1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Everolimus (liều thấp)
Phân loại: Thuốc ức chế miễn dịch chọn lọc.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L04AA18
Brand name: Certican.
Generic : Everolimus
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén Everolimus 0.25mg, 0.5mg, 0.75mg hoặc 1.0mg.
Thuốc tham khảo:
| CERTICAN 0.25 mg tab | ||
| Mỗi viên nén có chứa: | ||
| Everolimus | …………………………. | 0.25 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Everolimus được chỉ định để dự phòng thải tạng ghép ở bệnh nhân người lớn có nguy cơ về miễn dịch từ thấp đến trung bình đang được ghép thận hoặc tim cùng loài khác gen. Everolimus nên dùng phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương và với corticosteroid.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Everolimus thích hợp khi dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn (xem phần Dược động học) và nên dùng đồng thời với ciclosporin dạng vi nhũ tương (xem phần Theo dõi thuốc điều trị).
Everolimus chỉ dùng đường uống.
Nên nuốt nguyên cả viên Everolimus với một ly nước và không nghiền trước khi dùng. Đối với những bệnh nhân không thể nuốt nguyên cả viên thì cũng có sẵn Everolimus dạng viên nén phân tán (xem tờ hướng dẫn sử dụng đối với viên nén phân tán Everolimus).
Liều dùng:
Việc điều trị bằng Everolimus chỉ nên khởi đầu và duy trì do các thầy thuốc có kinh nghiệm về điều trị ức chế miễn dịch sau ghép tạng và là người quyết định việc theo dõi nồng độ everolimus trong máu toàn phần.
Người lớn
Liều khởi đầu khuyến cáo là 0,75 mg, 2 lần/ngày đối với nhóm ghép thận và ghép tim nói chung, nên dùng càng sớm càng tốt sau khi ghép. Liều Everolimus hàng ngày nên luôn chia làm 2 lần uống (2 lần/ngày).
Bệnh nhân đang dùng Everolimus có thể cần điều chỉnh liều dựa trên nồng độ thuốc trong máu, sự dung nạp, đáp ứng của từng bệnh nhân, thay đổi về thuốc dùng phối hợp và tình trạng lâm sàng. Việc điều chỉnh liều có thể thực hiện cách nhau 4-5 ngày.
Bệnh nhân da đen
Tỷ lệ các giai đoạn thải ghép nhanh đã được xác định bằng sinh thiết cao hơn đáng kể ở bệnh nhân da đen so với bệnh nhân không phải da đen. Thông tin còn hạn chế cho thấy là bệnh nhân da đen có thể cần một liều Everolimus cao hơn để đạt được hiệu quả giống như hiệu quả đạt được ở bệnh nhân không phải da đen khi dùng liều khuyến cáo cho người lớn. Hiện nay, dữ liệu về hiệu quả và an toàn còn rất hạn chế không cho phép có khuyến cáo đặc biệt về việc dùng everolimus cho bệnh nhân da đen.
Sử dụng ở trẻ em và thiếu niên
Chưa đủ dữ liệu về việc dùng Everolimus cho trẻ em và thiếu niên để hỗ trợ việc dùng thuốc cho bệnh nhân trong các nhóm tuổi này. Tuy nhiên có một ít thông tin ở bệnh nhi ghép thận.
Bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi)
Chưa có nhiều kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi. Tuy nhiên, không thấy sự khác biệt rõ rệt về dược động học của everolimus ở bệnh nhân ≥ 65-70 tuổi khi so với người lớn trẻ tuổi hơn.
Bệnh nhân suy thận
Không cần điều chỉnh liều.
Bệnh nhân suy gan
Nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần cần được theo dõi chặt chẽ ở bệnh nhân bị suy chức năng gan. Đối với bệnh nhân bị suy gan nhẹ hoặc vừa (chỉ số Child-Pugh nhóm A hoặc B), nên giảm liều đến khoảng ½ của liều thông thường nếu có 2 trong những điều kiện sau đây: bilirubin > 34 micromol/L (> 2 mg/dL), albumin < 35 g/L (< 3,5 g/dL), thời gian prothrombin > 1,3 INR (kéo dài > 4 giây). Việc chuẩn độ liều thêm cần dựa trên sự theo dõi thuốc điều trị (xem phần Dược động học). Everolimus chưa được đánh giá ở những bệnh nhân bị suy gan nặng (chỉ số Child-Pugh nhóm C, xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng).
Theo dõi thuốc điều trị
Khuyến cáo theo dõi thường xuyên nồng độ thuốc điều trị trong máu toàn phần. Dựa trên phân tích về nồng độ thuốc tồn lưu-hiệu quả và nồng độ thuốc tồn lưu-độ an toàn, đã ghi nhận những bệnh nhân đạt được nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần ≥ 3,0 ng/mL có tỷ lệ thấp hơn về thải ghép nhanh đã được xác định bằng sinh thiết ở cả ghép thận và ghép tim so với bệnh nhân có nồng độ đáy (C0) dưới 3,0 ng/mL. Giới hạn trên của mức điều trị được khuyến cáo là 8 ng/mL. Chưa có nghiên cứu về mức trên 12 ng/mL. Những mức khuyến cáo này đối với everollimus được dựa trên phương pháp sắc ký.
Điều đặc biệt quan trọng là phải theo dõi nồng độ everolimus trong máu ở bệnh nhân bị suy gan trong khi dùng đồng thời với các chất gây cảm ứng và chất ức chế mạnh CYP3A4, khi chuyển sang thuốc khác và/hoặc nếu liều ciclosporin bị giảm rõ rệt (xem phần Tương tác thuốc). Nồng độ everolimus có thể giảm nhẹ sau khi dùng dạng viên nén phân tán.
Lý tưởng là nên điều chỉnh liều Everolimus dựa trên nồng độ đáy (C0) đạt được > 4-5 ngày sau khi thay đổi liều dùng trước đây. Vì ciclosporin tương tác với everolimus, nồng độ everolimus có thể giảm nếu nồng độ ciclosporin tồn lưu giảm rõ rệt (tức là nồng độ đáy (C0) < 50 ng/mL).
Liều ciclosporin khuyến cáo trong ghép thận
Không nên dùng Everolimus trong thời gian dài cùng với các liều ciclosporin đầy đủ. Nồng độ ciclosporin tồn lưu giảm ở bệnh nhân ghép thận được điều trị bằng Everolimus làm cải thiện chức năng thận. Giảm nồng độ ciclosporin tồn lưu cần bắt đầu sau khi ghép 1 tháng. Dựa trên kinh nghiệm đạt được từ nghiên cứu A2306 (xem phần Dược lực học), mức liều đích ciclosporin tồn lưu sau đây được xác định theo đề cương nghiên cứu (nồng độ ciclosporin trong máu được đo 2 giờ sau khi dùng (C2)) được khuyến cáo là: tuần 0-4: 1000-1400 ng/mL, tuần 5-8: 700-900 ng/mL, tuần 9-12: 550-650 ng/mL, tuần 13-52: 350-450 ng/mL. Trong nghiên cứu này, nồng độ đáy (C0) của ciclosporin trong máu (tính bằng ng/mL) đo được là: tháng 1: 239 ± 114, tháng 3: 131 ± 85; tháng 6: 82 ± 60; tháng 12: 61 ± 28. Điều quan trọng là phải bảo đảm cả hai nồng độ everolimus và ciclosporin không giảm sớm dưới mức điều trị sau khi ghép để giảm thiểu nguy cơ mất hiệu quả.
Trước khi giảm liều ciclosporin cần phải xác định là nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần ở trạng thái ổn định bằng hoặc trên 3 ng/mL.
Có một ít dữ liệu liên quan đến việc dùng Everolimus với các nồng độ đáy (C0) của ciclosporin dưới 50 ng/mL, hoặc nồng độ ciclosporin trong máu đo được 2 giờ sau khi dùng (C2) dưới 350 ng/mL, trong giai đoạn duy trì. Nếu bệnh nhân không thể dung nạp sự giảm nồng độ ciclosporin tồn lưu, việc tiếp tục dùng Everolimus nên được cân nhắc lại.
Liều ciclosporin khuyến cáo trong ghép tim
Bệnh nhân ghép tim trong giai đoạn điều trị duy trì nên giảm liều ciclosporin khi đã dung nạp để cải thiện chức năng thận. Nếu suy chức năng thận tiến triển hoặc nếu hệ số thanh thải creatinine theo tính toán < 60 mL/phút, cần điều chỉnh chế độ điều trị. Ở bệnh nhân ghép tim, liều ciclosporin có thể dựa vào nồng độ đáy (C0) của ciclosporin trong máu (xem Bảng “B253 Thống kê tóm tắt về các nồng độ đáy (C0) của CsA” trong phần Dược lực học).
Ở bệnh nhân ghép tim, có một ít dữ liệu liên quan đến việc dùng Everolimus với các nồng độ đáy (C0) của ciclosporin dưới 175 ng/mL trong 3 tháng đầu, dưới 135 ng/mL lúc 6 tháng và dưới 100 ng/mL sau 6 tháng.
Trước khi giảm liều ciclosporin cần xác định là nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần bằng hoặc trên 3 ng/mL.
4.3. Chống chỉ định:
Chống chỉ định dùng Everolimus ở bệnh nhân đã biết quá mẫn cảm với everolimus, sirolimus hoặc với bất kỳ thành phần nào của tá dược.
4.4 Thận trọng:
Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sĩ.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, Everolimus đã được dùng phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương, basiliximal và corticosteroid. Chưa có nghiên cứu đầy đủ về việc dùng phối hợp Everolimus với các thuốc ức chế miễn dịch khác so với những chất này.
Everolimus chưa được nghiên cứu đầy đủ trên bệnh nhân có nguy cơ cao về miễn dịch.
Everolimus chưa được nghiên cứu đầy đủ trên bệnh nhân bị suy gan nặng. Vì vậy khuyến cáo theo dõi chặt chẽ nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần ở bệnh nhân bị suy gan nặng.
Không khuyến cáo dùng phối hợp với các chất ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) và các chất gây cảm ứng (ví dụ rifampicin, rifabutin) trừ khi lợi ích vượt hẳn nguy cơ.
Khuyến cáo theo dõi nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần bất cứ khi nào các chất gây cảm ứng hoặc các chất ức chế CYP3A4 được dùng phối hợp hoặc ngừng dùng (xem phần Tương tác thuốc).
Những bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế miễn dịch bao gồm cả Everolimus, có nguy cơ cao về phát triển u lymphô bào hoặc các bệnh ác tính khác, đặc biệt là ở da (xem phần Tác dụng ngoại ý). Nguy cơ tuyệt đối dường như liên quan đến thời gian và mức độ ức chế miễn dịch hơn là với việc sử dụng thuốc đặc hiệu. Cần theo dõi bệnh nhân thường xuyên về các u tân sinh ở da và nên tránh đến mức thấp nhất việc tiếp xúc với ánh sáng tử ngoại của mặt trời và sử dụng màng chống nắng thích hợp.
Bệnh nhân ở các giai đoạn điều trị ức chế miễn dịch dễ bị các bệnh nhiễm khuẩn đặc biệt là các nhiễm khuẩn do vi khuẩn gây bệnh cơ hội. Đã có báo cáo về nhiễm khuẩn và nhiễm trùng huyết gây tử vong (xem phần Tác dụng ngoại ý).
Trong các thử nghiệm lâm sàng với Everolimus, dự phòng kháng khuẩn đối với viêm phổi do Pneumocystic jiroveci (carinii) đã được dùng trong 12 tháng đầu sau khi ghép tạng. Khuyến cáo dự phòng cytomegalovirus (CMV) trong 3 tháng sau khi ghép tạng, đặc biệt đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao về bệnh do cytomegalovirus (CMV).
Ở bệnh nhân ghép tạng, dùng phối hợp Everolimus và ciclosporin dạng vi nhũ tương có liên quan với tăng cholesterol và triglyceride trong huyết thanh mà có thể cần phải điều trị. Bệnh nhân đang dùng Everolimus phải được theo dõi về tăng lipid máu và nếu cần, điều trị bằng thuốc làm giảm lipid máu và điều chỉnh chế độ ăn thích hợp (xem phần Tương tác thuốc). Nên cân nhắc giữa nguy cơ/lợi ích ở bệnh nhân tăng lipid máu đã được xác định trước khi bắt đầu chế độ điều trị thuốc ức chế miễn dịch kể cả Everolimus. Tương tự, cần đánh giá lại nguy cơ/lợi ích của việc điều trị Everolimus liên tục ở bệnh nhân bị tăng lipid máu nặng kháng lại điều trị.
Cần theo dõi những bệnh nhân dùng chất ức chế HMG-CoA reductase và/hoặc fibrate về khả năng có các tác dụng phụ như đã mô tả trong phần Thông tin kê đơn riêng về các thuốc này (xem phần Tương tác thuốc).
Khuyến cáo theo dõi đều đặn chức năng thận ở tất cả bệnh nhân. Điều chỉnh thích hợp chế độ điều trị thuốc ức chế miễn dịch, đặc biệt là cần xem xét giảm liều ciclosporin ở những bệnh nhân bị tăng nồng độ creatinine huyết thanh. Phải thận trọng khi dùng phối hợp với các thuốc khác đã biết là có tác dụng có hại lên chức năng thận.
Bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu galactose trầm trọng hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Everolimus có thể gây ảnh hưởng nhẹ đến trung bình trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bệnh nhân cần được cảnh báo thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc nếu có biểu hiện mệt mỏi khi điều trị với Everolimus.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: C
US FDA pregnancy category: NA
Thời kỳ mang thai:
Chưa đủ dữ liệu đầy đủ về việc dùng Everolimus cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy các tác dụng về độc tính sinh sản bao gồm độc tính phôi và độc tính đối với thai (xem phần Các dữ liệu an toàn tiền lâm sàng). Chưa rõ nguy cơ có thể có đối với người. Không nên dùng Everolimus cho phụ nữ có thai trừ khi lợi ích dự tính vượt hẳn nguy cơ có thể có đối với thai. Nên khuyên những phụ nữ có khả năng mang thai sử dụng các phương pháp ngừa thai có hiệu quả trong khi đang dùng Everolimus và dùng đến 8 tuần sau khi ngừng điều trị bằng Everolimus.
Thời kỳ cho con bú:
Chưa rõ có phải everolimus được bài tiết vào sữa mẹ hay không, nhưng trong các nghiên cứu ở động vật, everolimus và/hoặc các chất chuyển hóa của nó đi qua dễ dàng vào sữa của chuột cho con bú. Vì vậy những phụ nữ đang dùng Everolimus không nên nuôi con bú.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Tần suất các phản ứng phụ của thuốc được liệt kê dưới đây xuất phát tử 3 thử nghiệm lâm sàng và các dữ liệu gộp từ 1199 bệnh nhân. Đây là 3 thử nghiệm ở nhiều trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm chứng, 2 thử nghiệm mới ghép thận và 1 thử nghiệm mới ghép tim, trong đó Everolimus được dùng liều 1,5 mg hoặc 3,0 mg/ngày ít nhất 12 tháng phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương và với corticosteroid, ngoài ra còn bao gồm tần suất của các phản ứng phụ của thuốc từ 2 nghiên cứu biết rõ tên thuốc. Những nghiên cứu này đã đánh giá hiệu quả và độ an toàn của Everolimus 1,5 mg/ngày và 3 mg/ngày phối hợp với giảm nồng độ ciclosporin tồn lưu ở những người mới ghép thận.
Các phản ứng phụ được liệt kê theo tần suất được xác định như sau: rất hay gặp: > 1/10, hay gặp: > 1/100 và < 1/10, ít gặp: > 1/1.000 và < 1/100, hiếm gặp: > 1/10.000 và < 1/1.000, rất hiếm gặp: < 1/10.000.
Bảng dưới đây gồm các phản ứng phụ có thể hoặc có lẽ liên quan đến Everolimus đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III (ghép thận và ghép tim). Bảng này được soạn theo nhóm cơ quan theo tiêu chuẩn của Med DRA.
Bảng 1
| Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng | |
| Hay gặp | Nhiễm virus, nhiễm vi khuẩn và nhiễm nấm, nhiễm khuẩn huyết |
| Ít gặp | Nhiễm khuẩn vết thương |
| Rối loạn máu và hệ bạch huyết | |
| Rất hay gặp | Bệnh bạch cầu1 |
| Hay gặp | Giảm tiểu cầu1, thiếu máu1, bệnh đông máu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối/hội chứng tan máu tăng urê huyết |
| Ít gặp | Tan máu |
| Rối loạn nội tiết | |
| Ít gặp | Thiểu năng tuyến sinh dục ở nam giới (testosterone giảm, LH tăng) |
| Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | |
| Rất hay gặp | Tăng cholesterol huyết, tăng lipid huyết |
| Hay gặp | Tăng triglyceride huyết |
| Rối loạn mạch | |
| Hay gặp | Tăng huyết áp, u nang bạch huyết2, bệnh huyết khối tắc nghẽn tĩnh mạch |
| Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất | |
| Hay gặp | Viêm phổi |
| Ít gặp | Viêm thành phế nang (viêm phổi khu trú) |
| Rối loạn tiêu hóa | |
| Hay gặp | Đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn |
| Rối loạn gan mật | |
| Ít gặp | Viêm gan, rối loạn về gan, vàng da, xét nghiệm chức năng gan bất thường3 |
| Rối loạn da và mô dưới da | |
| Hay gặp | Phù thần kinh mạch4, mụn trứng cá, biến chứng ở vết thương do phẫu thuật. |
| Ít gặp | Ban |
| Rối loạn hệ cơ xương | |
| Ít gặp | Đau cơ |
| Rối loạn thận và tiết niệu | |
| Hay gặp | Nhiễm khuẩn đường tiết niệu |
| Ít gặp | Hoại tử ống thận2, viêm thận-bể thận |
| Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc | |
| Hay gặp | Phù, đau |
1 Đã xác định tác dụng phụ thuộc liều hoặc đã ghi nhận tỷ lệ cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân dùng 3 mg/ngày.
2 Ở bệnh nhân ghép thận
3 γ-GT, AST, ALT tăng
4 chủ yếu ở những bệnh nhân dùng đồng thời các chất ức chế men chuyển angiotensin (ACE)
Trong các thử nghiệm lâm sàng mà bệnh nhân được theo dõi ít nhất trong 1 năm, u lympho bào hoặc bệnh tăng sinh lymphô bào gặp ở 1,4% bệnh nhân đang dùng Everolimus (1,5 mg hoặc 3 mg/ngày) phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác. Các bệnh ác tính ở da gặp ở 1,3% bệnh nhân, và những loại ác tính khác gặp ở 1,2% bệnh nhân.
Sự xuất hiện các phản ứng phụ có thể tùy thuộc vào mức độ và thời gian điều trị thuốc ức chế miễn dịch. Trong các nghiên cứu then chốt, đã quan sát thấy tăng creatinine huyết thanh hay gặp hơn ở bệnh nhân dùng Everolimus phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương liều đầy đủ so với bệnh nhân ở nhóm chứng. Tỷ lệ các phản ứng phụ nói chung thấp hơn khi giảm liều ciclosporin dạng vi nhũ tương (xem phần Dược lực học – Các nghiên cứu lâm sàng).
Biểu đồ về an toàn của Everolimus trong 2 thử nghiệm biết rõ tên thuốc giống với biểu đồ đã mô tả trong 3 nghiên cứu quan trọng, ngoại trừ tăng creatinine huyết thanh ít gặp hơn và các trị số creatinine huyết thanh trung bình thấp hơn so với các trị số trong các nghiên cứu giai đoạn III khác.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Everolimus được chuyển hóa chủ yếu ở gan và ở một mức độ nào đó ở thành ruột non nhờ CYP3A4. Everolimus cũng là một cơ chất đối với P-glycoprotein (PgP) là bơm đẩy ra nhiều loại thuốc. Vì vậy, sự hấp thu và thải trừ sau đó của everolimus được hấp thu toàn thân có thể bị ảnh hưởng bởi các thuốc tác động đến CYP3A4 và/hoặc PgP.
Các tương tác được quan sát thấy dẫn đến không khuyến cáo sử dụng đồng thời
Rifampicin (thuốc gây cảm ứng CYP3A4): Các đối tượng khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiều liều rifampicin, tiếp theo là một liều đơn Everolimus đã tăng độ thanh thải everolimus gần gấp 3 lần, giảm nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) là 58% và giảm diện tích dưới đường cong (AUC) là 63%. Không khuyến cáo dùng phối hợp với rifampicin (xem phần Cảnh báo).
Ketoconazole (thuốc ức chế CYP3A4): Các đối tượng khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiều liều ketoconazole, tiếp theo là một liều đơn Everolimus đã tăng Cmax của everolimus gấp 3,9 lần và tăng AUC gấp 15,0 lần .
Các tương tác được dự kiến dẫn đến không khuyến cáo sử dụng đồng thời
Thuốc ức chế mạnh CYP3A4, thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4: Không khuyến cáo điều trị đồng thời với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 và/hoặc thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4 (ví dụ itraconazol, voriconazol, clarithromycin, telithromycin, ritonavir, boceprevir, telaprevir và/hoặc rifampicin, rifabutin) .
Các tương tác đã quan sát thấy cần được xem xét
Các tương tác ảnh hưởng đến việc sử dụng Everolimus
Ciclosporin (thuốc ức chế CYP3A4/PgP): Sinh khả dụng của everolimus tăng đáng kể khi dùng đồng thời với ciclosporin. Trong một nghiên cứu dùng liều đơn ở các đối tượng khỏe mạnh, ciclosporin dạng vi nhũ tương đã làm tăng AUC của everolimus là 168% (từ 46% đến 365%) và Cmax là 82% (từ 25% đến 158%) khi so với dùng everolimus đơn độc. Có thể cần phải điều chỉnh liều everolimus nếu thay đổi liều ciclosporin (xem phần Liều lượng và Cách dùng).
Erythromycin (thuốc ức chế CYP3A4): Các đối tượng khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiều liều erythromycin, tiếp theo là một liều đơn Everolimus đã tăng Cmax của everolimus gấp 2,0 lần và tăng AUC gấp 4,4 lần.
Verapamil (thuốc ức chế CYP3A4): Các đối tượng khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiều liều verapamil, tiếp theo là một liều đơn Everolimus đã tăng Cmax của everolimus gấp 2,3 lần và tăng AUC gấp 3,5 lần.
Các tương tác dẫn đến ảnh hưởng đến các thuốc khác
Ciclosporin (thuốc ức chế CYP3A4/PgP): Everolimus chỉ có ảnh hưởng nhẹ trên lâm sàng đối với dược động học của ciclosporin ở bệnh nhân ghép thận và ghép tim sử dụng ciclosporin dạng vi nhũ tương.
Octreotide: Dùng đồng thời everolimus với octreotide depot làm tăng nồng độ tối thiểu trong huyết tương (Cmin) của octreotide với tỷ số trung bình nhân (everolimus/giả dược) gấp 1,47 lần.
Atorvastatin (cơ chất của CYP3A4) và pravastatin (cơ chất của PgP): Dùng liều đơn Everolimus với atorvastatin hoặc pravastatin cho các đối tượng khỏe mạnh không làm ảnh hưởng đến dược động học của atorvastatin, pravastatin và everolimus, cũng như phản ứng sinh học của HMG-CoA reductase toàn phần trong huyết tương ở một mức độ có ý nghĩa lâm sàng. Tuy nhiên, những kết quả này không thể ngoại suy đối với các thuốc ức chế HMG-CoA reductase khác.
Bệnh nhân nên được theo dõi về sự phát triển tiêu cơ vân và các phản ứng bất lợi khác như đã mô tả trong Thông tin kê đơn về các thuốc ức chế HMG-CoA reductase (vd. Atorvastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin).
Midazolam (cơ chất của CYP3A4A): Trong một nghiên cứu về tương tác thuốc bắt chéo hai giai đoạn, trình tự cố định, 25 đối tượng khỏe mạnh được dùng một liều đơn midazolam 4 mg đường uống trong giai đoạn 1. Trong giai đoạn 2, các đối tượng này được dùng everolimus 10 mg, 1 lần/ngày trong 5 ngày và một liều đơn midazolam 4 mg với liều cuối cùng của everolimus. Cmax của midazolam tăng 1,25 lần (khoảng tin cậy (CI) 90%: 1,14-1,37) và AUCinf tăng 1,30 lần (1,22-1,39). Thời gian bán hủy của midazolam không thay đổi. Nghiên cứu này chỉ ra rằng everolimus là một thuốc ức chế yếu CYP3A4.
Các tương tác dự kiến cần được xem xét
Các tương tác ảnh hưởng đến việc sử dụng Everolimus
Thuốc gây cảm ứng trung bình CYP3A4: Các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 có thể làm tăng sự chuyển hóa của everolimus và làm giảm nồng độ của everolimus trong máu (ví dụ cỏ St. John’s (Hypericum perforatum), thuốc chống co giật: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin; thuốc chống virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV): efavirenz, nevirapin).
Thuốc ức chế trung bình CYP3A4: Các thuốc ức chế trung bình CYP3A4 và PgP có thể làm tăng nồng độ everolimus trong máu (ví dụ các chất kháng nấm: fluconazole, macrolide, kháng sinh; thuốc chẹn kênh calci: verapamil, nicardipin, diltiazem; thuốc ức chế protease: nelfinavir, indinavir, amprenavir.
Thuốc ức chế PgP: Các thuốc ức chế PgP có thể làm giảm sự đẩy everolimus ra khỏi tế bào ruột và làm tăng nồng độ everolimus trong máu (vd. Digoxin, ciclosporin)
Các cơ chất của CYP3A4 và CYP2D6: In vitro, everolimus là một thuốc ức chế cạnh tranh của CYP3A4 và CYP2D6, có khả năng làm tăng nồng độ của các thuốc được thải trừ bởi các enzym này. Vì vậy, cần thận trọng khi dùng đồng thời everolimus với các cơ chất của CYP3A4 và CYP2D6 có chỉ số điều trị hẹp. Tất cả các nghiên cứu về tương tác thuốc in vivo đã được thực hiện mà không dùng đồng thời với ciclosporin.
Tiêm chủng: Các thuốc ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến đáp ứng đối với sự tiêm chủng, vì vậy việc tiêm chủng trong khi điều trị bằng Everolimus có thể ít hiệu quả. Nên tránh sử dụng vaccin sống.
Tương tác thuốc-thức ăn/thức uống
Bưởi: Bưởi và nước bưởi ảnh hưởng đến hoạt tính của cytochrom P450 và PgP, vì vậy nên tránh sử dụng.
Tacrolimus: Có rất ít hoặc không có tương tác về mặt dược động học giữa tacrolimus đối với everolimus, và vì vậy, không cần điều chỉnh liều Everolimus khi dùng cùng tacrolimus.
4.9 Quá liều và xử trí:
Trong các nghiên cứu ở động vật, everolimus cho thấy khả năng gây độc cấp tính thấp. Chưa quan sát thấy độc tính gây tử vong hoặc độc tính nghiêm trọng ở chuột nhắt hoặc chuột cống được cho uống các liều đơn 2000 mg/kg (thử nghiệm giới hạn).
Chưa có nhiều kinh nghiệm về quá liều ở người. Có một trường hợp riêng lẻ uống nhầm 1,5 mg everolimus ở một trẻ 2 tuổi, nhưng chưa thấy các phản ứng có hại nào. Các liều đơn lên đến 25 mg đã được dùng cho những bệnh nhân ghép tạng có khả năng dung nạp cao có thể chấp nhận được.
Nên khởi đầu bằng các biện pháp điều trị hỗ trợ chung trong tất cả trường hợp quá liều.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Các nghiên cứu lâm sàng
Ghép thận
Everolimus ở liều cố định 1,5 mg/ngày và 3 mg/ngày phối hợp với các liều chuẩn ciclosporin dạng vi nhũ tương và corticosteroid đã được nghiên cứu trong 2 thử nghiệm mới ghép thận giai đoạn III (B201 và B251). Mycofenolate mofetil (MMF) 1g, 2 lần/ngày đã được dùng làm chất so sánh. Kết luận ban đầu về sự phối hợp này là không có hiệu quả (thải ghép nhanh đã được xác định bằng sinh thiết, mất mảnh ghép, chết hoặc không theo dõi được) vào lúc 6 tháng và mất mảnh ghép, chết hoặc không theo dõi được vào lúc 12 tháng. Nói chung Everolimus không kém hơn so với MMF trong các thử nghiệm này. Trong nghiên cứu B201, tỷ lệ thải ghép nhanh được chứng minh bằng sinh thiết lúc 6 tháng đối với nhóm dùng Everolimus 1,5 mg/ngày là 21,6%, nhóm dùng Everolimus 3 mg/ngày là 18,2% và nhóm dùng MMF là 23,5%. Trong nghiên cứu B251, tỷ lệ đối với nhóm dùng Everolimus 1,5 mg/ngày là 17,1%, nhóm dùng Everolimus 3 mg/ngày là 20,1% và nhóm dùng MMF là 23,5%.
Đã quan sát thấy chức năng ghép cùng loài giảm với creatinine huyết thanh tăng thường gặp hơn ở những bệnh nhân dùng Everolimus phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương liều đầy đủ so với bệnh nhân dùng MMF. Tác dụng này cho thấy là Everolimus làm tăng độc tính thận do ciclosporin. Tác dụng này có thể hồi phục được khi giảm liều ciclosporin.
Hai nghiên cứu giai đoạn III b (A2306 và A2307) đánh giá hiệu quả và độ an toàn của Everolimus 1,5 mg/ngày và Everolimus 3 mg/ngày (liều khởi đầu; sau đó liều dùng được dựa trên nồng độ đáy (C0) đích là ≥ 3 ng/mL) kết hợp với giảm nồng độ ciclosporin tồn lưu (được theo dõi bằng nồng độ ciclosporin trong máu được đo 2 giờ sau khi dùng (C2)) ở các bệnh nhân mới ghép thận. Trong nghiên cứu A2306, nồng độ C2 đích là 1000-1400 ng/mL ở tuần 0-4, 700-900 ng/mL ở tuần 5-8, 550-650 ng/mL ở tuần 9-12, 350-450 ng/mL ở tuần 13-52. Trong nghiên cứu A2307 (phối hợp với Simulect), nồng độ C2 đích là 500-700 ng/mL ở tuần 0-8 và 350-450 ng/mL ở tuần 9-52.
Nồng độ đáy (C0) và C2 thực sự trong nghiên cứu A2306 được cho trong bảng dưới đây:
Bảng 2 A2306: Thống kê tóm tắt về nồng độ đáy (C0) của CsA và C2
| Nồng độ đáy (C0) của CsA trung bình | Nồng độ CsA C2 trung bình | |||
| (± độ lệch chuẩn) | (± độ lệch chuẩn) | |||
| Ngày kiểm tra | Everolimus 1,5 mg | Everolimus 3 mg | Everolimus 1,5mg | Everolimus 3 mg |
| Ngày thứ 7 | 250 ± 114 | 262 ± 133 | 1259 ± 323 | 1224 ± 324 |
| N=110 | N=121 | N=111 | N=123 | |
| Ngày thứ 28 | 239 ± 134 | 278 ± 207 | 1121 ± 359 | 1167 ± 410 |
| N=101 | N=110 | N=103 | N=119 | |
| Tháng thứ 3 | 131 ± 85 | 140 ± 99 | 685 ± 284 | 754 ± 362 |
| N=91 | N=101 | N=95 | N=103 | |
| Tháng thứ 6 | 82 ± 60 | 83 ± 67 | 534 ± 265 | 545 ± 318 |
| N=80 | N=96 | N=84 | N=99 | |
| Tháng thứ 12 | 61 ± 28 | 71 ± 44 | 412 ± 180 | 403 ± 153 |
| N=73 | N=86 | N=75 | N=88 | |
Trong nghiên cứu A2306, kết quả sau 12 tháng về tỷ lệ thải ghép đã được xác định bằng sinh thiết ở nhóm ITT (N=237; 112 bệnh nhân dùng Everolimus 1,5 mg/ngày và 125 bệnh nhân dùng 3,0 mg/ngày) là 25,9% đối với nhóm dùng 1,5 mg/ngày và 19,2% đối với nhóm dùng 3 mg/ngày. Các so sánh trong nghiên cứu chéo cho thấy là chức năng ghép cùng loài tốt hơn so với chức năng ghi nhận được khi dùng Everolimus trong các nghiên cứu bao gồm cả ciclosporin liều đầy đủ. Các trị số creatinine huyết thanh trung bình khi điều trị ở tháng thứ 12 là 122 micromol/L ở nhóm dùng 1,5 mg Everolimus và 126 micromol/L ở nhóm dùng Everolimus 3 mg (trung bình: 126 và 134 micromol/L). Trị số của hệ số thanh thải creatinine trung bình trong khi điều trị theo đánh giá của Cockcroft-Gault là 69 mL/phút và 62 mL/phút ở 2 nhóm dùng Everolimus (trung bình: 69 và 65 mL/phút).
Nghiên cứu A2307 về phương pháp thì giống với nghiên cứu A2306, có thêm 2 liều 20 mg basiliximab lúc bắt đầu và ngày thứ 4 và có các nồng độ C2 đích thấp hơn đối với ciclosporin trong 8 tuần đầu sau khi ghép (tuần 0-8: 500-700 ng/mL, tháng thứ 3-12: 350-450 ng/mL). Phân tích kết quả sau 12 tháng (ITT, N=256; 117 bệnh nhân dùng Everolimus 1,5 mg/ngày và 139 bệnh nhân dùng 3 mg/ngày) cho thấy tỷ lệ thải ghép đã được xác định bằng sinh thiết là 13,7% đối với nhóm dùng 1,5 mg/ngày và 15,8% đối với nhóm dùng Everolimus 3 mg/ngày. Các trị số creatinine huyết thanh trung bình khi điều trị ở tháng thứ 12 là 128 micromol/L ở nhóm dùng Everolimus 1,5 mg/ngày và 126 micromol/L ở nhóm dùng Everolimus 3 mg/ngày (trung bình: 132 và 132 micromol/L). Trị số hệ thanh thải creatinine trung bình theo đánh giá của Cockcroft-Gault là 64 và 65 mL/phút ở 2 nhóm dùng Everolimus (trung bình: 68 và 65 mL/phút).
Ghép tim
Trong nghiên cứu về tim giai đoạn III (B253), cả hai trường hợp dùng Everolimus 1,5 mg/ngày và 3 mg/ngày, kết hợp với các liều chuẩn ciclosporin dạng vi nhũ tương và với corticosteroid, đã được so sánh với azathioprine (AZA) 1-3 mg/kg/ngày. Kết luận ban đầu là một sự kết hợp gồm tỷ lệ thải ghép nhanh ≥ ISHLT loại 3A, thải nhanh liên quan với sự thay đổi về huyết động lực, mất tạng ghép, bệnh nhân chết hoặc không theo dõi được sau 6 tháng, 12 tháng và 24 tháng. Tỷ lệ thải ghép nhanh đã được chứng minh bằng sinh thiết ≥ ISHLT loại 3A vào tháng thứ 6 là 27,8% đối với nhóm dùng 1,5 mg/ngày, 19% đối với nhóm dùng 3 mg/ngày và 41,6% đối với nhóm dùng AZA (p=0,003 đối với nhóm dùng 1,5 mg so với nhóm chứng, < 0,001 đối với nhóm dùng 3 mg so với nhóm chứng).
Dựa trên dữ liệu siêu âm trong động mạch vành đạt được từ một nhóm phụ của nhóm nghiên cứu, cả hai liều Everolimus có hiệu quả hơn có ý nghĩa thống kê so với AZA trong việc phòng ngừa bệnh mạch do mảnh ghép cùng loài (được xác định như tăng độ dày nội mạc mạch tối đa so với mức cơ bản là ≥ 0,5 mm ít nhất ở một lát cắt thích hợp của một dãy được giữ lại tự động), là yếu tố nguy cơ quan trọng đối với mất mảnh ghép kéo dài.
Các liều ciclosporin được dựa trên nồng độ đáy (C0) đích như sau: tuần 1-4: 250-400 ng/mL, tháng thứ 1-6: 200-350 ng/mL, tháng thứ 7-24: 100-300 ng/mL.
Nồng độ đáy (C0) thực sự được cho trong bảng dưới đây (Bảng 3):
Bảng 3 B253: Thống kê tóm tắt về nồng độ đáy (C0) CsA
| Nồng độ đáy (C0) của CsA trung bình ± độ lệch chuẩn | ||
| Ngày kiểm tra | Everolimus 1,5 mg | Everolimus 3,0 mg |
| Tuần thứ nhất | 220 ± 120 | 226 ± 132 |
| N =167 | N = 167 | |
| Tháng thứ nhất | 270 ± 119 | 255 ± 111 |
| N = 163 | N = 159 | |
| Tháng thứ 6 | 201 ± 109 | 185 ± 87 |
| N = 112 | N = 115 | |
| Tháng thứ 12 | 166 ± 84 | 148 ± 70 |
| N = 99 | N = 94 | |
| Tháng thứ 24 | 150 ± 92 | 137 ± 55 |
| N = 65 | N = 58 | |
Nồng độ (ng/mL) là trung bình ± độ lệch chuẩn (SD)
Đã quan sát thấy creatinine huyết thanh tăng thường gặp hơn trong số các bệnh nhân dùng Everolimus phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương liều đầy đủ so với ở bệnh nhân dùng AZA.
Tác dụng này cho thấy là Everolimus làm tăng độc hại thận do ciclosporin. Điều này có thể phục hồi khi giảm liều ciclosporin, tuy nhiên có một ít dữ liệu liên quan đến việc dùng Everolimus với các nồng độ đáy (C0) của ciclosporin dưới 100 ng/mL sau 6 tháng ở bệnh nhân ghép tim.
Cơ chế tác dụng:
Everolimus, một chất ức chế chủ yếu đối với sự tăng sinh, phòng ngừa thải mảnh ghép cùng loài trong các mô hình nghiên cứu ở loài gặm nhấm và động vật linh trưởng không phải người về ghép cùng loài. Nó có tác dụng ức chế miễn dịch bằng cách ức chế sự tăng sinh tế bào T hoạt hóa kháng nguyên, do đó mở rộng thêm clon, được điều khiển bởi các interleukin đặc hiệu đối với tế bào T, ví dụ interleukin-2 và interleukin-15. Everolimus ức chế đường chủ yếu bên trong tế bào thường dẫn đến tăng sinh tế bào khi được gây ra do sự gắn kết của các yếu tố tăng trưởng tế bào T vào các thụ thể. Sự phá vỡ đường chủ yếu này do everolimus làm cho các tế bào bị ngừng lại ở giai đoạn G1 của chu kỳ tế bào.
Ở mức phân tử, everolimus tạo thành một phức hợp với protein FKBP-12 của bào tương. Khi có sự hiện diện của everolimus thì sự phosphoryl hóa p70 S6 kinase kích thích yếu tố tăng trưởng bị ức chế. Vì sự phosphoryl hóa p70 S6 kinase chịu sự kiểm soát của FRAP (còn được gọi là m-TOR), dấu hiệu này cho thấy là phức hợp everolimus-KFBP-12 gắn vào và do đó làm cản trở chức năng của FRAP. FRAP là một protein điều hòa chính kiểm soát sự chuyển hóa, tăng trưởng và tăng sinh của tế bào; vì vậy sự mất chức năng của FRAP giải thích cho việc ngừng chu kỳ tế bào gây ra do everolimus.
Như vậy everolimus có cách tác dụng khác so với ciclosporin. Trong các mô hình ghép cùng loài tiền lâm sàng, sự kết hợp everolimus và ciclosporin có hiệu quả hơn so với dùng riêng từng chất.
Tác dụng của everolimus không bị giới hạn ở tế bào T. Nói chung everolimus ức chế sự tăng sinh tế bào cơ quan tạo huyết và tế bào không phải cơ quan tạo huyết như tế bào cơ trơn thành mạch kích thích yếu tố tăng trưởng. Sự tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu kích thích yếu tố tăng trưởng gây ra do sự tổn thương tế bào nội mô và dẫn đến hình thành tân nội mạc mạch đóng vai trò chủ yếu trong sinh bệnh học của thải ghép mạn tính. Các nghiên cứu tiền lâm sàng với everolimus đã cho thấy sự ức chế hình thành tân nội mạc mạch trong một mô hình ghép cùng loài động mạch chủ ở chuột cống.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Hấp thu
Nồng độ đỉnh của everolimus đạt được 1-2 giờ sau khi dùng một liều uống. Nồng độ everolimus trong máu ở bệnh nhân ghép tỷ lệ với liều dùng trong khoảng liều từ 0,25-15 mg. Sinh khả dụng tương đối của viên nén phân tán so với viên nén thông thường là 0,90 (0,76-1,07, khoảng tin cậy 90%) dựa trên tỷ số diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC).
Ảnh hưởng của thức ăn: Nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) giảm 60% và diện tích dưới đường cong (AUC) của everolimus giảm 16% khi công thức viên nén được dùng với bữa ăn nhiều chất béo. Để giảm thiểu sự biến thiên, nên luôn dùng Everolimus với thức ăn hoặc luôn không dùng với thức ăn.
Phân bố: Tỷ lệ nồng độ trong máu/huyết tương của everolimus, vốn phụ thuộc vào nồng độ trong khoảng từ 5-5000ng/ml, là 17% đến 73%. Sự gắn kết với protein huyết tương khoảng 74% ở các đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân suy gan trung bình. Thể tích phân bố liên quan với pha cuối (VZ/F) trên bệnh nhân ghép thận ở giai đoạn duy trì là 342±107 lít.
Biến đổi sinh học/Chuyển hóa: Everolimus là một cơ chất của CYP3A4 và P-glycoprotein. Sau khi uống, everolimus là thành phần lưu hành chính trong máu ở người. 6 chất chuyển hóa chính của everolimus đã được phát hiện trong máu ở người, bao gồm 3 chất chuyển hóa monohydroxyl hóa, 2 sản phẩm thủy phân mở vòng và một chất liên hợp phosphatidylcholin của everolimus. Các chất chuyển hóa này cũng được xác định ở các loài động vật được dùng trong nghiên cứu độc tính và cho thấy có hoạt tính kém hơn everolimus khoảng 100 lần. Vì vậy, chất ban đầu được xem là đóng góp phần lớn vào hoạt tính dược lý của everolimus.
Thải trừ: Sau khi dùng một liều đơn everolimus có gắn phóng xạ trên những bệnh nhân ghép tạng đang dùng ciclosporin, hầu hết hoạt tính phóng xạ (80%) được phát hiện trong phân và chỉ một lượng nhỏ (5%) được bài tiết trong nước tiểu. Không phát hiện được thuốc ban đầu trong nước tiểu hoặc phân.
Dược động học ở trạng thái ổn định: Dược động học tương đương ở bệnh nhân ghép thận và ghép tim dùng everolimus 2 lần/ngày cùng với ciclosporin dạng vi nhũ tương. Trạng thái ổn định đạt được vào ngày thứ 4, với sự tích lũy nồng độ thuốc trong máu gấp 2-3 lần khi so với mức tiếp xúc với thuốc sau khi dùng liều đầu tiên. Thời gian đạt được nồng độ cao nhất trong huyết tương (Tmax) xảy ra 1-2 giờ sau khi dùng thuốc. Ở liều 0,75 mg, 2 lần/ngày, Cmax trung bình là 11,1±4,6ng/ml, ở liều 1,5 mg, 2 lần/ngày, Cmax trung bình là 20,3±8ng/ml, và AUC trung bình là 75±31ng•giờ/ml ở liều 0,75 mg 2 lần/ngày và AUC trung bình là 131±59ng•giờ/ml ở liều 1,5 mg, 2 lần/ngày. Ở liều 0,75 mg, 2 lần/ngày, nồng độ đáy trong máu trước khi dùng thuốc (Cmin) trung bình là 4,1±2,1ng/ml và ở liều 1,5 mg 2 lần/ngày, Cmin trung bình là 7,1±4,6ng/ml. Mức tiếp xúc với everolimus vẫn giữ ổn định theo thời gian trong năm đầu sau khi ghép. Cmin tương quan có ý nghĩa với AUC, tạo ra một hệ số tương quan từ 0,86-0,94. Dựa trên phân tích dược động học theo nhóm đối tượng nghiên cứu, độ thanh thải đường uống (CL/F) là 8,8 lít/giờ (độ biến thiên giữa các bệnh nhân là 27%) và thể tích phân bố trung tâm (Vc/f) là 110 lít (độ biến thiên giữa các bệnh nhân là 36%). Độ biến thiên còn lại về các nồng độ trong máu là 31%. Thời gian bán thải là 28±7 giờ.
Suy gan: So với AUC của everolimus ở những đối tượng có chức năng gan bình thường, AUC trung bình của 6 bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh loại A) cao hơn gấp 1,6 lần; AUC trung bình ở 2 nhóm nghiên cứu độc lập gồm 8 và 9 bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh loại B) cao hơn gấp 2,1 và 3,3 lần; và AUC trung bình ở 6 bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh loại C) cao hơn gấp 3,6 lần. Thời gian bán hủy trung bình là 52 giờ ở bệnh nhân suy gan nhẹ, 59 giờ ở bệnh nhân suy gan trung bình và 78 giờ ở bệnh nhân suy gan nặng. Thời gian bán hủy kéo dài làm chậm thời gian đạt đến nồng độ everolimus trong máu ở trạng thái ổn định (xem phần Liều lượng và Cách dùng).
Suy thận: Suy thận sau khi ghép (độ thanh thải creatinin (Clcrea từ 11-107ml/phút) không ảnh hưởng đến dược động học của everolimus.
Trẻ em: Độ thanh thải đường uống (CL/F) của everolimus tăng tuyến tính với tuổi của bệnh nhân (1-16 tuổi), diện tích bề mặt cơ thể (0,49-1,92m2) và cân nặng (11-77kg). CL/F ở trạng thái ổn định là 10,2±3 lít/giờ/m2 và thời gian bán thải là 30±11 giờ. 19 bệnh nhi (1-16 tuổi) mới ghép thận đã được điều trị bằng viên nén phân tán Everolimus với liều 0,8 mg/m2 (tối đa 1,5 mg) 2 lần/ngày cùng với ciclosporin dạng vi nhũ tương. Những bệnh nhi này đạt được AUC của everolimus là 87±27 ng•giờ/ml tương tự như người lớn dùng 0,75 mg, 2 lần/ngày. Nồng độ đáy (C0) ở trạng thái ổn định là 4,4±1,7ng/ml.
Người cao tuổi: Sự giảm giới hạn về độ thanh thải đường uống của everolimus là 0,33% mỗi năm được ước tính ở người lớn (mức tuổi được nghiên cứu là 16-70 tuổi). Không cần thiết xem xét điều chỉnh liều.
Chủng tộc: Dựa trên phân tích về dược động học theo nhóm đối tượng nghiên cứu, độ thanh thải đường uống (CL/F) về trung bình cao hơn 20% ở bệnh nhân da đen ghép tạng (xem phần Liều lượng và Cách dùng).
Mối liên quan giữa nồng độ thuốc tồn lưu và đáp ứng
Nồng độ đáy (C0) trung bình của everolimus sau khi ghép 6 tháng đầu có liên quan với tỷ lệ thải ghép nhanh đã được xác định bằng sinh thiết và với tỷ lệ giảm tiểu cầu ở bệnh nhân ghép thận và ghép tim (xem Bảng 4)
| Ghép thận | |||||
| Nồng độ đáy (C0) (ng/mL) | ≤ 3,4 | 3,5-4,5 | 4,6-5,7 | 5,8-7,7 | 7,8-15,0 |
| Không bị thải ghép | 68% | 81% | 86% | 81% | 91% |
| Giảm tiểu cầu (< 100 x 109/L) | 10% | 9% | 7% | 14% | 17% |
| Ghép tim | |||||
| Nồng độ đáy (C0) (ng/mL) | ≤ 3,5 | 3,6-5,3 | 5,4-7,3 | 7,4-10,2 | 10,3-21,8 |
| Không bị thải ghép | 65% | 69% | 80% | 85% | 85% |
| Giảm tiểu cầu (< 75 x 109/L) | 5% | 5% | 6% | 8% | 9% |
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Butylhydroxytoluene (E321), magnesium stearate, lactose monohydrate (4 mg), hypromellose, crospovidone , anhydrous lactose (74 mg).
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.
6.4. Thông tin khác :
An toàn tiền lâm sàng
Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng của everolimus đã được đánh giá ở chuột nhắt, chuột cống, chuột lang, khỉ và thỏ. Các cơ quan đích chính là hệ sinh sản ở giống đực và cái (thoái hóa ống dẫn tinh, giảm lượng tinh trùng ở mào tinh hoàn và teo tử cung) ở một số loài, phổi chuột cống và chuột nhắt (tăng đại thực bào ở phế nang) và mắt (đục đường khớp trước thủy tinh thể) chỉ ở chuột cống. Đã ghi nhận những thay đổi nhỏ ở thận của chuột cống (tăng lipofuscin ở biểu mô ống thận liên quan với tuổi, tăng ứ nước thận) và chuột nhắt (nặng thêm tổn thương có sẵn). Không có dấu hiệu độc tính với thận ở khỉ hoặc chuột lang.
Everolimus dường như tự phát làm nặng thêm các bệnh có sẵn (viêm cơ tim mạn tính ở chuột cống, nhiễm virus coxsackie ở huyết tương và tim của khỉ, nhiễm ký sinh trùng coccidian ở đường tiêu hóa của chuột lang, tổn thương da ở chuột nhắt và khỉ). Các kết quả này thường được quan sát thấy ở mức nồng độ toàn thân trong phạm vi nồng độ điều trị hoặc cao hơn, ngoại trừ kết quả ở chuột cống xảy ra ở dưới mức nồng độ điều trị là do sự phân bố thuốc vào mô cao.
Trong các nghiên cứu trên chuột cống chưa trưởng thành với các liều thấp 0,15 mg/kg/ngày, độc tính toàn thân bao gồm giảm sự lên cân và tiêu thụ thức ăn và chậm đạt được một số mốc phát triển ở tất cả các liều, với sự hồi phục hoàn toàn hoặc một phần sau khi ngừng dùng thuốc. Trong trường hợp ngoại lệ có thể có những phát hiện ở thủy tinh thể đặc hiệu cho chuột cống, vị trí mà ở động vật còn non nhạy cảm hơn, dường như không có sự khác biệt đáng kể về tính nhạy cảm của động vật chưa trưởng thành với các tác dụng phụ của everolimus khi so với các động vật trưởng thành ở các liều từ 0,5-5 mg/kg/ngày. Không có độc tính liên quan rõ ràng ở khỉ chưa trưởng thành với các liều đến 0,5 mg/kg/ngày trong 4 tuần.
Các nghiên cứu về độc tính gen bao gồm các tiêu chí về độc tính gen liên quan cho thấy không có bằng chứng về hoạt tính gây gãy nhiễm sắc thể hoặc gây đột biến. Sử dụng everolimus đến 2 năm không thấy bất kỳ tiềm năng gây ung thư nào ở chuột nhắt và chuột cống với liều cao nhất, tương ứng lần lượt với 3,9 lần và 0,2 lần mức nồng độ lâm sàng ước tính với liều 10 mg/ngày.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
