Everolimus (low dose) – Certican

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Everolimus (liều thấp)

Phân loại: Thuốc ức chế miễn dịch chọn lọc.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L04AA18

Brand name: CERTICAN.

Hãng sản xuất : Novartis Pharma Stein AG

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén Everolimus 0.25mg, 0.5mg, 0.75mg hoặc 1.0mg.

Thuốc tham khảo:

CERTICAN 0.25 mg tab
Mỗi viên nén có chứa:
Everolimus …………………………. 0.25 mg
Tá dược …………………………. vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Dự phòng thải tạng ghép ở bệnh nhân ghép thận: Certican được chỉ định để dự phòng thải tạng ghép ở bệnh nhân người lớn được ghép thận có nguy cơ về miễn dịch từ thấp đến trung bình. Certican được dùng phối hợp với thuốc dẫn nhập basiliximab, đồng thời với ciclosporin liều giảm và corticosteroid. Khuyến cáo theo dõi tác dụng trị liệu của everolimus và ciclosporin ở các bệnh nhân đang dùng các thuốc này.

Dự phòng thải tạng ghép ở bệnh nhân ghép gan: Certican được chi định để dự phòng thải tạng ghép ở các bệnh nhân người lớn được ghép gan cùng loài khác gen. Certican được dùng không sớm hơn 30 ngày sau khi ghép tạng, và dùng đồng thời với tacrolimus liều giảm và với corticosteroid. Khuyến cáo theo dõi tác dụng trị liệu của everolimus và tacrolimus ở các bệnh nhân đang dùng các thuốc này.

Dự phòng thải tạng ghép ở bệnh nhân ghép tim: Certican được chỉ định để dự phòng thải tạng ghép ở bệnh nhân người lớn được ghép tim có nguy cơ về miễn dịch từ thấp đến trung bình. Certican được dùng trong phối hợp với thuốc dẫn nhập basiliximab, ciclosporin liều giảm và corticosteroid. Certican nên được dùng phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương và corticosteroid.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Certican chỉ dùng đường uống. Nên nuốt nguyên cả viên Certican với một ly nước và không nghiền nát trước khi dùng.

Liều dùng:

Việc điều trị bằng Certican chỉ nên được bắt đầu và duy trì bởi bác sĩ có kinh nghiệm về điều trị ức chế miễn dịch sau ghép tạng và là người được quyền theo dõi nồng độ everolimus trong máu toàn phần.

Nhóm bệnh nhân mục tiêu nói chung

Người lớn

Ghép thận và ghép tim: Liều khởi đầu khuyến cáo là 0,75 mg, 2 lần/ngày đối với nhóm bệnh nhân ghép thận và ghép tim nói chung, nên dùng càng sớm càng tốt sau khi ghép.

Ghép gan: Bắt đầu sử dụng Certican ít nhất sau 30 ngày sau ghép. Liều khởi đầu được khuyến cáo cho bệnh nhân người lớn ghép gan là 1,0 mg × 2 lần/ ngày (tức 2,0 mg/ngày) dùng đường uống kết hợp với tacrolimus liều giảm (xem phần “Theo dõi thuốc điều trị” và “Nghiên cứu lâm sàng”).

Liều Certican hàng ngày nên luôn chia làm 2 lần uống (2 lần/ngày). Certican nên được dùng một cách nhất quán nghĩa là luôn cùng với thức ăn hoặc luôn không cùng với thức ăn (xem phần Dược động học) và nên dùng đồng thời với ciclosporin dạng vi nhũ tương hoặc Tacrolimus (xem phần “Theo dõi thuốc điều trị”).

Bệnh nhân đang dùng Certican có thể cần điều chỉnh liều dựa trên nồng độ thuốc trong máu, khả năng dung nạp, đáp ứng của từng bệnh nhân, thay đổi về thuốc dùng đồng thời và tình trạng lâm sàng. Việc điều chỉnh liều có thể thực hiện cách nhau 4-5 ngày (xem phần “Theo dõi thuốc điều trị”).

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân chủng tộc da đen: Tỷ lệ các đợt thải ghép cấp được chứng minh bằng sinh thiết cao hơn đáng kể ở bệnh nhân da đen so với bệnh nhân không phải da đen. Thông tin còn hạn chế cho thấy là bệnh nhân da đen có thể cần một liều Certican cao hơn để đạt được hiệu quả giống như hiệu quả đạt được ở bệnh nhân không phải da đen khi dùng liều khuyến cáo cho người lớn (xem phần Dược động học). Hiện nay, dữ liệu về hiệu quả và an toàn còn quá hạn chế để có thể cho phép có khuyến cáo đặc biệt về việc dùng everolimus cho bệnh nhân da đen.

Trẻ em: Chưa đủ dữ liệu về việc dùng Certican cho trẻ em và thiếu niên để hỗ trợ việc dùng thuốc cho bệnh nhân trong các nhóm tuổi này. Tuy nhiên có một ít thông tin ở bệnh nhi ghép thận (xem phần Dược động học).

Bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi): Kinh nghiệm lâm sàng còn hạn chế ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi. Tuy nhiên, không thấy sự khác biệt rõ rệt về dược động học của everolimus ở bệnh nhân ≥ 65 đến 70 tuổi khi so với người lớn trẻ tuổi hơn (xem phần Dược động học).

Suy thận: Không cần thiết điều chỉnh liều (xem phần Dược động học).

Suy gan: Nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần cần được theo dõi chặt chẽ ở bệnh nhân bị suy chức năng gan. Đối với bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh loại A), nên giảm liều xuống còn khoảng 2/3 của liều thông thường. Đối với bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh loại B), nên giảm liều xuống còn khoảng một nửa của liều thông thường. Đối với bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh loại C), nên giảm liều xuống ít nhất là một nửa của liều thông thường. Việc chuẩn độ liều thêm cần dựa trên sự theo dõi thuốc điều trị (xem phần Dược động học).

Theo dõi thuốc điều trị

Theo dõi thuốc điều trị – Everolimus: Nên thường xuyên theo dõi nồng độ thuốc điều trị everolimus trong máu toàn phần của tất cả các bệnh nhân. Khoảng điều trị của everolimus theo khuyến cáo là 3-8ng/mL (xem phần Cơ chế tác dụng, Dược động học). Nên cẩn thận chú ý đến các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng, sinh thiết mô và các chỉ số xét nghiệm. Việc quan trọng là phải theo dõi nồng độ everolimus trong máu ở các bệnh nhân suy gan trong quá trình sử dụng đồng thời với chất cảm ứng hay ức chế CYP3A4, khi chuyển đổi giữa các dạng bào chế của ciclosporin và/hoặc giảm liều ciclosporin theo nồng độ mục tiêu được khuyến cáo (xem phần Cơ chế tác dụng, Dược động học).

Ciclosporin có tương tác với everolimus do đó nồng độ everolimus có thể giảm nếu nồng độ ciclosporin giảm. Có rất ít hoặc không có tương tác về mặt dược động học giữa tacrolimus đối với everolimus, và vì vậy nồng độ everolimus không giảm nếu nồng độ tacrolimus bị giảm (xem phần Tương tác thuốc).

Khoảng trị liệu khuyến cáo của everolimus là 3-8ng/ml dựa trên phương pháp thử nghiệm LC/MS/MS. Trên thực hành lâm sàng hiện nay, nồng độ đáy everolimus trong máu toàn phần có thể được đo bằng phương pháp sắc ký hoặc thử nghiệm miễn dịch. Bởi vì nồng độ đáy everolimus trong máu toàn phần phụ thuộc vào phương pháp sử dụng, nồng độ mẫu thử của từng cá thể bệnh nhân, nên giá trị có được từ các phương pháp khác nhau thì không thể thay thế cho nhau. Việc đánh giá kết quả thử nghiệm phải dựa trên sự hiểu biết về phương pháp sử dụng. Vì vậy, việc trao đổi thông tin nên được duy trì với phòng thí nghiệm thực hiện thử nghiệm đó.

Theo dõi thuốc điều trị – Ciclosporin ở bệnh nhân ghép thận: Nên giảm liều ciclosporin và khoảng nồng độ mục tiêu của ciclosporin trong máu toàn phần ở các bệnh nhân ghép thận đang được chỉ định điều trị bằng Certican để giảm nguy cơ độc thận (xem phần Cảnh báo, Tương tác thuốc, Cơ chế tác dụng, Dược động học).

Những khoảng trị liệu của ciclosporin được khuyến cáo khi dùng với Certican là 100-200ng/mL trong tháng thứ nhất sau ghép, 75-150ng/mL ở tháng thứ 2 và 3 sau ghép, 50-100ng/mL ở tháng thứ 4 sau ghép, và 25-50ng/mL từ tháng thứ 6 đến tháng thứ 12 sau ghép. Nồng độ trung vị quan sát được trong nghiên cứu lâm sàng là từ 161-185ng/mL trong tháng thứ nhất sau ghép và 111-140ng/mL ở tháng thứ 2 và thứ 3 sau ghép. Nồng độ trung vị là 99ng/mL ở tháng thứ 4 sau ghép và 46-75ng/mL từ tháng thứ 6 đến tháng thứ 12 sau ghép (xem phần Cơ chế tác dụng, Dược động học, Nghiên cứu lâm sàng).

Ciclosporin điều chỉnh theo USP được dùng dưới dạng viên nang uống 2 lần/ngày trừ khi phải dùng dạng dung dịch uống hay dạng tiêm tĩnh mạch. Ciclosporin điều chỉnh theo USP nên được bắt đầu dùng càng sớm càng tốt – và không được trễ hơn 48 tiếng đồng hồ sau tái tưới máu tạng ghép và liều được điều chỉnh để nhằm đạt được nồng độ mục tiêu từ ngày thứ 5 trở đi.

Nếu tình trạng suy yếu chức năng thận tiến triển thì cần điều chỉnh phác đồ điều trị. Ở bệnh nhân ghép thận, liều dùng ciclosporin nên xác định dựa vào nồng độ đáy của ciclosporin trong máu toàn phần (xem phần Cơ chế tác dụng, Dược động học).

Ở trường hợp ghép thận, các dữ liệu liên quan đến liều dùng của Certican kết hợp với nồng độ ciclosporin được giảm là 25-50ng/mL sau 12 tháng vẫn còn hạn chế. Chưa tiến hành đánh giá Certican với các dạng bào chế khác của ciclosporin trong các thử nghiệm lâm sàng. Trước khi giảm liều ciclosporin cần phải biết chắc rằng nồng độ ổn định của everolimus trong máu toàn phần là ít nhất 3ng/mL. Ciclosporin có tương tác với everolimus do đó nồng độ everolimus có thể giảm nếu nồng độ ciclosporin giảm (xem phần Tương tác thuốc).

Theo dõi thuốc điều trị – Tacrolimus ở bệnh nhân ghép gan: Nên giảm liều tacrolimus và khoảng mục tiêu cho nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần khi dùng trong phác đồ có Certican để hạn chế tối thiểu nguy cơ tiềm tàng gây độc thận (xem phần Cảnh báo, Cơ chế tác dụng, Dược động học).

Khi sử dụng cùng với Certican, khoảng trị liệu khuyến cáo của tacrolimus là nồng độ đáy trong máu toàn phần (C-0giờ) là 3-5ng/mL trong 3 tuần sau liều Certican đầu tiên (khoảng tháng thứ 2) và trong tháng thứ 12 sau ghép.

Nồng độ đáy trung vị của tacrolimus quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng vào khoảng 8,6-9,5ng/mL tại các tuần thứ 2 và 4 sau ghép (trước khi khởi trị everolimus). Nồng độ đáy trung vị của tacrolimus vào khoảng 7,0-8,1ng/mL tại các tuần thứ 5 và 6 sau ghép, vào khoảng 5,2-5,6ng/mL tại tháng thứ 2 và 3 sau ghép, và vào khoảng 4,3-4,9ng/mL giữa tháng thứ 4 và tháng thứ 12 sau ghép (xem phần Cơ chế tác dụng, Dược động học, Nghiên cứu lâm sàng).

Tacrolimus được dùng dưới dạng viên nang uống 2 lần/ngày trừ khi phải dùng dạng tiêm tĩnh mạch.

Ở các bệnh nhân ghép gan, liều tacrolimus nên được xác định dựa vào nồng độ tacrolimus đáy trong máu toàn phần (Xem phần Cơ chế tác dụng, Dược động học).

Ở các bệnh nhân ghép gan, có ít dữ liệu liên quan đến liều dùng của Certican kết hợp với nồng độ đáy của tacrolimus đã được giảm là 3-5ng/mL sau 12 tháng. Trước khi giảm liều tacrolimus cần phải biết chắc rằng nồng độ ổn định của everolimus trong máu toàn phần là ít nhất 3ng/mL. Không giống như tương tác giữa ciclosporin và everolimus, tacrolimus không ảnh hưởng đến nồng độ của everolimus, và vì vậy nồng độ everolimus không giảm nếu nồng độ tacrolimus bị giảm.

Liều ciclosporin khuyến cáo trong ghép tim: Bệnh nhân ghép tim trong giai đoạn điều trị duy trì nên bắt đầu giảm liều ciclosporin lúc 1 tháng sau ghép khi được dung nạp để cải thiện chức năng thận. Cần điều chỉnh chế độ điều trị nếu suy chức năng thận tiến triển hoặc nếu độ thanh thải creatinin theo tính toán < 60ml/phút. Ở bệnh nhân ghép tim, liều ciclosporin nên dựa vào kinh nghiệm đạt được trong nghiên cứu 2411 và được xác nhận trong nghiên cứu 2310, trong đó Certican được dùng cùng với ciclosporin với nồng độ đáy (C0) mục tiêu của ciclosporin trong máu được giảm theo khuyến cáo như sau:

– xem Bảng.

Image from Drug Label Content

Trước khi giảm liều ciclosporin cần xác định là nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần ở trạng thái ổn định bằng hoặc cao hơn 3ng/ml.

Ở bệnh nhân ghép tim, các dữ liệu còn hạn chế về liều dùng Certican với các nồng độ đáy (C0) của ciclosporin giảm xuống 50-100ng/ml sau 12 tháng. Nếu bệnh nhân không thể dung nạp việc giảm mức tiếp xúc với ciclosprin, nên xem xét lại việc tiếp tục dùng Certican.

4.3. Chống chỉ định:

Chống chỉ định dùng Certican ở bệnh nhân đã biết quá mẫn cảm với everolimus, sirolimus hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.

4.4 Thận trọng:

Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sĩ.

Kiểm soát ức chế miễn dịch: Dữ liệu còn hạn chế về việc sử dụng Certican mà không có thuốc ức chế calcineurin (CNI) (ciclosporin hoặc tacrolimus). Đã quan sát thấy tăng nguy cơ thải ghép cấp ở bệnh nhân ngừng sử dụng CNI so với những người tiếp tục sử dụng CNI.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, Certican đã được dùng đồng thời với ciclosporin dạng vi nhũ tương, basiliximab và corticosteroid. Chưa có nghiên cứu đầy đủ về việc dùng phối hợp Certican với các thuốc ức chế miễn dịch khác ngoài những thuốc này.

Certican chưa được nghiên cứu đầy đủ trên bệnh nhân có nguy cơ cao về miễn dịch.

Kết hợp với liệu pháp cảm ứng bằng thymoglobulin: Nên thận trọng khi sử dụng chế độ điều trị cảm ứng bằng thymoglobulin (globulin thỏ kháng thymocyte) và phác đồ Certican/ciclosporin/steroid. Trong một nghiên cứu lâm sàng ở những người được ghép tim (Nghiên cứu A2310, xem phần Cơ chế tác dụng), đã quan sát thấy tỷ lệ mắc các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng tăng lên trong ba tháng đầu tiên sau khi ghép ở phân nhóm bệnh nhân đã được cảm ứng bằng globulin thỏ kháng thymocyte kết hợp với Certican, steroid và ciclosporin ở nồng độ trong máu được khuyến cáo cho việc ghép tim (cao hơn so với ghép thận). Điều này liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn ở các bệnh nhân được nhập viện và cần đến thiết bị hỗ trợ tâm thất trước khi ghép, cho thấy các bệnh nhân này có thể đặc biệt dễ bị tổn thương do sự tăng ức chế miễn dịch.

Nhiễm trùng nghiêm trọng và nhiễm trùng cơ hội: Những bệnh nhân đang theo chế độ điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch, kể cả Certican, có tăng nguy cơ nhiễm trùng đặc biệt là nhiễm trùng do các tác nhân gây bệnh cơ hội (vi khuẩn, nấm, virus, động vật đơn bào). Đã có báo cáo về nhiễm trùng và nhiễm khuẩn huyết gây tử vong ở bệnh nhân được điều trị bằng Certican (xem phần Tác dụng ngoại ý). Trong các tình trạng nhiễm trùng cơ hội mà bệnh nhân được điều trị ức chế miễn dịch dễ bị nhiễm có thể kể đến nhiễm polyomavirus bao gồm bệnh thận liên quan đến virus BK, có thể dẫn đến mất thận ghép và bệnh lý chất trắng não đa ổ tiến triển (PML) liên quan đến virus JC có khả năng gây tử vong. Những nhiễm trùng này thường liên quan với tổng lượng thuốc ức chế miễn dịch sử dụng, cần được chẩn đoán phân biệt với bệnh nhân bị ức chế miễn dịch có chức năng thận ghép suy giảm hoặc có các triệu chứng về thần kinh.

Trong các thử nghiệm lâm sàng với Certican, kháng sinh dự phòng viêm phổi do Pneumocystic jiroveci (carinii) đã được dùng trong 12 tháng đầu sau ghép tạng. Điều trị dự phòng nhiễm Cytomegalovirus (CMV) được khuyến cáo trong 3 tháng đầu sau ghép tạng, đặc biệt đối với những bệnh nhân có tăng nguy cơ nhiễm Cytomegalovirus.

Suy chức năng gan: Khuyến cáo theo dõi chặt chẽ nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần và điều chỉnh liều everolimus ở bệnh nhân suy chức năng gan (xem phần Liều lượng và Cách dùng).

Tương tác với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4, thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4: Không khuyến cáo dùng đồng thời với thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ ketoconazol, itraconazol, voriconazol, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) và thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4 (ví dụ rifampicin, rifabutin) trừ khi lợi ích vượt hẳn nguy cơ.

Khuyến cáo theo dõi nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần bất cứ khi nào thuốc gây cảm ứng CYP3A4 hoặc thuốc ức chế CYP3A4 được dùng đồng thời hoặc ngừng dùng (xem phần Tương tác thuốc).

U lympho và các bệnh ác tính khác: Những bệnh nhân đang theo chế độ điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch, kể cả Certican, có tăng nguy cơ phát triển u lympho hoặc các khối u ác tính khác, đặc biệt là ở da (xem phần Tác dụng ngoại ý). Nguy cơ tuyệt đối dường như liên quan đến thời gian và mức độ ức chế miễn dịch hơn là với việc sử dụng một thuốc cụ thể. Cần theo dõi bệnh nhân thường xuyên về các khối u tân sinh ở da và khuyên bệnh nhân nên tránh đến mức thấp nhất việc tiếp xúc với tia tử ngoại của ánh sáng mặt trời và sử dụng kem chống nắng thích hợp.

Tăng lipid máu: Ở bệnh nhân ghép tạng, dùng đồng thời Certican và ciclosporin dạng vi nhũ tương có liên quan với tăng cholesterol và triglycerid huyết thanh, có thể cần phải điều trị. Bệnh nhân đang sử dụng Certican nên được theo dõi tình trạng tăng lipid máu và, nếu cần, điều trị bằng các thuốc hạ lipid máu và điều chỉnh chế độ ăn thích hợp (xem phần Tương tác thuốc). Cần xem xét nguy cơ/lợi ích ở những bệnh nhân đã được xác định tăng lipid máu trước khi bắt đầu chế độ điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch bao gồm Certican. Tương tự, cần đánh giá nguy cơ/lợi ích của việc tiếp tục điều trị bằng Certican ở những bệnh nhân tăng lipid máu nặng kháng trị.

Bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế HMG-CoA reductase và/hoặc fibrat nên được theo dõi về sự phát triển tiêu cơ vân có thể có và các tác dụng bất lợi khác như đã được mô tả trong Thông tin kê đơn tương ứng của các thuốc này (xem phần Tương tác thuốc).

Phù mạch: Certican có liên quan với sự phát triển phù mạch. Trong đa số trường hợp, bệnh nhân được báo cáo đang sử dụng đồng thời với thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ACE).

Rối loạn chức năng thận do everolimus và thuốc ức chế calcineurin: Ở bệnh nhân ghép thận và ghép tim, Certican cùng với liều đầy đủ của ciclosporin làm tăng nguy cơ rối loạn chức năng thận. Cần phải giảm liều ciclosporin khi sử dụng phối hợp với Certican để tránh rối loạn chức năng thận. Nên xem xét điều chỉnh chế độ điều trị ức chế miễn dịch thích hợp, đặc biệt là giảm liều ciclosporin ở bệnh nhân có tăng nồng độ creatinin huyết thanh.

Khuyến cáo theo dõi chức năng thận ở tất cả các bệnh nhân. Cần thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc khác đã biết có tác dụng có hại trên chức năng thận.

Protein niệu: Việc sử dụng Certican cùng với thuốc ức chế calcineurin ở bệnh nhân được ghép thận có liên quan với tăng protein niệu. Nguy cơ này tăng lên với nồng độ everolimus cao hơn trong máu.

Đã có báo cáo protein niệu nặng thêm khi thay thế CNI bằng Certican ở những bệnh nhân ghép thận có protein niệu mức độ nhẹ trong khi điều trị duy trì bằng thuốc ức chế miễn dịch bao gồm thuốc ức chế calcineurin (CNI). Đã quan sát thấy khả năng có thể phục hồi được khi ngưng sử dụng Certican và sử dụng lại CNI. Độ an toàn và hiệu quả của việc chuyển đổi từ CNI sang Certican ở những bệnh nhân này chưa được xác định.

Bệnh nhân đang sử dụng Certican cần được theo dõi protein niệu.

Huyết khối ở thận ghép: Sự gia tăng nguy cơ huyết khối động mạch và tĩnh mạch thận, dẫn đến mất tạng ghép đã được báo cáo, hầu hết xảy ra trong vòng 30 ngày đầu sau ghép.

Biến chứng đối với khả năng lành vết thương: Certican, cũng giống như các thuốc ức chế mTOR khác, có thể làm giảm lành vết thương, làm tăng xuất hiện các biến chứng sau ghép tạng như nứt vết thương, tụ dịch và nhiễm trùng vết thương, có thể cần sự chăm sóc thêm bằng phẫu thuật. U nang bạch huyết là phản ứng phụ đã được báo cáo thường gặp nhất ở bệnh nhân ghép thận và có xu hướng thường gặp hơn ở bệnh nhân có chỉ số khối cơ thể cao hơn. Tần suất tràn dịch màng ngoài tim và tràn dịch màng phổi tăng lên ở bệnh nhân ghép tim.

Các rối loạn vi mạch huyết khối: Việc sử dụng đồng thời Certican với một thuốc ức chế calcineurin (CNI) có thể làm tăng nguy cơ hội chứng urê máu tan máu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối và bệnh vi mạch huyết khối do CNI.

Bệnh phổi kẽ/viêm phổi không do nhiễm trùng: Các trường hợp bệnh phổi kẽ, bao hàm viêm trong nhu mô phổi (viêm phổi) và/hoặc xơ hóa do nguyên nhân không nhiễm trùng, một số trường hợp gây tử vong, đã xảy ra ở những bệnh nhân đang dùng rapamycin và dẫn xuất của chúng, kể cả Certican. Nên xem xét chẩn đoán bệnh phổi kẽ (ILD) ở những bệnh nhân có các triệu chứng phù hợp với viêm phổi do nhiễm trùng nhưng không đáp ứng với điều trị kháng sinh và ở những bệnh nhân mà các nguyên nhân nhiễm trùng, khối u tân sinh và những nguyên nhân khác không do thuốc đã được loại trừ qua các cuộc điều tra thích hợp. Tình trạng này hầu hết hồi phục sau khi ngừng dùng Certican và/hoặc cộng thêm glucocorticoid. Tuy nhiên, cũng đã xảy ra các trường hợp tử vong.

Đái tháo đường mới khởi phát: Certican đã được ghi nhận làm tăng nguy cơ đái tháo đường mới khởi phát sau khi ghép tạng. Cần theo dõi chặt chẽ nồng độ glucose máu ở bệnh nhân được điều trị bằng Certican.

Vô sinh ở nam giới: Có các báo cáo trong y văn về tình trạng không có tinh trùng và ít tinh trùng có thể phục hồi được ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế mTOR. Các nghiên cứu về độc tính tiền lâm sàng đã cho thấy everolimus có thể làm giảm sự sinh tinh trùng, vô sinh ở nam giới phải được xem là một nguy cơ tiềm ẩn của việc điều trị bằng Certican kéo dài.

Nguy cơ không dung nạp các tá dược: Những bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu hụt lactase nặng hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Tác động của thuốc khi lái xe và vận hành máy móc: Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện về ảnh hưởng trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: C

US FDA pregnancy category: NA

Thời kỳ mang thai:

Chưa có dữ liệu đầy đủ về việc dùng Certican cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy các tác dụng về độc tính sinh sản bao gồm độc tính đối với phôi và độc tính đối với thai (xem phần Các dữ liệu an toàn phi lâm sàng). Chưa rõ nguy cơ tiềm ẩn đối với người. Không nên dùng Certican cho phụ nữ có thai trừ khi lợi ích dự tính vượt hẳn nguy cơ có thể có đối với thai.

Thời kỳ cho con bú:

Chưa rõ có phải everolimus được bài tiết vào sữa mẹ hay không, nhưng trong các nghiên cứu ở động vật, everolimus và/hoặc các chất chuyển hóa của nó đi qua dễ dàng vào sữa của chuột cống cho con bú. Vì vậy những phụ nữ đang dùng Certican không nên cho con bú.

Phụ nữ có khả năng mang thai (và các biện pháp tránh thai):

Phụ nữ có khả năng mang thai nên được khuyên sử dụng các phương pháp tránh thai có hiệu quả cao trong khi họ đang được điều trị bằng Certican và cho đến 8 tuần sau khi kết thúc việc điều trị.

Khả năng sinh sản:

Có các báo cáo trong y văn về không có tinh trùng và giảm tinh trùng có hồi phục ở bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế mTOR (xem các phần Cảnh báo, Các dữ liệu an toàn phi lâm sàng).

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Certican phối hợp với ciclosporin đã được nghiên cứu trong 5 thử nghiệm ở bệnh nhân được ghép thận với tổng số 2.497 bệnh nhân (bao gồm 2 nghiên cứu không có nhóm đối chứng không dùng Certican) và 3 thử nghiệm ở bệnh nhân được ghép tim với tổng số 1.531 bệnh nhân (nhóm đối tượng nghiên cứu theo ý định điều trị (ITT), xem phần Cơ chế tác dụng).

Certican phối hợp với tacrolimus đã được nghiên cứu trong một thử nghiệm bao gồm 719 bệnh nhân ghép gan (nhóm đối tượng nghiên cứu theo ý định điều trị (ITT), xem phần Cơ chế tác dụng).

Sự xuất hiện các phản ứng bất lợi có thể tùy thuộc vào mức độ và thời gian của chế độ điều trị ức chế miễn dịch. Trong các nghiên cứu kết hợp Certican với liều đầy đủ của ciclosporin dạng vi nhũ tương, đã quan sát thấy tăng creatinin huyết thanh thường xuyên hơn so với bệnh nhân ở nhóm đối chứng. Tăng creatinin huyết thanh ít gặp hơn và các trị số creatinin huyết thanh trung bình và trung vị thấp hơn trong các thử nghiệm sử dụng Certican cùng với ciclosporin giảm liều.

Ngoại trừ sự tăng creatinin huyết thanh, dữ liệu về độ an toàn của Certican trong các thử nghiệm trong đó thuốc được dùng cùng với ciclosporin giảm liều tương tự với các dữ liệu đã được mô tả trong 3 nghiên cứu then chốt sử dụng liều đầy đủ của ciclosporin, nhưng tỷ lệ chung về các phản ứng phụ thấp hơn với ciclosporin giảm liều (xem phần Các nghiên cứu lâm sàng). Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trong đó tổng cộng 3.256 bệnh nhân đã dùng Certican phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác được theo dõi ít nhất 1 năm, tổng cộng 3,1% đã phát triển các khối u ác tính, với 1,0% phát triển khối u ác tính ở da và 0,6% phát triển u lympho hoặc rối loạn tăng sinh lympho.

Tần suất các phản ứng bất lợi được liệt kê dưới đây bắt nguồn từ phân tích tỷ lệ các phản ứng trong 12 tháng được báo cáo trong các thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng, nghiên cứu Certican phối hợp với thuốc ức chế calcineurin (CNI) và corticosteroid ở bệnh nhân ghép tạng. Tất cả các thử nghiệm bao gồm nhóm không dùng Certican, nhóm điều trị chuẩn dựa trên CNI.

Bảng 14 gồm các phản ứng bất lợi có thể hoặc có lẽ liên quan đến Certican đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng pha III. Trừ khi có lưu ý khác, những rối loạn này đã được xác định bởi tỷ lệ tăng trong các nghiên cứu pha III so sánh bệnh nhân được điều trị bằng Certican với bệnh nhân theo chế độ điều trị chuẩn, không dùng Certican, hoặc tỷ lệ tương tự trong trường hợp phản ứng bất lợi đã được biết là một phản ứng bất lợi của thuốc so sánh (MPA trong các nghiên cứu về ghép thận và ghép tim) (xem phần Cơ chế tác dụng). Trừ khi được lưu ý‎ khác, dữ liệu về phản ứng bất lợi tương đối ổn định qua tất cả các chỉ định ghép tạng. Dữ liệu này được soạn theo phân loại cơ quan với tiêu chuẩn của MedDRA:

Các phản ứng phụ được liệt kê theo tần suất được định nghĩa như sau: rất thường gặp: > 1/10, thường gặp: > 1/100 và < 1/10, ít gặp: > 1/1.000 và < 1/100, hiếm gặp: > 1/10.000 và < 1/1.000, rất hiếm gặp: < 1/10.000.

– xem Bảng 14.

Image from Drug Label Content

Image from Drug Label Content

Các phản ứng bất lợi của thuốc từ báo cáo tự phát hậu mãi: Các phản ứng bất lợi của thuốc sau đây (Bảng 15) có thu được từ kinh nghiệm hậu mãi với Certican qua các báo cáo trường hợp tự phát và các trường hợp trong y văn. Vì những phản ứng này đã được báo cáo tự nguyện từ một nhóm dân số có quy mô không xác định, không thể có ước tính đáng tin cậy về tần suất, vì vậy được phân loại là không rõ. Các phản ứng bất lợi của thuốc được liệt kê theo phân loại nhóm hệ cơ quan của MedDRA. Trong mỗi nhóm hệ cơ quan, các phản ứng bất lợi được trình bày theo thứ tự mức độ nghiệm trọng giảm dần.

– xem Bảng 15.

Image from Drug Label Content

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Everolimus được chuyển hóa chủ yếu ở gan và ở một mức độ nào đó ở thành ruột non nhờ CYP3A4. Everolimus cũng là một cơ chất đối với P-glycoprotein (PgP) là bơm đẩy ra nhiều loại thuốc. Vì vậy, sự hấp thu và thải trừ sau đó của everolimus được hấp thu toàn thân có thể bị ảnh hưởng bởi các thuốc tác động đến CYP3A4 và/hoặc PgP.

Các tương tác được quan sát thấy dẫn đến không khuyến cáo sử dụng đồng thời

Rifampicin (thuốc gây cảm ứng CYP3A4): Các đối tượng khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiều liều rifampicin, tiếp theo là một liều đơn Certican đã tăng độ thanh thải everolimus gần gấp 3 lần, giảm nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) là 58% và giảm diện tích dưới đường cong (AUC) là 63%. Không khuyến cáo dùng phối hợp với rifampicin (xem phần Cảnh báo).

Ketoconazole (thuốc ức chế CYP3A4): Các đối tượng khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiều liều ketoconazole, tiếp theo là một liều đơn Certican đã tăng Cmax của everolimus gấp 3,9 lần và tăng AUC gấp 15,0 lần (xem phần Cảnh báo).

Các tương tác được dự kiến dẫn đến không khuyến cáo sử dụng đồng thời

Thuốc ức chế mạnh CYP3A4, thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4: Không khuyến cáo điều trị đồng thời với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 và/hoặc thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4 (ví dụ itraconazol, voriconazol, clarithromycin, telithromycin, ritonavir, boceprevir, telaprevir và/hoặc rifampicin, rifabutin) (xem phần Cảnh báo).

Các tương tác đã quan sát thấy cần được xem xét

Các tương tác ảnh hưởng đến việc sử dụng Certican

Ciclosporin (thuốc ức chế CYP3A4/PgP): Sinh khả dụng của everolimus tăng đáng kể khi dùng đồng thời với ciclosporin. Trong một nghiên cứu dùng liều đơn ở các đối tượng khỏe mạnh, ciclosporin dạng vi nhũ tương đã làm tăng AUC của everolimus là 168% (từ 46% đến 365%) và Cmax là 82% (từ 25% đến 158%) khi so với dùng everolimus đơn độc. Có thể cần phải điều chỉnh liều everolimus nếu thay đổi liều ciclosporin (xem phần Liều lượng và Cách dùng).

Erythromycin (thuốc ức chế CYP3A4): Các đối tượng khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiều liều erythromycin, tiếp theo là một liều đơn Certican đã tăng Cmax của everolimus gấp 2,0 lần và tăng AUC gấp 4,4 lần.

Verapamil (thuốc ức chế CYP3A4): Các đối tượng khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiều liều verapamil, tiếp theo là một liều đơn Certican đã tăng Cmax của everolimus gấp 2,3 lần và tăng AUC gấp 3,5 lần.

Các tương tác dẫn đến ảnh hưởng đến các thuốc khác

Ciclosporin (thuốc ức chế CYP3A4/PgP): Certican chỉ có ảnh hưởng nhẹ trên lâm sàng đối với dược động học của ciclosporin ở bệnh nhân ghép thận và ghép tim sử dụng ciclosporin dạng vi nhũ tương.

Octreotide: Dùng đồng thời everolimus với octreotide depot làm tăng nồng độ tối thiểu trong huyết tương (Cmin) của octreotide với tỷ số trung bình nhân (everolimus/giả dược) gấp 1,47 lần.

Atorvastatin (cơ chất của CYP3A4) và pravastatin (cơ chất của PgP): Dùng liều đơn Certican với atorvastatin hoặc pravastatin cho các đối tượng khỏe mạnh không làm ảnh hưởng đến dược động học của atorvastatin, pravastatin và everolimus, cũng như phản ứng sinh học của HMG-CoA reductase toàn phần trong huyết tương ở một mức độ có ý nghĩa lâm sàng. Tuy nhiên, những kết quả này không thể ngoại suy đối với các thuốc ức chế HMG-CoA reductase khác.

Bệnh nhân nên được theo dõi về sự phát triển tiêu cơ vân và các phản ứng bất lợi khác như đã mô tả trong Thông tin kê đơn về các thuốc ức chế HMG-CoA reductase (vd. Atorvastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin).

Midazolam (cơ chất của CYP3A4A): Trong một nghiên cứu về tương tác thuốc bắt chéo hai giai đoạn, trình tự cố định, 25 đối tượng khỏe mạnh được dùng một liều đơn midazolam 4 mg đường uống trong giai đoạn 1. Trong giai đoạn 2, các đối tượng này được dùng everolimus 10 mg, 1 lần/ngày trong 5 ngày và một liều đơn midazolam 4 mg với liều cuối cùng của everolimus. Cmax của midazolam tăng 1,25 lần (khoảng tin cậy (CI) 90%: 1,14-1,37) và AUCinf tăng 1,30 lần (1,22-1,39). Thời gian bán hủy của midazolam không thay đổi. Nghiên cứu này chỉ ra rằng everolimus là một thuốc ức chế yếu CYP3A4.

Các tương tác dự kiến cần được xem xét

Các tương tác ảnh hưởng đến việc sử dụng Certican

Thuốc gây cảm ứng trung bình CYP3A4: Các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 có thể làm tăng sự chuyển hóa của everolimus và làm giảm nồng độ của everolimus trong máu (ví dụ cỏ St. John’s (Hypericum perforatum), thuốc chống co giật: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin; thuốc chống virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV): efavirenz, nevirapin).

Thuốc ức chế trung bình CYP3A4: Các thuốc ức chế trung bình CYP3A4 và PgP có thể làm tăng nồng độ everolimus trong máu (ví dụ các chất kháng nấm: fluconazole, macrolide, kháng sinh; thuốc chẹn kênh calci: verapamil, nicardipin, diltiazem; thuốc ức chế protease: nelfinavir, indinavir, amprenavir.

Thuốc ức chế PgP: Các thuốc ức chế PgP có thể làm giảm sự đẩy everolimus ra khỏi tế bào ruột và làm tăng nồng độ everolimus trong máu (vd. Digoxin, ciclosporin)

Các cơ chất của CYP3A4 và CYP2D6: In vitro, everolimus là một thuốc ức chế cạnh tranh của CYP3A4 và CYP2D6, có khả năng làm tăng nồng độ của các thuốc được thải trừ bởi các enzym này. Vì vậy, cần thận trọng khi dùng đồng thời everolimus với các cơ chất của CYP3A4 và CYP2D6 có chỉ số điều trị hẹp. Tất cả các nghiên cứu về tương tác thuốc in vivo đã được thực hiện mà không dùng đồng thời với ciclosporin.

Tiêm chủng: Các thuốc ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến đáp ứng đối với sự tiêm chủng, vì vậy việc tiêm chủng trong khi điều trị bằng Certican có thể ít hiệu quả. Nên tránh sử dụng vaccin sống.

Tương tác thuốc-thức ăn/thức uống

Bưởi: Bưởi và nước bưởi ảnh hưởng đến hoạt tính của cytochrom P450 và PgP, vì vậy nên tránh sử dụng.

Tacrolimus: Có rất ít hoặc không có tương tác về mặt dược động học giữa tacrolimus đối với everolimus, và vì vậy, không cần điều chỉnh liều Certican khi dùng cùng tacrolimus.

4.9 Quá liều và xử trí:

Trong các nghiên cứu ở động vật, everolimus cho thấy tiềm năng gây độc cấp tính thấp. Chưa quan sát thấy độc tính gây tử vong hoặc độc tính nặng ở chuột nhắt hoặc chuột cống được cho uống các liều đơn 2000 mg/kg (thử nghiệm giới hạn).

Kinh nghiệm về quá liều ở người được báo cáo còn rất hạn chế. Có một trường hợp riêng lẻ uống nhầm 1,5 mg everolimus ở một trẻ 2 tuổi, nhưng chưa thấy các phản ứng có hại nào. Các liều đơn lên đến 25 mg đã được dùng cho những bệnh nhân ghép tạng có khả năng dung nạp cấp có thể chấp nhận được.

Nên tiến hành các biện pháp hỗ trợ chung trong tất cả trường hợp quá liều.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Các nghiên cứu lâm sàng

Ghép thận

Certican ở liều cố định 1,5 mg/ngày và 3 mg/ngày phối hợp với các liều chuẩn của ciclosporin dạng vi nhũ tương và corticosteroid đã được nghiên cứu trong 2 thử nghiệm pha III ở bệnh nhân mới ghép thận (B201 và B251). Mycofenolate mofetil (MMF) 1 g, 2 lần/ngày đã được dùng làm thuốc so sánh. Đồng tiêu chí tổng hợp chính của nghiên cứu là thất bại điều trị (thải ghép cấp đã được xác định bằng sinh thiết, mất tạng ghép, tử vong hoặc mất dấu theo dõi) vào lúc 6 tháng và mất tạng ghép, tử vong hoặc mất dấu theo dõi vào lúc 12 tháng. Nói chung Certican không thua kém so với MMF trong các thử nghiệm này. Trong nghiên cứu B201, tỷ lệ thải ghép cấp được chứng minh bằng sinh thiết lúc 6 tháng đối với nhóm dùng Certican 1,5 mg/ngày là 21,6%, nhóm dùng Certican 3 mg/ngày là 18,2% và nhóm dùng MMF là 23,5%. Trong nghiên cứu B251, tỷ lệ này đối với nhóm dùng Certican 1,5 mg/ngày là 17,1%, nhóm dùng Certican 3 mg/ngày là 20,1% và nhóm dùng MMF là 23,5%.

Giảm chức năng mảnh ghép cùng loài kèm creatinin huyết thanh tăng được quan sát thấy thường xuyên hơn ở những đối tượng dùng Certican phối hợp với liều đầy đủ của ciclosporin dạng vi nhũ tương so với bệnh nhân dùng MMF. Tác dụng này cho thấy Certican làm tăng độc tính đối với thận do ciclosporin. Phân tích nồng độ thuốc-dược lực học cho thấy chức năng thận có thể được cải thiện khi giảm mức tiếp xúc với ciclosporin trong khi vẫn bảo tồn hiệu quả nếu nồng độ đáy của everolimus trong máu vẫn duy trì cao hơn 3ng/ml. Quan niệm này đã được xác nhận sau đó trong 2 nghiên cứu phase III (A2306 và A2307, bao gồm 237 và 256 bệnh nhân theo thứ tự tương ứng) đánh giá về hiệu quả và độ an toàn của Certican 1,5 mg/ngày và Certican 3 mg/ngày (đây là liều khởi đầu; các liều kế tiếp dựa trên nồng độ đáy (C0) mục tiêu ≥ 3ng/ml) phối hợp với giảm mức tiếp xúc với ciclosporin. Trong cả hai nghiên cứu, chức năng thận được cải thiện mà không ảnh hưởng đến hiệu quả. Tuy nhiên trong những nghiên cứu này, không có nhóm so sánh không dùng Certican.

Thử nghiệm A2309 phase III, đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở, có đối chứng đã được hoàn thành trong đó 833 bệnh nhân mới được ghép thận được lựa chọn ngẫu nhiên dùng hoặc một trong hai chế độ điều trị bằng Certican, khác nhau về liều dùng, phối hợp với ciclosporin giảm liều, hoặc một chế độ điều trị chuẩn bằng natri mycophenolate (MPA) + ciclosporin và điều trị trong 12 tháng. Tất cả các bệnh nhân được dùng liệu pháp cảm ứng bằng basilixumab trước khi ghép tạng và vào ngày thứ 4 sau ghép tạng. Steroid có thể được sử dụng khi cần thiết sau ghép tạng.

Liều khởi đầu ở hai nhóm dùng Certican là 1,5 mg/ngày và 3 mg, 2 lần/ngày, sau đó điều chỉnh từ ngày thứ 5 trở đi để duy trì nồng độ đáy mục tiêu của everolimus trong máu là 3-8ng/ml và 6-12ng/ml theo thứ tự tương ứng. Liều natri mycophenolate là 1,44 g/ngày. Các liều ciclosporin được điều chỉnh phù hợp để duy trì cửa sổ nồng độ đáy mục tiêu như biểu thị ở bảng 2. Các trị số đo thực tế về nồng độ everolimus và ciclosporin trong máu (C0 và C2) được biểu thị ở bảng 3.

Mặc dù chế độ điều trị bằng Certican với liều cao hơn có hiệu quả tương đương với chế độ điều trị với liều thấp hơn, độ an toàn tổng thể kém hơn và vì vậy không khuyến cáo áp dụng chế độ điều trị với liều cao hơn.

Chế độ điều trị bằng Certican với liều thấp hơn được khuyến cáo (xem phần Liều lượng và Cách dùng).

– xem Bảng 2 & 3.

Image from Drug Label Content

Image from Drug Label Content

Tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả là một biến tổng hợp về thất bại điều trị (thải ghép cấp được chứng minh bằng sinh thiết, mất tạng ghép, tử vong hoặc mất dấu theo dõi). Kết quả được biểu thị ở bảng 4.

– xem Bảng 4.

Image from Drug Label Content

Những thay đổi về chức năng thận, như được biểu thị bằng tốc độ lọc của cầu thận (GFR) theo tính toán, sử dụng công thức điều chỉnh theo chế độ ăn trong bệnh thận (MDRD) được biểu thị ở bảng 5.

Protein niệu được đánh giá vào các lần thăm khám định kỳ bằng phân tích vết màu protein/creatinin trong nước tiểu và được xếp loại theo mức độ có ý nghĩa lâm sàng như được trình bày ở bảng 6. Một vài bệnh nhân ở các nhóm điều trị bất kỳ đã đạt đến ngưỡng thận hư nhưng một tỷ lệ cao hơn các bệnh nhân ở nhóm dùng Certican luôn nhất quán nằm trong nhóm dưới ngưỡng thận hư so với nhóm dùng MPA. Tác dụng theo nồng độ cho thấy liên quan giữa nồng độ protein niệu với nồng độ đáy của everolimus, đặc biệt ở các trị số Cmin cao hơn 8ng/ml.

Các phản ứng phụ được báo cáo với chế độ điều trị bằng Certican được nêu ở Bảng 14. Tần suất nhiễm virus thấp hơn đã được báo cáo đối với bệnh nhân được điều trị bằng Certican chủ yếu do tỷ lệ báo cáo thấp hơn về nhiễm Cytomegalovirus (CMV) (0,7% so với 5,95%) và nhiễm virus BK (1,5% so với 4,8%).

– xem Bảng 5 & 6.

Image from Drug Label Content

Image from Drug Label Content

Ghép tim: Trong nghiên cứu phase III về ghép tim (B253), Certican 1,5 mg/ngày và 3 mg/ngày, phối hợp với các liều chuẩn ciclosporin dạng vi nhũ tương và corticosteroid được so sánh với azathioprine (AZA) 1-3 mg/kg/ngày. Tiêu chí đánh giá chính là tổng hợp của tỷ lệ thải ghép cấp với phân độ ISHLT (Hội ghép tim phổi quốc tế) ≥ 3A, thải ghép cấp liên quan với rối loạn huyết động, mất tạng ghép, bệnh nhân tử vong hoặc mất dấu theo dõi vào thời điểm 6 tháng, 12 tháng và 24 tháng. Tỷ lệ thải ghép cấp được chứng minh bằng sinh thiết với phân độ ISHLT ≥ 3A vào tháng thứ 6 là 27,8% đối với nhóm dùng 1,5 mg/ngày, 19% đối với nhóm dùng 3 mg/ngày và 41,6% đối với nhóm dùng AZA (p = 0,003 đối với nhóm dùng 1,5 mg so với nhóm đối chứng, < 0,001 đối với nhóm dùng 3 mg so với nhóm đối chứng).

Dựa trên các dữ liệu siêu âm nội mạch động mạch vành đạt được từ một phân nhóm của nhóm đối tượng nghiên cứu, cả hai liều Certican đều có hiệu quả hơn có ý nghĩa thống kê so với AZA trong việc phòng ngừa bệnh mạch máu do ghép cùng loài (được định nghĩa là độ dày nội mạc tối đa tăng ≥ 0,5mm so với mức ban đầu ít nhất ở một lát cắt tương ứng của chuỗi hình ảnh ghi lùi tự động), vốn là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với mất tạng ghép dài hạn.

Tăng creatinin huyết thanh thường gặp hơn ở bệnh nhân sử dụng Certican phối hợp với liều đầy đủ của ciclosporin dạng vi nhũ tương so với bệnh nhân dùng AZA. Các kết quả này cho thấy Certican làm tăng độc tính đối với thận do ciclosporin. Tuy nhiên, phân tích thêm cho thấy chức năng thận có thể được cải thiện với việc giảm liều ciclosporin mà không làm mất hiệu quả chừng nào các trị số everolimus trong máu vẫn duy trì cao hơn ngưỡng đã nêu. Nghiên cứu A2411 và A2310 sau đó đã được tiến hành để điều tra điểm này.

Nghiên cứu A2411 là một nghiên cứu ngẫu nhiên trong 12 tháng, nhãn mở, trong đó Certican phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương giảm liều và corticosteroid được so sánh với mycophenolic mofetil (MMF) và ciclosporin dạng vi nhũ tương liều chuẩn và corticosteroid ở những bệnh nhân mới ghép tim. Nghiên cứu bao gồm tổng số 174 bệnh nhân. Certican (N=92) được khởi đầu với liều 1,5 mg/ngày và liều này được điều chỉnh để duy trì nồng độ đáy mục tiêu của everolimus trong máu từ 3-8ng/ml. Nhóm MMF (N=84) dùng liều khởi đầu là 1.500 mg, 2 lần/ngày. Liều ciclosporin dạng vi nhũ tương được điều chỉnh đến các nồng độ đáy mục tiêu sau đây (ng/ml):

– xem Bảng 7.

Image from Drug Label Content

Chức năng thận đã được cải thiện ở chế độ giảm liều ciclosporin với độ thanh thải creatinin trung bình (công thức Cockcroft-Gault) lúc 6 tháng: Certican: 65,4 so với MMF: 72,2ml/phút, và lúc 12 tháng: Certican: 68,7 so với MMF: 71,8ml/phút. Hiệu quả, được thể hiện dưới dạng tỷ lệ thải ghép cấp đã được chứng minh bằng sinh thiết (phân độ ISHLT ≥ 3A), đã được duy trì tương đương ở hai nhóm lúc 12 tháng (Certican: 22,8% so với MMF: 29,8%).

Nghiên cứu A2310 là một nghiên cứu pha III, đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở so sánh hiệu quả và độ an toàn của hai chế độ điều trị bằng Certican/ciclosporin giảm liều với chế độ điều trị chuẩn bằng mycophenolat mofetil (MMF)/ciclosporin trong 24 tháng. Việc sử dụng liệu pháp cảm ứng tùy thuộc vào từng trung tâm cụ thể, các lựa chọn gồm không dùng hoặc dùng liệu pháp cảm ứng bằng basiliximab hoặc thymoglobulin. Tất cả các bệnh nhân đều được điều trị bằng corticosteroid.

Liều khởi đầu ở hai nhóm dùng Certican là 1,5 mg/ngày và 3 mg/ngày, sau đó được thay đổi từ ngày thứ 4 trở đi để duy trì nồng độ đáy mục tiêu của everolimus trong máu là 3-8ng/ml và 6-12ng/ml theo thứ tự tương ứng. Liều MMF là 3 g/ngày. Liều ciclosporin được điều chỉnh để duy trì cửa sổ nồng độ đáy mục tiêu trong máu tương tự như trong nghiên cứu A2411. Nồng độ trong máu của everolimus và ciclosporin được trình bày trong Bảng 8.

Việc chọn đối tượng vào nhóm thử nghiệm điều trị bằng Certican liều cao sớm kết thúc do tăng tỷ lệ tử vong trong nhóm điều trị này, do nhiễm trùng và các rối loạn tim mạch, xảy ra trong vòng 90 ngày đầu tiên sau khi chọn ngẫu nhiên. Bản chất và mô hình các trường hợp tử vong trong nhóm liều dùng này không cho thấy sự khác biệt liên quan với sự có mặt hoặc loại của liệu pháp cảm ứng.

So sánh thống kê chỉ giới hạn trong những so sánh giữa các nhóm điều trị đã hoàn thành. Mức nồng độ của thuốc trong máu đạt thực sự được mô tả trong Bảng 8.

– xem Bảng 8.

Image from Drug Label Content

Tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả là một biến tổng hợp về thất bại điều trị, bao hàm sự xuất hiện của bất kỳ những điều sau đây: đợt thải ghép cấp được chứng minh bằng sinh thiết (BPAR) với phân độ ISHLT ≥ 3A, đợt thải ghép cấp (AR) liên quan với rối loạn huyết động (HDC), mất tạng ghép/ghép lại, tử vong hoặc mất dấu theo dõi. Kết quả về hiệu quả lúc 12 tháng được thể hiện trong Bảng 9.

– xem Bảng 9.

Image from Drug Label Content

Tỷ lệ tử vong cao hơn ở nhóm dùng Certican so với nhóm dùng MMF chủ yếu là kết quả của sự tăng tỷ lệ các trường hợp tử vong do nhiễm trùng trong ba tháng đầu ở các bệnh nhân trong phân nhóm bệnh nhân của nghiên cứu được dùng liệu pháp cảm ứng bằng thymoglobulin. Một tỷ lệ nhiễm khuẩn nặng trong 3 tháng cao hơn đáng kể ở bệnh nhân dùng Certican so với MMF trong phân nhóm dùng thymoglobulin dường như phản ánh hiệu lực ức chế miễn dịch cao hơn. Sự mất cân bằng về các trường hợp tử vong trong phân nhóm dùng thymoglobulin đặc biệt rõ ràng ở những bệnh nhân được nhập viện trước khi ghép và có thiết bị hỗ trợ tâm thất trái, cho thấy khả năng bị tổn thương lớn hơn ở những bệnh nhân này với các hậu quả của biến chứng nhiễm khuẩn.

Các nghiên cứu với siêu âm nội mạch (IVUS) đã được thực hiện trên một phân nhóm bệnh nhân để khảo sát những thay đổi về độ dày nội mạc bên trong một đoạn của nhánh động mạch vành xuống trước trái (LAD) sau ghép (khảo sát trị số ở tháng thứ 12 so với trị số ban đầu được thực hiện trong 3 tháng đầu sau ghép). Các kết quả về sự thay đổi đo được về độ dày nội mạc tối đa cùng với tần suất bệnh nhân bị bệnh mạch máu sau ghép tim cùng loài (được định nghĩa là tăng độ dày nội mạc tối đa 0,5mm hoặc hơn) được mô tả trong Bảng 10.

– xem Bảng 10.

Image from Drug Label Content

Tình trạng tăng độ dày nội mạc mạch vành được giảm đi ở bệnh nhân dùng Certican so với bệnh nhân dùng MMF thấy rõ ràng bất kể tuổi, giới tính, có bệnh đái tháo đường hoặc không và nồng độ cholesterol huyết thanh tối đa quan sát được ở tháng thứ 12.

Trong quá trình nghiên cứu A2310, chức năng thận được đánh giá bằng tốc độ lọc của cầu thận (GFR) được tính bằng cách sử dụng công thức điều chỉnh chế độ ăn trong bệnh thận (MDRD) cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê là 5,5 ml/phút/1,73m2 (khoảng tin cậy (CI) 97,5% -10,9; -0,2) thấp hơn ở nhóm dùng everolimus 1,5 mg vào tháng thứ 12. Các dữ liệu cho thấy là sự khác biệt quan sát được chủ yếu liên quan với mức tiếp xúc với ciclosporin. Sự khác biệt giảm xuống còn 3,6 ml/phút/1,73m2 và không có ý nghĩa thống kê (khoảng tin cậy (CI) 97,5% -8,9; 1,8) ở những trung tâm mà nồng độ ciclosporin trung bình ở những bệnh nhân dùng Certican thấp hơn so với ở những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm đối chứng, như được khuyến cáo.

Ngoài ra, sự khác biệt chủ yếu phát sinh trong tháng đầu tiên sau ghép khi tình trạng huyết động của bệnh nhân vẫn còn chưa ổn định, có thể gây nhiễu cho việc phân tích chức năng thận. Sau đó, mức giảm về tốc độ lọc của cầu thận từ tháng thứ 1 đến tháng thứ 12 ở nhóm dùng everolimus nhỏ hơn đáng kể so với nhóm đối chứng (-6,4 so với -13,7 ml/phút, p=0,002).

Protein niệu, biểu hiện qua nồng độ protein trong nước tiểu: creatinin niệu đo từ mẫu nước tiểu tại chỗ, có khuynh hướng cao hơn ở bệnh nhân được điều trị bằng Certican. Giá trị dưới ngưỡng thận hư được quan sát thấy ở 22% bệnh nhân dùng Certican so với các bệnh nhân dùng MMF (8,6%). Các mức độ thận hư cũng được báo cáo (0,8%), tương ứng với 2 bệnh nhân ở mỗi nhóm điều trị.

Các phản ứng bất lợi ở nhóm dùng everolimus 1,5 mg trong nghiên cứu A2310 nhất quán với các phản ứng bất lợi của thuốc được trình bày ở Bảng 14. Tỷ lệ nhiễm virus thấp hơn ở các bệnh nhân được điều trị bằng Certican đã được báo cáo, chủ yếu do tỷ lệ nhiễm Cytomegalovirus (CMV) so với bệnh nhân được điều trị bằng MMF (7,2% so với 19,4%).

Ghép gan: Trong nghiên cứu về ghép gan ở người lớn phase III (H2304), tacrolimus với nồng độ giảm và Certican 1,0 mg 2 lần/ngày đã được sử dụng đối với bệnh nhân có virus viêm gan C dương tính (HCV+) và bệnh nhân có virus viêm gan C (HCV -) với liều khởi đầu của Certican bắt đầu khoảng 4 tuần sau khi ghép và được nghiên cứu so với tacrolimus với nồng độ tiêu chuẩn. Certican được điều chỉnh liều để duy trì nồng độ đáy mục tiêu của everolimus trong máu từ 3-8ng/ml ở nhóm dùng Certican + tacrolimus giảm liều. Nồng độ đáy trung bình của everolimus nằm trong phạm vi mục tiêu ở tất cả các thời điểm trong khoảng từ 3,4-6,3ng/ml ở nhóm dùng Certican + tacrolimus giảm liều. Sau đó các liều tacrolimus được điều chỉnh để đạt được nồng độ đáy mục tiêu từ 3-5ng/ml trong suốt 12 tháng ở nhóm dùng Certican + tacrolimus giảm liều.

Tiêu chí đánh giá chính của nghiên cứu là so sánh tỷ lệ thất bại điều trị, được định nghĩa là tiêu chí đánh giá tổng hợp về thải ghép cấp được chứng minh bằng sinh thiết đã được điều trị, mất tạng ghép hoặc tử vong với việc giảm thiểu liều tacrolimus sớm, được tạo điều kiện bằng việc sử dụng Certican bắt đầu khoảng 4 tuần sau khi ghép gan với c tacrolimus nồng độ tiêu chuẩn lúc 12 tháng.

Nhìn chung, trong phân tích 12 tháng, tỷ lệ của tiêu chí đánh giá tổng hợp (thải ghép cấp được chứng minh bằng sinh thiết đã được điều trị (tBPAR), mất tạng ghép hoặc tử vong) thấp hơn ở nhóm dùng Certican + tacrolimus giảm liều (6,7%) so với nhóm đối chứng dùng tacrolimus (9,7%) (Bảng 11). Sự khác biệt về các trị số ước tính giữa nhóm dùng Certican + tacrolimus giảm liều và nhóm đối chứng dùng tacrolimus là -3,0% với khoảng tin cậy (CI) 97,5%: (-8,7% đến 2,6%). Về tỷ lệ mất tạng ghép và các trường hợp tử vong, nhóm dùng Certican + tacrolimus giảm liều không thua kém so với nhóm đối chứng dùng tacrolimus cho thấy không có tăng nguy cơ tử vong ở nhóm đối tượng nghiên cứu này. Tỷ lệ thải ghép cấp thấp hơn có ý‎ nghĩa thống kê đã được thấy ở nhóm dùng Certican + tacrolimus giảm liều (3,7%) so với nhóm đối chứng dùng tacrolimus (10,7%) (Bảng 12). Các kết quả tương tự nhau ở bệnh nhân có HCV dương tính và bệnh nhân có HCV âm tính.

– xem Bảng 11 & 12.

Image from Drug Label Content

Image from Drug Label Content

So sánh giữa các nhóm điều trị về sự thay đổi độ lọc của cầu thận ước tính (eGFR) (MDRD4) [ml/phút/1,73m2] từ lúc chọn ngẫu nhiên (ngày thứ 30) đến tháng thứ 12 đối với nhóm đối tượng nghiên cứu theo ý định điều trị (ITT) trình bày ở Bảng 13. Sự khác biệt trung bình được điều chỉnh về eGFR giữa nhóm dùng Certican + tacrolimus giảm liều và nhóm đối chứng dùng tacrolimus lúc tháng thứ 12 là 8,50 ml/phút/1,73m2. (p<0,001; khoảng tin cậy (CI) 97,5%: 3,74, 13,27). Đã quan sát thấy eGFR cao hơn trong suốt nghiên cứu và lúc 12 tháng đối với nhóm dùng EVR + TAC giảm liều (80,9 ml/phút/1,73m2) khi so sánh với nhóm đối chứng dùng TAC (70,3 ml/phút/1,73m2).

– xem Bảng 13.

Image from Drug Label Content

Cơ chế tác dụng:

Everolimus, một chất ức chế chủ yếu đối với sự tăng sinh, phòng ngừa thải mảnh ghép cùng loài trong các mô hình nghiên cứu ở loài gặm nhấm và động vật linh trưởng không phải người về ghép cùng loài. Nó có tác dụng ức chế miễn dịch bằng cách ức chế sự tăng sinh tế bào T hoạt hóa kháng nguyên, do đó mở rộng thêm clon, được điều khiển bởi các interleukin đặc hiệu đối với tế bào T, ví dụ interleukin-2 và interleukin-15. Everolimus ức chế đường chủ yếu bên trong tế bào thường dẫn đến tăng sinh tế bào khi được gây ra do sự gắn kết của các yếu tố tăng trưởng tế bào T vào các thụ thể. Sự phá vỡ đường chủ yếu này do everolimus làm cho các tế bào bị ngừng lại ở giai đoạn G1 của chu kỳ tế bào.

Ở mức phân tử, everolimus tạo thành một phức hợp với protein FKBP-12 của bào tương. Khi có sự hiện diện của everolimus thì sự phosphoryl hóa p70 S6 kinase kích thích yếu tố tăng trưởng bị ức chế. Vì sự phosphoryl hóa p70 S6 kinase chịu sự kiểm soát của FRAP (còn được gọi là m-TOR), dấu hiệu này cho thấy là phức hợp everolimus-KFBP-12 gắn vào và do đó làm cản trở chức năng của FRAP. FRAP là một protein điều hòa chính kiểm soát sự chuyển hóa, tăng trưởng và tăng sinh của tế bào; vì vậy sự mất chức năng của FRAP giải thích cho việc ngừng chu kỳ tế bào gây ra do everolimus.

Như vậy everolimus có cách tác dụng khác so với ciclosporin. Trong các mô hình ghép cùng loài tiền lâm sàng, sự kết hợp everolimus và ciclosporin có hiệu quả hơn so với dùng riêng từng chất.

Tác dụng của everolimus không bị giới hạn ở tế bào T. Nói chung everolimus ức chế sự tăng sinh tế bào cơ quan tạo huyết và tế bào không phải cơ quan tạo huyết như tế bào cơ trơn thành mạch kích thích yếu tố tăng trưởng. Sự tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu kích thích yếu tố tăng trưởng gây ra do sự tổn thương tế bào nội mô và dẫn đến hình thành tân nội mạc mạch đóng vai trò chủ yếu trong sinh bệnh học của thải ghép mạn tính. Các nghiên cứu tiền lâm sàng với everolimus đã cho thấy sự ức chế hình thành tân nội mạc mạch trong một mô hình ghép cùng loài động mạch chủ ở chuột cống.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Hấp thu

Nồng độ đỉnh của everolimus đạt được 1-2 giờ sau khi dùng một liều uống. Nồng độ everolimus trong máu ở bệnh nhân ghép tỷ lệ với liều dùng trong khoảng liều từ 0,25-15 mg. Sinh khả dụng tương đối của viên nén phân tán so với viên nén thông thường là 0,90 (0,76-1,07, khoảng tin cậy 90%) dựa trên tỷ số diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC).

Ảnh hưởng của thức ăn: Nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) giảm 60% và diện tích dưới đường cong (AUC) của everolimus giảm 16% khi công thức viên nén được dùng với bữa ăn nhiều chất béo. Để giảm thiểu sự biến thiên, nên luôn dùng Certican với thức ăn hoặc luôn không dùng với thức ăn.

Phân bố: Tỷ lệ nồng độ trong máu/huyết tương của everolimus, vốn phụ thuộc vào nồng độ trong khoảng từ 5-5000ng/ml, là 17% đến 73%. Sự gắn kết với protein huyết tương khoảng 74% ở các đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân suy gan trung bình. Thể tích phân bố liên quan với pha cuối (VZ/F) trên bệnh nhân ghép thận ở giai đoạn duy trì là 342±107 lít.

Biến đổi sinh học/Chuyển hóa: Everolimus là một cơ chất của CYP3A4 và P-glycoprotein. Sau khi uống, everolimus là thành phần lưu hành chính trong máu ở người. 6 chất chuyển hóa chính của everolimus đã được phát hiện trong máu ở người, bao gồm 3 chất chuyển hóa monohydroxyl hóa, 2 sản phẩm thủy phân mở vòng và một chất liên hợp phosphatidylcholin của everolimus. Các chất chuyển hóa này cũng được xác định ở các loài động vật được dùng trong nghiên cứu độc tính và cho thấy có hoạt tính kém hơn everolimus khoảng 100 lần. Vì vậy, chất ban đầu được xem là đóng góp phần lớn vào hoạt tính dược lý của everolimus.

Thải trừ: Sau khi dùng một liều đơn everolimus có gắn phóng xạ trên những bệnh nhân ghép tạng đang dùng ciclosporin, hầu hết hoạt tính phóng xạ (80%) được phát hiện trong phân và chỉ một lượng nhỏ (5%) được bài tiết trong nước tiểu. Không phát hiện được thuốc ban đầu trong nước tiểu hoặc phân.

Dược động học ở trạng thái ổn định: Dược động học tương đương ở bệnh nhân ghép thận và ghép tim dùng everolimus 2 lần/ngày cùng với ciclosporin dạng vi nhũ tương. Trạng thái ổn định đạt được vào ngày thứ 4, với sự tích lũy nồng độ thuốc trong máu gấp 2-3 lần khi so với mức tiếp xúc với thuốc sau khi dùng liều đầu tiên. Thời gian đạt được nồng độ cao nhất trong huyết tương (Tmax) xảy ra 1-2 giờ sau khi dùng thuốc. Ở liều 0,75 mg, 2 lần/ngày, Cmax trung bình là 11,1±4,6ng/ml, ở liều 1,5 mg, 2 lần/ngày, Cmax trung bình là 20,3±8ng/ml, và AUC trung bình là 75±31ng•giờ/ml ở liều 0,75 mg 2 lần/ngày và AUC trung bình là 131±59ng•giờ/ml ở liều 1,5 mg, 2 lần/ngày. Ở liều 0,75 mg, 2 lần/ngày, nồng độ đáy trong máu trước khi dùng thuốc (Cmin) trung bình là 4,1±2,1ng/ml và ở liều 1,5 mg 2 lần/ngày, Cmin trung bình là 7,1±4,6ng/ml. Mức tiếp xúc với everolimus vẫn giữ ổn định theo thời gian trong năm đầu sau khi ghép. Cmin tương quan có ý nghĩa với AUC, tạo ra một hệ số tương quan từ 0,86-0,94. Dựa trên phân tích dược động học theo nhóm đối tượng nghiên cứu, độ thanh thải đường uống (CL/F) là 8,8 lít/giờ (độ biến thiên giữa các bệnh nhân là 27%) và thể tích phân bố trung tâm (Vc/f) là 110 lít (độ biến thiên giữa các bệnh nhân là 36%). Độ biến thiên còn lại về các nồng độ trong máu là 31%. Thời gian bán thải là 28±7 giờ.

Suy gan: So với AUC của everolimus ở những đối tượng có chức năng gan bình thường, AUC trung bình của 6 bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh loại A) cao hơn gấp 1,6 lần; AUC trung bình ở 2 nhóm nghiên cứu độc lập gồm 8 và 9 bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh loại B) cao hơn gấp 2,1 và 3,3 lần; và AUC trung bình ở 6 bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh loại C) cao hơn gấp 3,6 lần. Thời gian bán hủy trung bình là 52 giờ ở bệnh nhân suy gan nhẹ, 59 giờ ở bệnh nhân suy gan trung bình và 78 giờ ở bệnh nhân suy gan nặng. Thời gian bán hủy kéo dài làm chậm thời gian đạt đến nồng độ everolimus trong máu ở trạng thái ổn định (xem phần Liều lượng và Cách dùng).

Suy thận: Suy thận sau khi ghép (độ thanh thải creatinin (Clcrea từ 11-107ml/phút) không ảnh hưởng đến dược động học của everolimus.

Trẻ em: Độ thanh thải đường uống (CL/F) của everolimus tăng tuyến tính với tuổi của bệnh nhân (1-16 tuổi), diện tích bề mặt cơ thể (0,49-1,92m2) và cân nặng (11-77kg). CL/F ở trạng thái ổn định là 10,2±3 lít/giờ/m2 và thời gian bán thải là 30±11 giờ. 19 bệnh nhi (1-16 tuổi) mới ghép thận đã được điều trị bằng viên nén phân tán Certican với liều 0,8 mg/m2 (tối đa 1,5 mg) 2 lần/ngày cùng với ciclosporin dạng vi nhũ tương. Những bệnh nhi này đạt được AUC của everolimus là 87±27 ng•giờ/ml tương tự như người lớn dùng 0,75 mg, 2 lần/ngày. Nồng độ đáy (C0) ở trạng thái ổn định là 4,4±1,7ng/ml.

Người cao tuổi: Sự giảm giới hạn về độ thanh thải đường uống của everolimus là 0,33% mỗi năm được ước tính ở người lớn (mức tuổi được nghiên cứu là 16-70 tuổi). Không cần thiết xem xét điều chỉnh liều.

Chủng tộc: Dựa trên phân tích về dược động học theo nhóm đối tượng nghiên cứu, độ thanh thải đường uống (CL/F) về trung bình cao hơn 20% ở bệnh nhân da đen ghép tạng (xem phần Liều lượng và Cách dùng).

Mối quan hệ giữa mức tiếp xúc và đáp ứng: Nồng độ đáy (C0) trung bình của everolimus sau khi ghép 6 tháng đầu có liên quan với tỷ lệ thải ghép cấp được xác định bằng sinh thiết và với tỷ lệ giảm tiểu cầu ở những bệnh nhân ghép thận và ghép tim.

– xem Bảng 1.

Image from Drug Label Content

5.3 Giải thích:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4 Thay thế thuốc :

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Butylhydroxytoluene (E321), magnesium stearate, lactose monohydrate (4 mg), hypromellose, crospovidone , anhydrous lactose (74 mg).

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

* Không bảo quản trên 30oC.

* Giữ thuốc trong bao bì gốc để tránh ánh sáng và tránh ẩm.

6.4. Thông tin khác :

An toàn tiền lâm sàng

Dữ liệu an toàn phi lâm sàng của everolimus đã được đánh giá ở chuột nhắt, chuột cống, chuột lang, khỉ và thỏ. Các cơ quan đích chính là hệ sinh sản ở giống đực và cái (thoái hóa ống dẫn tinh, giảm lượng tinh trùng ở mào tinh hoàn và teo tử cung) ở một số loài, phổi chuột cống và chuột nhắt (tăng đại thực bào ở phế nang) và mắt (đục đường khớp trước thủy tinh thể) chỉ ở chuột cống. Đã ghi nhận những thay đổi nhỏ ở thận của chuột cống (tăng lipofuscin ở biểu mô ống thận liên quan với tuổi) và chuột nhắt (nặng thêm tổn thương có sẵn). Không có dấu hiệu độc tính với thận ở khỉ hoặc chuột lang.

Everolimus dường như làm nặng thêm tự nhiên các bệnh nền (viêm cơ tim mạn tính ở chuột cống, nhiễm virus coxsackie ở huyết tương và tim của khỉ, nhiễm ký sinh trùng coccidium ở đường tiêu hóa của chuột lang, tổn thương da ở chuột nhắt và khỉ). Các kết quả này thường được quan sát thấy ở mức phơi nhiễm toàn thân trong phạm vi phơi nhiễm với liều điều trị hoặc cao hơn, ngoại trừ kết quả ở chuột cống xảy ra ở dưới mức phơi nhiễm với liều điều trị là do sự phân bố thuốc vào mô cao.

Ciclosporin phối hợp với everolimus đã làm tăng mức phơi nhiễm toàn thân với everolimus và tăng độc tính. Chưa có cơ quan đích mới ở chuột cống. Trên khỉ đã thấy xuất huyết và viêm động mạch ở một vài cơ quan.

Trong một nghiên cứu về khả năng sinh sản ở chuột cống đực, hình thái tinh hoàn bị ảnh hưởng với liều 0,5 mg/kg trở lên, sự di động của tinh trùng, số lượng tinh trùng và nồng độ testosteron trong huyết tương giảm với liều 5 mg/kg, là liều nằm trong phạm vi phơi nhiễm với liều điều trị và gây ra giảm khả năng sinh sản ở chuột đực. Có bằng chứng cho thấy các độc tính này có thể phục hồi. Khả năng sinh sản của chuột cái không bị ảnh hưởng, nhưng everolimus qua được nhau thai và gây độc cho thai. Ở chuột cống, everolimus gây độc cho phôi/thai ở mức phơi nhiễm toàn thân dưới mức liều điều trị, biểu hiện bằng tỷ lệ tử vong và giảm trọng lượng thai. Tỷ lệ biến đổi và dị dạng xương (như nứt xương ức) tăng với liều 0,3 và 0,9 mg/kg. Ở thỏ, độc tính đối với phôi thai thể hiện rõ bằng sự tăng tiêu thai ở cuối thai kỳ.

Các nghiên cứu về độc tính gen bao gồm các tiêu chí về độc tính gen liên quan cho thấy không có bằng chứng về hoạt tính gây gãy nhiễm sắc thể hoặc gây đột biến. Sử dụng everolimus đến 2 năm không thấy bất kỳ tiềm năng gây ung thư nào ở chuột nhắt và chuột cống với liều cao nhất, tương ứng lần lượt với 8,6 lần và 0,3 lần mức tiếp xúc lâm sàng ước tính.

6.5 Tài liệu tham khảo:

Dược Thư Quốc Gia Việt Nam

Hoặc HDSD Thuốc.