Thuốc ALOXI là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc ALOXI (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Palonosetron

Phân loại: Thuốc chống nôn, đối kháng thụ thể 5-HT3.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): A04AA05.

Brand name: ALOXI

Hãng sản xuất : Pierre Fabre Medicament Production

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch tiêm 0.25 mg/5 mL

Thuốc tham khảo:

ALOXI 0.25 mg/5 mL
Mỗi ống dung dịch tiêm 5ml có chứa:
Palonosetron	………………………….	0,25 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Ngừa buồn nôn/nôn cấp hay nôn muộn do các đợt hóa trị liệu ung thư gây nôn vừa hoặc trầm trọng.

Phòng nôn và buồn nôn do chiếu xạ.

Phòng nôn và buồn nôn sau phẫu thuật

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Dung dịch sau khi pha loãng, tiêm bolus tĩnh mạch trong tối thiểu 30 giây hoặc truyền tĩnh mạch trong 5 phút.

Liều dùng:

Người lớn: tiêm/truyền tĩnh mạch trong ít nhất 30 giây liều duy nhất 0.25 mg, 30 phút trước khi hóa trị. Không khuyến cáo lặp lại liều trong vòng 7 ngày do chưa có dữ liệu.

Tráng sạch đường truyền bằng dung dịch nước muối trước & sau khi chỉ định Aloxi.

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều cho người cao tuổi.

Trẻ em và thanh thiếu niên (từ 1 tháng đến 17 tuổi):

Liều duy nhất 20 microgam / kg (tổng liều tối đa không được vượt quá 1500 microgam) palonosetron dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch 15 phút bắt đầu khoảng 30 phút trước khi bắt đầu hóa trị.

Sự an toàn và hiệu quả của Aloxi ở trẻ em dưới 1 tháng tuổi chưa được thiết lập. Có dữ liệu hạn chế về việc sử dụng Aloxi trong phòng ngừa buồn nôn và nôn ở trẻ dưới 2 tuổi.

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy chức năng gan.

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy chức năng thận.

4.3. Chống chỉ định:

Quá mẫn với Palonosetron, các thuốc đối kháng chọn lọc 5-HT3 khác hoặc các thành phần khác của chế phấm

4.4 Thận trọng:

Vì palonosetron có thể làm tăng thời gian vận chuyển qua ruột, bệnh nhân có tiền sử táo bón hoặc có dấu hiệu tắc ruột bán cấp nên được theo dõi sau khi dùng. Hai trường hợp táo bón phải nhập viện đã được báo cáo liên quan đến palonosetron 750 microgam.

Ở tất cả các mức liều được thử nghiệm, palonosetron không gây ra sự kéo dài khoảng QTc liên quan đến lâm sàng. Một nghiên cứu kỹ về QT / QTc cụ thể đã được thực hiện ở những người tình nguyện khỏe mạnh cho dữ liệu chứng minh tác dụng của palonosetron trên QT / QTc (xem phần 5.1).

Tuy nhiên, như đối với các thuốc đối kháng 5-HT 3 khác , cần thận trọng khi sử dụng palonosetron ở những bệnh nhân đã hoặc có khả năng bị kéo dài khoảng QT. Những tình trạng này bao gồm có tiền sử cá nhân hoặc gia đình bị kéo dài QT, bất thường về điện giải, suy tim sung huyết, nhịp tim chậm, rối loạn dẫn truyền và ở bệnh nhân dùng thuốc chống loạn nhịp hoặc các thuốc khác dẫn đến kéo dài QT hoặc bất thường điện giải. Rối loạn magie máu và kali máu nên được điều chỉnh trước khi dùng 5-HT 3 -antagonist.

Đã có báo cáo về hội chứng serotonin khi sử dụng thuốc đối kháng 5-HT 3 đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc serotonergic khác (bao gồm cả thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) và thuốc ức chế tái hấp thu serotonin noradrenaline (SNRI).

Aloxi không nên được sử dụng để ngăn ngừa hoặc điều trị buồn nôn và nôn trong những ngày sau hóa trị liệu nếu không liên quan đến việc sử dụng hóa trị liệu khác.

Sản phẩm thuốc này chứa ít hơn 1 mmol natri (23 mg) mỗi lọ, về cơ bản là ‘không chứa natri’.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Không có nghiên cứu về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Vì palonosetron có thể gây chóng mặt, buồn ngủ hoặc mệt mỏi, bệnh nhân nên thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: B1

US FDA pregnancy category: B

Thời kỳ mang thai:

Các nghiên cứu về sinh sản trên động vật không cho thấy nguy cơ đối với thai nhưng không có nghiên cứu kiểm chứng trên phụ nữ có thai; hoặc các nghiên cứu về sinh sản trên động vật cho thấy có một tác dụng phụ (ngoài tác động gây giảm khả năng sinh sản) nhưng không được xác nhận trong các nghiên cứu kiểm chứng ở phụ nữ trong 3 tháng đầu thai kỳ (và không có bằng chứng về nguy cơ trong các tháng sau). Chỉ dùng trong trường hợp hiệu quả vượt trội so với nguy cơ rủi ro (trường hợp nghén nặng hoặc dùng các thuốc khác không có tác dụng).

Thời kỳ cho con bú:

Vì không có dữ liệu liên quan đến việc bài tiết palonosetron trong sữa mẹ, nên ngừng cho con bú trong khi điều trị.

Khả năng sinh sản

Không có dữ liệu liên quan đến ảnh hưởng của palonosetron đến khả năng sinh sản.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Trong các nghiên cứu lâm sàng ở người lớn với liều 250 microgam (tổng số 633 bệnh nhân), các phản ứng bất lợi được quan sát thường xuyên nhất, ít nhất có thể liên quan đến Aloxi, là đau đầu (9%) và táo bón (5%).

Trong các nghiên cứu lâm sàng, các phản ứng bất lợi (AR) sau đây được quan sát là có thể hoặc có thể liên quan đến Aloxi, được phân loại là thường gặp (1/100 đến <1/10) hoặc ít gặp (1 / 1.000 đến <1/100). Các phản ứng bất lợi rất hiếm (<1 / 10.000) đã được báo cáo sau khi lưu hành thuốc.

Trong mỗi nhóm tần số, các phản ứng bất lợi được trình bày dưới đây theo thứ tự giảm dần mức độ nghiêm trọng.

Lớp cơ quan hệ thống	Thường gặp	Ít gặp	Rất hiếm gặp °
	(/1 / 100 đến <1/10)	(≥1 / 1.000 đến <1/100)	(<1 / 10.000)
Rối loạn hệ thống miễn dịch			Quá mẫn, sốc phản vệ, phản ứng phản vệ / sốc phản vệ và sốc
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng		Tăng kali máu, rối loạn chuyển hóa, hạ canxi máu, hạ kali máu, chán ăn, tăng đường huyết, thèm ăn giảm
Rối loạn tâm thần		Lo lắng, tâm trạng phấn khích
Rối loạn hệ thần kinh	Đau đầu	Mất ngủ, mất ngủ, dị cảm, quá mẫn, bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên
	Chóng mặt
Rối loạn mắt		Kích ứng mắt, nhược thị
Rối loạn tai , tiền đình		Chứng say tàu xe, ù tai
Rối loạn tim		Nhịp tim nhanh, nhịp tim chậm, ngoại tâm thu, thiếu máu cơ tim, nhịp nhanh xoang, rối loạn nhịp xoang, ngoại tâm thu
Rối loạn mạch máu		Hạ huyết áp, tăng huyết áp, mất màu tĩnh mạch, giãn tĩnh mạch
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất		Nấc
Rối loạn tiêu hóa	Táo bón	Khó tiêu, đau bụng, khô miệng, đầy hơi
	Bệnh tiêu chảy
Rối loạn gan mật		Tăng bilirubin máu
Rối loạn da và mô dưới da		Viêm da dị ứng, nổi mẩn ngứa
Rối loạn cơ xương và mô liên kết		Đau khớp
Rối loạn thận và tiết niệu		Bí tiểu, tiểu niệu
Rối loạn khác		Suy nhược, nôn mửa, mệt mỏi, cảm thấy nóng, cúm	Phản ứng tại chỗ tiêm *
Chung		Tăng transaminase-, điện tâm đồ QT kéo dài
° Từ kinh nghiệm sau lưu hành
* Bao gồm những điều sau đây: nóng rát, khó chịu, khó chịu và đau

Trẻ em

Trong các thử nghiệm lâm sàng nhi khoa để ngăn ngừa buồn nôn và ói mửa do hóa trị , đã có 402 bệnh nhân dùng một liều palonosetron (3, 10 hoặc 20 mcg / kg). Các phản ứng bất lợi phổ biến hoặc không phổ biến sau đây đã được báo cáo cho palonosetron, không có phản ứng nào được báo cáo với tần suất> 1%.

Lớp cơ quan hệ thống	AR thường gặp	AR ít gặp
	(/1 / 100 đến <1/10)	(≥1 / 1.000 đến <1/100)
Rối loạn hệ thần kinh	Đau đầu	Chóng mặt, khó tiêu
Rối loạn tim		Điện tâm đồ kéo dài, rối loạn dẫn truyền, nhịp nhanh xoang
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất		Ho, khó thở, chảy máu cam
Rối loạn da và mô dưới da		Viêm da dị ứng, ngứa, rối loạn da, nổi mề đay
Rối loạn chung và điều kiện trang web quản trị		Pyrexia, đau tại chỗ tiêm truyền, phản ứng tại chỗ tiêm truyền, đau
Phản ứng có hại đã được đánh giá ở bệnh nhân nhi dùng palonosetron trong tối đa 4 chu kỳ hóa trị.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Palonosetron không gây cảm ứng hay ức chế hệ thống enzym đa hình cytocrom P₄₅₀, nhưng chính nó lại bị chuyển hóa bởi nhiều enzym đa hình ở gan, trong đó có CYP3A4, CYP2D6, và CYP1A2. Vì vậy, các tác nhân gây cảm ứng hoặc ức chế hệ enzym này (như cyproteron, deferasirox, peginterferon alfa-2b, barbiturat, carbamazepin, dẫn chất rifampin, phenytoin, phenylbutazon, hoặc cimetidin, alopurinol, disulfiram, alfuzosin, artemether, ciprofloxacin,…) có thể làm thay đổi hệ số thanh thải và nửa đời của Palonosetron , tuy nhiên không cần thiết phải điều chỉnh liều. Palonosetron cũng có thể gây tăng nồng độ/tác dụng của các thuốc sau: Apomorphin, dronedaron, pimozid, các chất làm kéo dài QT, quinin, tetrebenazin, thioridazin, toremifen, vandetanib, vemurafenib, ziprasidon.

Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, palonosetron không ức chế hoạt động chống ung thư của 5 tác nhân hóa trị liệu được thử nghiệm (cisplatin, cyclophosphamide, cytarabine, doxorubicin và mitomycin C).

Metoclopramide

Trong một nghiên cứu lâm sàng, không có tương tác dược động học đáng kể nào được chỉ ra giữa một liều palonosetron tiêm tĩnh mạch và nồng độ metoclopramide ở trạng thái ổn định.

Thuốc gây cảm ứng và ức chế CYP2D6

Trong một phân tích dược động học , người ta đã chứng minh rằng không có ảnh hưởng đáng kể đối với sự thanh thải của palonosetron khi sử dụng cùng với các thuốc gây cảm ứng CYP2D6 (dexamethasone và rifampicin) và các thuốc ức chế (dexamethasone và rifampicin) , quinidine, ranitidine, ritonavir, sertraline hoặc terbinafine).

Corticosteroid: Palonosetron đã được sử dụng an toàn với corticosteroid.

Thuốc serotonergic (ví dụ SSRI và SNRI): Đã có báo cáo về hội chứng serotonin sau khi sử dụng đồng thời thuốc đối kháng 5-HT ₃ và các thuốc serotonergic khác (bao gồm SSRI và SNRI).

Các sản phẩm thuốc khác: Palonosetron đã được sử dụng một cách an toàn với thuốc giảm đau, thuốc chống nôn / thuốc chống viêm, thuốc chống co thắt và các sản phẩm thuốc chống cholinergic.

4.9 Quá liều và xử trí:

Không có trường hợp quá liều đã được báo cáo.

Liều tới 6 mg đã được sử dụng trong các nghiên cứu lâm sàng ở người lớn. Nhóm liều cao nhất cho thấy tỷ lệ phản ứng bất lợi tương tự so với các nhóm liều khác và không thấy tác dụng đáp ứng liều nào. Trong trường hợp dùng quá liều với Aloxi, cần phải thực hiện các biện pháp chăm sóc và điều trị hỗ trợ. Các nghiên cứu lọc máu đã không được thực hiện, tuy nhiên, do thể tích phân bố lớn, lọc máu không có khả năng điều trị hiệu quả khi quá liều Aloxi.

Trẻ em: Không có trường hợp quá liều đã được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng nhi khoa.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Nhóm dược lý: Thuốc chống nôn và thuốc chống ung thư, thuốc đối kháng serotonin (5HT 3 ).

Mã ATC: A04AA05

Palonosetron là một chất đối kháng thụ thể 5-hydroxytryptamine 3 (5-HT 3 ) chọn lọc có ít hoặc không có ái lực đối với các thụ thể serotonin khác, bao gồm 5-HT 1 ; 5-HT 1A ; 5-HT 1B / C ; 5-HT 2 ; đối với α 1- , α 2- , hoặc β-adrenoreceptors; cho dopamine-D 2 ; hoặc cho histamine-H 1 ; benzodiazepin; độc tố picrotoxin hoặc opioid.

Trong hai nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi với tổng số 1.132 bệnh nhân được hóa trị liệu bao gồm cisplatin ≤50 mg / m 2 , carboplatin, cyclophosphamide ≤1.500 mg / m 2 và doxorubicin> 25 mg / m 2 , palonoset 750 microgam được so sánh với ondansetron 32 mg (thời gian bán hủy 4 giờ) hoặc dolasetron 100 mg (thời gian bán hủy 7,3 giờ) tiêm tĩnh mạch vào ngày 1, không dùng dexamethasone.

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi với tổng số 667 bệnh nhân được hóa trị liệu bao gồm cisplatin ≥ 60 mg / m 2 , cyclophosphamide> 1.500 mg / m 2 và dacarbazine, palonosetron 250 microgam và 750 microgam tiêm tĩnh mạch vào ngày 1. Dexamethasone được tiêm dự phòng trước khi hóa trị ở 67% bệnh nhân.

Các nghiên cứu quan trọng không được thiết kế để đánh giá hiệu quả của palonosetron trong buồn nôn và nôn. Tác dụng chống nôn được theo dõi trong 0-24 giờ, 24-120 giờ và 0-120 giờ. Kết quả cho các nghiên cứu về hóa trị liệu phát sinh vừa phải và cho nghiên cứu về hóa trị liệu có tính phát sinh cao được tóm tắt trong các bảng sau.

Kết quả cho thấy Palonosetron không thua kém so với các dòng tương tự được so sánh.

Cơ chế tác dụng:

Các thụ thể Serotonin thuộc loại 5-HT 3 nằm ở trên các đầu dây thần kinh ngoại vi và tập trung ở vùng kích hoạt chemoreceptor của vùng postrema. Trong hóa trị liệu gây nôn mửa, các tế bào enterochromaffin giải phóng serotonin, kích thích thụ thể 5-HT 3 . Điều này gây nôn mửa. Các nghiên cứu trên động vật chứng minh rằng, thuốc liên kết với các thụ thể 5-HT 3 , Palonosetron ngăn chặn sự kích thích serotonin và ngăn chặn phản ứng nôn sau các kích thích phát sinh trên.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Hấp thụ

Sau khi tiêm tĩnh mạch, nồng độ trong huyết tương giảm tới khi đào thải chậm ra khỏi cơ thể với thời gian bán hủy trung bình ở giai đoạn cuối khoảng 40 giờ. Nồng độ tối đa trong huyết tương (C _max ) và diện tích dưới đường cong (AUC0-) thường tỷ lệ với liều trong khoảng liều 0.3–90 μg/kg ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân ung thư.

Sau khi tiêm tĩnh mạch palonosetron 0,25 mg mỗi ngày một lần trong 3 ngày ở 11 bệnh nhân ung thư tinh hoàn, nồng độ trung bình (± SD) tăng từ ngày 1 đến ngày 5 là 42 ± 34%. Sau khi tiêm tĩnh mạch palonosetron 0,25 mg mỗi ngày một lần trong 3 ngày ở 12 đối tượng khỏe mạnh, mức tăng trung bình (± SD) trong nồng độ palonosetron huyết tương từ ngày 1 đến ngày 3 là 110 ± 45%.

Mô phỏng dược động học chỉ ra rằng diện tích dưới đường cong (AUC0-∞) 0,25 mg palonosetron tiêm tĩnh mạch mỗi ngày một lần trong 3 ngày liên tiếp tương tự như một liều tiêm tĩnh mạch 0,75 mg, mặc dù C _max của 0,75 mg liều duy nhất cao hơn.

Phân phối

Palonosetron ở liều khuyến cáo được phân phối rộng rãi trong cơ thể với thể tích phân bố khoảng 6,9 đến 7,9 l / kg. Khoảng 62% palonosetron liên kết với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Palonosetron được loại bỏ bằng 2 con đường, khoảng 40% được đào thải qua thận và với khoảng 50% được chuyển hóa để tạo thành hai chất chuyển hóa chính, có ít hơn 1% hoạt động đối kháng thụ thể 5HT ₃ của palonosetron. Các nghiên cứu chuyển hóa in vitro đã chỉ ra rằng chất chính CYP2D6 và các isoenzyme CYP3A4 và CYP1A2 có liên quan đến chuyển hóa palonosetron. Tuy nhiên, các thông số dược động học lâm sàng không khác biệt đáng kể giữa các chất chuyển hóa kém và rộng của chất nền CYP2D6. Palonosetron không ức chế hoặc gây ra các isoenzyme cytochrom P450 ở nồng độ điều trị trên lâm sàng.

Thải trừ

Sau một liều tiêm tĩnh mạch 10 microgam / kg [ ¹⁴ C] -palonosetron, khoảng 80% liều được phục hồi trong vòng 144 giờ trong nước tiểu với palonosetron chiếm khoảng 40% liều dùng, dưới dạng hoạt chất không thay đổi. Sau khi tiêm bolus tiêm tĩnh mạch đơn ở những người khỏe mạnh, tổng độ thanh thải của cơ thể của palonosetron là 173 ± 73 ml / phút và độ thanh thải của thận là 53 ± 29 ml / phút.

Tổng độ thanh thải cơ thể thấp và khối lượng phân phối lớn dẫn đến thời gian bán hủy trong huyết tương khoảng 40 giờ. Mười phần trăm bệnh nhân có thời gian bán hủy trung bình giai đoạn cuối lớn hơn 100 giờ.

Dược động học trong quần thể đặc biệt

Người cao tuổi

Tuổi không ảnh hưởng đến dược động học của palonosetron. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi.

Giới tính

Giới tính không ảnh hưởng đến dược động học của palonosetron. Không cần điều chỉnh liều dựa trên giới tính.

Trẻ em

Dữ liệu dược động học Aloxi liều đơn được lấy từ một nhóm nhỏ bệnh nhân ung thư nhi (n = 280) đã nhận 10 µg/kg đến 20 µg/kg. Khi tăng liều 10 µg/kg đến 20 µg/kg, mức tăng theo tỷ lệ trung bình của AUC đã được ghi nhận. Sau khi tiêm truyền tĩnh mạch liều đơn Aloxi 20 µg/kg, nồng độ đỉnh trong huyết tương (C _T ) được báo cáo vào cuối thời gian truyền 15 phút rất khác nhau ở tất cả các nhóm tuổi và có xu hướng thấp hơn ở bệnh nhân <6 tuổi so với bệnh nhân nhi lớn tuổi . Thời gian bán hủy trung bình là 29,5 giờ trong các nhóm tuổi tổng thể và dao động từ khoảng 20 đến 30 giờ ở các nhóm tuổi sau khi dùng 20 µg/kg.

Suy thận

Suy thận nhẹ đến trung bình không ảnh hưởng đáng kể đến các thông số dược động học của palonosetron. Suy thận nặng làm giảm độ thanh thải thận, tuy nhiên tổng thanh thải cơ thể ở những bệnh nhân này tương tự như đối tượng khỏe mạnh. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận. Không có dữ liệu dược động học ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo.

Suy gan

Suy gan không ảnh hưởng đáng kể đến sự thanh thải toàn bộ cơ thể của palonosetron so với các đối tượng khỏe mạnh.

5.3 Giải thích:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4 Thay thế thuốc :

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Mannitol, disodium edetate , citrate buffer in water.

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

6.4. Thông tin khác :

Không có.

6.5 Tài liệu tham khảo:

Dược Thư Quốc Gia Việt Nam

HDSD Thuốc Aloxi do Pierre Fabre Medicament Production sản xuất (2019).

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM