Thông tin chung về hoạt chất, dược chất Daratumumab
Daratumumab là một thuốc điều trị ung thư mới và được FDA (Cơ quan dược phẩm Mỹ) chấp thuận đưa vào sử dụng từ năm 2015. Daratumumab được sử dụng một mình hoặc phối hợp với các loại thuốc khác theo đường tiêm truyền để điều trị bệnh đa u tủy tái phát và kháng trị. Dưới đây là thông tin chung của hoạt chất, thuốc Daratumumab (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…):
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Daratumumab
Phân loại: Thuốc dị ứng và hệ miễn dịch > Thuốc điều hòa miễn dịch > Khác > Kháng thể đơn dòng CD38.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XC24.
Biệt dược gốc: Hiện chưa có thuốc đăng ký biệt dược gốc tại Việt Nam.
Biệt dược, thuốc Generic:
| Tên thuốc | NĐ-HL | BaoChe | Doanh nghiệp sản xuất |
| Darzalex | 20mg/ml | Dung dịch đậm đặc để pha dung dịch truyền | Ciglag AG |
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Dung dịch đậm đặc pha dung dịch truyền 100mg/5ml.
Hình ảnh cấu trúc hóa học của dược chất:
3. Thông tin dành cho người sử dụng:
3.1. Daratumumab là thuốc gì?
Daratumumab là một thuốc điều trị ung thư mới và được FDA (Cơ quan dược phẩm Mỹ) chấp thuận đưa vào sử dụng từ năm 2015. Daratumumab được sử dụng một mình hoặc phối hợp với các loại thuốc khác theo đường tiêm truyền để điều trị bệnh đa u tủy tái phát và kháng trị.
3.2. Câu hỏi thường gặp phổ biến:
Daratumumab hoạt động như thế nào trên tế bào ung thư ?
Daratumumab có mục tiêu liên kết với một loại protein trên bề mặt tế bào u tủy, sau đó tiêu diệt các tế bào ung thư và cũng giúp hệ thống miễn dịch chống lại ung thư.
Tôi không thể mua được Daratumumab, hiện tại có thuốc nào có thể mua thay thế được không?
Tính tới năm 2024, chỉ có duy nhất biệt dược Darzalex lưu hành tại Việt Nam có chứa Daratumumab. Vì vậy bạn cần hỏi lại bác sỹ để có phương án điều trị thay thế nếu không mua được Darzalex.
Daratumumab có nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam không?
Daratumumab KHÔNG nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam. Tuy nhiên với một số loại bảo hiểm khác vẫn có thể chi trả thuốc này nếu có trong điều khoản. Vì vậy người bệnh phải tự chi trả kinh phí thuốc này tại các cơ sở khám chữa bệnh.
4. Thông tin dành cho nhân viên y tế:
4.1. Chỉ định:
như một đơn trị liệu để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị đa u tủy tái phát và kháng trị, mà liệu pháp điều trị trước đó đã bao gồm một chất ức chế proteasome và một thuốc điều hòa miễn dịch và những bệnh nhân này đã cho thấy bệnh tiến triển với liệu pháp điều trị sau cùng.
trong phối hợp với lenalidomide và dexamethasone, hoặc bortezomib và dexamethasone, để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị đa u tủy đã được điều trị trước đó với ít nhất một phác đồ.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Truyền tĩnh mạch (sau khi pha loãng, và không truyền cùng đường tĩnh mạch với thuốc khác).
Để giảm nguy cơ phản ứng truyền thuốc (IRR), trước mỗi lần truyền dùng methylprednisolone 100mg tiêm tĩnh mạch/đơn trị (có thể 60mg uống/tiêm tĩnh mạch sau lần truyền thứ hai) hoặc dexamethasone 20mg tiêm tĩnh mạch/điều trị kết hợp (xem xét dùng đường uống các lần tiếp theo) + paracetamol uống 650-1000mg + diphenhydramine 25-50mg uống/tiêm tĩnh mạch.
Để giảm nguy cơ IRR xuất hiện muộn, sau mỗi lần truyền (trừ khi theo phác đồ nền cụ thể, như phác đồ có dexamethasone, vào ngày sau khi truyền) uống methylprednisolone (20mg/ngày x 2 ngày)/đơn trị hoặc methylprednisolone liều thấp (≤ 20mg)/điều trị kết hợp; cân nhắc thuốc giãn phế quản và corticosteroid dạng hít nếu có tiền sử COPD (sau 4 lần truyền đầu tiên, nếu không bị IRR đáng kể, có thể ngừng dạng hít).
Sử dụng thể tích pha loãng (Vpl) 500 mL nếu không có IRR ≥ độ 1 trong 3 giờ đầu tiên trong lần truyền đầu tiên; nếu không, sử dụng Vpl 1000 mL và theo hướng dẫn của lần truyền đầu tiên.
Tốc độ truyền ban đầu: 50 mL/giờ cho lần đầu tiên (Vpl 1000 mL) và lần thứ hai (Vpl 500 mL), 100 mL/giờ cho các lần sau đó (Vpl 500 mL và không có IRR ≥ độ 1 trong thời gian truyền với tốc độ cuối cùng ≥ 100 mL/giờ trong hai lần truyền đầu tiên; nếu không, sử dụng theo hướng dẫn cho lần truyền thứ hai); tối đa 200 mL/giờ.
Chỉ cân nhắc gia tăng tốc độ truyền (50 mL/giờ, mỗi giờ) khi không có phản ứng truyền thuốc.
Liều dùng:
Liều daratumumab: 16 mg/kg, trong đơn trị
Phối hợp lenalidomide (phác đồ chu kỳ 4 tuần): tuần 1-8 (8 liều): mỗi tuần, tuần 9-24 (8 liều): mỗi 2 tuần (dùng liều đầu tiên vào tuần 9); tuần 25 trở đi cho đến khi bệnh tiến triển: mỗi 4 tuần (dùng liều đầu tiên vào tuần 25)
Phối hợp bortezomib (phác đồ chu kỳ 3 tuần): tuần 1-9 (9 liều): mỗi tuần, tuần 10-24 (5 liều): mỗi 3 tuần (dùng liều đầu tiên vào tuần 10), tuần 25 trở đi cho đến khi bệnh tiến triển: mỗi 4 tuần (dùng liều đầu tiên vào tuần 25).
Điều trị các phản ứng liên quan đến truyền thuốc
Trước khi điều trị bằng Daratumumab, cần dùng các thuốc để giảm nguy cơ bị các phản ứng liên quan đến truyền thuốc (IRR).
Đối với IRR ở bất kỳ độ/mức độ nghiêm trọng nào, ngừng truyền Daratumumab ngay lập tức và kiểm soát các triệu chứng.
Việc quản lý các IRR có thể cần phải giảm tốc độ truyền thêm nữa, hoặc ngừng sử dụng Daratumumab như được tóm tắt dưới đây (xem phần Cảnh báo).
Độ 1-2 (nhẹ đến trung bình): Một khi các triệu chứng của phản ứng được giải quyết, cần tiếp tục truyền với tốc độ không quá một nửa tốc độ truyền mà tại đó xuất hiện IRR. Nếu bệnh nhân không gặp thêm bất kỳ triệu chứng IRR nào khác, có thể tiếp tục tăng tốc độ truyền theo từng bậc và khoảng dãn cách, tùy theo lâm sàng, cho đến tốc độ tối đa là 200 mL/giờ (Bảng 6).
Độ 3 (nặng): Một khi các triệu chứng của phản ứng được giải quyết, có thể cân nhắc bắt đầu truyền lại với tốc độ không quá một nửa tốc độ truyền mà tại đó xảy ra phản ứng. Nếu bệnh nhân không bị thêm các triệu chứng nào khác, có thể tiếp tục tăng tốc độ truyền theo bậc và khoảng dãn cách thích hợp (Bảng 6). Cần lặp lại quy trình trên trong trường hợp tái phát các triệu chứng độ 3. Ngừng vĩnh viễn Daratumumab khi xảy ra lần thứ ba phản ứng liên quan đến truyền từ độ 3 trở lên.
Độ 4 (đe doạ đến tính mạng): Ngừng vĩnh viễn điều trị bằng Daratumumab.
Điều chỉnh liều
Không khuyến cáo giảm liều Daratumumab. Có thể cần trì hoãn liều thuốc để cho phép phục hồi các tế bào máu trong trường hợp có độc tính huyết học (xem phần Cảnh báo). Để biết thông tin liên quan đến các thuốc được phối hợp với Daratumumab, xem các Tóm tắt Đặc tính Sản phẩm tương ứng.
Các loại thuốc dùng đồng thời được khuyến cáo
Thuốc dùng trước khi truyền
Cần phải dùng các thuốc trước khi truyền để giảm nguy cơ IRR cho tất cả các bệnh nhân, vào thời điểm 1-3 giờ trước mỗi lần truyền Daratumumab như sau:
Corticosteroid (tác dụng kéo dài hoặc tác dụng trung bình)
Đơn trị liệu
Methylprednisolone 100 mg, hoặc tương đương, dùng đường tĩnh mạch. Sau lần truyền thứ hai, liều corticosteroid có thể giảm xuống (methylprednisolone 60 mg dùng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch).
Điều trị kết hợp
Dexamethasone 20 mg, dùng trước mỗi lần truyền Daratumumab .
Dexamethasone dùng theo đường tĩnh mạch trước khi truyền Daratumumab lần đầu tiên và có thể xem xét dùng theo đường uống trước các lần truyền tiếp theo.
Thuốc hạ sốt (paracetamol uống 650 đến 1000 mg).
Thuốc kháng histamine (dùng theo đường uống hoặc tĩnh mạch diphenhydramine 25 đến 50 mg hoặc tương đương).
Các thuốc dùng sau khi truyền thuốc
Cần phải dùng thuốc sau khi truyền để giảm nguy cơ các phản ứng liên quan đến truyền thuốc xuất hiện muộn, cụ thể:
Đơn trị liệu
Nên dùng corticosteroid uống (20 mg methylprednisolone hoặc liều tương đương của một corticosteroid tác dụng kéo dài hoặc tác dụng trung bình theo tiêu chuẩn của địa phương) vào mỗi ngày trong hai ngày sau tất cả mỗi lần truyền (bắt đầu vào ngày sau khi truyền).
Điều trị kết hợp
Cân nhắc dùng methylprednisolone uống liều thấp (≤20 mg) hoặc tương đương vào ngày sau khi truyền Daratumumab. Tuy nhiên, nếu dùng corticosteroid theo phác đồ nền cụ thể (ví dụ như phác đồ có dexamethasone) vào ngày sau khi truyền Daratumumab, có thể không cần thêm thuốc sau khi truyền .
Ngoài ra, đối với bệnh nhân có tiền sử bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, cần phải cân nhắc sử dụng các thuốc sau truyền bao gồm thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn và dài và corticosteroid dạng hít. Sau bốn lần truyền đầu tiên, nếu bệnh nhân không bị các IRR đáng kể, có thể ngừng các thuốc dùng sau truyền dạng hít này theo quyết định của bác sĩ.
Dự phòng tái hoạt hóa virus Herpes zoster
Cần xem xét dự phòng thuốc kháng virus để ngăn ngừa sự tái hoạt hóa virus Herpes zoster.
Suy thận
Chưa thực hiện các nghiên cứu chính thức về daratumumab trên bệnh nhân suy thận. Dựa trên phân tích dược động học quần thể, không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận.
Suy gan
Dựa trên phân tích dược động học quần thể, không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan.
Người cao tuổi
Không cần phải điều chỉnh liều lượng .
4.3. Chống chỉ định:
Quá mẫn với (các) hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào.
4.4 Thận trọng:
Các phản ứng liên quan đến truyền thuốc
Các phản ứng liên quan đến truyền thuốc (IRR) được báo cáo ở khoảng một nửa số bệnh nhân điều trị bằng Daratumumab. Phải theo dõi những bệnh nhân này trong suốt quá trình truyền và giai đoạn sau truyền thuốc.
Phần lớn các IRR xảy ra ở lần truyền đầu tiên. Bốn phần trăm bệnh nhân có IRR ở hơn một lần truyền. Các phản ứng nặng đã xảy ra, bao gồm co thắt phế quản, giảm ôxy mô, khó thở, tăng huyết áp, phù thanh quản và phù phổi. Các triệu chứng chủ yếu bao gồm sung huyết mũi, ho, kích ứng họng, ớn lạnh, nôn và buồn nôn. Các triệu chứng ít gặp hơn là khò khè, viêm mũi dị ứng, sốt, khó chịu ở ngực, ngứa và hạ huyết áp .
Bệnh nhân cần được dùng trước các thuốc kháng histamin, thuốc hạ sốt và corticosteroid để giảm nguy cơ IRR trước khi điều trị bằng Daratumumab. Cần tạm ngừng truyền Daratumumab khi có các IRR ở bất kỳ mức độ nghiêm trọng nào. Cần tiến hành điều trị y tế/điều trị hỗ trợ IRR khi cần. Cần giảm tốc độ truyền khi bắt đầu truyền lại .
Để giảm nguy cơ IRR muộn, cần dùng các corticosteroid đường uống cho tất cả bệnh nhân sau khi truyền Daratumumab. Ngoài ra cần xem xét sử dụng các thuốc sau khi truyền (ví dụ như thuốc corticosteroid dạng hít, thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn và dài) ở bệnh nhân có tiền sử bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính để điều trị các biến chứng hô hấp nếu các xảy ra các triệu chứng này .
Cần ngừng vĩnh viễn điều trị Daratumumab trong trường hợp có IRR đe dọa tính mạng.
Giảm bạch cầu trung tính/Giảm tiểu cầu
Daratumumab có thể làm tăng tần suất bị giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu gây ra bởi các trị liệu nền .
Theo dõi công thức máu toàn phần định kỳ trong quá trình điều trị theo thông tin kê đơn của nhà sản xuất đối với các trị liệu nền. Theo dõi bệnh nhân có giảm bạch cầu trung tính về các dấu hiệu nhiễm trùng. Có thể phải trì hoãn truyền Daratumumab để hồi phục số lượng tế bào máu. Không khuyến cáo giảm liều Daratumumab. Xem xét chăm sóc hỗ trợ bằng cách truyền máu hoặc các yếu tố tăng trưởng.
Ảnh hưởng đến xét nghiệm antiglobulin gián tiếp (xét nghiệm Coombs gián tiếp)
Daratumumab gắn kết với CD38 mà được tìm thấy ở các nồng độ thấp trên các tế bào hồng cầu (RBCs) và có thể dẫn đến xét nghiệm Coombs gián tiếp dương tính. Xét nghiệm Coombs gián tiếp dương tính qua trung gian daratumumab có thể kéo dài đến 6 tháng sau lần truyền daratumumab cuối cùng. Cần phải lưu ý rằng daratumumab liên kết với RBCs có thể che giấu việc phát hiện ra các kháng thể đối với các kháng nguyên nhỏ trong huyết thanh của bệnh nhân. Việc xác định nhóm máu ABO và Rh của bệnh nhân không bị ảnh hưởng.
Bệnh nhân nên được phân loại và sàng lọc trước khi bắt đầu điều trị daratumumab. Có thể cân nhắc xác định kiểu hình trước khi bắt đầu điều trị daratumumab theo thực hành của địa phương. Việc xác định kiểu gen của tế bào hồng cầu không bị ảnh hưởng bởi daratumumab và có thể được thực hiện bất cứ lúc nào.
Trong trường hợp truyền máu đã được lên kế hoạch, các trung tâm truyền máu nên được thông báo về ảnh hưởng này tới các xét nghiệm antiglobulin gián tiếp (xem phần Tương tác). Nếu cần phải truyền máu khẩn cấp thì nên truyền loại hồng cầu tương hợp ABO/RhD mà không dùng xét nghiệm tương hợp ghép chéo phù hợp với thực hành của ngân hàng máu tại địa phương.
Ảnh hưởng đến việc xác định đáp ứng hoàn toàn
Daratumumab là một kháng thể đơn dòng IgG kappa người, có thể được phát hiện trên cả hai phương pháp, xét nghiệm điện di protein huyết thanh (serum protein electrophoresis – SPE) và xét nghiệm cố định miễn dịch (IFE) được sử dụng để theo dõi trên lâm sàng protein-M nội sinh (xem phần Tương tác). Sự tác động này có thể ảnh hưởng đến việc xác định đáp ứng hoàn toàn và tiến triển của bệnh ở một số bệnh nhân có protein u tủy IgG kappa.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Daratumumab không có hoặc có ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Tuy nhiên, mệt mỏi đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng daratumumab và điều này nên được lưu ý khi lái xe hoặc sử dụng máy móc.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: C
US FDA pregnancy category: NA
Thời kỳ mang thai:
Không có dữ liệu trên người hoặc động vật để đánh giá nguy cơ sử dụng daratumumab trong thời kỳ mang thai. Các kháng thể đơn dòng IgG1 được biết là đi qua nhau thai sau quý đầu của thai kỳ. Do đó, không nên dùng daratumumab trong thời kỳ mang thai trừ khi lợi ích điều trị đối với người phụ nữ được xem là lớn hơn nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi. Nếu bệnh nhân có thai trong khi dùng thuốc này, cần thông báo cho bệnh nhân về nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.
Tránh thai trên phụ nữ có khả năng mang thai
Phụ nữ có khả năng mang thai nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình sử dụng và cho đến 3 tháng sau khi ngừng sử dụng daratumumab.
Thời kỳ cho con bú:
Chưa biết liệu daratumumab có được bài tiết vào sữa người hoặc động vật hay không.
IgG của mẹ được bài tiết qua sữa của người mẹ, nhưng không vào vòng tuần hoàn của trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ với lượng đáng kể do chúng bị phân hủy trong đường tiêu hóa và không được hấp thu.
Tác dụng của daratumumab đối với trẻ sơ sinh/trẻ nhỏ chưa được biết. Cần đưa ra quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng điều trị Daratumumab, cân nhắc đến lợi ích của việc cho con bú và lợi ích điều trị cho người phụ nữ.
Khả năng sinh sản
Hiện chưa có dữ liệu để xác định tác động tiềm tàng của daratumumab đối với khả năng sinh sản ở nam giới hoặc nữ giới (xem phần An toàn tiền lâm sàng).
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Rất thường gặp: Viêm phổi; nhiễm trùng đường hô hấp trên; giảm bạch cầu trung tính, tiểu cầu, bạch cầu lympho; bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên; đau đầu; ho, khó thở; tiêu chảy, buồn nôn, nôn; co thắt cơ; mệt mỏi, sốt, phù ngoại biên; phản ứng truyền thuốc.
Thường gặp: Nhiễm cúm, rung nhĩ.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Là một kháng thể đơn dòng IgG1қ, bài tiết qua thận và sự chuyển hóa qua trung gian enzym gan của daratumumab dạng nguyên vẹn, dường như không đại diện cho các con đường thải trừ chủ yếu. Như vậy, những khác biệt trong các enzym chuyển hóa thuốc được cho là không ảnh hưởng đến việc thải trừ daratumumab. Do ái lực cao với một epitope duy nhất trên CD38, không dự kiến daratumumab làm thay đổi các enzym chuyển hóa thuốc.
Đánh giá dược động học lâm sàng của pomalidomide, thalidomide và bortezomib cho thấy không có tương tác thuốc – thuốc có ý nghĩa lâm sàng giữa Daratumumab và các thuốc phối hợp này.
Tác động trên xét nghiệm antiglobulin gián tiếp (xét nghiệm Coombs gián tiếp)
Daratumumab gắn với CD38 trên RBC và gây tác động vào xét nghiệm khả năng tương thích, bao gồm sàng lọc kháng thể và ghép chéo (xem phần Cảnh báo). Các phương pháp giảm thiểu ảnh hưởng của daratumumab bao gồm xử lý bằng chất phản ứng RBC với dithiothreitol (DTT) để phá vỡ liên kết daratumumab hoặc các phương pháp khác đã được thẩm định tại địa phương. Vì hệ thống nhóm máu Kell cũng nhạy cảm với việc dùng DTT nên các đơn vị Kell- âm tính nên được cung cấp sau khi loại trừ hoặc xác định các kháng thể đồng loại, sử dụng RBC đã được xử lý bằng DTT. Ngoài ra, cũng có thể xem xét kiểu hình hoặc kiểu gen (xem phần Cảnh báo).
Ảnh hưởng tới xét nghiệm điện di protein trong huyết thanh và miễn dịch cố định
Daratumumab có thể được phát hiện trên xét nghiệm điện di protein huyết thanh (SPE) và xét nghiệm miễn dịch cố định (IFF) sử dụng để theo dõi các globulin miễn dịch đơn dòng bệnh lý (protein M). Điều này có thể dẫn đến các kết quả SPE và IFE dương tính giả đối với các bệnh nhân có protein u tủy IgG kappa, ảnh hưởng đến việc đánh giá ban đầu về đáp ứng hoàn toàn bằng các tiêu chuẩn của Nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy xương (International Myeloma Working Group -IMIG). Ở những bệnh nhân luôn có đáp ứng một phần rất tốt kéo dài, hãy cân nhắc các phương pháp khác để đánh giá mức độ của đáp ứng.
4.9 Quá liều và xử trí:
Các triệu chứng và dấu hiệu
Không có kinh nghiệm về quá liều trong các nghiên cứu lâm sàng. Đã dùng liều lên đến 24 mg/kg theo đường tĩnh mạch trong một nghiên cứu lâm sàng.
Điều trị
Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu để điều trị quá liều daratumumab. Trong trường hợp dùng thuốc quá liều, cần theo dõi bệnh nhân về bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào của các tác dụng bất lợi và phải tiến hành điều trị triệu chứng phù hợp ngay.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Nhóm dược trị liệu: các thuốc chống khối u, các kháng thể đơn dòng, mã ATC: L01XC24.
Số lượng tế bào giết tự nhiên (natural killer – NK) và tế bào T
Các tế bào NK được biết là biểu hiện nồng độ cao CD38 và dễ bị ly giải tế bào qua trung gian daratumumab. Đã quan sát thấy số lượng tuyệt đối và tỷ lệ phần trăm của tổng số tế bào NK (CD16+ CD56+) và các tế bào NK hoạt hóa (CD16+ CD56dim) giảm trong máu toàn phần ngoại vi và tủy xương khi điều trị bằng daratumumab. Tuy nhiên, số lượng tế bào NK trước điều trị không cho thấy có liên quan đến đáp ứng lâm sàng.
Các bệnh nhân được điều trị bằng daratumumab đơn trị liệu (n=199) và liệu pháp kết hợp (n=299) được đánh giá về đáp ứng kháng thể chống lại daratumumab ở nhiều thời điểm trong quá trình điều trị và đến 8 tuần sau khi kết thúc điều trị. Sau khi bắt đầu điều trị daratumumab, không có bệnh nhân nào ở nhóm đơn trị liệu và 2 bệnh nhân điều trị phối hợp (0,7%) có xét nghiệm dương tính với kháng thể kháng daratumumab; 1 bệnh nhân điều trị phối hợp đã phát triển kháng thể trung hòa thoáng qua chống lại daratumumab.
Tuy nhiên, phương pháp định lượng được áp dụng có những hạn chế trong việc phát hiện các kháng thể kháng daratumumab khi có daratumumab ở nồng độ cao. Do đó, tần suất xuất hiện kháng thể có thể không được xác định chắc chắn.
Cơ chế tác dụng:
Daratumumab là một kháng thể đơn dòng IgG1κ của người (mAb) gắn với protein CD38 biểu hiện ở nồng độ cao trên bề mặt các tế bào khối u của đa u tủy, cũng như các loại tế bào và mô khác với các nồng độ khác nhau. Protein CD 38 có nhiều chức năng như là bám dính, phát tín hiệu và hoạt tính enzym qua trung gian thụ thể.
Daratumumab đã cho thấy khả năng ức chế sự phát triển in vivo của các tế bào khối u có biểu hiện CD38. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, daratumumab có thể sử dụng nhiều chức năng phản ứng với kích thích, dẫn đến sự chết tế bào khối u qua trung gian miễn dịch. Các nghiên cứu này cho thấy daratumumab có thể gây ra sự ly giải tế bào khối u thông qua cơ chế độc tế bào phụ thuộc bổ thể, độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể, và thực bào tế bào phụ thuộc kháng thể ở các khối u ác tính có biểu hiện CD38. Một phân nhóm các tế bào ức chế có nguồn gốc dòng tủy (CD38 + MDSC), các tế bào T điều hòa (CD38 + Tregs) và tế bào B (CD38 + Bregs) bị giảm bởi sự ly giải tế bào qua trung gian daratumumab. Các tế bào T (CD3+, CD4+, và CD8+) cũng được biết có biểu hiện CD38 tùy thuộc vào giai đoạn phát triển và mức độ hoạt hóa. Đã quan sát thấy sự gia tăng đáng kể số lượng các tế bào T CD4+ và CD8+ và tỷ lệ lympho bào trong máu ngoại biên toàn phần và tủy xương khi điều trị bằng daratumumab. Ngoài ra, trình tự ADN thụ thể tế bào T đã xác nhận rằng dòng tế bào T tăng lên khi điều trị bằng daratumumab, cho thấy các tác dụng điều hòa miễn dịch có thể đóng góp vào đáp ứng lâm sàng.
Daratumumab gây ra sự chết theo chương trình trên in vitro sau liên kết chéo qua trung gian Fc. Ngoài ra, daratumumab điều hòa hoạt tính enzym của CD38, ức chế hoạt tính của enzym cyclase và kích thích hoạt động hydrolase. Chưa hiểu rõ tầm quan trọng của những tác dụng in vitro này trên lâm sàng và liên quan đến tăng trưởng khối u.
5.2. Dược động học:
Dược động học của daratumumab sau khi đơn trị liệu daratumumab đường tĩnh mạch đã được đánh giá ở những bệnh nhân đa u tủy tái phát và kháng trị ở liều từ 0,1 mg/kg đến 24 mg/kg. Một mô hình dược động học quần thể của daratumumab cũng được xây dựng để mô tả các đặc tính dược động học của daratumumab và để đánh giá ảnh hưởng của các biến số liên quan đến phân bố của daratumumab ở bệnh nhân đa u tủy. Phân tích dược động học quần thể bao gồm 223 bệnh nhân đơn trị liệu Daratumumab trong hai thử nghiệm lâm sàng (150 đối tượng dùng 16 mg/kg).
Trong nhóm dùng từ 1 đến 24 mg/kg, tỷ lệ tăng nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) sau khi dùng liều đầu tiên xấp xỉ tỷ lệ tăng liều dùng và thể tích phân bố phù hợp với sự phân bố ban đầu vào ngăn huyết tương. Sau khi truyền tại tuần cuối, Cmax tăng nhanh hơn so với tỷ lệ theo liều, phù hợp với sự phân bố thuốc qua trung gian đích. Tỷ lệ tăng AUC lớn hơn tỉ lệ tăng liều và độ thanh thải (CL) giảm khi liều tăng. Những quan sát này gợi ý rằng CD38 có thể trở nên bão hòa ở các mức liều cao hơn, và sau đó ảnh hưởng của thanh thải từ liên kết đích là tối thiểu và sự thanh thải daratumumab xấp xỉ thanh thải tuyến tính của IgG1 nội sinh. Thanh thải thuốc cũng giảm khi dùng đa liều, có thể liên quan đến giảm số lượng và kích thước khối u.
Thời gian bán thải cuối tăng lên khi tăng liều và khi dùng đa liều. Thời gian bán thải trung bình (độ lệch chuẩn [SD]) ước tính của daratumumab sau liều 16 mg/kg đầu tiên là 9 (4,3) ngày. Thời gian bán thải ước tính của daratumumab sau liều 16 mg/kg cuối cùng tăng lên, nhưng không có đủ dữ liệu để ước tính một cách tin cậy. Dựa trên phân tích dược động học quần thể, thời gian bán thải trung bình (SD) liên quan đến thải trừ tuyến tính không đặc hiệu là khoảng 18 (9) ngày; đây là thời gian bán thải cuối cùng mà có thể được mong đợi khi đã bão hòa hoàn toàn thanh thải qua trung gian đích và chế độ đa liều của daratumumab.
Ở cuối giai đoạn dùng liều hàng tuần theo chế độ liều đơn trị liệu được khuyến cáo và liều 16 mg/kg, giá trị Cmax trong huyết thanh trung bình (SD) là 915 (410,3) microgam/mL, cao hơn khoảng 2,9 lần so với lần truyền đầu tiên. Nồng độ huyết thanh trước khi truyền (đáy) trung bình (SD) vào cuối chế độ liều dùng hàng tuần là 573 (331,5) microgram/mL.
Dựa trên phân tích dược động học quần thể đối với đơn trị liệu daratumumab, trạng thái ổn định của daratumumab đạt được sau khoảng 5 tháng vào mỗi giai đoạn đưa liều mỗi 4 tuần (đến liều truyền thứ 21) và tỷ số trung bình (SD) của Cmax ở trạng thái ổn định trên Cmax sau lần đưa liều đầu tiên là 1,6 (0,5). Thể tích phân bố ở ngăn trung tâm trung bình (SD) là 56,98 (18,07) mL/kg.
Phân tích dược động học quần thể bổ sung đã được thực hiện ở những bệnh nhân đa u tủy có dùng daratumumab trong nhiều phác đồ kết hợp khác nhau từ bốn thử nghiệm lâm sàng (694 bệnh nhân, trong đó 684 dùng daratumumab ở liều 16 mg/kg). Dữ liệu nồng độ – thời gian của daratumumab tương tự nhau sau liệu pháp đơn trị liệu và điều trị phối hợp. Thời gian bán thải cuối cùng ước tính trung bình (SD) liên quan đến thanh thải tuyến tính trong liệu pháp phối hợp là khoảng 23 (12) ngày.
Dựa trên phân tích dược động học quần thể, đã xác định trọng lượng là một yếu tố có ý nghĩa thống kê của thanh thải daratumumab. Do đó, việc sử dụng theo trọng lượng cơ thể là một chiến lược đưa liều phù hợp cho bệnh nhân đa u tủy.
5.3. Hiệu quả lâm sàng:
Xem chi tiết tại tờ hướng dẫn sử dụng của từng biệt dược.
5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:
Xem chi tiết tại tờ hướng dẫn sử dụng của từng biệt dược.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Xem chi tiết tại tờ hướng dẫn sử dụng của từng biệt dược.
6.2. Tương kỵ :
Không được trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.
6.3. Bảo quản:
Bảo quản lọ thuốc trong hộp carton để tránh ánh sáng.
Bảo quản lọ thuốc chưa mở nắp ở 2°C-8°C. Không để đông đá. Không lắc lọ thuốc.
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Hướng dẫn sử dụng thuốc Darzalex (2019).
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
