Thông tin tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc Tezomin
Bột đông khô pha tiêm Tezomin là thuốc chống ung thư do công ty Korea United Pharm. Inc sản xuất, thuốc có chứa thành phần chính là dược chất Bortezomib và được bào chế dưới dạng bột để pha dung dịch tiêm. Tezomin được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc khác như melphalan, prednisone hoặc dexamethasone … để điều trị bệnh đa u tủy hoặc u lympho tế bào vỏ. Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng của Thuốc Tezomin (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…):
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Bortezomib
Phân loại: Thuốc chống ung thư > Chất ức chế Proteasome.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine). Thuốc độc.
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XX32.
Biệt dược gốc: Velcade
Biệt dược: Tezomin
Hãng sản xuất : Korea United Pharm. Inc.
Hãng đăng kí: Korea United Pharm. Inc.
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Bột đông khô pha tiêm tĩnh mạch. Mỗi lọ/ống chứa Bortezomib trimer 3,3mg (tương đương Bortezomib 3,5mg)
Hình ảnh tham khảo:
| TEZOMIN | ||
| Mỗi lọ bột đông khô pha tiêm có chứa: | ||
| Bortezomib | …………………………. | 3,5 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Thông tin dành cho người sử dụng:
3.1. Tezomin là thuốc gì?
Bột đông khô pha tiêm Tezomin là thuốc chống ung thư do công ty Korea United Pharm. Inc sản xuất, thuốc có chứa thành phần chính là dược chất Bortezomib và được bào chế dưới dạng bột để pha dung dịch tiêm. Tezomin được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc khác như melphalan, prednisone hoặc dexamethasone … để điều trị bệnh đa u tủy hoặc u lympho tế bào vỏ.
3.2. Câu hỏi thường gặp phổ biến:
Bortezomib có tác dụng tới ung thư như thế nào?
Bortezomib là một chất ức chế proteasome, đây một chất điều trị ung thư nhắm đích và không phải là dạng hóa trị liệu truyền thống. Bortezomib hoạt động bằng cách ức chế các phức hợp enzyme gọi là proteasome. Khi proteasome bị ức chế, các tế bào u tủy ngừng phân chia và ngừng sản xuất các chất hóa học kích thích các tế bào u tủy khác. Cả tế bào bình thường và tế bào ung thư đều chứa enzym proteasome nhưng tế bào u tủy nhạy cảm hơn với những tác động này so với các tế bào bình thường, do đó các tế bào u tủy sẽ bị tiêu diệt trong khi các tế bào bình thường có thể phục hồi.
Tác dụng phụ nào có thể xảy ra khi tôi dùng Bortezomib ?
Các tác dụng phụ thường gặp nhất của Tezomin (được báo cáo với tỷ lệ ≥20% trong các nghiên cứu lâm sàng) bao gồm buồn nôn, tiêu chảy, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, bệnh thần kinh ngoại biên, mệt mỏi, đau dây thần kinh, thiếu máu, giảm bạch cầu, táo bón, nôn mửa, giảm bạch cầu lympho, phát ban, sốt và chán ăn.
Các tác dụng phụ nghiêm trọng có thể bao gồm: Các vấn đề về thần kinh, hạ huyết áp, Các vấn đề về tim, phổi, độc tính trên đường tiêu hóa, độc tính trên gan, bệnh về huyết học….
Bortezomib có nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam không?
Bortezomib CÓ nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam. Bortezomib thuộc nhóm thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch. Vì vậy người bệnh có thể được sử dụng thuốc này tại các cơ sở khám chữa bệnh theo tuyến bảo hiểm y tế mà có kĩ thuật điều trị sử dụng thuốc này, ví dụ như các bệnh viện chuyên khoa ung thư.
4. Thông tin dành cho nhân viên y tế:
4.1. Chỉ định:
(1). Đa u tủy
Điều trị kết hợp với melphalan và prednisolon cho bệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đây không thích hợp cấy ghép tế bào gốc tạo máu.
Điều trị kết hợp với dexamethason và thalidomid cho bệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đây thích hợp cấy ghép tế bào gốc tạo máu.
Điều trị đa u tủy tiến triển (bệnh nhân đã trải qua ít nhất một liệu pháp điều trị trước đó).
(2). Tezomin (bortezomib) được chỉ định cho bệnh nhân u lympho tế bào vỏ đã trải qua ít nhất một liệu pháp điều trị trước đó.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Lọ Tezomin (bortezomib) được chỉ định tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da.
Sau khi hoàn nguyên, 1 ml dung dịch tiêm dưới da chứa 2,5 mg bortezomib.
Sau khi hoàn nguyên, 1 ml dung dịch tiêm tĩnh mạch chứa 1 mg bortezomib.
Tiêm tĩnh mạch
Dung dịch Tezomin 3,5 mg hoàn nguyên được tiêm tĩnh mạch nhanh trong 3-5 giây qua ống thông tĩnh mạch ngoại biên hoặc trung ương và được tráng bằng dung dịch tiêm NaCl 9 mg/ml (0,9%) sau mỗi lần tiêm.
Tiêm dưới da
Dung dịch Tezomin 3,5 mg hoàn nguyên được tiêm dưới da ở đùi (phải hoặc trái) hoặc ở bụng (phải hoặc trái).
Nếu phản ứng ở vị trí tiêm sau khi tiêm dưới da bortezomib xảy ra, khuyến cáo tiêm dưới da dung dịch bortezomib loãng hơn (Bortezomib 3,5 mg được pha thành dung dịch 1 mg/ml thay vì 2,5 mg/ml) hoặc chuyển sang tiêm tĩnh mạch.
Thể tích hoàn nguyên và nồng độ dung dịch tiêm cho tiêm tĩnh mạch và tiêm dưới da
| . | Tiêm tĩnh mạch | Tiêm dưới da |
| Thể tích dung môi
(dung dịch NaC10,9%) |
3,5 ml | 1.4 ml |
| Nồng độ bortezomib (mg/ml) | 1 mg/ml | 2,5 mg/ml |
Dung dịch thuốc sau khi được hoàn nguyên có thể ổn định trong vòng 8 giờ trong lọ gốc hoặc trong ống tiêm ở nhiệt độ 25°C.
Nhãn ghi chú thông tin về nồng độ bortezomib, về đường dùng nếu chỉ được tiêm dưới da được dán vào mỗi lọ thuốc Tezomin. Nên dán nhãn trực tiếp lên ống tiêm ngay khi pha Tezomin để nhắc nhở nhân viên y tế về đường dùng của Tezomin.
Chế phẩm hoàn nguyên phải trong suốt, không màu. Nếu dung dịch đổi màu hoặc xuất hiện các hạt thì không nên sử dụng.
Liều dùng:
Bortezomib chỉ được dùng tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da.
(1). Liều dùng cho điều trị kết hợp với melphalan và prednisolon cho bệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đây không thích hợp cấy ghép tế bào gốc tạo máu.
Bortezomib được chỉ định phối hợp với melphalan và prednison đường uống trong khoảng 9 chu kỳ 6 tuần điều trị như trong bảng 1. Từ chu kỳ 1-4, bortezomib được chỉ định 2 lần/tuần (các ngày 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 và 32). Từ chu kỳ 5-9, bortezomib được chỉ định 1 lần/tuần (các ngày 1, 8, 22 và 29).
Hai liều liên tiếp nên cách nhau tối thiểu 72 giờ. Melphalan và prednison nên được uống vào các ngày 1, 2, 3 và 4 của tuần đầu tiên của mỗi chu kì điều trị bortezomib.
Bảng 1: Liều dùng cho bệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đây
| 2 lần / tuần Bortezomib (Chu kỳ 1-4) | ||||||||||||
| Tuần | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| bortezomib (1,3 mg/m2) | Ngày 1 | — | — | Ngày 4 | Ngày 8 | Ngày 11 | Khoảng nghỉ | Ngày 22 | Ngày 25 | Ngày 29 | Ngày 32 | Khoảng nghỉ |
| Melphalan (9 mg/m2) prednison (60 mg/m2) |
Ngày 1 | Ngày 2 | Ngày 3 | Ngày 4 | — | — | Khoảng nghỉ | — | — | Khoảng nghỉ | ||
| Bortezomib dùng 1 lần mỗi tuần (Chu kỳ 5-9) | ||||||||||||
| Tuần | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| bortezomib (1,3 mg/m2) | Ngày 1 | — | — | — | Ngày 8 | Khoảng nghỉ | Ngày 22 | Ngày 29 | Khoảng nghỉ | |||
| Melphalan (9 mg/m2) prednison (60 mg/m2) |
Ngày 1 | Ngày 2 | Ngày 3 | Ngày 4 | — | Khoảng nghỉ | — | — | Khoảng nghỉ | |||
Hướng dẫn điều chỉnh liều khi dùng kết hợp với melphalan và prednison
Trước khi bắt đầu bất cứ chu kỳ điều trị kết hợp với melphalan và prednison:
– Lượng tiểu cầu phải ≥ 70 x 109L và lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) phải ≥ 1,0 x 109L.
– Độc tính không thuộc huyết học nên được khắc phục đưa về độ 1 hoặc mức ban đầu.
Bảng 2: Điều chỉnh liều trong các chu kỳ kết hợp bortezomib với melphalan và prednison
| Độc tính | Thay đổi liều hoặc hoãn sử dụng |
| Độc tính huyết học trong suốt một chu kỳ: | |
| Nếu giảm tiểu cầu hoặc giảm bạch cầu trung tính độ 4 kéo dài, hoặc giảm tiểu cầu kèm theo chảy máu trong các chu kỳ trước | Cân nhắc giảm liều melphalan xuống 25% trong chu kỳ kế tiếp. |
| – Nếu tiểu cầu ≤30 x 109/L hoặc ANC ≤0,75 x 109/L vào ngày sử dụng Bortezomib (ngoài ngày 1) | Hoãn dùng bortezomib |
| Nếu không dùng vài liều bortezomib trong
một chu kỳ vì độc tính (≥ 3 liều khi dùng thuốc 2 lần mỗi tuần hoặc ≥ 2 liều khi dùng thuốc 1 lần mỗi tuần) |
Giảm liều Bortezomib xuống 1 mức (từ 1,3 mg/m2 còn 1 mg/m2, hoặc từ 1 mg/m2 còn 0,7 mg/m2) |
| Độc tính không thuộc huyết học độ ≥ 3 hoặc cao hơn | Ngưng điều trị bortezomib cho đến khi dấu hiệu độc tính được điều chỉnh xuống độ 1 hoặc mức ban đầu. Sau đó, có thể bắt đầu dùng bortezomib lại với liều thấp hơn 1 mức (từ 1,3 mg/m2 đến 1 mg/m2, hoặc từ 1 mg/m2 đến 0,7 mg/m2). Đối với các triệu chứng đau thần kinh liên quan đến bortezomib và/hoặc bệnh lý thần kinh ngoại biên, tiếp tục dùng hoặc chỉnh liều như trong bảng 4 |
Để biết thêm thông tin liên quan đến melphalan và prednison, xin xem tờ hướng dẫn sử dụng của nhà sản xuất.
(2). Liều cho điều trị kết hợp với dexamethason và thalidomid cho bệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đây thích hợp cấy ghép tế bào gốc tạo máu (điều trị khởi đầu).
Điều trị kết hợp với dexamethason
Bortezomib được chỉ định qua đường tiêm tĩnh mạch, liều khuyến cáo 1,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể 2 lần/tuần vào các ngày 1, 4, 8 và 11 trong một chu kỳ điều trị 21 ngày. Một chu kỳ điều trị kéo dài 3 tuần. Hai liều liên tiếp nên cách nhau ít nhất 72 giờ. Uống dexamethason 40 mg vào các ngày 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 và 11 của chu kỳ điều trị bortezomib. Điều trị kết hợp được chỉ định trong 4 chu kỳ.
Điều trị kết hợp với dexamethason và thalidomid
Bortezomib được chỉ định qua đường tiêm tĩnh mạch, liều khuyến cáo 1,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể 2 lần/tuần vào các ngày 1, 4, 8 và 11 trong một chu kỳ điều trị 28 ngày. Một chu kỳ điều trị kéo dài 4 tuần. Hai liều liên tiếp nên cách nhau ít nhất 72 giờ. Uống dexamethason 40 mg vào các ngày 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 và 11 của chu kỳ điều trị bortezomib.
Uống thalidomid 50 mg hằng ngày từ ngày 1-14 và nếu dung nạp thì tăng liều đến 100 mg từ ngày 15-28, sau đó có thể tăng đến 200 mg hằng ngày từ chu kỳ 2 (xem bảng 3). Điều trị kết hợp được chỉ định trong 4 chu kỳ. Khuyến cáo chỉ định thêm 2 chu kỳ cho bệnh nhân tối thiểu đáp ứng điều trị một phần.
Bảng 3: Liều điều trị kết hợp bortezomib cho bệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đây thích hợp cấy ghép tế bào gốc tạo máu
| bortezomib + dexamethason | chu kỳ 1 đến 4 | ||||
| Tuần | 1 | 2 | 3 | ||
| bortezomib (1,3 mg/m2) | Ngày 1,4 | Ngày 8, 11 | Khoảng nghỉ | ||
| dexamethason 40 mg | Ngày 1,2, 3,4 | Ngày 8, 9, 10, 11 | – | ||
| bortezomib + dexamethason + thalidomid | Chu kỳ 1 | ||||
| Tuần | 1 | 2 | 3 | 4 | |
| bortezomib (1,3 mg/m2) | Ngày 1,4 | Ngày 8, 11 | Khoảng nghỉ | Khoảng nghỉ | |
| thalidomid 50 mg | Mỗi ngày | Mỗi ngày | – | – | |
| thalidomid 100 mga | – | – | Mỗi ngày | Mỗi ngày | |
| dexamethason 40 mg | Ngày 1,2, 3,4 | Ngày 8, 9, 10, 11 | – | – | |
| chu kỳ 2 đến 4b | |||||
| bortezomib (1,3 mg/m2) | Ngày 1,4 | Ngày 8, 11 | Khoảng nghỉ | Khoảng nghỉ | |
| thalidomid 200 mga | Mỗi ngày | Mỗi ngày | Mỗi ngày | Mỗi ngày | |
| dexamethason 40 mg | Ngày 1,2, 3,4 | Ngày 8, 9, 10, 11 | – | – | |
| a Liều thalidomid được tăng đến 100 mg từ tuần 3 của chu kỳ 1 chỉ khi bệnh nhân dung nạp được liều 50 mg và tăng đến 200 mg từ chu kỳ 2 trở về sau nếu bệnh nhân dung nạp được liều 100 mg.
b Bệnh nhân tối thiểu đáp ứng điều trị một phần sau 4 chu kỳ có thể được chỉ định đến 6 chu kỳ |
|||||
Điều chỉnh liều cho bệnh nhân thích hợp cấy ghép
Điều chỉnh liều nên theo hướng dẫn được mô tả trong phần điều chỉnh liều cho đơn trị liệu trong phần điều trị đa u tủy tiến triển (mục 3)
Ngoài ra, khi bortezomib được chỉ định kết hợp với các thuốc hóa trị khác, cần cân nhắc giảm liều thích hợp cho các thuốc này trong trường hợp độc tính theo khuyến cáo trong hướng dẫn sử dụng thuốc của mỗi thuốc.
(3). Điều trị đa u tủy tiến triển (bệnh nhân đã trải qua ít nhất một liệu pháp điều trị trước đó)
Đơn trị liệu
Bortezomib (liều 1,3 mg/m2) được chỉ định 2 lần/tuần trong 2 tuần vào các ngày 1, 4, 8 và 11 trong một chu kỳ điều trị 21 ngày. Một chu kỳ điều trị kéo dài 3 tuần. Bệnh nhân được khuyến cáo điều trị 2 chu kỳ bortezomib sau khi xác nhận là đáp ứng hoàn toàn. Những bệnh nhân đáp ứng với trị liệu nhưng không thuyên giảm hoàn toàn được điều trị tổng cộng 8 chu kỳ bortezomib. Hai liều liên tiếp nên cách nhau ít nhất 72 giờ.
Điều chỉnh liều và tái khởi đầu điều trị cho đơn trị liệu
Điều trị bortezomib nên được ngưng ngay khi ghi nhận độc tính huyết học độ 3 hoặc độc tính huyết học độ 4 ngoại trừ bệnh lý thần kinh như cân nhắc bên dưới (xem phần Cảnh báo và thận trọng). Một khi các biểu hiện độc tính đã được khắc phục, điều trị bortezomib có thể bắt đầu lại ở liều giảm 25% (1,3 mg/m2/liều được giảm xuống 1,0 mg/m2/liều; 1,0 mg/m2/liều giảm xuống 0,7 mg/m2/liều).
Điều chỉnh liều cho bệnh nhân bị đau thần kinh liên quan đến bortezomib và/hoặc bị bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên
Hướng dẫn điều chỉnh liều cho bệnh nhân bị đau thần kinh liên quan đến bortezomib và/hoặc bị bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên ở bảng 4. Những bệnh nhân đã có bệnh lý thần kinh nặng trước đó chỉ nên được điều trị bằng bortezomib sau khi được đánh giá nguy cơ-lợi ích cẩn thận.
Bảng 4: Điều chỉnh liều được đề nghị cho bệnh nhân bị đau thần kinh liên quan đến bortezomib hoặc bị bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên hoặc bệnh lý thần kinh vận động*
| Mức độ các dấu hiệu và triệu chứng đau thần kinh ngoại biên | Điều chỉnh liều và phác đồ |
| Mức độ 1 (không có triệu chứng; mất phản xạ gân sâu hoặc dị cảm) mà không đau hoặc mất chức năng | Không cần điều chỉnh liều |
| Mức độ 1 với đau hoặc mức độ 2 (triệu chứng vừa phải, cản trở hoạt động hằng ngày cần sử dụng dụng cụ**) | Giảm bortezomib xuống 1,0 mg/m2 hoặc thay đổi lịch trình điều trị bortezomib thành 1,3 mg/m2 1 lần mỗi tuần |
| Mức độ 2 với đau hoặc mức độ 3 (triệu chứng nghiêm trọng, cản trở hoạt động chăm sóc cá nhân hằng ngày***) | Tạm ngưng bortezomib cho đến khi độc tính được giải quyết. Khi giải quyết xong độc tính, bắt đầu điều trị bortezomib lại với liều được giảm đến 0,7 mg/m2 1 lần mỗi tuần |
| Mức độ 4 (đe dọa tính mạng, đòi hỏi can thiệp khẩn cấp) | Ngừng bortezomib |
* Phân loại mức độ dựa vào tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho tác dụng không mong muốn của Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ (CTCAE v4.0)
**Hoạt động hằng ngày cần sử dụng dụng cụ: chuẩn bị bữa ăn, mua sắm, sử dụng điện thoại, quản lý tiền bạc,…
***Hoạt động chăm sóc cá nhân hằng ngày: tắm rửa, tự thay trang phục, ăn uống, đi vệ sinh, uống thuốc và không nằm liệt giường.
Điều trị kết hợp với pegylated liposomal doxorubicin
Bortezomib được chỉ định qua đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da, liều khuyến cáo 1,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể 2 lần/tuần vào các ngày 1, 4, 8 và 11 trong một chu kỳ điều trị 21 ngày. Một chu kỳ điều trị kéo dài 3 tuần. Hai liều liên tiếp nên cách nhau ít nhất 72 giờ.
Pegylated liposomal doxorubicin được chỉ định vào ngày 4 của chu kỳ điều trị của bortezomib, được truyền tĩnh mạch 30 mg/m2 trong 1 giờ, sau khi đã tiêm bortezomib.
Liệu pháp điều trị kết hợp này có thể kéo dài đến 8 chu kỳ miễn là bệnh nhân không tiến triển và dung nạp điều trị. Bệnh nhân đạt được phản ứng hoàn toàn có thể tiếp tục điều trị ít nhất là 2 chu kỳ sau khi có bằng chứng phản ứng hoàn toàn đầu tiên, ngay cả khi điều trị này cần được điều trị hơn 8 chu kỳ. Những bệnh nhân có nồng độ paraprotein tiếp tục giảm sau 8 tuần cũng có thể tiếp tục trong thời gian điều trị được dung nạp và bệnh nhân tiếp tục đáp ứng.
Để biết thêm thông tin liên quan đến pegylated liposomal doxorubicin, xin xem tờ thông tin hướng dẫn sử dụng thuốc của thuốc đó.
Điều trị kết hợp với dexamethason
Thuốc bột pha tiêm bortezomib được chỉ định qua đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da, liều khuyến cáo 1,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể 2 lần/tuần vào các ngày 1, 4, 8 và 11 trong một chu kỳ điều trị 21 ngày. Một chu kỳ điều trị kéo dài 3 tuần. Hai liều liên tiếp nên cách nhau ít nhất 72 giờ.
Dexamethason 20 mg uống vào các ngày 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, và 12 của chu kỳ điều trị bortezomib.
Bệnh nhân đạt được đáp ứng hoặc bệnh ổn định sau 4 chu kỳ điều trị kết hợp có thể tiếp tục điều trị như vậy tối đa 4 chu kỳ nữa.
Để biết thêm thông tin liên quan đến dexamethason, xin xem tờ thông tin hướng dẫn sử dụng thuốc của thuốc đó.
Điều chỉnh liều cho điều trị kết hợp cho bệnh nhân đa u tủy tiến triển
Để chỉnh liều bortezomib trong điều trị kết hợp, xin xem hướng dẫn điều chỉnh liều được trình bày trong mục đơn trị liệu ở trên.
(4). Liều dùng cho bệnh nhân u lympho tế bào vỏ chưa được điều trị trước đây (MCL)
Điều trị kết hợp với rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin và prednison
Thuốc bột pha tiêm bortezomib được chỉ định qua đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da, liều khuyến cáo 1,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể 2 lần/tuần vào các ngày 1, 4, 8 và 11, sau đó nghỉ 10 ngày vào các ngày từ 12-21. Một chu kỳ điều trị kéo dài 3 tuần. 6 chu kỳ điều trị bortezomib được khuyến cáo, mặc dù đối với những bệnh nhân có phản ứng đầu tiên được ghi nhận ở chu kỳ 6, có thể điều trị thêm 2 chu kỳ nữa. Hai liều liên tiếp nên cách nhau ít nhất 72 giờ.
Các thuốc sau được chỉ định truyền tĩnh mạch vào ngày 1 của mỗi chu kỳ điều trị bortezomib 3 tuần: rituximab liều 375 mg/m2, cyclophosphamide liều 750 mg/m2 và doxorubicin liều 50 mg/m2.
Prednison được chỉ định uống liều 100 mg/mẻ vào các ngày 1, 2, 3, 4 và 5 của mỗi chu kỳ điều trị bortezomib.
Điều chỉnh liều trong quá trình điều trị cho bệnh nhân u lympho tế bào vỏ chưa được điều trị trước đây
Trước khi bắt đầu điều trị một chu kỳ mới:
– Lượng tiểu cầu nên ≥ 100.000 tế bào/µl và lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) nên ≥ 1.500 tế bào/µl.
– Lượng tiểu cầu nên ≥ 75.000 tế bào/µl ở những bệnh nhân thâm nhiễm tủy xương hoặc giam hãm tiểu cầu trong lách.
– Haemoglobin ≥ 8 g/dl
– Độc tính không thuộc huyết học nên được khắc phục đến độ 1 hoặc đưa về mức ban đầu.
Cần hoãn dùng bortezomib nếu khởi phát độc tính không thuộc hệ máu ≥ độ 3 liên quan đến bortezomib (ngoại trừ bệnh lý thần kinh) hoặc độc tính huyết học ≥ độ 3. Xem bảng 5 bên dưới để chỉnh liều.
Yếu tố kích thích tạo dòng bạch cầu hạt có thể được chỉ định cho độc tính huyết học dựa theo kinh nghiệm thực tiễn chuẩn trên cá thể. Trong trường hợp trì hoãn nhiều chu kỳ điều trị, việc sử dụng dự phòng yếu tố kích thích tạo dòng bạch cầu hạt nên được cân nhắc. Nên xem xét truyền tiểu cầu để điều trị giảm tiểu cầu khi thích hợp về mặt lâm sàng.
Bảng 5: Điều chỉnh liều trong quá trình điều trị cho bệnh nhân u lympho tế bào vỏ chưa được điều trị trước đây
| Độc tính | Điều chỉnh liều hoặc trì hoãn điều trị |
| Độc tính huyết học: | |
| • Giảm bạch cầu trung tính Độ > 3 kèm theo sốt, giảm bạch cầu trung tính Độ 4 kéo dài hơn 7 ngày, số lượng tiểu cầu <10.000 tế bào/µL | Điều trị bằng bortezomib nên được trì hoãn đến 2 tuần cho đến khi lượng ANC > 750 tế bào/µl và lượng tiểu cầu > 25.000 tế bào/µl ở bệnh nhân.
Nếu sau khi bortezomib đã được trì hoãn mà độc tính vẫn không được khắc phục như đề cậpbên trên thì phải ngưng dùng bortezomib. Nếu độc tính được khắc phục, ví dụ lượng ANC > 750 tế bào/µl và lượng tiểu cầu ≥ 25.000 tế bào/µl, bortezomib có thể được tái khởi đầu điều trị với liều giảm xuống một mức (từ 1,3 mg/m² xuống 1 mg/m² hoặc từ 1 mg/m² xuống 0,7 mg/m²) |
| • Nếu số lượng tiểu cầu < 25.000 tế bào/ µL, hoặc ANC <750 tế bào/ µL vào ngày sử dụng bortezomib (trừ Ngày 1 của mỗi chu kỳ) | Điều trị bortezomib nên được trì hoãn |
| Độc tính không thuộc huyết học > độ 3 được xem là có liên quan đến bortezomib | Điều trị bortezomib nên được trì hoãn cho đến khi triệu chứng độc tính được khắc phục đến độ 2 hoặc tốt hơn. Sau đó, bortezomib có thể được tái khởi đầu điều trị với liều giảm xuống một mức (từ 1,3 mg/m² xuống 1 mg/m² hoặc từ 1 mg/m² xuống 0,7 mg/m²). Đối với đau thần kinh hoặc bệnh lý thần kinh ngoại biên liên quan đến bortezomib, trì hoãn hoặc điều chỉnh liều bortezomib như được trình bày trong bảng 4. |
Ngoài ra, khi bortezomib được điều trị kết hợp với các thuốc hóa trị liệu khác, cần xem xét giảm liều thích hợp cho những thuốc này trong trường hợp độc tính theo khuyến cáo trong hướng dẫn sử dụng thuốc riêng của mỗi thuốc.
(5). Liều dùng trên các đối tượng đặc biệt
Người cao tuổi
Không có bằng chứng cho thấy cần phải chỉnh liều ở bệnh nhân trên 65 tuổi bị đa u tủy hay u lympho tế bào vỏ.
Không có nghiên cứu về việc sử dụng bortezomib ở những bệnh nhân lớn tuổi bị đa u tủy chưa được điều trị trước đây thích hợp hóa trị liệu liều cao với cấy ghép tế bào gốc tạo máu. Do đó, không cần điều chỉnh liều ở những đối tượng bệnh nhân này.
Trong một nghiên cứu trên những bệnh nhân u lympho tế bào vỏ chưa được điều trị trước đó, lần lượt là 42.9% và 10,4% bệnh nhân dùng bortezomib ở độ tuổi 65-74 tuổi và ≥ 75 tuổi. Trong số những bệnh nhân ≥ 75 tuổi, chế độ điều trị có hoặc không có bortezomib đều cho dung nạp kém.
Bệnh nhân suy gan
Bệnh nhân suy gan nhẹ không cần điều chỉnh liều đầu và nên được chỉ định liều bortezomb khuyến cáo. Bệnh nhân suy gan vừa và nặng cần được bắt đầu điều trị với liều bortezomib giảm đến 0,7 mg/m2/lần tiêm trong suốt chu kỳ đầu, sau đó dựa vào tình trạng dung nạp thuốc của bệnh nhân mà cân nhắc điều chỉnh liều bậc thang tăng đến 1,0 mg/m2 hoặc giảm tiếp đến 0,5 mg/m2 (xem bảng 6).
Bảng 6: Khuyến cáo điều chỉnh liều đầu bortezomib ở bệnh nhân suy gan
| . | Nồng độ bilirubin | Nồng độ SGOT (AST) | Điều chỉnh liều đầu |
| Nhẹ | < 1,0 x ULN | > ULN | Không cần điều chỉnh liều |
| > 1,0 x-1,5 x ULN | Mọi nồng độ | Không cần điều chỉnh liều | |
| Vừa | > 1,5 x-3 x ULN | Mọi nồng độ | Giảm liều bortezomib đến 0,7 mg/m2 trong chu kỳ đầu. Cân nhắc điều chỉnh liều bậc thang đến 1,0 mg/m2 hoặc giảm tiếp đến 0,5 mg/m2 trong các chu kỳ sau dựa vào khả năng dung nạp của bệnh nhân. |
| Nặng | > 3x ULN | Mọi nồng độ | |
| Chữ viêt tắt: SGOT = serum glutamic oxaloacetic transaminase; AST = aspartate aminotransferase; ULN = upper limit of the normal range = Giới hạn trên của mức bình thường * Dựa trên phân loại của NCI Organ Dysfunction Working Group để phân loại mức độ suy gan (nhẹ, trung bình, nặng). | |||
*SGOT=serum glutamic oxaloacetic transaminase; AST-aspartate aminotransfererase; ULN=upper limit of the normal range
Bệnh nhân suy thận
Dược động học của bortezomib không bị ảnh hưởng ở những bệnh nhân bị suy thận nhẹ đến trung bình (độ thanh thải creatinin [CrCL] > 20 ml/phút/1,73 m2); vì vậy, không cần thiết phải chỉnh liều ở những bệnh nhân này. Hiện chưa rõ dược động của bortezomib có bị ảnh hưởng ở những bệnh nhân bị suy thận nặng không thẩm phân máu hay không (CrCL < 20 ml/phút/1,73 m2). Vì nồng độ bortezomib bị giảm do thẩm phân máu, nên dùng bortezomib sau quá trình thẩm phân.
Trẻ em
Tính an toàn và hiệu quả của bortezomib ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thiết lập.
4.3. Chống chỉ định:
Tezomin chống chỉ định cho bệnh nhân nhạy cảm (không kể đến phản ứng nơi tiêm) với bortezomib, boron, hoặc mannitol bao gồm phản ứng phản vệ.
Bệnh nhân mắc bệnh viêm phổi thâm nhiễm lan tỏa cấp tính và bệnh màng ngoài tim.
4.4 Thận trọng:
(1) Không dùng bortezomib cho phụ nữ mang thai.
(2) Các trường hợp tử vong đã được ghi nhận khi tiêm tủy sống bortezomib. Bortezomib phải được tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da, chống chỉ định bortezomib cho tiêm tủy sống.
(3) Khi phối hợp bortezomib với các thuốc khác, thông tin sử dụng thuốc của những thuốc này cần được trao đổi trước khi bắt đầu điều trị bortezomib. Khi dùng thalidomid, cần chú ý đặc biệt đến các biện pháp thử thai và cần phải tránh thai hiệu quả.
(4) Bortezomib chỉ được tiêm bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong hóa trị liệu ung thư. Tất cả bác sĩ phải có dụng cụ cần thiết để điều trị phản ứng quá mẫn có thể xảy ra. Tất cả bệnh nhân nên được quan sát cẩn thận trong suốt quá trình tiêm.
(5) Bệnh lý thần kinh ngoại biên: Điều trị bortezomib dẫn đến bệnh thần kinh ngoại biên chủ yếu ảnh hưởng đến cảm giác; tuy nhiên, các trường hợp bệnh lý thần kinh vận động và cảm giác ngoại biên nghiêm trọng cũng đã được ghi nhận. Bệnh nhân có sẵn các triệu chứng (tê, đau hoặc cảm giác bỏng ở tay hoặc chân) và/hoặc dấu hiệu bệnh lý thần kinh ngoại biên có thể trải qua bệnh lý thần kinh ngoại biên nặng hơn (bao gồm ≥ độ 3) trong suốt quá trình điều trị bortezomib. Bệnh nhân nên được theo dõi triệu chứng bệnh lý thần kinh, như cảm giác bỏng, tăng cảm giác, giảm cảm giác, dị cảm, khó chịu, đau hoặc yếu thần kinh. Có thể cân nhắc bắt đầu điều trị bortezomib tiêm dưới da cho bệnh nhân có sẵn hoặc có nguy cơ cao mắc bệnh lý thần kinh ngoại vi. Bệnh nhân có bệnh lý thần kinh ngoại vi mới hoặc nặng thêm trong quá trình điều trị bortezomib có thể cần giảm liều hoặc điều trị 1 liệu trình ít liều cao hơn. Trong nghiên cứu điều trị đa u tủy tái phát giai đoạn 3 bằng bortezomib so với dexamethason, 48% bệnh nhân có bệnh lý thần kinh ngoại vi > độ 2 cải thiện hoặc khắc phục sau khi chỉnh liều hoặc tạm ngưng dùng thuốc. Trong nghiên cứu đa u tủy giai đoạn 2, 73% bệnh nhân có bệnh lý thần kinh ngoại vi độ 2 hoặc ≥ độ 3 cải thiện hoặc khắc phục sau khi ngưng dùng thuốc. Chưa có nghiên cứu dài hạn về bệnh lý thần kinh ngoại vi đối với bệnh u lympho tế bào vỏ.
(6) Hạ huyết áp: Trong nghiên cứu đa u tủy tái phát giai đoạn II và giai đoạn III, tần suất hạ huyết áp (hạ huyết áp tư thế, hạ huyết áp thế đứng và hạ huyết áp không được đề cập khác) lần lượt khoảng 11% và 12%. Hầu hết tác dụng không mong muốn xảy ra trong suốt quá trình điều trị. Cần thận trọng khi điều trị cho bệnh nhân có tiền sử ngất xỉu, bệnh nhân đang dùng thuốc liên quan đến chứng hạ huyết áp và bệnh nhân bị mất nước. Kiểm soát hạ huyết áp tư thế/huyết áp thế đứng có thể bằng cách điều chỉnh thuốc trị tăng huyết áp, bù nước, dùng mineralocorticoid hoặc thuốc kích thích thần kinh giao cảm.
(7) Rối loạn tim mạch: Trong nghiên cứu điều trị đa u tủy tái phát giai đoạn III bằng bortezomib so với dexamethason tiêm tĩnh mạch, tỷ lệ mắc rối loạn tim cần cấp cứu lần lượt là 15% và 13%. Tỷ lệ suy tim (phù phổi cấp, suy tim, suy tim sung huyết, sốc tim, phù phổi) trong nhóm sử dụng bortezomib và nhóm dexamethason tương tự nhau, lần lượt là 5% và 4%. Có một vài trường hợp bị kéo dài khoảng QT trong lâm sàng, tuy nhiên mối quan hệ nhân quả vẫn chưa được thiết lập.
(8) Đáp ứng ở gan: Một số hiếm trường hợp suy gan ở những bệnh nhân dùng đồng thời bortezomib với các thuốc khác và đang có những bệnh lý nghiêm trọng khác đã được báo cáo. Những rối loạn khác ở gan bao gồm tăng men gan, tăng bilirubin máu và viêm gan cũng đã được báo cáo. Những thay đổi này có thể hồi phục khi ngưng dùng bortezomib. Thông tin sử dụng lại thuốc này cho các bệnh nhân trên vẫn còn hạn chế.
(9) Độc tính ở phổi: Hiếm gặp các báo cáo về viêm phổi thâm nhiễm lan tỏa cấp tính do các tác nhân gây bệnh không xác định như viêm phổi, viêm phổi kẽ, thâm nhiễm phổi và hội chứng suy hô hấp cấp (acute respiratory distress syndrome: ARDS) ở bệnh nhân dùng bortezomib. Một số biến cố này gây chết người. Tỷ lệ các biến cố này xảy ra cao hơn ở Nhật. Nếu xuất hiện các triệu chứng tim-phổi mới hoặc trở nặng hơn, cân nhắc tạm ngưng bortezomib cho đến khi nhanh chóng đánh giá lâm sàng toàn diện.
Trong 1 thử nghiệm lâm sàng, có hai bệnh nhân đã tử vong sớm vì hội chứng suy hô hấp cấp trong quá trình điều trị bệnh bạch cầu tủy cấp tính tái phát bằng cytarabin liều cao (2 g/m2 mỗi ngày) truyền tĩnh mạch liên tục cùng với daunorubicin và bortezomib. Đã có một số báo cáo về bệnh tăng huyết áp phổi ở những bệnh nhân không mắc bệnh suy tim trái hay bệnh phổi nghiêm trọng.
(10) Hội chứng bệnh não sau hồi phục (PRES): Một số trường hợp mắc hội chứng bệnh não sau hồi phục (PRES) (trước đây là hội chứng bệnh chất trắng não sau hồi phục (RPLS)) đã được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng bortezomib. PRES là bệnh lý thần kinh hiếm gặp, diễn biến nhanh và thường hồi phục, một số biểu hiện bao gồm co giật, tăng huyết áp, đau đầu, hôn mê, lú lẫn, mù mắt và các rối loạn thần kinh và thị giác khác. Một chẩn đoán là PRES yêu cầu phải có khẳng định bằng hình ảnh học của não, tốt hơn là dùng hình ảnh cộng hưởng từ (MRI). Cần ngưng dùng bortezomib ở những bệnh nhân mắc PRES. Dữ liệu an toàn về việc bắt đầu điều trị lại bortezomib ở những bệnh nhân trước đây đã mắc PRES vẫn chưa được xác định.
(11) Theo dõi và các chỉ số: Sự khác biệt về công thức máu (CBC) cần được giám sát thường xuyên trong suốt quá trình điều trị với bortezomib.
(12) Giảm tiểu cầu/giảm bạch cầu: Bortezomib liên quan đến việc giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu. Tiểu cầu và bạch cầu giảm thấp nhất vào ngày 11 của mỗi chu kỳ điều trị bortezomib và chủ yếu tự khắc phục về mức ban đầu vào chu kỳ kế tiếp. Số lượng tiểu cầu và bạch cầu trung tính giảm và phục hồi theo chu kỳ trong các nghiên cứu trên bệnh đa u tủy và u lympho tế bào vỏ, không có bằng chứng giảm tiểu cầu hoặc giảm bạch cầu tích lũy trong các phác đồ điều trị nghiên cứu. Nên ngưng trị liệu bortezomib khi lượng tiểu cầu < 25 000/ul và giảm liều khi dùng lại thuốc. Lượng tiểu cầu trung bình giảm thấp nhất xấp xỉ 40%. Trong nghiên cứu điều trị đa u tủy giai đoạn III, tỷ lệ các biến cố chảy máu nặng (≥ độ 3) đều tương đương nhau ở cả hai nhóm dùng bortezomib (4%) và dexamethason (5%). Có những báo cáo về xuất huyết tiêu hóa và xuất huyết não liên quan đến bortezomib. Cần xem xét truyền máu và chăm sóc hỗ trợ khi có những biến cố này. Tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính có sốt ít hơn 1%.
Bảng 7: Mức độ trầm trọng của giảm tiểu cầu liên quan đến số lượng tiểu cầu trước khi điều trị đa u tủy tái phát với bortezomib so với dexamthason
| Lượng tiểu cầu trước khi điều trị * | Số lượng bệnh nhân (N=331)** | Số (%) bệnh nhân có lượng tiểu cầu < 10.000/ µl | Số (%) bệnh nhân có lượng tiểu cầu 10.000-25.000/ µl |
| ≥ 75.000/µl | 309 | 8 (3%) | 36 (12%) |
| ≥ 50.000/μl-
< 75.000/µl |
14 | 2 (14%) | 11 (79%) |
| > 10.000/μl-
< 50.000/µl |
7 | 1 (14%) | 5 (71%) |
* Để tham gia nghiên cứu, lượng tiểu cầu ban đầu được yêu cầu là 50.000/µl
** Mất dữ liệu ban đầu của 1 bệnh nhân
(13) Tiêu hóa: Điều trị bortezomib có thể gây buồn nôn, tiêu chảy, táo bón và nôn thường xuyên trong suốt quá trình điều trị, thỉnh thoảng cần điều trị thuốc kháng nôn và chống tiêu chảy. Tắc ruột có thể xảy ra. Cần bổ sung nước và chất điện giải nếu bệnh nhân bị mất nước.
(14) Hội chứng ly giải khối u: Bortezomib là một thuốc gây độc tế bào và có thể nhanh chóng tiêu diệt tế bào plasma ác tính, biến chứng hội chứng ly giải khối u có thể xảy ra. Bệnh nhân có nguy cơ bị hội chứng ly giải khối u là những người có gánh nặng tế bào ác tính lớn trước khi điều trị. Giám sát chặt chẽ và cần thận trọng đối với những bệnh nhân này.
(15) Bortezomib gây mệt mỏi, chóng mặt, ngất xỉu, hạ huyết áp thế đứng/hạ huyết áp tư thế. Khuyên bệnh nhân không nên lái xe hoặc vận hành máy móc nếu xuất hiện các triệu chứng này.
Cần thận trọng với:
Bệnh nhân tràn dịch màng phổi
Bệnh nhân suy thận
Bệnh nhân suy gan
Bệnh nhân mất nhạy cảm với đau, có cảm giác đau kịch liệt, hoặc cảm giác như bỏng cả tay và chân
Bệnh nhân bị bệnh lý thần kinh ngoại biên
Bệnh nhân đã từng bị ngất trước đó
Bệnh nhân đã được tiêm thuốc về bệnh hạ huyết áp
Bệnh nhân bị mất nước.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Bortezomib gây mệt mỏi, chóng mặt, ngất xỉu, hạ huyết áp tư thế/hạ huyết áp thế đứng. Bệnh nhân không nên lái xe hoặc vận hành máy móc nếu xuất hiện các triệu chứng kể trên.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: C
US FDA pregnancy category: D
Thời kỳ mang thai:
Nếu bortezomib được dùng trong suốt thai kỳ, hoặc nếu bệnh nhân bắt đầu có thai trong khi dùng thuốc, bệnh nhân nên được thông báo về những rủi ro có thể có trên bào thai. Bortezomib gây chết phôi thai thỏ ở liều thấp hơn liều lâm sàng. Bortezomib không có độc tính gây quái thai ở chuột và thỏ ở liều thử nghiệm cao nhất ở chuột 0,075 mg/kg (0,5 mg/m2) và ở thỏ 0,05 mg/kg (0,6 mg/m2) khi được chỉ định trong thời kỳ tạo cơ quan. Những liều này tương ứng khoảng nửa liều lâm sàng 1,3 mg/m2 dựa vào diện tích bề mặt cơ thể. Cho thỏ mang thai dùng bortezomib trong suốt thời kỳ tạo cơ quan ở liều 0,05 mg/kg (0,6 mg/m2), kết quả là bị mất đáng kể số phôi đã đậu vào tử cung và giảm đáng kể số bào thai sống. Số bào thai sống từ các lứa đẻ bị giảm đáng kể trọng lượng bào thai. Liều khoảng nửa liều lâm sàng 1,3 mg/m2 dựa vào diện tích bề mặt cơ thể. Chưa có nghiên cứu bortezomib có qua nhau thai hay không. Không có nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát ở phụ nữ mang thai. Nếu dùng bortezomib trong suốt thai kỳ, hoặc nếu bệnh nhân bắt đầu có thai trong khi dùng thuốc, bệnh nhân nên hiểu rõ về những rủi ro có thể có trên bào thai. Thalidomid là một hoạt chất gây quái thai ở người và gây ra các dị tật bẩm sinh đe dọa đến tính mạng. Chống chỉ định thalidomid trong thời kỳ mang thai và cho phụ nữ có khả năng sinh sản nếu tất cả điều kiện của chương trình dự phòng mang thai thalidomid không được đáp ứng. Bệnh nhân dùng bortezomib phối hợp với thalidomid nên tham gia vào chương trình ngừa thai của thalidomid.
Thời kỳ cho con bú:
Không biết bortezomib có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Cần ngưng cho con bú trình điều trị bortezomib vì khả năng có thể gây ra các phản ứng có hại ở trẻ bú mẹ.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng ít khi xảy ra được báo cáo khi điều trị với bortezomib bao gồm suy tim, hội chứng ly giải khối u, tăng huyết áp phổi, hội chứng rối loạn tuần hoàn não sau có khả năng hồi phục, bệnh phổi thâm nhiễm lan tỏa cấp tính và bệnh lý thần kinh tự trị hiếm gặp.
Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất khi điều trị với bortezomib là buồn nôn, tiêu chảy, táo bón, nôn, mệt mỏi, sốt, giảm tiểu cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, bệnh lý thần kinh ngoại biên (bao gồm thần kinh cảm giác), đau đầu, dị cảm, giảm cảm giác ngon miệng, khó thở, phát ban, bệnh zona và đau cơ.
Tác dụng không mong muốn ở bệnh nhân đa u tủy được điều trị với bortezomib đơn trị liệu hoặc phối hợp
Rất thường gặp, ADR > 1/10
Rối loạn hệ máu và bạch huyết: Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu
Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa: Giảm cảm giác ngon miệng
Rối loạn thần kinh: Bệnh lý thần kinh, bệnh thần kinh cảm giác ngoại biên, rối loạn cảm giác, đau thần kinh
Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn và nôn, tiêu chảy, táo bón
Rối loạn cơ xương và mô liên kết: Đau cơ xương
Rối loạn toàn thân và tình trạng nơi tiêm: Sốt, mệt mỏi, suy nhược.
Thường gặp, 1/100<ADR < 1/10
Nhiễm trùng: Herpes zoster (bao gồm tổn thương lan tỏa và mắt), viêm phổi, Herpes simplex, nhiễm nấm
Rối loạn hệ máu và bạch huyết: Giảm bạch cầu, giảm lympho bào
Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa: Mất nước, hạ kali huyết, hạ natri huyết, rối loạn đường huyết, hạ calci huyết, bất thường enzym
Rối loạn tâm thần: Rối loạn cảm xúc, lo âu, rối loạn giấc ngủ
Rối loạn thần kinh: Mất nhận thức (bao gồm ngất xỉu), choáng váng, loạn vị giác, lơ mơ, đau đầu
Rối loạn ở mắt: phù mắt, sức nhìn bất thường, viêm kết mạc
Rối loạn ở tai và tai trong: Chóng mặt
Rối loạn mạch máu: Hạ huyết áp, hạ huyết áp thế đứng, tăng huyết áp
Rối loạn hô hấp, rối loạn ở lồng ngực và trung thất: Khó thở, chảy máu cam, nhiễm trùng đường hô hấp trên/dưới, ho.
Rối loạn tiêu hóa: xuất huyết tiêu hóa (bao gồm màng nhầy), khó tiêu, viêm miệng, chướng bụng, đau họng, đau bụng (bao gồm đau dạ dày-ruột và đau lách), đau miệng, đầy hơi
Rối loạn gan mật: Enzym gan bất thường
Rối loạn da và mô dưới da: Phát ban, ngứa, nổi mẩn, khô da
Rối loạn cơ xương và mô liên kết: Co cơ, đau chi, yếu cơ
Rối loạn thận và đường tiết niệu: Suy thận
Rối loạn toàn thân và tình trạng nơi tiêm: Phù (bao gồm phù ngoại biên), rét run, khó chịu
Kiểm tra các chỉ số: Sụt cân.
Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
Nhiễm trùng: Nhiễm trùng, nhiễm khuẩn, nhiễm virus, nhiễm trùng máu (bao gồm sốc nhiễm trùng), viêm cuống phổi, nhiễm virus Herpes, viêm não và màng não do Herpes, lẹo mắt, cúm, viêm tế bào, nhiễm trùng do đặt thiết bị, nhiễm trùng da, nhiễm trùng tai, nhiễm tụ cầu khuẩn, nhiễm trùng răng
Rối loạn hệ máu và bạch huyết: Giảm ba dòng tế bào máu ngoại vi, giảm bạch cầu trung tính có sốt, bệnh đông máu, giảm bạch cầu, bệnh hạch bạch huyết, thiếu máu tán huyết
Rối loạn hệ miễn dịch: Phù mạch, tăng nhạy cảm
Rối loạn hệ nội tiết: Hội chứng Cushing, cường giáp, tiết hormon chống bài niệu không phù hợp
Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa: Hội chứng ly giải khối u, chậm phát triển, hạ magnesi huyết, hạ phospho huyết, tăng kali huyết, tăng calci huyết, tăng natri huyết, lượng acid uric bất thường, đái tháo đường, phù
Rối loạn tâm thần: Rối loạn tâm thần, ảo giác, loạn thần, lú lẫn, bồn chồn
Rối loạn thần kinh: Chứng run, bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên, rối loạn vận động, rối loạn phối hợp não và cân bằng, mất trí, bệnh não, hội chứng bệnh não sau hồi phục, độc thần kinh, rối loạn động kinh, đau thần kinh sau khi bị zona, rối loạn ngôn ngữ, hội chứng chân không yên, đau nửa đầu, đau thần kinh hông, rối loạn chú ý, phản xạ bất thường, rối loạn khướu giác
Rối loạn ở mắt: Xuất huyết ở mắt, nhiễm trùng mí mắt, viêm mắt, nhìn đôi, khô mắt, kích ứng mắt, đau mắt, tăng chảy nước mắt, mắt mưng mủ
Rối loạn ở tai và tai trong: Giảm thính lực (bao gồm ù tai), giảm khả năng nghe (tăng dần và bao gồm điếc), khó chịu ở tai
Rối loạn ở tim: Chèn ép tim, ngừng tim-phổi, rung tim (gồm rung nhĩ), suy tim (suy thất trái và phải), loạn nhịp, đánh trống ngực, đau thắt ngực, viêm màng ngoài tim (gồm tràn dịch màng ngoài tim), bệnh cơ tim, rối loạn chức năng tâm thất, chậm nhịp tim
Rối loạn mạch máu: Tai biến mạch máu não, huyết khối tĩnh mạch sâu, xuất huyết, viêm tĩnh mạch huyết khối nông, trụy tuần hoàn (gồm sốc giảm thể tích), viêm tĩnh mạch, đỏ bừng, tụ máu (quanh thận), tuần hoàn máu ngoại biên kém, viêm mạch, sung huyết (ở mắt)
Rối loạn hô hấp, rối loạn ở lồng ngực và trung thất: Thuyên tắc phổi, tràn dịch màng phổi, phù phổi (cấp tính), xuất huyết phế nang phổi, co thắt phế quản, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, thiếu máu cục bộ, sung huyết phế nang phổi, hạ oxy huyết, viêm màng phổi, nấc cụt, sổ mũi, phát âm khó, khò khè
Rối loạn tiêu hóa: Viêm tụy (mạn tính), ho ra máu, sưng môi, tắc nghẽn ruột (bao gồm ruột non, tắc ruột), khó chịu ở bụng, loét miệng, viêm ruột, viêm dạ dày, chảy máu lợi, trào ngược dạ dày-thực quản, viêm ruột kết (Clostridium difficile), thiếu máu ruột, viêm dạ dày-ruột, khó nuốt, hội chứng ruột kích thích, rối loạn tiêu hóa, lưỡi trắng, rối loạn nhu động ruột, rối loạn tuyến nước bọt
Rối loạn gan-mật: Nhiễm độc gan (gồm rối loạn gan), viêm gan, ứ mật
Rối loạn da và mô dưới da: Hồng ban đa dạng, mày đay, sốt cấp tính do bệnh da ưa neutrophil, phát ban da nhiễm độc, hoại tử thượng bì nhiễm độc, hội chứng Steven-Johnson, viêm da, rối loạn tóc, chấm xuất huyết, vết bầm, thương tổn da, ban xuất huyết, u da, bệnh vảy nến, tăng tiết mồ hôi, đổ mồ hôi về đêm, loét do tư thế nằm, mụn, bỏng giộp da, rối loạn sắc tố da
Rối loạn cơ xương và mô liên kết: Co cơ, sưng khớp, viêm khớp, cứng khớp, bệnh cơ, cảm giác nặng nề
Rối loạn thận và đường tiết niệu: Suy thận cấp, suy thận mạn, nhiễm trùng đường tiết niệu, tiểu ra máu, bí tiểu, tiểu gắt, protein niệu, tăng urê huyết, giảm niệu, đa niệu
Rối loạn hệ sinh dục: xuất huyết âm đạo, đau bộ phận sinh dục, rối loạn cương dương,
Rối loạn toàn thân và tình trạng nơi tiêm: Suy giảm thể trạng, phù mặt, phản ứng nơi tiêm, rối loạn niêm mạc, đau ngực, rối loạn dáng đi, cảm giác lạnh, thoát mạch, biến chứng liên quan đến đặt catheter, thay đổi sự khát nước, khó chịu ở ngực, cảm giác thay đổi nhiệt độ cơ thể, đau vị trí tiêm
Kiểm tra các chỉ số: Tăng bilirubin huyết, phân tích protein bất thường, tăng cân, xét nghiệm máu bất thường, tăng protein phản ứng C
Tổn thương, ngộ độc và các biến chứng theo quy trình: Ngã, thâm tím.
Tác dụng không mong muốn ở bệnh nhân u lympho tế bào vỏ (MCL)
Dữ liệu an toàn của bortezomib ở bệnh nhân u lympho tế bào vỏ được điều trị với bortezomib liều 1,3 mg/m² phối hợp với rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin và prednison [1] so với những bệnh nhân được điều trị với rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin và prednison [2] tương đối thống nhất với dữ liệu thu được ở bệnh nhân đa u tủy với những khác biệt chủ yếu được mô tả dưới đây. Những tác dụng không mong muốn phát sinh thêm được nhận ra là có liên quan đến việc dùng liệu pháp điều trị kết hợp [1] là nhiễm viêm gan B (<1%) và nhồi máu cơ tim (1,3%). Tỷ lệ mắc phải các tác dụng không mong muốn tương tự nhau ở các nhóm điều trị cho thấy rằng những tác dụng không mong muốn này không phải do bortezomib đơn trị liệu. Những khác biệt đáng kể trong nghiên cứu ở bệnh nhân u lympho tế bào vỏ so với bệnh nhân đa u tủy là tỷ lệ mắc phải cao hơn ≥5% các tác dụng không mong muốn về huyết học (giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tế bào lympho), bệnh lý thần kinh ngoại biên, tăng huyết áp, sốt, viêm phổi, viêm miệng và rối loạn tóc.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
(1) Nghiên cứu in vitro và nghiên cứu ex vivo trên động vật cho thấy bortezomib là một chất ức chế yếu các isoenzym cytochrome P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 và 3A4. Dựa trên tỷ lệ thấp (7%) CYP2D6 tham gia trong quá trình chuyển hóa bortezomib, dạng chất chuyển hóa yếu CYP2D6 được coi như không ảnh hưởng đến sự chuyển hóa chung của bortezomib.
(2) Trong một nghiên cứu tương tác thuốc đánh giá ảnh hưởng của ketoconazol, chất ức chế CYP3A4 mạnh, kết quả thu được khác nhau và tác động của ketoconazol vẫn chưa được xác định. Nghiên cứu cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của bortezomib tăng 35% theo dữ liệu từ 12 bệnh nhân. Do đó, cần thận trọng khi chỉ định đồng thời bortezomib với một chất ức chế CYP3A4 như ketoconazol và ritonavir.
3) Trong một nghiên cứu tương tác thuốc đánh giá ảnh hưởng của omeprazol, chất ức chế CYP2C19 mạnh, kết quả cho thấy không có ảnh hưởng đáng kể nào trên dược động học của bortezomib theo dữ liệu từ 17 bệnh nhân.
(4) Một nghiên cứu tương tác thuốc đánh giá ảnh hưởng của rifampicin, chất cảm ứng mạnh CYP3A4, trên dược động học của bortezomib cho thấy AUC giảm 45% theo dữ liệu từ 6 bệnh nhân. Do đó, không khuyến cáo sử dụng bortezomib với một chất cảm ứng CYP3A4 mạnh vì có thể giảm hiệu quả thuốc. Một số chất cảm ứng CYP3A4 là rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital và nước bưởi chùm. Tác động của dexamethason, một chất cảm ứng yếu CYP3A4 được đánh giá trong một nghiên cứu tương tác thuốc tương tự. Dexamethason không có ảnh hưởng đáng kể trên dược động học của bortezomib theo dữ liệu từ 7 bệnh nhân.
(5) Nghiên cứu tương tác thuốc đánh giá tác động của melphalan-prednison lên bortezomib tiêm tĩnh mạch đã cho thấy AUC trung bình của bortezomib tăng 17% dựa trên dữ liệu từ 21 bệnh nhân.
(6) Trong các nghiên cứu lâm sàng, hạ đường huyết và tăng đường huyết đã được ghi nhận ở những bệnh nhân đái tháo đường điều trị bằng thuốc hạ đường huyết đường uống. Bệnh nhân đang dùng thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống khi điều trị bằng bortezomib cần phải giám sát chặt chẽ nồng độ glucose trong máu và điều chỉnh liều thuốc điều trị đái tháo đường.
(7) Cần thận trọng khi phối hợp với các thuốc có liên quan đến bệnh lý thần kinh như amiodaron, thuốc kháng virus, isoniazid, nitrofurantoin, statin và với các thuốc hạ huyết áp.
4.9 Quá liều và xử trí:
Ở bệnh nhân, quá liều gấp 2 lần liều khuyến cáo liên quan đến đợt khởi phát cấp tính của hạ huyết áp và giảm tiểu cầu triệu chứng dẫn đến tử vong. Trong trường hợp dùng thuốc quá liều, cần theo dõi dấu hiệu sinh tồn và chăm sóc hỗ trợ phù hợp để duy trì huyết áp (như truyền dịch, các thuốc co mạch, và/hoặc các thuốc có ảnh hưởng đến sự co thắt của tim) và nhiệt độ cơ thể của bệnh nhân.
Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho bortezomib.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Bortezomib là một chất ức chế proteasome. Thuốc được thiết kế đặc trưng để ức chế hoạt tính giống chymotrypsin trên proteasome 26S ở tế bào động vật có vú. Proteasome 26S là một phức hợp protein lớn có tác dụng thoái hóa protein đã được gắn với ubiquitin. Con đường ubiquitin-proteasome đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa sự chuyển đổi của các protein đặc hiệu, qua đó duy trì sự hằng định nội bào. Việc ức chế proteasome 26S ngăn chặn sự phân hủy protein đích và ảnh hưởng đến quá trình truyền tín hiệu bên trong tế bào, cuối cùng gây chết tế bào ung thư.
Bortezomib có tác động chọn lọc cao trên proteasome. Trong nghiên cứu dược động học quá trình ức chế proteasome in vitro, bortezomib tách khỏi proteasome sau 20 phút, chứng tỏ quá trình ức chế proteasome của bortezomib là quá trình thuận nghịch.
Quá trình ức chế proteasome của bortezomib ảnh hưởng đến tế bào ung thư theo nhiều cách, như thay thế protein điều hòa được dùng để kiểm soát chu kì tế bào và hoạt hóa yếu tố nhân kappa B (NFkB). Sự ức chế proteasome gây nên sự ngăn cản chu kỳ tế bào và sự chết tế bào theo chương trình. NFkB là một yếu tố phiên mã cần cho quá trình hình thành khối u bằng cách tác động trên sự tồn tại và phát triển của tế bào, sự hình thành mạch máu, sự tương tác giữa các tế bào và sự di căn. Trong u tủy, bortezomib ảnh hưởng đến khả năng tương tác của các tế bào u tủy với vi môi trường tủy xương.
Thực nghiệm đã cho thấy rằng bortezomib độc đối với nhiều loại tế bào ung thư và tế bào ung thư nhạy cảm với tác động ức chế proteasome gây chết tế bào hơn tế bào thường. Bortezomib làm giảm sự phát triển của khối u trong cơ thể trong nhiều mô hình khối u tiền lâm sàng, bao gồm đa u tủy.
Dữ liệu nghiên cứu tác dụng của bortezomib in vitro, ex-vivo và trên mô hình động vật cho thấy thuốc làm tăng sự biệt hóa nguyên bào xương và ức chế chức năng của nguyên bào xương. Những tác động này cũng đã được nhận thấy ở những bệnh nhân đa u tủy bị ảnh hưởng bởi bệnh nguyên bào xương tiến triển và được điều trị với bortezomib.
Cơ chế tác dụng:
Bortezomib là chất ức chế đảo nghịch hoạt tính giống chymotrypsin trên proteasome 26S của tế bào động vật có vú. Proteasome 26S là phức hợp protein lớn thoái biến protein ubiquitin. Tồn tại trong cơ thể con đường ubiquitin-proteasome đóng vai trò thiết yếu trong điều hòa nồng độ các protein đặc hiệu nội bào, do đó duy trì hằng định nội mô bên trong tế bào. Ức chế proteasome 26S ngăn chặn sự phân giải protein đích mà có thể ảnh hưởng dòng thác tín hiệu bên trong tế bào. Sự cản trở cơ chế hằng định nội mô bình thường có thể dẫn đến chết tế bào. Thử nghiệm đã khẳng định rằng Bortezomib là thuốc độc tính tế bào đối với nhiều loại tế bào ung thư khác nhau trên in vitro. Bortezomib gây trì hoãn sự phát triển khối u trên in vivo theo kiểu khối u không lâm sàng, bao gồm u đa tủy.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Hấp thu
Sau khi tiêm nhanh tĩnh mạch liều 1,0 mg/m2 và liều 1,3 mg/m2 cho 11 bệnh nhân đa u tủy và có độ thanh thải creatinin > 50 ml/phút, nồng độ đỉnh của bortezomib trong huyết tương ở liều đầu trung bình lần lượt là 57 và 112 ng/ml. Ở những liều tiếp theo, nồng độ đỉnh trong huyết tương trung bình đạt được từ 67 đến 106 ng/ml cho liều 1,0 mg/m2 và từ 89 đến 120 ng/ml cho liều 1,3 mg/m2.
Sau khi tiêm dưới da hoặc tiêm nhanh tĩnh mạch liều 1,3 mg/m2 cho bệnh nhân đa u tủy (n=14 trong nhóm tiêm tĩnh mạch, n=17 trong nhóm tiêm dưới da), diện tích dưới đường cong sau khi tiêm lặp lại (AUCduy trì ) tương đương nhau giữa tiêm dưới da và tiêm tĩnh mạch. Nồng độ đỉnh sau khi tiêm dưới da (20,4 ng/ml) thấp hơn tiêm tĩnh mạch (223 ng/ml). Tỷ lệ trung bình của AUC duy trì là 0,99 và khoảng tin cậy 90% là 80,18% – 122,80%.
Phân bố
Thể tích phân bố trung bình của bortezomib thay đổi từ 1.659 L đến 3.294 L sau khi tiêm tĩnh mạch liều đơn hoặc lặp lại liều 1,0 mg/m2 hoặc 1,3 mg/m2 cho bệnh nhân đa u tủy, chứng tỏ bortezomib phân bố rộng rãi vào mô ngoại biên. Trong khoảng nồng độ 0,01 đến 1,0 ng/ml, tỷ lệ bortezomib liên kết với protein huyết tương trong ống nghiệm trung bình khoảng 82,9%. Tỷ lệ bortezomib liên kết với protein huyết tương không phụ thuộc vào nồng độ.
Chuyển hóa
Nghiên cứu trên in vitro cho thấy bortezomib được chuyển hóa qua quá trình oxy hóa chủ yếu nhờ các enzym cytochrom P450, 3A4, 2C19 và 1A2. Con đường chuyển hóa chính là khử bor hóa, tạo thành hai chất chuyển hóa, hai chất này sau đó trải qua quá trình thủy phân để tạo thành một số chất chuyển hóa khác. Các chất chuyển hóa deboronated-bortezomib không có hoạt tính ức chế proteasome 26S.
Thải trừ
Thời gian bán thải trung bình (tz) của bortezomib sau khi dùng nhiều liều dao động từ 40-193 giờ.
Tốc độ thải trừ sau khi dùng liều đầu nhanh hơn so với sau khi dùng các liều tiếp theo. Với liều 1,0 mg/m2 và 1,3 mg/m2, độ thanh thải tổng cộng trung bình lần lượt là 102 và 112 L/giờ sau khi dùng liều đầu, lần lượt dao động từ 15 đến 32 L/giờ và từ 18 đến 32 L/giờ sau khi dùng các liều tiếp theo.
Dược động học trên các đối tượng đặc biệt
Bệnh nhân suy gan
Tác động của tình trạng suy gan trên dược động học của bortezomib đã được đánh giá ở nghiên cứu pha I trong chu kỳ điều trị đầu tiên, bao gồm 61 bệnh nhân chủ yếu bị khối u cứng và có mức độ suy gan khác nhau được điều trị với liều bortezomib trong khoảng 0,5 đến 1,3 mg/m2.
Khi so sánh với bệnh nhân có chức năng gan bình thường, suy gan nhẹ không làm thay đổi diện tích dưới đường cong AUC chuẩn hóa theo liều của bortezomib. Tuy nhiên, giá trị trung bình AUC chuẩn hóa theo liều tăng lên khoảng 60% ở bệnh nhân bị suy gan vừa hoặc nặng. Khuyến cáo nên giảm liều khởi đầu cho bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng, và theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân này.
Bệnh nhân suy thận
Nghiên cứu dược động học đã được tiến hành trên bệnh nhân bị suy thận nhiều mức độ khác nhau được phân loại dựa theo độ thanh thải creatinin (CrCL) thành những nhóm sau: bình thường (CrCL > 60 ml/phút/1,73 m2, n = 12), nhẹ (CrCL = 40-59 ml/phút/1,73 m2, n = 10), trung bình (CrCL = 20-39 ml/phút/1,73 m2, n = 9), và nặng (CrCL < 20 ml/phút/1,73 m2, n = 3). Một nhóm bệnh nhân thẩm phân máu được cho dùng thuốc sau khi thẩm phân cũng tham gia nghiên cứu (n = 8). Những bệnh nhân dùng liều 0,7 đến 1,3 mg/m2 bortezomib tiêm tĩnh mạch hai lần mỗi tuần. Nồng độ bortezomib (giá trị AUC và Cmax chuẩn hóa theo liều) được cho là tương đương giữa các nhóm.
Tuổi
Dược động học của bortezomib được xác định sau khi tiêm nhanh đường tĩnh mạch hai lần mỗi tuần liều 1,3 mg/m2 cho 104 bệnh nhân nhi (2-16 tuổi) bị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (ALL) hay bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (AML). Dựa vào phân tích dược động học trên nhóm bệnh nhân này, độ thanh thải của bortezomib tăng tỉ lệ với mức tăng diện tích bề mặt cơ thể (BSA). Số trung bình nhân (%CV) của mức thanh thải là 7,79 (25%) 1giờ/m2, thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng là 834 (39%) 1m3, và thời gian bán thải là 100 (44%) giờ. Sau khi điều chỉnh tác động của yếu tố BSA, những yếu tố chủng tộc khác như tuổi, cân nặng và giới tính không có tác động có ý nghĩa lâm sàng lên độ thanh thải của bortezomib. Độ thanh thải chuẩn hóa theo BSA của bortezomib ở bệnh nhân nhi tương tự như ở người trưởng thành.
5.3. Hiệu quả lâm sàng:
Không có thông tin.
5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:
Không có thông tin.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Mannitol.
6.2. Tương kỵ :
Không được trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác trừ những thuốc được đề cập đến trong phần “Hướng dẫn sử dụng”.
6.3. Bảo quản:
Trong bao bì kín, tránh ánh sáng.
Ở nhiệt độ phòng không quá 30°C.
6.4. Thông tin khác :
Mô tả: Bột đông khô màu trắng đến trắng ngà chứa trong lọ không màu.
6.5 Tài liệu tham khảo:
HDSD Thuốc Tezomin do Korea United Pharm. Inc. sản xuất (2020).
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
