Thông tin chung của thuốc kết hợp Gimeracil + Oteracil + Tegafur

Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc kết hợp Gimeracil + Oteracil + Tegafur (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Gimeracil + Oteracil + Tegafur

Phân loại: Thuốc chống ung thư.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01BC53.

Biệt dược gốc: TS-one capsule

Thuốc Generic:

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang cứng.

Mỗi viên nang chứa: Tegafur (FT) 20 mg, Gimeracil (CDHP) 5,8 mg và Oteracil kali (Oxo) 19,6 mg. Hoặc

Mỗi viên nang chứa: Tegafur (FT) 25 mg, Gimeracil (CDHP) 7,25 mg và Oteracil kali (Oxo) 24,5 mg.

Thuốc tham khảo:

TS-ONE CAPSULE 20
Mỗi viên nang có chứa:
Tegafur	………………………….	20 mg
Gimeracil	………………………….	5,8 mg
Oteracil	………………………….	19,6 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Chỉ định ở người lớn để điều trị ung thư dạ dày tiến triển khi được dùng phối hợp với cisplatin.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Dùng đường uống. Nên nuốt nguyên cả viên nang với nước sau bữa ăn.

Liều dùng:

Liều chuẩn khuyến cáo dựa trên các nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân người châu Á và khác với liều khuyến cáo ở bệnh nhân người da trắng,

Liều chuẩn khuyến cáo của Gimeracil + Oteracil + Tegafur theo diện tích bề mặt cơ thể (BSA) khi được dùng phối hợp với cisplatin được liệt kê trong Bảng 1. Liều dùng hai lần mỗi ngày vào buổi sáng và buổi tối trong 21 ngày liên tiếp, sau đó là thời gian nghỉ 14 ngày (1 chu kỳ điều trị). Chu kỳ điều trị này được lặp lại mỗi 5 tuần,

Diện tích bề mặt cơ thể (BSA) của bệnh nhân phải được tính toán lại và điều chỉnh liều Gimeracil + Oteracil + Tegafur cho phù hợp nếu cân nặng của bệnh nhân tăng hoặc giảm> 10% so với cân nặng đã sử dụng, để tính diện tích bề mặt cơ thể trước đây và sự thay đổi rõ ràng là không liên quan đến ứ dịch.

Cần theo dõi cẩn thận những bệnh nhân được điều trị bằng, Gimeracil + Oteracil + Tegafur và nên thực hiện thường xuyên các xét nghiệm bao gồm huyết học, chức năng gan, chức năng thận và điện giải trong, huyết thanh. Nên ngừng thuốc nếu bệnh tiến triển hoặc quan sát thấy độc tính không thể chấp nhận được.

Nếu cần, nên cho bệnh nhân dùng thuốc chống nôn và thuốc chống tiêu chảy.

Giảm liều Gimeracil + Oteracil + Tegafur khi phối hợp với cisplatin được cho trong Bảng 2.

Liều khuyến cáo của cisplatin với chế độ điều trị này là 60 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào ngày thứ 8 của mỗi chu kỳ điều trị. Nên ngừng cisplatin sau 6 chu kỳ mà không ngừng Gimeracil + Oteracil + Tegafur. Nếu ngừng, cisplatin trước 6 chu kỳ, việc điều trị bằng Gimeracil + Oteracil + Tegafur đơn độc có thể tiếp tục trở lại khi các tiêu chuẩn để bắt đầu lại được đáp ứng.

Nếu cần rút ngắn thời gian nghỉ trị liệu, cần thực hiện sau khi biết chắc rằng không có những bất thường do thuốc từ những phát hiện trong phòng thí nghiệm (xét nghiệm huyết học, xét nghiệm chức năng, gan và thận) và không xảy ra các triệu chứng dạ dày-ruột, nghĩa là không phải do vấn đề về an toàn của thuốc. Phải có thời gian nghỉ tối thiếu là 7 ngày.

Bảng 1: Tính toán liều chuẩn theo diện tích bề mặt cơ thể (m2).

Diện tích bề mặt cơ thể (m2)	Mỗi liều*	Số viên nang cho mỗi liều (2 liều/ngày)
	(2 liều/ngày)	Viên 20 mg*	Viên 25 mg*
< 1.25	40 mg	2	0
1.25 – < 1,5	50 mg	0	2
≥1,5	60 mg	3	0

* Được thể hiện dưới dạng hàm lượng tegafur

*Điều chính liều trong quá trình điều trị

Tổng quát

Độc tính do dùng Gimeracil + Oteracil + Tegafur phối hợp với cisplatin cần dược xử trí bằng điều trị triệu chứng và/hoặc gián đoạn điều trị hoặc giảm liều. Phải thông báo cho bệnh nhân dùng Gimeracil + Oteracil + Tegafur phối hợp với cisplatin về các nguy cơ và hướng dẫn họ liên hệ với bác sĩ ngay lập tức nếu xảy ra độc tính trung bình hoặc nặng.

Không thay thế các liều đã bị bỏ qua do độc tính. Ví dụ nếu bệnh nhân nôn sau khi uống một liều thì không nên dùng lại liều đó.

Một khi đã giảm liều Gimeracil + Oteracil + Tegafur thì không nên tăng liều trở lại.

Tiêu chuẩn thay đổi liều Gimeracil + Oteracil + Tegafur

Bất kỳ sự thay đổi liều nào theo từng bước đối với Gimeracil + Oteracil + Tegafur do nhiễm độc hoặc không dung nạp thuốc nên được thực hiện theo Bảng 2. Việc giảm liều nên theo từng mức giảm 10 mg, với liều thấp nhất là 40 mg. Có thể áp dụng tối đa 2 lần giảm liều liên tiếp trong trường hợp ngộ độc.

Bảng 2: Giảm liều (được thể hiện dưới dạng hàm lượng tegafur)

Liều khởi đầu	.	Giảm liều lần 1	.	Giảm liều lần 2	.	Giảm liều lần 3
40 mg	->	Ngưng thuốc	->	–	->	–
50 mg		40 mg		Ngưng thuốc		–
60 mg		50 mg		40 mg		Ngưng thuốc

Thay đổi liều Gimeracil + Oteracil + Tegafur do độc tính khi sử dụng phối hợp với cisplatin có thể được thực hiện theo 2 cách:

– Trong một chu kỳ điều trị 5 tuần

Trong một chu kỳ điều trị, việc điều chỉnh liều nên được thực hiện đối với từng thuốc được cho là có liên quan đến độc tính, nếu có thể thực hiện được sự phân biệt này. Nếu cả hai thuốc được xem là gây ra độc tính hoặc không thể phân biệt được chúng thì lúc đó nên tiến hành giảm liều cho cả hai thuốc theo phác đồ giảm liều được khuyến cáo. Sự thay đổi liều do độc tính của Gimeracil + Oteracil + Tegafur nên được thực hiện theo Bảng 2 và sự thay đổi liều do độc tính của cisplatin nên được thực hiện theo Bảng 3.

Bảng 3: Giảm liều đối với cisplatin

Liều chuẩn	.	Giảm liều lần 1	.	Giảm liều lần 2
60 mg/m2	->	50 mg/m2	->	40 mg/m2

– Lúc bắt đầu chu kỳ điều trị tiếp theo

Nếu có chỉ định trì hoãn điều trị đối với Gimeracil + Oteracil + Tegafur hoặc cisplatin, lúc đó việc sử dụng cả hai thuốc nên được trì hoãn cho đến khi nhận được yêu cầu để bắt đầu lại cả hai thuốc, trừ khi một trong hai thuốc đã bị ngừng vĩnh viễn.

Thay đổi liều Gimeracil + Oteracil + Tegafur dối với các phản ứng phụ nói chung trừ độc tính về huyết học và độc tính đối với thận

Bảng 4: Phác đồ giảm liều Gimeracil + Oteracil + Tegafur đối với độc tính liên quan đến điều trị nói chung, ngoại trừ độc tính về huyết học và độc tính đối với thận.

Phân độ độc tính*	Thay đổi liều Gimeracil + Oteracil + Tegafur trong 1 chu kỳ điều trị	Điều chỉnh liều Gimeracil + Oteracil + Tegafur. đối với liều tiếp theo/chu kỳ tiếp theo
Độ 1
Bất kỳ phản ứng có hại nào xảy ra	Điều trị duy trì ở cùng mức liều	Không
Độ 2b,c
Bất kỳ phản ứng có hại nào xày ra	Tạm ngưng điều trị cho đến độ 0 hoặc 1	Không
Độ 3 hoặc cao hơnc
Phản ứng có hại xảy ra đầu tiên	Tạm ngưng điều trị cho đến độ 0 hoặc 1	Giảm 1 mức liều so với mức trước đây
Phản ứng có hại xảy ra lần thứ hai	Tạm ngưng điều trị cho đến độ 0 hoặc 1	Giảm 1 mức liều so với mức trước đây
Phản ứng có hại xảy ra lần thứ ba	Ngừng điều trị	Ngừng điều trị

(a) Theo Tiêu chuẩn thuật ngữ chung về phản ứng có hại (CTCAE) của Chương trình đánh giá Điều trị ung thư,

(b) Đối với buồn nôn và nôn độ 2, nên tối ưu hóa điều trị chống nôn trước khi tạm ngưng Gimeracil + Oteracil + Tegafur.

(c) Tùy theo quyết định của bác sĩ điều trị, bệnh nhân có thể tiếp tục được điều trị mà không giảm liều hoặc gián đoạn điều trị đối với những phản ứng phụ (không phân biệt cấp độ) được cho là không có khả năng trở nên nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng (ví dụ rụng tóc, thay đổi chức năng tình dục và da khô).

Thay đổi liều trong độc tính đối với thận

Độ thanh thải creatinin (CrCl) phải được xác định đối với mỗi chu kỳ trước khi bắt đầu điều trị vào ngày thứ nhất

Bảng 5: Thay đổi liều Gimeracil + Oteracil + Tegafur và cisplatin theo trị số độ thanh thải creatinin lúc bắt đầu chu kỳ điều trị:

Độ thanh thải Creatinin	Thay đồi liều Gimeracil + Oteracil + Tegafur lúc bắt đầu chu kỳ điều trị	Thay đồi liều cisplatin lúc bắt đầu chu kỳ điều trị
> 50 ml/phút	Không điều chỉnh liều	Việc giảm liều nên theo đúng Bảng 3 tùy theo tình trạng của bệnh nhân.
30 – 49 ml/phút	Giảm liều lần 1 trong Bảng 2
< 30 ml/phút	Không khuyến cáo

Thay đổi liều đối với độc tính về huyết học:

Bảng 6: Độc tính về huyết học làm tạm ngưng điều trị bằng Gimeracil + Oteracil + Tegafur

Đơn vị	Bạch cầu trung tính	Tiểu cầu	Haemoglobin	Thay đồi liều Gimeracil + Oteracil + Tegafur
IU	<0,5 x 10^9/lít	< 25 x 10^9/lít	4 mmol/l	Tạm ngưng điều trị cho đến khi đáp ứng tiêu chuẩn để tiếp tục điều trị trở lại (xem Bảng 7) và lúc đó tiếp tục dùng thuốc trở lại ở mức liều giảm

Tiêu chuẩn để tiếp tục điều trị trở lại bằng Gimeracil + Oteracil + Tegafur

Bảng 7: Tiêu chuẩn tối thiểu để tiếp tục điều trị trở lại bằng Gimeracil + Oteracil + Tegafur sau khi tạm ngưng đo độc tính

Độc tính không phải huyết học	Độc tính về huyết học
Phục hồi các phản ứng phụ dẫn đến ngừng lại ở trị số cơ bản hoặc độ 1	Số lượng tiểu cầu > 100x 10^9/lít
Độ thanh thải creatinin > 30 ml/phút	Số lượng bạch cầu trung tính > 1,5 x 10^9/lít
.	Haemoglobin > 6,2 mmol/lít
Độ thanh thải Creatinin (CrCl) phải được tính lúc bắt đầu mỗi chu kỳ trước khi bắt đầu điều trị bằng Gimeracil + Oteracil + Tegafur vào ngày thứ nhất.

*Thay đổi liều đối với các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Suy thận

– Suy thận nhẹ (Độ thanh thải creatinin 51-80 ml/phút)

Không khuyến cáo điều chỉnh liều chuẩn ở bệnh nhân suy thận nhẹ.

– Suy thận trung bình (Độ thanh thải creatinin 30-50 ml/phút)

Liều chuẩn khuyến cáo ở bệnh nhân suy thận trung bình là 20 mg/m2, 2 lần/ngày (được thể hiện dưới dạng hàm lượng tegafur).

– Suy thận nặng (Độ thanh thải creatinin dưới 30 ml/phút)

Mặc dù mức tiếp xúc hàng ngày được cho là gần tương tự như 5-FU ở bệnh nhân bị suy thận nặng ở liều 20 mg/m2, 1 lần/ngày so với 30 mg/m2, 2 lần/ngày ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, không khuyến cáo sử dụng Gimeracil + Oteracil + Tegafur do có thể có tỷ lệ phản ứng có hại cao hơn về máu và rối loạn hệ bạch huyết trừ khi lợi ích cao hơn rõ rệt so với nguy cơ

Chưa có dữ liệu liên quan đến việc sử dụng Gimeracil + Oteracil + Tegafur ở bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối cần phải thẩm phân (xem Chống chi định).

Người cao tuổi

Không khuyến cáo điều chỉnh liều chuẩn ở bệnh nhân > 70 tuổi.

Suy gan

Không khuyến cáo điều chỉnh liều chuẩn đối với bệnh nhân suy gan.

Chủng tộc

Không khuyến cáo điều chỉnh liều chuẩn đối với bệnh nhân thuộc chủng tộc châu Á.

Nhóm bệnh nhân trẻ em

Độ an toàn và hiệu quả của Gimeracil + Oteracil + Tegafur ở trẻ em và thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được xác định. Hiện chưa có dữ liệu. Vì vậy không dùng Gimeracil + Oteracil + Tegafur cho trẻ em hoặc thiếu niên dưới 18 tuổi.

4.3. Chống chỉ định:

Bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm nặng với các thành phần của Gimeracil + Oteracil + Tegafur

Bệnh nhân bị giảm tủy xương nặng (Bạch cầu trung tính < 1.000 tế bào/mm3)

Bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận nặng (Cuối giai đoạn bệnh thận yêu cầu phải thẩm phân)

Bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nặng (Bilirubin toàn phần > 3 mg/dl)

Bệnh nhân đang điều trị bằng các thuốc chống ung thư nhóm fluoropyrimidin khác bao gồm các liệu pháp điều trị phối hợp với chúng.

Tiền sử có các phản ứng nặng và không mong đợi khi điều trị với fluoropyrimidin.

Bệnh nhân đang điều trị bằng flucytosin.

Phụ nữ có thai hoặc phụ nữ đang nghi ngờ có thai

Phụ nữ cho con bú.

Đã biết bị thiếu hụt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD).

Điều trị trong vòng 4 tuần với thuốc ức chế DPD, bao gồm sorivudine hoặc các chất tương tự có liên quan về hóa học như brivudine

Đối với Gimeracil + Oteracil + Tegafur phối hợp với cisplatin, tham khảo tóm tắt đặc tính sản phẩm ciplastin về các chống chỉ định đối với cisplatin.

4.4 Thận trọng:

*Chỉ nên điều trị ung thư bằng Gimeracil + Oteracil + Tegafur dưới dạng đơn thuốc hoặc phối hợp cho những bệnh nhân mà việc điều trị bằng Gimeracil + Oteracil + Tegafur đã được cho là phù hợp, dưới sự theo dõi của bác sĩ có kinh nghiệm về điều trị ung thư và ở những tổ chức y khoa có thiết bị cấp cứu đầy đủ. Bệnh nhân được điều trị bằng Gimeracil + Oteracil + Tegafur nên hết sức thận trọng khi lựa chọn với sự tham khảo hướng dẫn sử dụng với mỗi thuốc dùng đồng thời. Chỉ nên dùng Gimeracil + Oteracil + Tegafur sau khi đã được biết về hiệu quả và nguy cơ, và được thông báo về sự chấp thuận của bệnh nhân hoặc người giám hộ của bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị.

*Do độc tính giới hạn liều dùng (DLT) của Gimeracil + Oteracil + Tegafur là ức chế tủy xương (xem Các phản ứng phụ), khác với các thuốc nhóm fluorouracil dạng uống thông thường, cần chú ý tới những thay đổi của kết quả xét nghiệm. Các xét nghiệm cần phải được tiến hành thường xuyên.

Hầu hết các phản ứng phụ đều có hồi phục và có thể được kiểm soát bằng điều trị triệu chứng, gián đoạn liều và giảm liều.

Rối loạn chức năng gan nặng

Vì có thể xảy ra các rối loạn chức năng gan nặng, như viêm gan đột phát, nên kiểm tra chặt chẽ chức năng gan của bệnh nhân bằng các xét nghiệm chức năng gan định kỳ trước khi bắt đầu mỗi đợt điều trị và ít nhất 2 tuần 1 lần để phát hiện sớm các rồi loạn gan. Nên theo dõi chặt chẽ để phát hiện tình trạng khó chịu có thể xảy ra đi kèm chán ăn. đó là những dấu hiệu hoặc triệu chứng chủ quan của rối loạn gan. Nếu xảy ra vàng da (vàng mắt) nên dừng uống Gimeracil + Oteracil + Tegafur ngay lập tức, và nên tiến hành các xét nghiệm cần thiết.

Sử dụng Gimeracil + Oteracil + Tegafur ở bệnh nhân mang vi rút viêm gan siêu vi B, bệnh nhân âm tính với kháng nguyên HBs và dương tính với kháng thể HBs, bệnh nhân âm tính với kháng nguyên HBs và dương tính với kháng thể HBs có thể dẫn đến viêm gan siêu vi B tái hoạt động, nên kiểm tra lại tình trạng nhiễm viêm gan trước đây và áp dụng các biện pháp thích hợp trước khi sử dụng Gimeracil + Oteracil + Tegafur. Sau khi sử dụng Gimeracil + Oteracil + Tegafur, cần phải chú ý các dấu hiệu, triệu chứng của viêm gan siêu vi B tái hoạt động. nên tiếp tục theo dõi các xét nghiệm chức năng gan hoặc các xét nghiệm marker vi rút.

Ức chế tủy xương

Ức chế tủy xương liên quan đến điều trị bao gồm giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu và giảm toàn thể huyết cầu đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị với Gimeracil + Oteracil + Tegafur. Cần theo dõi kỹ lưỡng tình trạng bệnh nhân bằng cách thực hiện các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm trước khi bắt đầu mỗi đợt điều trị và ít nhất 2 tuần một lần trong thời gian dùng thuốc. Cần theo dõi cẩn thận những bệnh nhân có số lượng bạch cầu thấp về nhiễm trùng và nguy cơ bị các biến chứng khác do giảm bạch cầu trung tính và điều trị như được chỉ định về mặt y khoa (ví dụ bảng kháng sinh, yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt [G-CSF]). Những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu thấp có tăng nguy cơ chảy máu và cần được theo dõi cẩn thận. Nên điều chỉnh liều khi cần thiết (xem Liều lượng và cách dùng).

Tiêu chảy

Cần theo dõi cẩn thận những bệnh nhân bị tiêu chảy, bù dịch và điện giải nếu bị mất nước. Nên thực hiện điều trị dự phòng tiêu chảy như được chỉ định. Việc điều trị chuẩn chống tiêu chảy (ví dụ loperamide) và các chất dịch/điện giải đường tĩnh mạch cần được bắt đầu sớm khi bị tiêu chảy. Ngưng hoặc điều chỉnh liều khi xuất hiện tiêu chảy độ 2 hoặc nặng hơn nếu các triệu chứng kéo dài mặc dù đã được điều trị đầy đủ. Việc thay đổi liều nên được áp dụng khi cần thiết đối với các phản ứng phụ sớm xảy ra (xem Liều dùng và cách dùng).

Mất nước

Mất nước và bất kỳ rồi loạn điện giải nào liên quan cần dược ngăn chặn hoặc điều chỉnh lúc khởi phát. Nên theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu mất nước ở những bệnh nhân chán ăn, suy nhược, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm miệng và tắc nghẽn đường tiêu hóa. Cần xử trí tích cực mất nước bằng cách bù nước và các biện pháp thích hợp khác. Nếu xảy ra tình trạng mất nước độ 2 (hoặc nặng hơn), phải ngưng điều trị ngay lập tức và điều chỉnh mất nước. Không nên tiếp tục điều trị trở lại cho đến khi mất nước và nguyên nhân cơ bản của tình trạng này được điều chỉnh hoặc kiểm soát đầy đủ. Việc thay đổi liều nên được áp dụng khi cần thiết đối với các phản ứng phụ sớm xảy ra (xem Liều dùng và cách dùng).

Độc tính trên thận

Việc điều trị bằng Gimeracil + Oteracil + Tegafur phối hợp với cisplatin có thể đi kèm với sự giảm tạm thời về tốc độ lọc của cầu thận chủ yếu gây ra bởi các yếu tố trước thận (ví dụ mất nước, mắt cân bằng diện giải, v.v…). Các phản ứng phụ độ 3 hoặc nặng hơn như tăng creatinin huyết, giảm độ thanh thải creatinin, bệnh thận do nhiễm độc và suy thận cấp tất cả đều được báo cáo ở những bệnh nhân đang dùng Gimeracil + Oteracil + Tegafur (xem Phản ứng phụ). Để phát hiện sớm những thay đổi về chức năng thận trong khi điều trị, cần theo dõi chặt chẽ các thông số về thận (ví dụ creatinin huyết thanh, CrCl).

Gimeracil làm tăng mức tiếp xúc với 5-fluorouracil (5-FU) bằng cách ức chế dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) là enzym chính cho sự chuyển hóa 5-FU. Gimeracil chủ yếu được đào thải qua thận (xem Dược động học). Vì vậy ở những bệnh nhân suy thận, độ thanh thải thận của gimeracil giảm và do đó mức tiếp xúc với 5-FU tăng lên. Độc tính liên quan đến điều trị được cho là có thể tăng khi mức tiếp xúc với 5-FU tăng lên.

Mất nước và tiêu chảy có thể làm tăng nguy cơ độc tính trên thận đối với cisplatin. Tăng lượng nước (lợi tiểu bắt buộc) nên được sử dụng theo tóm tắt đặc tính sản phẩm cisplatin để làm giảm nguy cơ độc tính trên thận liên quan với điều trị bằng cisplatin. Nếu quan sat thấy giảm tốc độ lọc của cầu thận, nên điều chỉnh liều Gimeracil + Oteracil + Tegafur và/hoặc cisplatin theo phần Liều dùng và cách dùng và thực hiện các biện pháp hỗ trợ thích hợp.

Rối loạn thận nặng bị chống chỉ định (xem Chống chỉ đỉnh).

Độc tính ở mắt

Các rối loạn ở mắt liên quan với điều trị thường gặp nhất ở các bệnh nhân trong các nghiên cứu ở châu Âu/Mỹ được điều trị bằng Gimeracil + Oteracil + Tegafur phối hợp với cisplatin là rối loạn nước mắt bao gồm tăng chảy nước mắt, khô mắt và hẹp lệ đạo.

Hầu hết các phản ứng ở mắt sẽ qua đi hoặc cải thiện khi ngưng thuốc và điều trị thích hợp (nhỏ nước mắt nhân tạo, thuốc nhỏ mắt kháng sinh, gắn ống thủy tinh hoặc ống silicon ở điểm lệ hoặc tiểu quản lệ và/hoặc sử dụng kính đeo mắt thay vì kính sát tròng). Cần thực hiện các nỗ lực để đảm bảo phát hiện sớm các phản ứng ở mắt bao gồm hỏi ý kiến bác sĩ chuyên khoa mắt sớm trong trường hợp có bất kỳ triệu chứng nào ở mắt kéo dài hoặc giảm thị lực như chảy nước mặt hoặc các triệu chứng ở giác mạc.

Tham khảo tóm tắt đặc tính sản phẩm cisplatin về các rồi loạn ở mắt được quan sát thấy với việc điều trị bằng cisplatin.

Thuốc chống đông dẫn xuất coumarin

Những bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc chống đông dẫn xuất coumarin phải được theo dõi chặt chẽ về đáp ứng chống đông (Tỷ số chuẩn hóa quốc tế [INR] về thời gian prothrombin hoặc thời gian prothrombin [PT]) và điều chỉnh liều thuốc chống đông cho phù hợp (xem Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác). Việc sử dụng thuốc chống đông dẫn xuất coumarin trong các thử nghiệm lâm sàng đã có liên quan với INR cao và xuất huyết dạ dày-ruột, xu hướng chảy máu, huyết niệu và thiếu máu ở bệnh nhân đang điều trị bằng Gimeracil + Oteracil + Tegafur.

Chất gây cảm ứng dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD)

Nếu dùng đồng thời một chất gây cảm ứng DPD với Gimeracil + Oteracil + Tegafur, mức tiếp xúc của 5-FU có thể không đạt đến nồng độ có hiệu quả. Tuy nhiên, vì hiện nay chưa có chất gây cảm ứng DPD nào được biết, không thể đánh giá sự tương tác giữa chất gây cảm ứng DPD và Gimeracil + Oteracil + Tegafur.

Bất ổn microsatellite (MSI)

Gimeracil + Oteracil + Tegafur chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân ung thư dạ dày bị bất ổn microsatellite (MSI). Chưa rõ sự liên quan giữa tính nhạy cảm với 5-FU và MSI ở những bệnh nhân ung thư dạ dày và sự liên quan giữa Gimeracil + Oteracil + Tegafur và MSI trong ung thư dạ dày chưa được biết.

Các fluoropyrimidin dạng uống khác

Chưa có các thử nghiệm lâm sàng so sánh Gimeracil + Oteracil + Tegafur với các hợp chất 5-FU dạng uống khác. Vì vậy không thể sử dụng Gimeracil + Oteracil + Tegafur như là thuốc thay thế cho các sản phẩm 5-FU dạng uống khác (xem Chống chỉ định).

Viêm phổi kẽ

Gimeracil + Oteracil + Tegafur có thể gây ra hoặc làm nặng thêm viêm phổi kẽ với kết quả có thể gây tử vong, Vì vậy, bệnh nhân phải được kiểm tra tình trạng viêm phối kẽ trước khi dùng Gimeracil + Oteracil + Tegafur, và được theo dõi tình trạng hô hấp và các triệu chứng như ho và sốt trong khi sử dụng Gimeracil + Oteracil + Tegafur. Việc theo dõi nên bao gồm chụp X-quang ngực. Nếu quan sát thấy có khởi đầu hoặc tiến triển của viêm phổi kẽ, nên ngưng Gimeracil + Oteracil + Tegafur, và cần thực hiện các biện pháp thích hợp.

Nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, loạn nhịp tim, suy tim

Nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, loạn nhịp tim (bao gồm nhịp nhanh thất) và suy tim (tỷ lệ mắc các phản ứng có hại chưa được biết) có thể xảy ra, cần theo dõi chặt chẽ tình trạng bệnh nhân. Nếu quan sát thấy có đau ngực, ngất, đánh trống ngực, điện tâm đồ bất thường hoặc khó thở, ngưng dùng Gimeracil + Oteracil + Tegafur, và thực hiện các biện pháp thích hợp.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Thuốc có ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc như mệt mỏi, chóng mặt, nhìn mờ và buồn nôn là những phản ứng bất lợi thường gặp của Gimeracil + Oteracil + Tegafur khi dùng kết hợp với Cisplatin. Do đó, nên thận trọng trong khi lái xe hay vận hành máy móc.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cânh báo

AU TGA pregnancy category: NA

US FDA pregnancy category: NA

Thời kỳ mang thai:

Chống chỉ định dùng Gimeracil + Oteracil + Tegafur ở phụ nữ có thai. Chưa có dữ liệu về việc sử dụng Gimeracil + Oteracil + Tegafur ở phụ nữ có thai.

Thời kỳ cho con bú:

Chống chỉ định dùng Gimeracil + Oteracil + Tegafur trong khi cho con bú. Chưa rõ có phải Gimeracil + Oteracil + Tegafur hoặc các chất chuyển hóa của nó được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Các dữ liệu dược lực học/độc tính hiện có trên động vật đã cho thấy Gimeracil + Oteracil + Tegafur hoặc các chất chuyển hóa của nó được bài tiết trong sữa.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

(1)Ở bệnh nhân điều trị bằng Gimeracil + Oteracil + Tegafur đơn liệu:

Nhiễm trùng và ký sinh trùng

ít gặp: Herpes simplex, viêm quanh mông, viêm họng, viêm mũi;

Rối loạn hệ máu và bạch huyết

Rất thường gặp: Giảm hồng cầu, giảm Haematocrit, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, giảm bạch cẩu.

Thường gặp: tăng bạch cầu ái toan,

ít gặp: yếu tố đông máu bất thường, giảm lympho, tăng bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu;

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

rất thường gặp: giảm cảm giác ngon miệng;

Rối loạn hệ thần kinh

thường gặp: loạn vị giác giảm xúc giác,

ít gặp: mất vị giác, cảm giác bỏng rát, chóng mặt , đau đầu, giảm vị giác.

Rối loạn về mắt

thường gặp: tăng chảy nước mắt,

ít gặp: rối loạn điều tiết đục thủy tinh thể, viêm kết mạc, đau mắt viêm giác mạc, xung huyết mắt khô mắt cảm giác có vật lạ trong mắt, ngứa mắt;

Rối loạn mạch máu,

ít gặp: đỏ bừng, viêm tĩnh mạch chân, hiện tượng Raynaud, suy mạch máu;

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất

ít gặp: khó thở, chảy máu cam, bệnh phổi kẽ, ho có đờm, phù phổi, khó chịu thanh quản, đau hầu họng;

Rối loạn tiêu hóa

thường gặp: tiêu chảy, buồn nôn, viêm miệng,

ít gặp: khó chịu ở bụng, chướng bụng, viêm môi, táo bón, khô miẹng, khó tiêu, viêm ruột, ợ hơi, phân nhạt màu, viêm loét dạ dày, viêm đại tràng, đau lưỡi, sưng môi, rối loạn lưỡi, giảm xúc giác miệng, tiếng động tiêu hóa bất thường;

Rối loạn gan mật

rất thường gặp: tăng Alanine Aminotransferase, tăng aspartate aminotransferase, tăng bilirubin máu, tăng alkaline phosphatase, tăng Urobilinogen niệu,

ít gặp: tăng bilirubin, vàng da;

Da và các rối loạn mô dưới da:

rất thường gặp: phát ban, rối loạn sắc tố, thường gặp: rụng tóc, ngứa, tróc da,

ít gặp: Mụn nước, viêm da, viêm da bóng nước, khô da, chàm, hồng ban xuất huyết dưới da, hội chứng bàn tay bàn chân, ban đỏ, phát ban, ngứa phát ban, rối loạn da, xước da, nứt da, tổn thương da, loét da, mày đay, sắc tố mỏng;

Rối loạn cơ xương và mô liên kết:

ít gặp: đau cơ, cứng cơ xương;

Rối loạn thận và tiết niệu,

rất thường gặp: mệt mỏi,

thường gặp: sốt;

ít gặp: khó chịu ở ngực, bệnh nặng hơn, phù nề mặt, cảm thấy nóng, rối loạn màng nhầy, phù;

Xét nghiệm,

rất thường gặp: tăng lactate dehyrogenase, giảm phù; giảm protein toàn phần,

Thường gặp: giảm Albumin globulin, giảm albumin máu, giảm canxi máu, giảm Kali, Natri máu, giảm cân,

ít gặp: Giảm Alanine, Aminotransferase, tăng GlobulinAlbumin, giảm/tăng Chlorid máu, giảm Cholinesterase miau, tăng đường huyết, tăng Kali máu, giảm/ tăng huyết áp, giảm ure máu, tăng nhiệt cơ thể, điện tâm đổ bất thường, giảm PO2.

(2)Gimeracil + Oteracil + Tegafur phối hợp cisplatin:

Rối loạn máu và hệ bạch huyết:

Rất thường gặp: giảm tiểu cầu, giảm hemoglobin, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính,

thường gặp: giảm hồng cầu, giảm haematocrit;

ít găp: giảm lypho bào, tăng bạch cầu;

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng:

Rất thường gặp: giảm cảm giác ngon miệng,

thường gặp: mất nước;

Rối loạn hệ thần kinh:

rất thường gặp: loạn vị giác,

thường gặp: nhồi máu não, chóng mặt, rối loạn di chuyển, xáo trộn cảm giác, loạn khứu giác

Rối loạn về mắt:

rất thường gặp: tăng tiết nước mắt,

thường gặp: viêm bờ mi kết mạc

ít gặp: viêm mi mắt, kích ứng mắt, sợ ánh sáng;

Rối loạn tai và mê đạo:

thường gặp: giảm nhạy cảm, ít gặp ù tai;

Rối loạn tim,

ít gặp: suy tim sung huyết

Rối loạn mạch:

ít gặp: hạ huyết áp;

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất,

thường gặp: chảy máu cam, nấc cục

Rối loạn tiêu hóa,

rất thường gặp: viêm miệng, tiêu chảy, nôn, buồn nôn,

thường gặp: ăn không tiêu;

ít gặp: đau bụng, viêm môi, táo bón, viêm lưỡi, tăng tiết nước bọt;

Rối loạn gan mật

Rất thường gặp: tăng Aspartate aminotransferase, tăng alanine aminotransferase, tăng bilirubin máu,

thường gặp: tăng urobilinogen niệu, tăng alkalin phosphatase,

ít gặp: tăng gamma glutamyl transferase;

Da và các rối loạn mô dưới da,

Rất thường gặp: phát bán tróc vảy, rối loạn sắc tố,

thường gặp: tróc da, rụng tóc hội chứng bàn tay bàn chân,

ít gặp: mụn nước, ban đỏ, ngứa, mày đay;

Rối loạn thận và tiết niệu:

rất thường gặp: protein niêu, tăng creatine máu,

thường gặp: tăng ure máu, glucose niệu,

Ít gặp: khó tiểu, giảm thanh thải creatinin thận, giảm lượng nước tiểu;

Rối loạn chung và bệnh ở vị trí sử dụng,

rất thường gặp: mệt mỏi,

thường gặp: phù ngoại vi, phù, sốt;

ít gặp: cảm giác nóng, rối loạn màng nhầy;

Xét nghiệm:

rất thường gặp: giảm Albumin máu, giảm cân,

thường gặp: giảm protein toàn phần, giảm/tăng K máu, giảm Na máu,

ít gặp: giảm/tăng Canxi máu, tăng glucose máu, tăng Natri máu, tăng acid uric máu.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Các Fluoropyrimidine khác :dùng đồng thời với các fluoropyrimidine khác như capecitabine, 5-FU, tegafur hoặc flucytosine có thể tăng độc tính và bị chống chỉ định.

Khuyến cáo nên có thời gian thải trừ thuốc tối thiểu 7 ngày giữa việc sử dụng Gimeracil + Oteracil + Tegafur và fluoropyrimidine khác cần tuân thủ thời gian thải trừ thuốc trong hướng dẫn của các thuốc fluoropyrimidine khác nếu dùng Gimeracil + Oteracil + Tegafur theo sau các thuốc fluoropyrimidine khác.

Sorivudine và Brivudine: Sorivudine hoặc các chất tương tự có liên quan về mặt hóa học như brivudine ức chế DPD không hồi phục làm tăng đáng kể mức độ tiếp xúc với 5-FU, có thể tăng độc tính liên quan đến fluoropyrimidine có ý nghĩa lâm sàng và có khả năng dẫn đến gây tử vong. Không sử dụng Gimeracil + Oteracil + Tegafur cùng với sorivudin hoặc brivudine hoặc trong vòng 4 tuần sau liều cuối cùng của sorivudine hoặc brivudine.

Thuốc ức chế CYP2A6: CYP2A6 là enzym chính chuyển đổi tegafur thành 5-FU, nên tránh dùng đồng thời Gimeracil + Oteracil + Tegafur với một thuốc ức chế CYP2A6 vì hiệu quả của Gimeracil + Oteracil + Tegafur có thể bị giảm.

Folinat/acid Folinic : thận trọng vì acid folinic đã được biết làm tăng hoạt tính của 5-FU, các chất chuyển hóa folinate/acid folinic sẽ tạo thành một cầu trúc bậc ba với thymidylate synthase và fluorodeoxyuri-dine monophosphate (FdUMP) làm tăng độc tính của 5-FU đối với tế bào.

Các Nitro-imidazol (Metronidazol, Misonidadol): Cần thận trọng việc dùng đồng thời Gimeracil + Oteracil + Tegafur với Nitro-imidazole vì có thể làm tăng độc tính của Gimeracil + Oteracil + Tegafur; Nitroimidazole và Cimetidine có thể làm giảm độ thanh thải của 5-FU, do đó làm tăng nồng độ của 5-FU trong máu.

Methotrexate: cần thận trọng việc dùng đồng thời Gimeracil + Oteracil + Tegafur và Methotrexate vì có thể làm tăng độc tính của Gimeracil + Oteracil + Tegafur; Polyglutamate methotrexate ức chế enzyme thymidylate synthase và dihydrafolate reductase, có thể làm tăng độc tính của 5-FU đối với tế bào.

Clozapin: Thận trọng khi dùng chung Gimeracil + Oteracil + Tegafur và Clozapine vì có thể làm tăng độc tính của Gimeracil + Oteracil + Tegafur; Clozapine có thể có các tác dụng dược lực học cộng gộp với Gimeracil + Oteracil + Tegafur đối với độc tính lên tủy xương.

Cimetidine: Thận trọng khi dùng chung Gimeracil + Oteracil + Tegafur và Cimetidine vì có thể làm giảm độ thanh thải, tăng nồng độ 5-FU huyết tương, tăng độc tính Gimeracil + Oteracil + Tegafur.

Thuốc chống đông dẫn xuất Coumarin: hoạt tính thuốc chống đông tăng lên khi dùng chung Gimeracil + Oteracil + Tegafur, có thể làm tăng nguy cơ chảy máu.

Phenyltoin: Theo dõi nồng độ phenytoin trong máu/huyết tương khi sử dụng đồng thời Gimeracil + Oteracil + Tegafur và phenytoin; vì fluoropyrimidine có thể làm tăng nồng độ của phenyltoin trong huyết tương gây ngộ độc phenyltoin, cần thực hiện các biện pháp thích hợp khi xuất hiện ngộ độc phenyltoin.

Các tương tác khác: Tránh dùng đồng thời Allopurinol với Gimeracil + Oteracil + Tegafur vì allopurinol có thể làm giảm hoạt tính chống khối u do ức chế quá trình phosphoryl hóa của 5-FU.

Các dạng tương tác khác như thức ăn: Dùng Gimeracil + Oteracil + Tegafur với bữa ăn làm giảm mức tiếp xúc với oteracil và gimeracil, tác dụng rõ rệt hơn đối với oteracil so với gimeradl. Nên uống Gimeracil + Oteracil + Tegafur với nước sau ăn.

4.9 Quá liều và xử trí:

Sau khi uống Gimeracil + Oteracil + Tegafur liều cao nhất 1400 mg, một bệnh nhân đã bị giảm bạch cầu (cấp độ 3). Dấu hiệu của quá liều cấp tính là buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm niêm mạc kích ứng dạ dày ruột chảy máu, giảm tủy xương, suy hô hấp. Điều trị y khoa cho trường hợp quá liều bao gồm phương pháp điều trị thường qui và các can thiệp y khoa hỗ trợ nhằm mục đích cải thiện các triệu chứng lâm sàng và tranh các biến chứng có thể có.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Nhóm điều trị: tác nhân chống ung thư, chất chống chuyển hóa, mã ATC: L01BC53

Tegafur

Tác dụng chống ung thư của Gimeracil + Oteracil + Tegafur sau khi uống là do 5-FU xuất hiện dần trong cơ thể do chuyển hóa của FT. 5-FU thực hiện tác dụng chống ung thư bằng cách ức chế tổng hợp DNA và RNA sau khi được tế bào ung thư dung nạp. Cơ chế tác dụng chính của 5-FU là ức chế tổng hợp ADN do tác dụng đối kháng của chất chuyển hóa hoạt tính FdUMP hoạt động theo dUMP để tạo phức Ternary với thymidylate và giảm acid folic. Chức năng của ARN cũng được cho là có bị ảnh hưởng bởi sự biến đối từ 5-FU thành FUPT và sự kết hợp tạo thành phân tử ARN.

Gimeracil (CDHP)

CDHP làm tăng nồng độ của 5-FU (chất được chuyển hóa từ FT) do ức chế chọn lọc DPD (một enzym dị hóa của 5-FU) được phân bố riêng biệt ở gan. 5-fluoronucleotid, các chất chuyển hóa phosphoryl của 5-FU tập trung chủ yếu ở mô khối u, do đó làm tăng tác dụng chống ung thư tương ứng với làm tăng nồng độ của 5-FU trong cơ thể.

Oteracil Potassium (Oxo)

Oxo ức chế chọn lọc quá trình phospho hóa 5-FU bằng cách phân phối trong mô dạ dày ruột sau khi uống và ức chế chọn lọc và 2 chiều orotate phosphoribosyltransferase. Hạn chế độc tính trên dạ dày-ruột xuất hiện như là hệ quả, không liên quan đến tác dụng chống ung thư của 5-FU.

Cơ chế tác dụng:

Tegafur: Tegafur, một chất chống chuyển hóa fluoropyrimidine, là một tiền chất của 5-fluorouracil tạo thành một chất chuyển hóa hoạt động, 5-fluoro-deoxyuridine-monophosphate (FdUMP). FdUMP và folate giảm liên kết với thymidylate synthase tạo thành một phức hợp ternary dẫn đến ức chế tổng hợp DNA.

Gimeracil: Gimeracil ức chế dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), enzyme chính làm suy giảm 5-FU, do đó làm tăng phơi nhiễm 5-FU và hoạt động chống khối u.

Oteracil: Oteracil ức chế orotate phosphoribosyltransferase (OPRT), một loại enzyme được cho là có vai trò hạn chế độc tính trên dạ dày-ruột của 5-FU, do đó làm giảm độc tính của 5-FU trong niêm mạc dạ dày – ruột.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Hấp thu:

Tegafur: Hấp thụ tốt từ đường tiêu hóa. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương: 0,5-0 giờ; 2 giờ (5-FU).

Gimeracil: Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương: 1 giờ.

Oteracil: Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương: 2 giờ.

Phân phối:

Tegafur : Vượt qua hàng rào máu não và phân phối trong CSF. Thể tích phân phối: 16 L / m 2 . Liên kết với protein huyết tương: 52,3%; 18,4% (5-FU).

Gimeracil: Thể tích phân phối: 17 L / m 2 . Liên kết với protein huyết tương: 32,2%.

Oteracil: Phân phối vào các mô đường tiêu hóa. Thể tích phân phối: 23 L / m 2 . Liên kết với protein huyết tương: 8.4%.

Chuyển hóa:

Tegafur: Chuyển hóa ở gan bằng CYP2A6 thành 5-FU, được chuyển hóa thêm thông qua quá trình phosphoryl hóa thành FdUMP (hoạt động).

Thải trừ:

Tegafur: Qua nước tiểu (3,8-4,2% dưới dạng thuốc không đổi, 9,5-9,7% dưới dạng 5-FU). Nửa đời thải trừ: 6,7-11,3 giờ; 1,6-1,9 giờ (5-FU).

Gimeracil: Qua nước tiểu (65-72% dưới dạng thuốc không đổi). Nửa đời thải trừ: 3.1-4.1 giờ.

Oteracil: Qua nước tiểu (3,5-3,9% dưới dạng thuốc không đổi). Nửa đời thải trừ: 1,8-9,5 giờ.

5.3. Hiệu quả lâm sàng:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

….

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

6.4. Thông tin khác :

Không có.

6.5 Tài liệu tham khảo:

Dược Thư Quốc Gia Việt Nam

HDSD Thuốc TS-One capsule.

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM