp hơn 13% về các phản ứng có hại nổi bật gặp trong điều trị độc tính ở mức độ >3, và tỷ lệ ngưng dùng Bortezomib thấp hơn 5% so với nhóm dùng đường tiêm tĩnh mạch. Tỷ lệ chung bị tiêu chảy, đau vùng bụng và đường tiêu hóa, suy nhược, nhiễm trùng đường hô hấp trên và bệnh thần kinh ngoại biên ở nhóm tiêm dưới da là thấp hơn 12%-15% so với nhóm tiêm tĩnh mạch. Ngoài ra, tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên mức độ >3 là thấp hơn 10%, và tỷ lệ ngưng thuốc do bệnh thần kinh noại biên ở nhóm tiêm dưới da là thấp hơn 8% so với nhóm tiêm tĩnh mạch. 6% bệnh nhân có phản ứng có hại tại chỗ do tiêm dưới da, đa số bị đỏ lên. Các hiện tượng này tự tiêu tan đi trong vòng 6 ngày, hai bệnh nhân cần chỉnh liều. Hai (1%) trong số các bệnh nhân có phản ứng nghiêm trọng; 1 ca bị ngứa và 1 ca bị đỏ lên.
Tỷ lệ tử vong trong điều trị là 5% ở nhóm tiêm dưới da và 7% ở nhóm tiêm tĩnh mạch. Tỷ lệ tử vong do “bệnh tiến triển” là 18% ở nhóm tiêm dưới da và 9% ở nhóm tiêm tĩnh mạch.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Nghiên cứu in vitro cho thấy Bortezomib là một chất ức chế cytochrom P450 (CYP) yếu trên các isozym 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 và 3A4. Dựa trên tỉ lệ thấp (7%) CYP2D6 tham gia trong quá trình chuyển hóa bortezomib, chất chuyển hóa yếu dạng CYP2D6 được coi như không ảnh hưởng đến sự chuyển hóa chung của bortezomib.
Một nghiên cứu về tương tác thuốc thuốc đánh giá ảnh hưởng của ketoconazol, chất ức chế CYP3A4 mạnh, trên Bortezomib đã cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) của Bortezomib tăng trung bình 35%, theo dữ liệu từ 12 bệnh nhân. Do đó, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ khi được chỉ định Bortezomib phối hợp với các chất ức chế CYP3A4 mạnh (như ketoconazol, ritonavir).
Trong một nghiên cứu tương tác thuốc thuốc đánh giá ảnh hưởng của omeprazol, một chất ức chế CYP2C19 mạnh trên Bortezomib, kết quả cho thấy không có ảnh hưởng đáng kể trên dược động học của bortezomib, theo dữ liệu từ 17 bệnh nhân.
Trong một nghiên cứu tương tác thuốc thuốc đánh giá ảnh hưởng của rifampicin, là một chất kích thích CYP3A4 mạnh, trên được động học của Bortezomib, kết quả cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của Bortezomib giảm 45%, theo dữ liệu từ 6 bệnh nhân. Do đó, không khuyến cáo việc dùng Bortezomib cùng với các chất kích thích CYP3A4 mạnh như rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital và St. John’s Wort.
Trong một nghiên cứu tương tác thuốc thuốc tương tự, tác động của dexamethason, một chất kích thích CYP3A4 yếu hơn trên Bortezomib (tiêm tĩnh mạch) đã được đánh giá. Kết quả cho thấy không có ảnh hưởng đáng kể trên dược động học của Bortezomib, theo dữ liệu từ 7 bệnh nhân. Một nghiên cứu về tương tác thuốc – thuốc đánh giá tác động của melphalan-prednison lên Bortezomib (tiêm tĩnh mạch) đã cho thấy AUC trung bình của Bortezomib tăng 17%, dựa theo dữ liệu từ 21 bệnh nhân. Sự gia tăng này được xem không liên quan về mặt lâm sàng.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, hạ đường huyết và tăng đường huyết được báo cáo là ít gặp và thường gặp ở bệnh nhân tiểu đường sử dụng thuốc hạ đường huyết đường uống. Bệnh nhân đang uống thuốc điều trị tiểu đường khi được điều trị bằng Bortezomib cần phải theo dõi chặt chẽ nồng độ glucose trong máu và điều chỉnh liều thuốc điều trị tiểu đường.
4.9 Quá liều và xử trí:
Ở bệnh nhân, quá liều nhiều hơn gấp đôi liều được khuyến cáo có liên quan đến khởi phát cấp tính hạ huyết áp triệu chứng và giảm tiểu cầu gây hậu quả tử vong.
Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho quá liều Bortezomib. Trong trường hợp quá liều, các dấu hiệu sống còn của bệnh nhân cần được theo dõi và điều trị hỗ trợ thích hợp để duy trì huyết áp (như truyền dịch, thuốc làm tăng huyết áp và/hoặc thuốc nhóm inotropic) và thân nhiệt.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Bortezomib là chất ức chế proteasome. Cấu trúc của nó có tính đặc hiệu để ức chế hoạt tính tương tự chymotrypsin của proteasome 26S trên tế bào động vật có vú. Proteasome 26S là phức hợp protein lớn phân hủy protein đã ubiquitin hóa. Sự liên kết ubiquitin – proteasome đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa nồng độ các protein đặc hiệu, do đó duy trì hằng định nội môi trong tế bào. Sự ức chế proteasome 26S là ngăn chặn sự phân hủy protein đích và ảnh hưởng đến các dòng đa tín hiệu trong tế bào, cuối cùng dẫn đến sự chết của tế bào ung thư.
Bortezomib có tính chọn lọc cao trên proteasome. Ở nồng độ 10 µM, Bortezomib không ức chế bất kỳ loại thụ thể to lớn nào và các protease bị ngăn chặn và tính chọn lọc của nó trên proteasome gấp hơn 1500 lần so với enzyme ưa thích nhất của nó kế tiếp. Động học của sự ức chế proteasome được đánh giá in vitro và cho thấy là Bortezomib phân ly khỏi proteasome với nửa đời (t 1/2) khoảng 20 phút. Điều đó chứng tỏ rằng sự ức chế proteasome của Bortezomib là thuận nghịch.
Sự ức chế proteasome qua trung gian Bortezomib ảnh hưởng đến tế bào ung thư bằng nhiều cách trong đó có sự thay thế các protein điều hòa, kiểm soát sự phát triển của chu kỳ tế bào và sự hoạt hóa yếu tố nhân kappa B (NF-kB). Sự ức chế proteasome dẫn đến ngừng chu kỳ tế bào và sự chết tế bào. NF-kB là một yếu tố sao chép mã. Sự hoạt hóa yếu tố này cần thiết cho các bước của việc hình thành khối u (tumorigenesis), bao gồm sự tăng trưởng và sự tồn tại của tế bào, hình thành mạch máu mới (angiogenesis), tương tác tế bào – tế bào và di căn. Ở u tủy, Bortezomib ảnh hưởng đến khả năng của tế bào u tủy tương tác với môi trường tủy xương.
Các thử nghiệm cho thấy Bortezomib là thuốc độc tế bào đối với nhiều loại tế bào ung thư khác nhau và các tế bào ung thư này nhạy cảm hơn tế bào thông thường đối với các ảnh hưởng do sự ức chế proteasome của Bortezomib.
Dữ liệu in vitro, ex vivo (ngoài cơ thể sinh vật), và trên mô hình động vật với Bortezomib cho thấy rằng nó làm tăng sự biệt hóa và hoạt động tạo tế bào xương và ức chế chức năng hủy tế bào xương. Những tác động này đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân đa u tủy bị ảnh hưởng bởi bệnh hủy xương tiến triển và được điều trị bằng Bortezomib.
Cơ chế tác dụng:
Bortezomib là chất ức chế đảo nghịch hoạt tính giống chymotrypsin trên proteasome 26S của tế bào động vật có vú. Proteasome 26S là phức hợp protein lớn thoái biến protein ubiquitin. Tồn tại trong cơ thể con đường ubiquitin-proteasome đóng vai trò thiết yếu trong điều hòa nồng độ các protein đặc hiệu nội bào, do đó duy trì hằng định nội mô bên trong tế bào. Ức chế proteasome 26S ngăn chặn sự phân giải protein đích mà có thể ảnh hưởng dòng thác tín hiệu bên trong tế bào. Sự cản trở cơ chế hằng định nội mô bình thường có thể dẫn đến chết tế bào. Thử nghiệm đã khẳng định rằng Bortezomib là thuốc độc tính tế bào đối với nhiều loại tế bào ung thư khác nhau trên in vitro. Bortezomib gây trì hoãn sự phát triển khối u trên in vivo theo kiểu khối u không lâm sàng, bao gồm u đa tủy.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Hấp thu
Sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh ở liều 1,0 mg/m2 và 1,3 mg/m2 cho 11 bệnh nhân đa u tủy và có trị số thanh thải creatinin lớn hơn 50 ml/phút, nồng độ Bortezomib trung bình trong huyết tương đạt được tối đa ở liều đầu tiên tương ứng là 57 và 112 ng/ml. Ở những liều tiếp theo, nồng độ trung bình trong huyết tương tối đa từ 67 – 106 ng/ml cho liều 1,0 mg/m2 và 89 – 120 ng/ml cho liều 1,3 mg/m2.
Sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc tiêm dưới da ở liều 1,3 mg/m2 cho bệnh nhân đa u tủy (n=14 ở nhóm tiêm tĩnh mạch và n=17 ở nhóm tiêm dưới da), tổng lượng thuốc phơi nhiễm toàn thân sau khi tiêm liều lặp lại (AUClast) là tương đương khi tiêm tĩnh mạch và tiêm dưới da. Nồng độ đỉnh (Cmax) sau khi tiêm dưới da (20,4 ng/ml) thấp hơn tiêm tĩnh mạch (223 ng/ml). Tỉ lệ trung bình hình học AUClast là 0,99 và khoảng tin cậy từ 80,18% – 122,80%.
Phân bố
Thể tích phân bố trung bình (Vd) của Bortezomib từ 1659 L đến 3294 L sau khi truyền tĩnh mạch liều đơn hoặc liều lặp lại của 1,0 mg/m2 hoặc 1,3 mg/m2 ở bệnh nhân đa u tủy. Điều này cho thấy Bortezomib phân bố rộng ở các mô ngoại biên. Ở khoảng nồng độ Bortezomib từ 0,01 đến 1,0 ng/ml, tỉ lệ gắn kết với protein in vitro trung bình khoảng 82,9% trong huyết tương người. Phần Bortezomib gắn với protein huyết tương không phụ thuộc nồng độ.
Chuyển hóa sinh học
Nghiên cứu in vitro trên vi thể gan người và hệ enzym cytochrom P450 người biểu thị bằng cDNA cho thấy Bortezomib được chuyển hóa chính bằng cách oxy hóa qua các enzym cytochrom P450 như 3A4, 2C19, 1A2. Con đường chuyển hóa chính là khử boronat để hình thành hai chất chuyển hóa khử boronat, sau đó hydroxyl hóa và tạo ra nhiều chất chuyển hóa. Chất chuyển hóa Bortezomib – khử boronat là chất không có hoạt tính ức chế 26s proteasome.
Thải trừ
Nửa đời đảo thải trung bình của Bortezomib sau chế độ đa liều là từ 40-193 giờ. Liều đầu tiên của Bortezomib được thải trừ nhanh hơn so với các liều tiếp theo. Độ thanh thải toàn cơ thể trung bình là 102 và 112 L/h sau liều đầu tiên tương ứng ở 1,0 mg/m2 và 1,3 mg/m2, và 15-32 L/h và 18-32 L/h sau các liều tiếp theo tương ứng ở 1,0 mg/m2 và 1,3 mg/m2.
Dân số đặc biệt
Suy gan
Ảnh hưởng của suy gan trên dược động học của Bortezomib được đánh giá ở một nghiên cứu pha I trong chu kỳ điều trị đầu tiên, gồm 61 bệnh nhân có khối u rắn và ở các mức độ suy gan khác nhau, với các liều Bortezomib từ 0,5 đến 1,3 mg/m2.
Khi so sánh dùng ở liều chuẩn hóa cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) của Bortezomib không thay đổi trong các bệnh nhân có chức năng gan bình thường hoặc suy gan nhẹ, tuy nhiên, trong bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng thì giá trị AUC trung bình tăng xấp xỉ 60% ở. Do đó, những bệnh nhân này cần được theo dõi chặt chẽ.
Suy thận
Một nghiên cứu dược động học tiến hành trên bệnh nhân ở các mức độ suy thận khác nhau được phân loại theo trị số thanh thải creatinin (CrCl) thành các nhóm sau: Bình thường (CrCl = 60 mL/phút/1,73 m2, n=12), giảm nhẹ (CrCl =40-59 mL/phút/1,73 m2, n 10), giảm vừa (CrCl -20-39 mL/phút/1,73 m2, n=9), và giảm nặng (CrCl < 20 mL/phút/1,73 m2, n=3). Một nhóm bệnh nhân lọc thận được tiêm truyền thuốc sau khi chạy thận cũng được đưa vào nhóm nghiên cứu (n-8). Các bệnh nhận được tiêm truyền tĩnh mạch liều từ 0,7 đến 1,3 mg/m2 Bortezomib hai lần/tuần. Lượng thuốc lan tỏa vào cơ thể (diện tích dưới đường cong AUC và nồng độ đỉnh Cmax của Bortezomib ở liều chuẩn hóa) trong tất cả các nhóm gần như nhau.
5.3. Hiệu quả lâm sàng:
Không có thông tin.
5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:
Không có thông tin.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Mannitol 35mg.
6.2. Tương kỵ :
Không được trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác trừ những thuốc được đề cập đến trong phần “Hướng dẫn sử dụng”.
6.3. Bảo quản:
Trong bao bì kín, tránh ánh sáng.
Ở nhiệt độ phòng không quá 30°C.
6.4. Thông tin khác :
Mô tả: Bortezomib để tiêm chứa 3,5 mg bột đông khô, vô trùng, màu trắng hoặc trắng nhạt, đựng trong lọ thủy tinh borosilicat loại I, hình trụ, cứng, đậy bằng nút cao su bromobutyl màu xám sẫm, niêm phong bằng màng nhôm màu xanh lam sẫm, dung tích 10 ml.
6.5 Tài liệu tham khảo:
HDSD Thuốc Bortezomib for injection 3.5mg/vial do Dr. Reddys Laboratories Ltd. sản xuất (2023).
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
