Cyclosporine (Ciclosporine) – Sandimmun Neoral

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Ciclosporine / Cyclosporine

Phân loại: Thuốc ức chế miễn dịch.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L04AD01, S01XA18.

Brand name: SANDIMMUN NEORAL

Hãng sản xuất : Novartis Pharma

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Nang chứa chất lỏng để làm nhũ tương: 25 mg; 100 mg.

Ông tiêm 1 ml, 5 ml dung dịch 50 mg/ml để pha truyền tĩnh mạch.

Mỗi viên: Ciclosporin 25mg hoặc 100mg.

Mỗi mL dung dịch uống: Ciclosporin 100mg.

Mỗi mL dung dịch tiêm: Ciclosporin 50mg.

Viên nang gelatin mềm Sandimmun Neoral:

25mg: viên nang gelatin mềm hình bầu dục màu xanh xám, in chữ “NVR 25mg” màu đỏ.

100mg: viên nang gelatin mềm hình thuôn dài màu xanh xám, in chữ “NVR 100mg” màu đỏ.

Dung dịch uống Sandimmun Neoral: dung dịch trong, màu vàng nhạt đến vàng nâu dùng đường uống. Dạng bào chế của Sandimmun Neoral là dạng vi nhũ dịch đậm đặc.

Sandimmun Neoral là một dạng bào chế của hoạt chất ciclosporin dựa trên nguyên tắc cấu tạo vi nhũ tương có tác dụng làm giảm sự thay đổi các thông số dược động học, tạo được mối tương quan giữa nồng độ thuốc trong cơ thể với liều dùng với tính năng hấp thu ổn định hơn và ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn khi dùng thuốc cùng với thức ăn. Dạng bào chế Sandimmun Neoral là một vi nhũ dịch đậm đặc mà các nghiên cứu về dược động học và lâm sàng đã chứng minh mối tương quan chặt chẽ hơn rất nhiều giữa nồng độ đáy của thuốc và lượng thuốc được hấp thu so với dạng Sandimmun. Dạng vi nhũ tương được tạo ngay khi dịch thuốc tiếp xúc với nước (trong nước uống hoặc dịch dạ dày).

Thuốc tham khảo:

*SANDIMMUN NEORAL*
Mỗi viên nang có chứa:
Cyclosporine	………………………….	25 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Chỉ định trong ghép tạng

Ghép tạng đặc

Ngăn ngừa thải bỏ mảnh ghép sau khi ghép cùng loài các tạng như thận, gan, tim, ghép phối hợp tim-phổi, phổi hoặc tụy tạng.

Điều trị thải loại mảnh ghép ở bệnh nhân trước đây đã dùng những thuốc ức chế miễn dịch khác.

Ghép tủy xương

Ngăn ngừa sự thải mảnh ghép sau khi ghép tủy xương.

Ngăn ngừa hoặc điều trị bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ (GVHD).

Chỉ định trong các bệnh không ghép tạng

Viêm màng bồ đào nội sinh

Điều trị viêm màng bồ đào trung gian hoặc màng bồ đào sau đang trong giai đoạn hoạt tính, đe dọa thị giác và có nguồn gốc không nhiễm khuẩn ở bệnh nhân mà cách trị liệu thông thường đã thất bại hoặc gây nên những tác dụng phụ không thể chấp nhận được.

Điều trị viêm màng bồ đào Behcet với những cơn viêm lặp đi lặp lại ảnh hưởng đến võng mạc.

Hội chứng thận hư

Hội chứng thận hư phụ thuộc steroid và kháng steroid ở người lớn và trẻ em do các bệnh ở cầu thận như bệnh thận sang thương tối thiểu, xơ hóa cầu thận khu trú từng phần hoặc viêm cầu thận màng.

Sandimmun Neoral có thể được dùng để tạo tác dụng thuyên giảm bệnh và duy trì bệnh ổn định. Cũng có thể dùng để duy trì sự thuyên giảm do điều trị bằng steroid, cho phép ngừng dùng steroid.

Viêm khớp dạng thấp: Điều trị viêm khớp dạng thấp nặng, đang hoạt động.

Bệnh vảy nến: Điều trị bệnh vảy nến nặng ở bệnh nhân mà cách trị liệu thông thường là không thích hợp hoặc không hiệu quả.

Viêm da cơ địa: Sandimmun Neoral được chỉ định cho bệnh nhân bị viêm da cơ địa nặng khi cần phải điều trị toàn thân.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Đường uống: Cần nuốt cả viên nang Sandimmun Neoral.

Dung dịch uống Sandimmun Neoral nên pha loãng với nước ép cam hoặc táo; tuy nhiên, các loại nước uống khác, như các nước ngọt có thể dùng tùy thuộc vào khẩu vị của từng người. Cần phải khuấy thật đều ngay trước khi uống dung dịch. Do có thể có tương tác với hệ enzym phụ thuộc cytochrome P450, nên tránh dùng nước quả bưởi để pha loãng (xem phần Tương tác thuốc). Không để ống bơm rút thuốc tiếp xúc với dung dịch dùng pha loãng thuốc. Nếu ống bơm rút thuốc cần được làm sạch, chỉ lau bên ngoài ống bằng khăn giấy khô mà không được rửa (xem mục “Hướng dẫn sử dụng”).

Tiêm tĩnh mạch: Những loại bao bì thích hợp với dung dịch truyền được nêu ở mục “Hướng dẫn sử dụng”.

Vì có nguy cơ phản vệ (xem phần Cảnh báo), nên việc sử dụng Sandimmun cô đặc để pha dung dịch truyền chỉ dành cho các bệnh nhân ghép tạng không có khả năng dùng thuốc theo đường uống (ví dụ ngay sau phẫu thuật) hoặc trong trường hợp hấp thu dạng uống có thể bị suy giảm khi đang bị rối loạn đường tiêu hóa. Đối với những trường hợp như vậy, khuyến cáo chuyển sang đường uống càng sớm càng tiện lợi. Một trường hợp sử dụng khác đã được xác lập cho dạng dung dịch cô đặc dùng đường truyền là dùng điều trị khởi đầu cho bệnh nhân cấy ghép tủy xương.

Dung dịch cô đặc để pha dung dịch truyền cần pha loãng 1:20 tới 1:100 với nước muối đẳng trương hoặc glucose 5% và truyền tĩnh mạch chậm trong khoảng 2-6 giờ.

Một khi đã mở ống thuốc, thuốc cần được sử dụng ngay. Phải vứt bỏ các dung dịch pha loãng này sau 24 giờ.

Liều dùng:

Liều dùng mỗi ngày của Sandimmun Neoral bao giờ cũng phải chia làm hai lần dùng.

Do sự biến thiên đáng kể giữa các cá nhân và trong cùng một cá nhân về hấp thu và thải trừ và khả năng tương tác dược động học của thuốc (xem phần Tương tác thuốc), liều dùng cần được chuẩn độ cho từng cá nhân dựa vào đáp ứng lâm sàng và khả năng dung nạp.

Ở các bệnh nhân ghép tạng, cần thường xuyên theo dõi nồng độ đáy của ciclosporin trong máu để tránh các tác dụng bất lợi do nồng độ cao và để phòng việc thải ghép do nồng độ thấp (xem phần Cảnh báo).

Ở các bệnh nhân được điều trị do bệnh ngoài chỉ định ghép tạng, việc theo dõi nồng độ ciclosporin trong máu có giá trị hạn chế ngoại trừ trong trường hợp thất bại điều trị ngoài dự đoán hoặc tái phát, khi mà việc theo dõi nồng độ thuốc có thể thích hợp để củng cố khả năng xảy ra các tình huống như nồng độ rất thấp do không tuân thủ điều trị, giảm hấp thu đường tiêu hóa hoặc tương tác dược động học (xem phần Cảnh báo).

Đối tượng bệnh nhân chung

Ghép tạng

Ghép tạng đặc: Điều trị với Sandimmun Neoral cần khởi đầu trong vòng 12 giờ trước khi phẫu thuật với liều 10-15 mg/kg thể trọng, chia làm 2 lần. Liều lượng này cần duy trì như liều hàng ngày, dùng trong 1-2 tuần sau khi phẫu thuật, trước khi giảm liều dần dần tùy theo nồng độ của thuốc trong máu cho tới khi liều duy trì đạt khoảng 2-6 mg/kg, chia làm 2 lần dùng trong ngày.

Nếu dùng cùng với các chất ức chế miễn dịch khác (ví dụ với corticoid hoặc là một phần của liệu pháp 3-4 loại thuốc), thì liều Sandimmun Neoral có thể thấp hơn (ví dụ 3-6 mg/kg, chia làm 2 lần trong trị liệu khởi đầu).

Khi dùng dung dịch Sandimmun cô đặc để pha dung dịch truyền thì liều khuyến cáo là khoảng 1/3 liều Sandimmun Neoral thích hợp, và khuyến cáo các bệnh nhân chuyển sang dùng dạng uống càng sớm càng tốt.

Ghép tủy xương: Liều khởi đầu cần dùng vào ngày trước khi ghép. Trong đa số trường hợp, Sandimmun tiêm truyền tĩnh mạch (i.v.) được chọn cho mục đích này. Liều truyền tĩnh mạch khuyến cáo là 3-5 mg/kg mỗi ngày. Tiếp tục truyền với mức liều này trong thời kỳ ngay sau khi ghép cho tới 2 tuần lễ, trước khi thay sang dạng uống để duy trì với Sandimmun Neoral với liều hàng ngày khoảng 12,5 mg/kg, chia làm 2 lần dùng.

Điều trị duy trì cần tiếp tục trong ít nhất 3 tháng (và sẽ tốt hơn nếu duy trì 6 tháng) trước khi giảm dần liều tới số không trong 1 năm sau ghép.

Nếu dùng Sandimmun Neoral để điều trị khởi đầu, thì liều khuyến cáo mỗi ngày là 12,5-15 mg/kg, chia làm 2 lần dùng, bắt đầu vào ngày trước khi ghép tạng.

Có thể cần dùng liều Sandimmun Neoral cao hơn hoặc dùng đường tĩnh mạch, khi có những rối loạn đường tiêu hóa mà có thể làm giảm hấp thu thuốc.

Ở một số bệnh nhân, bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ (GVHD) xảy ra sau khi ngừng dùng ciclosporin, nhưng thông thường thì bệnh nhân đáp ứng thuận lợi khi điều trị trở lại. Trong những trường hợp như vậy, nên dùng một liều uống khởi đầu là 10 đến 12,5 mg/kg, tiếp theo sau bằng liều uống duy trì trước đó mà có đáp ứng dùng hàng ngày. Cần dùng liều thấp ciclosporin để điều trị bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ ở mức nhẹ và mạn tính.

Các trường hợp không ghép tạng

Khi sử dụng Sandimmun Neoral trong bất cứ chỉ định không ghép tạng nào, nên tuân thủ các quy tắc chung sau đây:

Trước khi khởi đầu điều trị, nên thiết lập nồng độ creatinin trong huyết thanh tại mức cơ bản một cách đáng tin cậy bởi ít nhất hai lần xét nghiệm, và cần đánh giá thường xuyên chức năng thận trong suốt liệu trình điều trị để điều chỉnh liều (xem phần Cảnh báo).

Đường dùng duy nhất được chấp nhận là đường miệng (dạng đậm đặc pha truyền tĩnh mạch không được phép sử dụng), và nên chia đôi liều hàng ngày.

Ngoại trừ bệnh nhân bị viêm màng bồ đào nội sinh đe dọa thị lực và trẻ em bị hội chứng thận hư, liều tổng cộng hàng ngày không bao giờ được vượt quá 5 mg/kg.

Việc duy trì điều trị ở mức liều thấp nhất và hấp thu tốt cần được xem xét với từng cá nhân.

Nên ngừng điều trị với Sandimmun Neoral nếu bệnh nhân không đạt được đáp ứng thỏa đáng trong một thời gian nhất định (thông tin cụ thể xem bên dưới) hoặc liều hiệu quả không tương thích với các hướng dẫn an toàn đã có.

Viêm màng bồ đào nội sinh

Để giúp làm thuyên giảm bệnh, nên dùng liều uống khởi đầu là 5 mg/kg mỗi ngày, chia làm 2 lần, dùng cho tới khi thuyên giảm viêm hoạt tính màng bồ đào và cải thiện được thị lực. Trong trường hợp không có cải thiện, có thể tăng liều tới 7 mg/kg/ngày trong một thời gian có hạn định.

Để đạt được sự thuyên giảm ban đầu, hoặc để chống lại các cơn viêm mắt, có thể dùng thêm corticoid đường toàn thân với liều hàng ngày là 0,2-0,6 mg/kg prednisone hoặc tương đương, nếu chỉ riêng Sandimmun Neoral chưa kiểm soát được đầy đủ tình trạng bệnh.

Để điều trị duy trì, cần giảm liều dần dần cho tới liều hiệu quả thấp nhất và liều này không vượt quá 5 mg/kg/ngày trong thời kỳ lui bệnh.

Hội chứng thận hư

Để làm thuyên giảm bệnh, liều khuyến cáo mỗi ngày được chia làm 2 lần uống.

Nếu chức năng thận bình thường (ngoại trừ trường hợp protein niệu), liều khuyến cáo hàng ngày như sau:

5 mg/kg cho người lớn, và 6 mg/kg cho trẻ em.

Với bệnh nhân suy chức năng thận, liều khởi đầu mỗi ngày không nên vượt quá 2,5 mg/kg/ngày.

Nên phối hợp Sandimmun Neoral với liều thấp corticoid dùng đường uống nếu đơn trị liệu Sandimmun Neoral không đủ hiệu lực, đặc biệt với bệnh nhân kháng steroid.

Nếu sau 3 tháng điều trị mà không có cải thiện thì nên ngừng dùng Sandimmun Neoral.

Điều chỉnh liều theo từng cá thể bệnh nhân, tùy thuộc vào hiệu lực (protein-niệu) và độ an toàn (chủ yếu là creatinin-huyết thanh), nhưng không được vượt quá 5 mg/kg/ngày (ở người lớn) và 6 mg/kg/ngày (ở trẻ em).

Để điều trị duy trì, cần giảm liều dần dần cho tới mức thấp nhất mà vẫn còn hiệu lực.

Viêm khớp dạng thấp

Trong 6 tuần điều trị đầu tiên, liều khuyến cáo mỗi ngày là 3 mg/kg, chia làm 2 lần uống. Nếu chưa đủ hiệu quả, liều hàng ngày có thể tăng dần tùy theo sự dung nạp, nhưng không được dùng quá 5 mg/kg mỗi ngày. Để đạt được hiệu quả hoàn toàn, điều trị Sandimmun Neoral có thể cần đến 12 tuần.

Đối với điều trị duy trì, liều lượng nên chuẩn độ theo cá thể bệnh nhân tới mức liều thấp nhất có hiệu quả, căn cứ vào độ dung nạp.

Có thể phối hợp Sandimmun Neoral với corticoid liều thấpvà/hoặc thuốc chống viêm không steroid (xem phần Cảnh báo). Cũng có thể phối hợp Sandimmun Neoral với methotrexat liều thấp mỗi tuần nếu bệnh nhân không có đáp ứng đầy đủ khi dùng methotrexate đơn trị, bàng cách dùng liều khởi đầu 2,5 mg/kg Sandimmun Neoral, chia làm 2 lần uống trong ngày, với sự lựa chọn tăng liều khi độ dung nạp cho phép.

Bệnh vảy nến

Do tính thay đổi của bệnh này, điều trị nên được cá thể hóa cho từng bệnh nhân. Để giúp làm thuyên giảm bệnh, liều khởi đầu khuyến cáo là mỗi ngày 2,5 mg/kg, uống chia làm 2 lần. Nếu sau 1 tháng mà chưa có cải thiện bệnh, thì có thể tăng dần liều hàng ngày, nhưng không được vượt quá 5 mg/kg. Cần ngừng điều trị với bệnh nhân có các tổn thương vảy nến không đáp ứng thỏa đáng trong 6 tuần dùng với liều 5 mg/kg/ngày hoặc với bệnh nhân mà liều có hiệu lực không tương hợp với các chỉ dẫn về an toàn đã thiết lập được (xem phần Cảnh báo).

Liều khởi đầu mỗi ngày 5 mg/kg đã được chứng minh cho bệnh nhân trong tình trạng cần phải cải thiện nhanh. Có thể ngừng dùng Sandimmun Neoral khi đã đạt được đáp ứng mong muốn, và sự tái phát sau đó được kiểm sóat bằng cách bắt đầu sử dụng lại Sandimmun Neoral với liều có hiệu quả trước đó. Với một số bệnh nhân, điều trị duy trì tiếp tục có thể cần thiết.

Để điều trị duy trì, liều lượng cần chuẩn độ theo cá thể với mức liều thấp nhất có hiệu quả và không nên vượt quá mỗi ngày 5 mg/kg.

Viêm da cơ địa: Do tính chất hay thay đổi của bệnh này, điều trị nên được cá thể hóa theo từng bệnh nhân. Khoảng liều khuyến cáo mỗi ngày là 2,5-5 mg/kg, chia làm 2 lần uống. Nếu liều khởi đầu 2,5 mg/kg/ngày không đạt đáp ứng mong muốn trong 2 tuần điều trị, thì liều hàng ngày nên tăng nhanh tới tối đa là 5 mg/kg. Trong các trường hợp bệnh nghiêm trọng, sự kiểm soát nhanh và đầy đủ của bệnh này sẽ dễ đạt hơn nếu dùng liều khởi đầu mỗi ngày là 5 mg/kg. Có thể giảm liều dần dần một khi đã đạt được đáp ứng mong muốn, và nếu có thể, nên ngừng dùng Sandimmun Neoral. Có thể quản lý sự tái phát bệnh sau đó bằng một liệu trình tiếp tục của Sandimmun Neoral.

Mặc dầu liệu trình 8 tuần lễ có thể đủ để tạo tác dụng lui bệnh, nhưng kéo dài 1 năm cũng cho thấy có hiệu quả và được dung nạp tốt, miễn là cần tuân thủ các chỉ dẫn về theo dõi.

Đối tượng đặc biệt

Suy thận

Tất cả chỉ định: Ciclosporin thải trừ tối thiểu qua thận và dược động học của nó không bị ảnh hưởng bởi suy thận (xem phần Cơ chế tác dụng, Dược lực học). Tuy nhiên, do khả năng gây độc thận (xem phần Tác dụng ngoại ý), khuyến cáo cần theo dõi chức năng thận cẩn thận (xem phần Cảnh báo – phần Tất cả chỉ định).

Các chỉ định không ghép tạng: Bệnh nhân bị suy thận, ngoại trừ bệnh nhân bị hội chứng thận hư, không nên dùng ciclosporin (xem phần Cảnh báo – xem phần Bổ sung về các thận trọng trong các chỉ định không ghép tạng). Với bệnh nhân hội chứng thận hư bị suy thận, liều khởi đầu không nên vượt quá 2,5 mg/kg/ngày.

Suy gan: Ciclosporin đựợc chuyển hóa mạnh qua gan. Thời gian bán hủy cuối cùng thay đổi giữa 6,3 giờ ở người tình nguyện khỏe mạnh đến 20,4 giờ ở bệnh nhân bị suy gan nặng (xem phần Cơ chế tác dụng, Dược lực học). Cần giảm liều ở bệnh nhân suy gan nặng để duy trì nồng độ trong máu trong khoảng liều khuyến cáo (xem phần Cảnh báo, Cơ chế tác dụng, Dược lực học).

Trẻ em: Kinh nghiệm dùng ciclosporin ở trẻ em vẫn còn hạn chế. Các nghiên cứu lâm sàng bao gồm trẻ em từ 1 năm tuổi sử dụng liều ciclosporin chuẩn không gặp vấn đề đặc biệt nào. Trong nhiều nghiên cứu, bệnh nhi đòi hỏi và dung nạp được liều ciclosporin tính theo kg thể trọng cao hơn ở người lớn.

Không khuyến cáo sử dụng Sandimmun Neoral cho trẻ em mắc bệnh thuộc các chỉ định không phải ghép tạng, ngoại trừ hội chứng thận hư (xem phần Cảnh báo – phần Bổ sung về các thận trọng trong các chỉ định không ghép tạng).

Người cao tuổi (> 65 tuổi): Kinh nghiệm về ciclosporin ở người cao tuổi còn bị hạn chế, nhưng khi dùng thuốc với liều khuyến cáo, thấy không có vần đề gì đặc biệt.

Trong thử nghiệm lâm sàng viêm khớp dạng thấp điều trị bằng ciclosporin đường uống, có 17,5% số bệnh nhân bằng hoặc trên 65 tuổi. Những bệnh nhân này dễ phát sinh tăng huyết áp tâm thu trong điều trị hơn và dễ có tăng creatinin-huyết thanh lên > 50% cao hơn mức ban đầu sau khi dùng thuốc 3-4 tháng.

Nghiên cứu lâm sàng với ciclosporin ở người bệnh ghép tạng và bệnh nhân vảy nến đã không bao gồm đủ số người > 65 tuổi để xác định xem họ có đáp ứng khác với người trẻ tuổi hay không. Các kinh nghiệm lâm sàng khác được báo cáo đã không xác định được sự khác biệt về đáp ứng với thuốc khi so sánh bệnh nhân cao tuổi với người trẻ tuổi hơn. Nói chung, sự chọn lựa liều lượng cho bệnh nhân cao tuổi cần thận trọng, thường khởi đầu bằng liều thấp trong khoảng liều cho phép, phản ánh tần số cao hơn về suy giảm chức năng gan, thận hoặc tim ở người cao tuổi và các bệnh đi kèm hoặc đang dùng thuốc khác.

Chuyển từ Sandimmun đường uống sang Sandimmun Neoral: Các dữ liệu sẵn có cho thấy sau khi chuyển từ Sandimmun sang Sandimmun Neoral với liều theo tỉ lệ 1:1, nồng độ đáy của ciclosporin trong máu toàn phần là tương đương. Tuy vậy ở nhiều bệnh nhân, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) cao hơn và mức tồn lưu thuốc (AUC) tăng lên. Ở một số ít bệnh nhân, những thay đổi này rõ rệt hơn và có thể có ý nghĩa lâm sàng. Mức độ thay đổi này phụ thuộc rất lớn vào sự thay đổi hấp thu ciclosporin ở từng người do việc dùng Sandimmun trước đó, được biết là loại thuốc có tính khả dụng sinh học dễ thay đổi. Bệnh nhân có nồng độ thuốc tối thiểu hay thay đổi hoặc cần dùng liều rất cao Sandimmun có thể là những người hấp thu kém hoặc hấp thu không ổn định ciclosporin (như bệnh nhân xơ túi mật, bệnh nhân ghép gan có kèm ứ mật hay tiết mật kém, trẻ em hoặc vài bệnh nhân ghép thận) có thể có khả năng hấp thu tốt khi chuyển sang dùng Sandimmun Neoral. Vì vậy, đối với các đối tượng trên, sự gia tăng sinh khả dụng của ciclosporin sau khi chuyển 1:1 từ dạng Sandimmun sang Sandimmun Neoral có thể lớn hơn so với thường lệ, do đó cần điều chỉnh liều xuống cho phù hợp với nồng độ thuốc tối thiểu cần đạt.

Cần nhấn mạnh rằng sự hấp thu của ciclosporin từ Sandimmun Neoral ít bị thay đổi hơn và mối tương quan giữa nồng độ ciclosporin tối thiểu và lượng thuốc được hấp thu (AUC) mạnh hơn nhiều với Sandimmun. Điều này làm nồng độ ciclosporin tối thiểu ổn định hơn và là thông số đáng tin cậy trong quá trình theo dõi điều trị.

Do việc chuyển đổi từ Sandimmun sang Sandimmun Neoral có thể làm tăng lượng thuốc được hấp thu, nên phải tuân thủ các quy tắc sau đây:

Ở bệnh nhân ghép tạng, Sandimmun Neoral cần được bắt đầu điều trị với liều tương đương liều Sandimmun. Nồng độ đáy của ciclosporin trong máu toàn phần cần được theo dõi bắt đầu trong 4-7 ngày sau khi chuyển sang dạng Sandimmun Neoral. Hơn nữa, các thông số về an toàn lâm sàng như creatinin-huyết thanh và huyết áp cần được theo dõi trong 2 tháng đầu sau khi chuyển dạng thuốc. Nếu các nồng độ đáy của ciclosporin trong máu vượt ranh giới điều trị và/hoặc khi các thông số về an toàn lâm sàng xấu đi, thì phải điều chỉnh liều lượng cho phù hợp.

Với bệnh nhân có chỉ định không ghép tạng, cần khởi đầu Sandimmun Neoral với cùng liều hàng ngày như đã dùng với Sandimmun trước đó. Sau khi chuyển đổi 2-4-8 tuần, cần theo dõi nồng độ creatinin trong huyết thanh và huyết áp. Nếu nồng độ creatinin huyết thanh hoặc huyết áp vượt quá rõ rệt mức trước khi chuyển đổi thuốc hoặc nếu nồng độ creatinin huyết thanh tăng hơn 30% so với nồng độ trước khi dùng Sandimmun qua hơn 1 lần xét nghiệm thì cần giảm liều thuốc (xem mục “Thận trọng bổ sung” trong phần Cảnh báo). Cũng cần theo dõi nồng độ đáy của thuốc trong máu trong trường hợp có độc tính hoặc không có hiệu quả như dự đoán với ciclosporin.

Chuyển đổi giữa các dạng bào chế ciclosporin đường uống: Việc chuyển từ ciclosporin dạng uống này sang một dạng uống khác cần phải được thực hiện thận trọng và có sự giám sát của bác sỹ. Khởi trị một dạng bào chế mới cần được thực hiện cùng với việc theo dõi nồng độ ciclosporin trong máu để đảm bảo rằng nồng độ ciclosporin vẫn được duy trì như khi dùng dạng bào chế trước đó.

4.3. Chống chỉ định:

Quá mẫn cảm với ciclosporin hoặc với bất kỳ tá dược nào của Sandimmun Neoral.

Quá mẫn cảm với ciclosporin hoặc với bất kỳ tá dược nào của dung dịch Sandimmun cô đặc để pha dung dịch truyền bao gồm cả quá mẫn cảm với dầu thầu dầu polyoxyl.

4.4 Thận trọng:

Thuốc này chỉ dùng theo đơn của bác sĩ.

Tất cả chỉ định

Giám sát y khoa: Sandimmun Neoral và dung dịch Sandimmun cô đặc để pha dung dịch truyền chỉ được kê toa bởi các thầy thuốc có kinh nghiệm về trị liệu miễn dịch và có khả năng theo dõi đầy đủ, bao gồm khám thực thể toàn bộ thường xuyên, đo huyết áp và kiểm tra các thông số xét nghiệm về tính an toàn. Bệnh nhân ghép tạng dùng thuốc này cần được quản lý trong những cơ sớ với đầy đủ phòng xét nghiệm thích hợp và nguồn hỗ trợ về mặt y khoa. Thầy thuốc chịu trách nhiệm về điều trị duy trì cần thu thập toàn bộ thông tin để theo dõi bệnh nhân.

Dầu thầu dầu polyeoxyl trong công thức truyền tĩnh mạch và phản ứng dạng phản vệ: Sandimmun cô đặc để pha dung dịch truyền có chứa dầu thầu dầu polyoxyl (xem mục Mô tả và Thành phần) mà khi truyền tĩnh mạch đã có báo cáo gây các phản ứng dạng phản vệ. Những phản ứng này gồm đỏ bừng mặt và phần trên của ngực, và phù phổi không do nguồn gốc tim, kèm theo suy hô hấp cấp tính, khó thở, thở khò khè và thay đổi huyết áp, nhịp tim nhanh. Vì vậy, cần đặc biệt thận trọng với bệnh nhân trước đó đã tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch các chế phẩm có chứa dầu thầu dầu polyoxyl (như chế phẩm chứa Cremophor EL) và với bệnh nhân có khuynh hướng dị ứng. Vì vậy, bệnh nhân dùng Sandimmun cô đặc để pha dung dịch truyền cần phải được quan sát liên tục trong ít nhất 30 phút đầu tiên sau khi bắt đầu truyền và theo các khoảng cách định kỳ tiếp sau đó. Nếu phản ứng phản vệ xảy ra, cần ngừng truyền ngay. Phải sẵn có ngay ở bên giường bệnh nhân dung dịch adrenalin 1:1000 và nguồn oxy. Dùng phòng ngừa một thuốc kháng histamin (ức chế H1 H2) trước khi dùng Sandimmun cô đặc để pha dung dịch truyền cũng thường cho kết quả tốt để ngăn ngừa xảy ra các phản ứng dạng phản vệ.

U lymphô bào và các bệnh ác tính khác: Cũng giống như các thuốc ức chế miễn dịch khác, ciclosporin làm tăng nguy cơ u lymphô bào và các bệnh ác tính khác, đặc biệt là bệnh của da. Sự tăng nguy cơ có vẻ liên quan tới mức độ và thời hạn ức chế miễn dịch hơn là việc sử dụng các loại thuốc đặc hiệu. Vì vậy một chế độ điều trị chứa nhiều loại thuốc ức chế miễn dịch (bao gồm cả ciclosporin) đều cần phải sử dụng thận trọng, vì có thể dẫn tới các rối loạn tăng sinh lymphô bào và các u của tạng đặc, một số u có thể gây tử vong (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Do nguy cơ có thể có về bệnh ác tính ở da, cần cảnh báo bệnh nhân dùng Sandimmun Neoral tránh tiếp xúc quá mức với ánh sáng tia cực tím.

Nhiễm khuẩn: Cũng giống như các thuốc ức chế miễn dịch khác, ciclosporin dẫn bệnh nhân tới phát triển nhiều loại nhiễm vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng và virus, thường là các mầm bệnh cơ hội. Việc kích hoạt nhiễm Polyomavirus tiềm ẩn có thể gây ra bệnh thận do Polyomavirus (PVAN), đặc biệt là bệnh thận do BK virus (BKVN), hoặc bệnh lý chất trắng đa ổ tiến triển do JC virus đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng ciclosporin. Những tình trạng này thường liên quan đến việc dùng quá nhiều các thuốc ức chế miễn dịch và phải được xem xét trong chẩn đoán phân biệt ở các bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch bị suy giảm chức năng thận hoặc có các triệu chứng về thần kinh. Các trường hợp nặng và/hoặc tử vong đã được báo cáo. Cần áp dụng các chiến lược ngăn chặn trước và điều trị có hiệu quả, đặc biệt với các bệnh nhân điều trị lâu dài với thuốc ức chế miễn dịch (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Độc tính trên thận cấp và mạn tính: Một biến chứng hay gặp và nghiêm trọng là tăng creatinin và urê trong huyết thanh, có thể gặp trong vài tuần đầu sử dụng ciclosporin. Những thay đổi chức năng này phụ thuộc vào liều lượng và có hồi phục, thường đáp ứng khi giảm liều lượng. Khi điều trị lâu dài, một số bệnh nhân có thể phát triển các thay đổi về cấu trúc của thận (như thoái hóa hyalin tiểu động mạch, teo ống thận, xơ thận kẽ) vốn cần phải phân biệt với các thay đổi do thải ghép mạn tính ở bệnh nhân ghép thận, (xem phần Tác dụng ngoại ý). Cần theo dõi chặt chẽ các thông số đánh giá chức năng thận. Có thể cần đến giảm liều thuốc khi thấy có các giá trị bất thường (xem phần Liều lượng và Cách dùng và phần Cơ chế tác dụng, Dược lực học).

Độc tính trên gan và tổn thương gan: Ciclosporin cũng có thể gây nên tăng bilirubin huyết thanh phụ thuộc liều lượng và có phục hồi và làm tăng men gan (xem phần Tác dụng ngoại ý). Đã có báo cáo theo yêu cầu và báo cáo tự phát sau khi thuốc lưu hành các trường hợp nhiễm độc gan và tổn thương gan bao gồm vàng da ứ mật, viêm gan và suy gan ở bệnh nhân điều trị với ciclosporin. Hầu hết các báo cáo bao gồm những bệnh nhân mắc thêm các bệnh đáng kể khác, các bệnh tiềm ẩn, và những yếu tố gây nhiễu khác bao gồm các biến chứng của nhiễm trùng và dùng đồng thời các thuốc có khả năng gây độc cho gan khác. Trong một số trường hợp, chủ yếu là ở những bệnh nhân ghép tạng, tử vong đã được báo cáo (xem phần Tác dụng ngoại ý). Cần thiết theo dõi chặt chẽ các thông số đánh giá chức năng gan. Khi gặp các giá trị bất thường, cần phải giảm liều thuốc (xem phần Liều lượng và Cách dùng và phần Cơ chế tác dụng, Dược lực học).

Người cao tuổi: Ở bệnh nhân cao tuổi, cần theo dõi chức năng thận với sự thận trọng đặc biệt.

Theo dõi nồng độ ciclosporin ở bệnh nhân ghép tạng: Khi sử dụng ciclosporin cho bệnh nhân ghép tạng, thường xuyên theo dõi nồng độ ciclosporin trong máu là một biện pháp an toàn quan trọng (xem phần Liều lượng và Cách dùng).

Để theo dõi nồng độ ciclosporin trong máu toàn phần, phương pháp kháng thể đơn dòng đặc hiệu để đo lường thuốc chính thường được chọn; phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) cũng được dùng đo thuốc chính và cũng được sử dụng tốt. Khi sử dụng huyết tương hoặc huyết thanh, cần tuân theo quy trình về tách chiết chuẩn (thời gian và nhiệt độ). Để theo dõi khởi đầu những bệnh nhân ghép gan, hoặc có thể dùng kháng thể đơn dòng đặc hiệu, hoặc đo lường song song cả kháng thể đơn dòng đặc hiệu và kháng thể đơn dòng không đặc hiệu để đảm bảo liều lượng tạo nên sự ức chế miễn dịch đầy đủ.

Cần phải nhớ rằng nồng độ ciclosporin trong máu, huyết tương hoặc trong huyết thanh cũng chỉ là một trong nhiều yếu tố tham gia vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Vì vậy, những kết quả chỉ là giúp chỉ dẫn về liều lượng liên quan với các thông số lâm sàng và xét nghiệm khác (xem phần Liều lượng và Cách dùng).

Tăng huyết áp: Cần theo dõi đều đặn huyết áp khi dùng ciclosporin, khi gặp tăng huyết áp, phải dùng thuốc chống tăng huyết áp thích hợp (xem phần Tác dụng ngoại ý). Ưu tiên sử dụng thuốc chống tăng huyết áp không ảnh hưởng đến dược động học của ciclosporin, như isradipine (xem phần Tương tác thuốc).

Tăng lipid máu: Vì ciclosporin có gây tăng nhẹ và có phục hồi lipid máu, nên tiến hành xác định các chỉ số lipid của bệnh nhân trước và sau tháng điều trị đầu tiên. Khi gặp tăng lipid-máu, cần hạn chế ăn mỡ và, và cân nhắc giảm liều thuốc nếu thích hợp (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Tăng kali máu: Ciclosporin làm tăng nguy cơ tăng kali-máu, đặc biệt ở bệnh nhân có rối loạn chức năng thận (xem phần Tác dụng ngoại ý). Cần phải thận trọng khi phối hợp ciclosporin với các thuốc giữ kali (ví dụ: thuốc lợi niệu giữ kali, thuốc ức chế men chuyển angiotensin, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II) và các thuốc chứa kali, cũng như với bệnh nhân theo chế độ dinh dưỡng giàu kali (xem phần Tương tác thuốc). Cần kiểm tra nồng độ kali máu trong những trường hợp trên.

Giảm magnesi máu: Ciclosporin làm tăng độ thanh lọc của magnesi, điều này có thể dẫn tới giảm nồng độ magnesi máu có triệu chứng, đặc biệt trong giai đoạn quanh kỳ ghép tạng (xem phần Tác dụng ngoại ý). Vì vậy, cần kiểm tra nồng độ magnesi trong máu trong giai đoạn quanh kỳ ghép tạng, đặc biệt khi có các triệu chứng/dấu hiệu thần kinh. Nếu cân nhắc thấy cần thiết, có thể bổ sung thêm magnesi.

Tăng acid uric máu: Cần thận trọng với bệnh nhân có tăng acid uric-máu (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Tiêm chủng vắc-xin sống giảm độc lực: Trong khi dùng ciclosporin, tiêm chủng có thể bị giảm hiệu lực; cần tránh dùng các vắc-xin sống giảm độc lực.

Tương tác thuốc: Cần thận trọng khi dùng phối hợp lercanidipine với ciclosporin (xem phần Tương tác thuốc).

Ciclosporin có thể làm tăng nồng độ trong máu của các thuốc là cơ chất của bơm tống đa thuốc P-glycoprotein hoặc các protein vận chuyển anion hữu cơ (OATP) như aliskiren, dabigatran hoặc bosentan khi dùng đồng thời. Không khuyến cáo dùng đồng thời ciclosporin với aliskiren. Cần tránh dùng đồng thời ciclosporin với dabigatran hoặc bosentan. Những khuyến cáo trên căn cứ trên tác động mà các tương tác thuốc có thể gây ra trên lâm sàng (xem phần Tương tác thuốc).

Tá dược đặc biệt: Ethanol

Nên để ý hàm lượng ethanol (xem phần Mô tả và Thành phần) khi dùng cho phụ nữ có thai và cho con bú mẹ, ở những bệnh nhân bị bệnh gan hoặc động kinh, bệnh nhân nghiện rượu, hoặc nếu dùng Sandimmun Neoral cho trẻ em.

Những thận trọng bổ sung trong các chỉ định không ghép tạng: Bệnh nhân có suy chức năng thận (ngọai trừ các bệnh nhân có hội chứng hư thận kèm mức độ suy thận cho phép), tăng huyết áp không kiểm soát được, nhiễm trùng không kiểm soát được, hoặc bất cứ dạng nào của ung thư thì đều không nên dùng ciclosporin.

Những thận trọng bổ sung trong viêm màng bồ đào nội sinh: Vì Sandimmun Neoral có thể làm suy chức năng thận, nên cần phải đánh giá thường xuyên chức năng thận, và khi creatinin-huyết thanh tăng quá 30% so với mức ban đầu trong hơn một lần định lượng, thì cần giảm liều Sandimmun Neoral tới 25-50%. Nếu tăng quá 50% so với mức ban đầu, nên xem xét việc giảm liều hơn nữa. Những khuyến cáo này cũng áp dụng ngay cả khi các giá trị xét nghiệm của bệnh nhân nằm trong khoảng giá trị xét nghiệm bình thường.

Nên dùng Sandimmun Neoral thận trọng ở bệnh nhân bị hội chứng thần kinh Behcet. Tình trạng thần kinh của bệnh nhân bị hội chứng thần kinh Behcet nên được theo dõi cẩn thận.

Chưa có nhiều kinh nghiệm về việc dùng Sandimmun Neoral cho trẻ em bị viêm màng bồ đào nội sinh.

Những thận trọng bổ sung trong hội chứng thận hư: Sandimmun Neoral có thể làm suy giảm chức năng thận, cần phải đánh giá thường xuyên chức năng thận và khi creatinin-huyết thanh tăng quá 30% so với mức ban đầu trong hơn 1 lần xét nghiệm thì cần giảm 25-30% liều Sandimmun Neoral. Nếu tăng quá 50% so với mức ban đầu, nên xem xét việc giảm liều thêm nữa. Bệnh nhân có chức năng thận lúc ban đầu bất thường cần khởi đầu bằng liều mỗi ngày 2,5 mg/kg và phải được theo dõi rất cẩn thận.

Ở một số bệnh nhân, có thể có khó khăn để phát hiện rối loạn chức năng thận gây nên do Sandimmun Neoral, vì có những thay đổi về chức năng thận liên quan tới chính hội chứng thận hư. Điều này giải thích tại sao trong những trường hợp hiếm đã quan sát thấy những thay đổi cấu trúc thận do dùng Sandimmun Neoral mà không có tăng creatinin huyết thanh. Vì vậy, cần phải cân nhắc làm sinh thiết thận cho bệnh nhân có bệnh thận có thay đổi tối thiểu phụ thuộc steroid và điều trị Sandimmun Neoral đã duy trì được hơn 1 năm.

Thỉnh thoảng báo cáo về các bệnh lý ác tính (bao gồm u lymphô Hodgkin) ở bệnh nhân có hội chứng thận hư dùng thuốc ức chế miễn dịch (bao gồm cả ciclosporin).

Những thận trọng bổ sung trong viêm khớp dạng thấp: Vì Sandimmun Neoral có thể làm suy giảm chức năng thận, cần xác thực mức creatinin-huyết thanh lúc ban đầu bằng ít nhất 2 lần xét nghiệm trước khi điều trị và creatinin huyết thanh cần được theo dõi cách mỗi 2 tuần trong 3 tháng đầu điều trị và sau đó là mỗi tháng 1 lần. Sau 6 tháng điều trị, creatinin huyết thanh cần được đo từng 4-8 tuần tùy thuộc vào độ ổn định của bệnh, vào các thuốc dùng đồng thời với ciclosporin và vào các bệnh đồng thời. Cần kiểm tra thường xuyên hơn nếu có tăng liều Sandimmun Neoral hoặc khi dùng dồng thời với thuốc chống viêm không steroid (NSAID) hoặc có tăng liều của NSAID (xem phần Tương tác thuốc).

Nếu creatinin huyết thanh vẫn tăng quá 30% so với mức ban đầu trong hơn một lần xét nghiệm, cần giảm liều Sandimmun Neoral. Nếu creatinin-huyết thanh lại tăng quá 50%, bắt buộc giảm liều tới 50%. Những khuyến cáo này áp dụng ngay cả khi các giá trị xét nghiệm của bệnh nhân nằm trong phạm vi bình thường. Nếu trong vòng 1 tháng mà sự giảm liều vẫn chưa mang lại kết quả làm giảm hàm lượng creatinin, thì cần ngừng dùng Sandimmun Neoral.

Cũng cần ngừng thuốc nếu có tăng huyết áp trong khi dùng Sandimmun Neoral mà không kiểm soát được bởi thuốc hạ áp thích hợp (xem phần Tương tác thuốc).

Cũng như với các thuốc ức chế miễn dịch dùng dài ngày khác (bao gồm cả ciclosporin), phải lưu ý tới tăng nguy cơ các rối loạn tăng sinh lymphô bào. Đặc biệt thận trọng khi phối hợp Sandimmun Neoral với methotrexat (xem phần Tương tác thuốc).

Những thận trọng bổ sung trong bệnh vảy nến: Vì Sandimmun Neoral có thể gây suy giảm chức năng thận, cần xác định nồng độ creatinin huyết thanh lúc ban đầu bằng ít nhất 2 lần xét nghiệm trước khi điều trị, và creatinin-huyết thanh cần được theo dõi mỗi 2 tuần trong 3 tháng đầu điều trị. Sau đó, nếu creatinin đã ổn định, cần xét nghiệm theo khoảng cách từng tháng. Nếu creatinin huyết thanh tăng mà giữ mức tăng > 30% so với ban đầu trong hơn 1 lần xét nghiệm, thì phải giảm liều Sandimmun Neoral tới 25-50%. Nếu tăng quá 50% so với mức ban đầu, nên xem xét việc giảm liều thêm nữa. Những khuyến cáo này áp dụng ngay cả khi các giá trị creatinin của bệnh nhân nằm trong phạm vi xét nghiệm bình thường. Nếu giảm liều vẫn chưa cho kết quả làm giảm mức creatinin trong vòng 1 tháng, thì nên ngừng dùng Sandimmun Neoral.

Cũng khuyến cáo ngừng dùng Sandimmun Neoral khi mà trong quá trình điều trị, có tăng huyết áp mà không kiểm soát được bằng liệu pháp thích hợp (xem phần Tương tác thuốc).

Chỉ dùng cho người cao tuổi khi có bệnh vảy nến khó chữa và cần theo dõi thật đặc biệt chức năng thận.

Chưa có nhiều kinh nghiệm về việc dùng Sandimmun Neoral cho trẻ em bị bệnh vảy nến.

Với bệnh nhân vảy nến dùng ciclosporin, cũng như với người dùng thuốc ức chế miễn dịch cổ điển, đã có báo cáo các bệnh lý ác tính (đặc biệt ở da). Những tổn thương ở da không đặc hiệu cho vảy nến, nhưng nghi là ác tính hoặc tiền-ác tính cần được sinh thiết trước khi khởi đầu dùng Sandimmun Neoral. Bệnh nhân có thay đổi da ác tính hoặc tiền-ác tính chỉ được dùng Sandimmun Neoral sau khi đã điều trị thích hợp các tổn thương đó và khi không có sự lựa chọn nào khác cho điều trị hữu hiệu.

Trong một số ít bệnh nhân vảy nến dùng ciclosporin, có gặp rối loạn tăng sinh lymphô bào và sẽ đáp ứng khi ngừng ngay thuốc.

Bệnh nhân dùng Sandimmun Neoral không được dùng cùng đồng thời tia xạ cực tím B hoặc quang hóa liệu pháp PUVA.

Những thận trọng bổ sung trong viêm da cơ địa: Vì Sandimmun Neoral có thể làm suy giảm chức năng thận, cần xác định nồng độ creatinin huyết thanh lúc ban đầu bằng ít nhất 2 lần xét nghiệm trước khi điều trị và creatinin huyết thanh cần được theo dõi mỗi 2 tuần trong 3 tháng đầu điều trị. Sau đó, nếu creatinin ổn định, cần xét nghiệm theo khoảng cách từng tháng. Nếu creatinin huyết thanh tăng > 30% so với ban đầu trong hơn 1 lần xét nghiệm, thì phải giảm 25-50% liều dùng Sandimmun Neoral. Nếu tăng quá 50% so với mức ban đầu, nên xem xét việc giảm liều thêm nữa. Các khuyến cáo này áp dụng ngay cả khi các giá trị creatinin của bệnh nhân nằm trong phạm vi xét nghiệm bình thường. Nếu giảm liều mà vẫn chưa cho kết quả làm giảm mức creatinin trong vòng 1 tháng, thì nên ngừng Sandimmun Neoral.

Cũng cần ngừng dùng Sandimmun Neoral trong khi dùng thuốc này mà có tăng huyết áp mà không thể kiểm soát bằng liệu pháp thích hợp (xem phần Tương tác thuốc).

Kinh nghiệm sử dụng Sandimmun Neoral ở trẻ em bị viêm da cơ địa còn bị hạn chế.

Chỉ dùng cho bệnh nhân cao tuổi khi có viêm da cơ địa khó chữa và phải theo dõi thật cẩn thận chức năng thận.

Bệnh hạch bạch huyết lành tính thường kèm theo bùng phát viêm da cơ địa và mất đi tự phát không đổi hoặc với sự cải thiện chung của bệnh. Cần thường xuyên theo dõi bệnh hạch bạch huyết gặp phải khi dùng ciclosporin. Nếu bệnh hạch bạch huyết còn tồn tại, dù rằng đã cải thiện được bệnh viêm da, thì cần kiểm tra bằng sinh thiết, coi như biện pháp thận trọng để đảm bảo không có u lymphô bào.

Nhiễm Herpes simplex cấp tính cần được thanh toán trước khi khởi đầu dùng Sandimmun Neoral, nhưng không nhất thiết phải là lý do để ngừng thuốc khi xảy ra nhiễm virus này, trừ khi nhiễm Herpes nghiêm trọng.

Nhiễm Staphylococcus aureus ở da không phải là chống chỉ định tuyệt đối cho liệu pháp Sandimmun Neoral, nhưng cần kiểm soát nhiễm tụ cầu bằng các thuốc kháng khuẩn thích hợp. Cần tránh uống erythromycin vì kháng sinh này làm tăng nồng độ ciclosporin trong máu (xem mục “Tương tác”), hoặc nếu không còn kháng sinh thay thế, thì phải giám sát chặt chẽ hàm lượng ciclosporin trong máu, chức năng thận và các tác dụng phụ của ciclosporin.

Bệnh nhân dùng Sandimmun Neoral không được dùng đồng thời với chiếu xạ tia cực tím B hoặc dùng quang hóa liệu pháp PUVA.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc: Chưa có dữ liệu về ảnh hưởng của Sandimmun Neoral tới khả năng lái xe và vận hành máy.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: C

US FDA pregnancy category: C

Thời kỳ mang thai:

Nghiên cứu trên súc vật cho thấy thuốc có độc tính trên sự sinh sản ở chuột cống và thỏ (xem mục An toàn tiền lâm sàng).

Có một ít dữ liệu về việc sử dụng Sandimmun Neoral ở bệnh nhân có thai. Phụ nữ mang thai dùng thuốc ức chế miễn dịch sau khi ghép tạng, bao gồm cả ciclosporin và phác đồ điều trị có ciclosporin có nguy cơ bị đẻ non (< 37 tuần).

Cũng đã có một số ít những quan sát ở trẻ em phơi nhiễm với ciclosporin khi còn là bào thai tới khoảng 7 tuổi. Ở các trẻ đó, chức năng thận và huyết áp vẫn bình thường.

Tuy nhiên, chưa có dữ liệu đầy đủ với người mẹ mang thai và do đó, chỉ nên dùng Sandimmun Neoral khi mang thai nếu lợi ích cho mẹ vượt hẳn nguy cơ cho thai. Cũng cần lưu tâm đến hàm lượng ethanol khi dùng thuốc cho phụ nữ mang thai (xem phần Cảnh báo).

Phụ nữ có khả năng mang thai: Không có khuyến cáo đặc biệt cho phụ nữ có khả năng mang thai.

Thời kỳ cho con bú:

Ciclosporin bài tiết được qua sữa mẹ. Cần lưu tâm đến hàm lượng ethanol trong công thức của Sandimmun Neoral (xem phần Cảnh báo). Người mẹ dùng Sandimmun Neoral không được cho con bú sữa mẹ. Vì khả năng Sandimmun Neoral gây ra phản ứng bất lợi nghiêm trọng của thuốc ở trẻ em mới sinh đang nuôi bằng sữa mẹ, cần quyết định hoặc tránh cho con bú hoặc tránh sử dụng thuốc, cần để ý tầm quan trọng của thuốc với người mẹ.

Khả năng sinh sản: Dữ liệu về ảnh hưởng của ciclosporin trên khả năng thụ tinh của người còn hạn chế. Không có suy giảm về khả năng sinh sản thụ tinh trong các nghiên cứu trên chuột đực và cái (xem mục An toàn tiền lâm sàng).

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Tổng kết về độ an toàn: Các phản ứng phụ chủ yếu quan sát được trong các nghiên cứu lâm sàng và liên quan đến việc dùng ciclosporin bao gồm rối loạn chức năng thận, run, rậm lông, tăng huyết áp, tiêu chảy, chán ăn, buồn nôn và nôn.

Nhiều tác dụng phụ đi kèm với tri liệu ciclosporin là phụ thuộc liều và thuyên giảm khi giảm liều. Trong nhiều chỉ định khác nhau, thì phổ chung của các tác dụng phụ chủ yếu là giống nhau; tuy nhiên, có khác biệt về tần số và độ nghiêm trọng. Do hậu quả của việc dùng liều khởi đầu cao hơn và thời gian điều trị duy trì kéo dài hơn do nhu cầu sau khi ghép tạng, nên các tác dụng phụ thường phổ biến hơn, nghiêm trọng hơn với bệnh nhân ghép tạng so với bệnh nhân được điều trị do các chỉ định khác.

Các phản ứng dạng phản vệ đã quan sát thấy khi dùng đường tĩnh mạch (xem phần Cảnh báo).

Bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm cả ciclosporin và chế độ điều trị có ciclosporin, có tăng nguy cơ bị nhiễm trùng (vi rút, vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng) (xem phần Cảnh báo). Cả nhiễm trùng toàn thân và tại chỗ đều có thể xảy ra. Các nhiễm trùng có sẵn cũng có thể bị nặng lên và việc tái kích hoạt nhiễm Polyomavirus có thể dẫn đến bệnh thận do Polyomavirus (PVAN) hoặc bệnh lý chất trắng đa ổ tiến triển do JC virus (PML). Các trường hợp nặng và/hoặc tử vong đã được báo cáo.

Bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm cả ciclosporin và chế độ điều trị có ciclosporin, có tăng nguy cơ bị phát triển các u bạch huyết hoặc rối loạn tăng sinh mô bạch huyết và các u ác tính khác, đặc biệt là ở trên da. Tần suất của các u ác tính tăng lên với cường độ và thời gian điều trị (xem phần Cảnh báo). Một số u ác tính có thể gây tử vong.

Bảng tóm tắt các phản ứng bất lợi của thuốc từ các thử nghiệm lâm sàng: Các phản ứng bất lợi của thuốc từ các thử nghiệm lâm sàng (Bảng 6) được liệt kê bởi hệ thống phân loại tổ chức MedDRA. Trong mỗi phân loại hệ thống tổ chức, các phản ứng bất lợi của thuốc được xếp loại theo tần suất, đầu tiên là hay gặp nhất. Trong mỗi nhóm tần suất, phản ứng bất lợi của thuốc được trình bày theo thứ tự giảm dần về mức độ nghiêm trọng. Ngoài ra, tần suất tương ứng cho mỗi phản ứng bất lợi của thuốc dựa vào quy ước sau đây: rất hay gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100, < 1/10), ít gặp (≥ 1/1.000, < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10.000, < 1/1.000), rất hiếm gặp (< 1/10.000), bao gồm cả các báo cáo lẻ tẻ.

– xem Bảng 6.

Các phản ứng bất lợi của thuốc từ kinh nghiệm sau khi lưu hành thuốc (tần suất không rõ): Các phản ứng bất lợi của thuốc sau đây có nguồn gốc từ kinh nghiệm sau khi lưu hành thuốc Sandimmun Neoral hoặc Sandimmun qua các báo cáo tự phát và các trường hợp y văn. Vì các phản ứng này được báo cáo tự nguyện từ một nhóm dân số có quy mô không xác định, không thể ước tính một các đáng tin cậy tần suất của nó vì thế xếp loại là không rõ. Các phản ứng bất lợi của thuốc được liệt kê dựa vào hệ thống xếp loại tổ chức của MedDRA. Trong mỗi hệ thống tổ chức, các phản ứng bất lợi của thuốc được trình bày trong Bảng 7 dưới đây theo thứ tự giảm dần về mức độ nghiêm trọng.

– xem Bảng 7

Mô tả về các phản ứng bất lợi của thuốc được lựa chọn

Độc tính trên gan và tổn thương gan: Đã có những báo cáo sau khi lưu hành thuốc về độc tính trên gan và tổn thương gan bao gồm cả ứ mật, vàng da, viêm gan và suy gan ở bệnh nhân được điều trị với ciclosporin. Hầu hết các báo cáo đều bao gồm những bệnh nhân mắc thêm các bệnh khác đồng thời và nặng, các bệnh có từ trước, và những yếu tố gây nhiễu bao gồm các biến chứng của nhiễm trùng và dùng đồng thời các thuốc có khả năng gây độc cho gan khác. Trong một số trường hợp, chủ yếu là ở những bệnh nhân ghép tạng, tử vong đã được báo cáo (xem phần Cảnh báo).

Đau chi dưới: Đã có một số báo cáo riêng lẻ về các trường hợp đau chi dưới liên quan đến ciclosporin. Đau chi dưới cũng được ghi nhận là một phần của hội chứng đau do cảm ứng chất ức chế Calcineurin (CIPS) như mô tả trong y văn.

Độc tính trên thận cấp và mạn tính: Bệnh nhân điều trị bằng các chất ức chế calcineurin (CNIs), bao gồm ciclosporin và phác đồ bao gồm ciclosporin, có tăng nguy cơ độc tính trên thận cấp và mạn tính. Có các báo cáo từ các thử nghiệm lâm sàng và từ các kinh nghiệm sau khi lưu hành thuốc liên quan đến việc sử dụng ciclosporin: Các trường hợp độc tính trên thận cấp tính được báo cáo về rối loạnhằng định nội môi về điện giải, như là tăng kali máu, giảm magnesi máu, tăng ure máu phát triển trong phần lớn các trường hợp trong tháng đầu tiên điều trị. Các trường hợp báo cáo về thay đổi hình thái học mạn tính bao gồm thoái hyalin tiểu động mạch, teo ống thận và xơ hóa mô kẽ (xem phần Cảnh báo).

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Khi có tác dụng độc hại thận, giảm dần liều ciclosporin và theo dõi cấn thận người bệnh trong nhiều ngày tới nhiều tuần. Khi người bệnh không đáp ứng, dù đã chỉnh liều và đã loại trừ khả năng mảnh ghép bị thải loại, cần xem xét việc chuyển từ điều trị bằng ciclosporin sang các thuốc giảm miễn dịch khác. Khi bị tăng huyết áp do liệu pháp ciclosporin, cần giảm liều và/hoặc dùng thuốc chống tăng huyết áp. Khi thấy run, rậm lông, và tác dụng độc hại gan, cần phải giảm liều. Để giảm nguy cơ tăng sản lợi do ciclosporin, cần duy trì làm vệ sinh miệng cấn thận trước và sau khi ghép.

Trong khi truyền tĩnh mạch ciclosporin, nếu phản vệ xảy ra, phải ngừng truyền tĩnh mạch ciclosporin ngay lập tức và áp dụng liệu pháp thích hợp (ví dụ, dùng adrenalin, oxy) theo chỉ định.

Nếu xảy ra thải loại mảnh ghép thận, khó khắc phục và không đáp ứng với liệu pháp dùng corticosteroid và kháng thể đơn dòng, thì tốt hơn là chuyển sang liệu pháp giảm miễn dịch khác hoặc để cho thận ghép bị thải loại và lấy đi, thay vì tăng liều ciclosporin tới mức quá cao để cố khắc phục sự thải loại mảnh ghép.

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Các thuốc có tương tác với ciclosporin dưới đây là các thuốc có tương tác trên thực tế và được xem là có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

Tương tác thuốc là kết quả của việc sử dụng đồng thời không được khuyến cáo: Trong khi điều trị với ciclosporin, tiêm chủng có thể ít hiệu quả hơn, nên tránh dùng vắc-xin sống giảm độc lực (xem phần Cảnh báo).

Tương tác thuốc được xem xét: Cần thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc giữ kali (như thuốc lợi tiểu giữ kali, chất ức chế men chuyển angiotensin, chất đối kháng thụ thể angiotensin II) hoặc thuốc chứa kali vì chúng có thể dẫn đến việc tăng có ý nghĩa kali trong huyết thanh (xem phần Cảnh báo).

Sau khi dùng phối hợp ciclosporin và lercanidipine, diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) của lercanidipine tăng gấp ba lần và diện tích dưới đường cong nồng độ của ciclosporin tăng 21%. Vì vậy nên thận trọng khi dùng kết hợp ciclosporin cùng với lercanidipine (xem phần Cảnh báo).

Cần cẩn thận khi sử dụng ciclosporin với methotrexate ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp do nguy cơ hiệp đồng gây độc thận (xem phần Cảnh báo).

Tương tác thuốc tăng hoặc giảm nồng độ ciclosporin cần được xem xét: Nhiều tác nhân khác được biết hoặc làm tăng hoặc làm giảm nồng độ ciclosporin trong huyết thanh hoặc nồng độ ciclosporin trong máu toàn phần thường do sự ức chế hoặc kích thích của các enzym có liên quan đến sự chuyển hóa của ciclosporin, đặc biệt là CYP3A4.

Nếu không thể tránh được việc sử dụng đồng thời với các thuốc đã biết tương tác với ciclosporin, nên quan sát các khuyến cáo cơ bản sau đây:

• Ở bệnh nhân ghép tạng: thường xuyên đo nồng độ của ciclosporin và, điều chỉnh liều ciclosporin nếu cần thiết, đặc biệt trong khi bắt đầu hoặc ngừng sử dụng thuốc đồng thời.

• Ở bệnh nhân không ghép tạng: giá trị của việc theo dõi nồng độ ciclosporin trong máu chưa được xác nhận, vì trong những bệnh nhân này mối quan hệ giữa nồng độ trong máu và tác dụng lâm sàng chưa được thiết lập rõ. Nếu các thuốc đã biết làm tăng nồng độ ciclosporin được dùng đồng thời, cần thường xuyên đánh giá chức năng thận và việc theo dõi chặt chẽ các tác dụng phụ có liên quan đến ciclosporin có thể thích hợp hơn việc đo nồng độ trong máu.

Các tương tác thuốc làm giảm nồng độ ciclosporin: Barbiturate, carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, nafcillin, sulfadimidine (tĩnh mạch), rifampicin, octreotide, probucol, orlistat, Hypericum perforatum (St. John’s wort), ticlopidine, sulfinpyrazone, terbinafine, bosentan.

Các tương tác thuốc làm tăng nồng độ ciclosporin: Kháng sinh nhóm macrolid (ví dụ: erythromycin – xem phần Cảnh báo, mục “Các thận trọng bổ sung trong viêm da dị ứng”, azithromycin, clarithromycin), ketoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, diltiazem, nicardipin, verapamil, metoclopamid, thuốc ngừa thai (uống), danazol, methylprednisolon (liều cao), allopurinol, amiodaron, acid cholic và dẫn xuất, thuốc ức chế protease, imatinib, colchicines, nefazodone.

Những tương tác thuốc có liên quan khác

Tương tác thuốc và thức ăn/đồ uống: Đã có báo cáo về việc tăng sinh khả dụng của ciclosporin khi dùng đồng thời với nước bưởi ép (xem phần Liều lượng và Cách dùng).

Tương tác thuốc có khả năng tăng độc tính trên thận: Khi dùng cùng với một thuốc có hiệp đồng gây độc với thận, cần tiến hành theo dõi chặt chẽ chức năng thận (đặc biệt là creatinin-huyết thanh). Nếu suy chức năng thận rõ rệt, cần giảm liều của thuốc dùng đồng thời hoặc cân nhắc dùng thuốc thay thế.

Cần thận trọng khi dùng ciclosporin cùng các thuốc khác có gây tác dụng hiệp đồng làm tăng độc tính với thận, như: kháng sinh nhóm aminosid (bao gồm gentamycin, tobramycin), amphotericin B, ciprofloxacin, vancomycin, trimethoprim (sulfamethoxazole), thuốc kháng viêm không steroid (bao gồm diclofenac, naproxen, sulindac), melphalan, thuốc đối kháng thụ thể histamin H2 (ví dụ: cimetidin, ranitidin), methotrexate (xem mục “Tương tác thuốc là kết quả của việc sử dụng đồng thời không được khuyến cáo”).

Cần tránh dùng cùng lúc ciclosporin với tacrolimus do làm tăng độc với thận.

Diclofenac dùng đồng thời với ciclosporin làm tăng rõ rệt sinh khả dụng của diclofenac, và hậu quả có thể gặp là suy chức năng thận có phục hồi. Sự tăng sinh khả dụng của diclofenac rất có thể là do giảm tác dụng mạnh của chuyển hóa lần đầu. Nếu dùng cùng lúc ciclosporin với các thuốc chống viêm không steroid có tác dụng chuyển hóa lần đầu yếu (như acid acetylsalicylic), thì không nhận thấy có tăng sinh khả dụng của thuốc chống viêm. Với các thuốc chống viêm không steroid mà có chuyển hóa mạnh lần đầu (ví dụ: diclofenac), thì nên dùng liều thấp hơn so với liều khi không phối hợp với ciclosporin.

Với bệnh nhân ghép tạng, thấy có trường hợp suy giảm chức năng thận đáng kể, nhưng hồi phục được (kèm theo tăng creatinin huyết thanh) sau khi dùng đồng thời ciclosporin với các dẫn xuất của acid fibric (ví dụ: bezafibrat, fenofibrat). Vì vậy, phải theo dõi chặt chẽ chức năng thận ở những bệnh nhân trên. Khi có suy rõ chức năng thận thì phải ngừng thuốc dùng đồng thời như vậy.

Tương tác thuốc làm tăng tỷ lệ tăng sản lợi: Ciclosporin dùng đồng thời với nifedipine có thể làm tăng tỷ lệ tăng sản lợi so với khi chỉ dùng riêng ciclosporin. Cần tránh dùng đồng thời với nifedipine ở các bệnh nhân mà tăng sản lợi phát triển như là một tác dụng phụ của ciclosporin (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Tương tác thuốc làm tăng nồng độ thuốc khác: Ciclosporin cũng là một chất ức chế CYP3A4 và là chất vận chuyển P-glycoprotein ra ngoài của nhiều thuốc và có thể làm tăng nồng độ huyết tương của thuốc dùng đồng thời là cơ chất của enzyme và/hoặc chất vận chuyển này.

Ciclosporin có thể làm giảm độ thanh lọc của digoxin, colchicin, prednisolon, các thuốc ức chế HMG-CoA-reductase (các statin), etoposide, aliskiren, bosentan hay dabigatran.

Có gặp độc tính nghiêm trọng của digitalis trong các ngày khởi đầu dùng ciclosporin ở nhiều bệnh nhân dùng digoxin. Cũng có các báo cáo là ciclosporin làm tăng độc tính của colchicin như bệnh cơ và bệnh thần kinh, đặc biệt ở bệnh nhân có rối loạn chức năng thận. Khi dùng digoxin hoặc colchicine cùng ciclosporin, phải quan sát lâm sàng chặt chẽ để có thể phát hiện sớm các biểu hiện độc của digoxin hoặc của colchicin, để giảm liều hoặc ngừng các thuốc này.

Báo cáo trong y văn và sau khi thuốc đưa ra thị trường ghi nhận các độc tính với cơ, bao gồm đau cơ, yếu cơ, viêm cơ và tiêu cơ vân khi phối hợp ciclosporin với các statin, như lovastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin, hiếm gặp với fluvastatin, vậy khi phối hợp như trên, thì cần giảm liều các statin tùy theo khuyến cáo của thông tin thuốc. Dùng statin cần tạm thời hoãn lại hoặc ngừng hẳn ở bệnh nhân có dấu hiệu và triệu chứng bệnh cơ hoặc ở người dễ gặp các yếu tố nguy cơ dẫn tới suy thận nghiêm trọng, bao gồm bệnh thận thứ phát sau tiêu cơ vân.

Khi phối hợp ciclosporin với digoxin, colchicine hoặc thuốc ức chế HMG-CoA-reductase (statin), cần quan sát lâm sàng chặt chẽ để có khả năng phát hiện sớm những biểu hiện độc của các thuốc trên, để có thể kịp thời giảm liều hoặc ngừng thuốc.

Có tăng creatinin-huyết thanh trong các nghiên cứu sử dụng everolimus hoặc sirolimus phối hợp với đủ liều ciclosporin dạng vi nhũ tương. Độc tính này thường có hồi phục khi giảm liều ciclosporin. Everolimus và sirolimus chỉ có ảnh hưởng rất yếu tới dược động học của ciclosporin, nhưng ciclosporin lại làm tăng rõ rệt nồng độ của everolimus và sirolimus trong máu khi dùng phối hợp.

Ciclosporin có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của repaglinide và do đó làm tăng nguy cơ bị hạ đường huyết.

Dùng phối hợp bosentan và ciclosporin ở người tình nguyện khỏe mạnh làm tăng khoảng 2 lần nồng độ bosentan và giảm 35% nồng độ ciclosporin (xem mục “Các tương tác thuốc làm giảm nồng độ ciclosporin” và phần Cảnh báo).

Cmax của aliskiren tăng khoảng 2,5 lần và AUC tăng khoảng 5 lần khi dùng đồng thời ciclosporin và aliskiren. Tuy nhiên, đặc điểm dược động học của ciclosporin thay đổi không đáng kể (xem phần Cảnh báo).

Dùng đồng thời dabigatran và ciclosporin làm tăng nồng độ trong máu của dabigatran do ciclosporin ức chế hoạt động của P-gp (xem phần Cảnh báo). Dabigatran có chỉ số điều trị hẹp và tăng nồng độ trong huyết tương có thể liên quan đến tăng nguy cơ xuất huyết.

Dùng đa liều ambrisentan và ciclosporin ở người tình nguyện khỏe mạnh làm tăng khoảng 2 lần nồng độ ambrisentan trong khi nồng độ ciclosporin tăng nhẹ (khoảng 10%).

Đã quan sát thấy nồng độ các kháng sinh anthracycline tăng có ý nghĩa (ví dụ doxorubicine, mitoxanthrone, daunorubicine) ở những bệnh nhân ung thư khi tiêm tĩnh mạch đồng thời các kháng sinh anthracycline và liều rất cao ciclosporin.

4.9 Quá liều và xử trí:

Liều gây chết 50% (LD50) của ciclosporin đường uống là 2.329 mg/kg (chuột nhắt), 1.480 mg/kg (chuột cống) và > 1.000 mg/kg (thỏ). LD50 (tĩnh mạch) của ciclosporin là 148 mg/kg (chuột nhắt), 104 mg/kg (chuột cống) và 46 mg/kg (thỏ).

Triệu chứng: Kinh nghiệm về ngộ độc cấp với ciclosporin còn hạn chế. Các liều uống ciclosporin lên đến 10 g (khoảng 150 mg/kg) đã được dung nạp với những hậu quả về mặt lâm sàng tương đối nhẹ như nôn, ngủ gà, đau đầu, nhịp tim nhanh và ở một vài bệnh nhân, suy giảm chức năng thận mức độ trung bình, tự phục hồi. Tuy nhiên, các triệu chứng nhiễm độc nguy hiểm đã được báo cáo do vô ý dùng ciclosporin quá liều bằng đường truyền ở trẻ sơ sinh đẻ non.

Điều trị: Trong tất cả các trường hợp quá liều, các biện pháp hỗ trợ chung nên được tuân thủ và điều trị triệu chứng cần được áp dụng. Gây nôn và rửa dạ dày có thể có tác dụng trong vòng vài giờ đầu sau khi uống thuốc. Ciclosporin không thẩm tách được nhiều, mà cũng không được loại bỏ nhiều qua lọc máu bằng than hoạt.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

Chỉ định ghép tạng

Ghép tạng đặc: Hiệu quả của ciclosporin thể hiện trong 13 nghiên cứu toàn cầu đánh giá thành công của tỉ lệ ghép tạng sử dụng ciclosporin với các thuốc ức chế miễn dịch khác. Các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện ở các vùng khác nhau (Châu Âu, Úc, và Bắc Mỹ). Một số thử nghiệm này bao gồm đánh giá ghép các tạng đặc khác nhau gồm thận, gan, tim, kết hợp tim-phổi, phổi hoặc tụy. Trong các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện, liều ciclosporin đã sử dụng ở các bệnh nhân đã ghép tạng khoảng từ 10 đến 25 mg/kg mỗi ngày như là liều khởi đầu điều trị và khoảng từ 6 đến 8 mg/kg mỗi ngày như là liều duy trì (xem phần Liều lượng và Cách dùng).

Các nghiên cứu lâm sàng được trình bày ở Bảng 1 đến 5 bên dưới.

Ghép thận và tụy: Bảng 1 trình bày các nghiên cứu lâm sàng chủ yếu thực hiện trên bệnh nhân ghép thận và Bảng 2 trình bày các nghiên cứu lâm sàng chỉ thực hiện trên bệnh nhân ghép thận. Bảng 1 cũng bao gồm các bệnh nhân ghép tụy. Các nghiên cứu bao gồm trong các bảng này xác nhận rằng ciclosporin đã dùng kết hợp với các steroid có hiệu quả điều trị trong ghép thận. Các tạng đã ghép tồn tại một năm đã cải thiện đáng kể ở những bệnh nhân điều trị bằng ciclosporin qua điều trị có kiểm soát.

– xem Bảng 1 & Bảng 2.

Ngoài các nghiên cứu lâm sàng ở trên thực hiện ở các bệnh nhân ghép thận, hai nghiên cứu được thực hiện để đánh giá độ an toàn và hấp thu của công thức Sandimmun Neoral. Hai nghiên cứu này (Bảng 3) khi mà Sandimmun được chuyển sang Sandimmun Neoral theo giao thức 1:1 đã chỉ ra dựa vào trạng thái ổn định của nồng độ đáy, so sánh liều của Sandimmun Neoral so với Sandimmun, dẫn tới Cmax và giá trị diện tích dưới đường cong (AUC) của Sandimmun Neoral cao hơn Sandimmun.

– xem Bảng 3.

Ghép gan: Trong ghép gan (xem Bảng 4), các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra tỉ lệ sống còn 1 năm của bệnh nhân trong nhóm dùng ciclosporin cao hơn nhóm chứng đã sử dụng phác đồ điều trị với thuốc ức chế miễn dịch trước đó.

Hầu hết 13 ca tử vong là do các biến chứng phẫu thuật, nhiễm trùng cấp tính (thường phát triển trong giai đoạn ngay sau khi ghép tạng, và có thể gây ra bởi quá trình lấy tạng ghép và quy trình bảo quản tạng ghép), hoặc tái phát của bệnh gốc ban đầu.

Giai đoạn thải trừ cấp tính thường được kiểm soát bởi việc tăng sử dụng steroid khi một số giai đoạn độc thận được ghi nhận đã xử lý được bằng cách giảm liều ciclosporin. Các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng điều trị bằng ciclosporin và steroid đưa ra lợi ích đáng kể hơn là liệu pháp chuẩn sử dụng azithromycin và steroids.

– xem Bảng 4.

Ghép tim và tim-phổi: Trong ghép tim, các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng tỉ lệ sống còn của bệnh nhân 1 năm và 18 tháng cao hơn đáng kể ở nhóm điều trị bằng ciclosporin so với nhóm đối chứng. 10 trên 28 bệnh nhân tiến hành ghép tim không trải qua thời kỳ thải trừ sau khi ghép tạng.

Trong ghép tim-phổi, tỉ lệ sống còn 1 năm là 67% ở bệnh nhân điều trị bằng ciclosporin.

Trong cả hai ghép tim và ghép tim-phổi, thời kỳ nghi ngờ độc gan và độc thận được kiểm soát bằng cách giảm liều ciclosporin. Nhiễm khuẩn phổi nặng đã được quan sát và phần lớn được điều trị thành công.

Kết quả của các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện ở các bệnh nhân ghép tim và ghép tim-phổi được tóm tắt trong Bảng 5 dưới đây.

– xem Bảng 5.

Ghép tủy xương: Hiệu quả của Sandimmun đã được chứng minh trong ghép tủy xương (BMT) trong tám nghiên cứu thực hiện ở châu Âu và Mỹ với tổng số 227 bệnh nhân. Bảy thử nghiệm đã được tiến hành cho việc phòng ngừa bệnh lý mô ghép chống lại vật chủ (GVHD), một thử nghiệm cho việc điều trị GVHD cấp tính. Năm trung tâm châu Âu (EU 1-5) và một trung tâm Mỹ (US#6) tiến hành thử nghiệm “mở”, không đối chứng cho việc phòng GVHD. Một thử nghiệm ngẫu nhiên (US#3) được tiến hành cho việc phòng GVHD và một thử nghiệm ngẫu nhiên (US#11) được tiến hành cho việc điều trị GVHD cấp tính. Sáu bệnh nhân trong US#6 dùng ciclosporin để đảo ngược GVHD cấp tính, nặng (Độ III-IV). Các bệnh nhân này đã không được điều trị trước đó bằng ciclosporin và GVHD kháng lại với các liệu pháp điều trị khác. Kết quả từ những thử nghiệm này được so sánh với liệu pháp dùng methotrexate (MTX) trong việc phòng bệnh của các thử nghiệm GVHD (theo dõi quá khứ trong các thử nghiệm mở) và liệu pháp steroid trong việc điều trị của thử nghiệm GVHD. Những nghiên cứu này bao gồm 227 bệnh nhân: 204 bệnh nhân là ghép tủy xương được điều trị dự phòng GVHD, và 23 bệnh nhân được điều trị GVHD đã có. Tổng số 20 bệnh nhân HLA không phù hợp trong những nghiên cứu này.

Liều của ciclosporin thay đổi trong các nghiên cứu khác nhau. Đối với việc phòng ngừa GVHD, liều bình thường là 12,5 mg/kg/ngày. Tuy nhiên, một số trung tâm ở châu Âu bắt đầu cao hơn (20-25 mg/kg/ngày) trong vài ngày đầu tiên sau đó giảm dần đến 12,5 mg/kg/ngày. Phần lớn các trung tâm giữ liều hằng định và giảm liều sau vài tháng, thường ngừng dùng thuốc sau 4-6 tháng. Liều của ciclosporin được sử dụng để điều trị GVHD khoảng 15 mg/kg/ngày. Liều này được giảm dần theo thời gian và ngừng dùng thuốc sau khoảng 6 tháng. Ciclosporin hầu hết được dùng một lần hoặc 2 lần mỗi ngày, nhưng tại một trung tâm, là 3 lần/ngày. Trong phần lớn nghiên cứu, nếu tiêm truyền tĩnh mạch ciclosporin đã được sử dụng, thì khoảng 1/3 dùng liều uống.

Kết quả về hiệu quả từ các nghiên cứu ở châu Âu đã chứng minh sự giảm mức độ nghiêm trọng và có thể là tần suất của GVHD, với thời gian sống còn 1 năm cho tất cả bệnh nhân dùng ciclosporin có tạng ghép tương thích khoảng 70%. Với theo dõi trong quá khứ điều trị bằng MTX, chỉ có 52% cho một năm sống còn. Trường hợp tử vong có liên quan đến GVHD chỉ là 10/132 bệnh nhân (8%), thấp hơn nhiều so với kết quả trước đây với MTX có mảnh ghép (tử vong > 25% các trường hợp). Kết quả về hiệu quả từ các nghiên cứu của Mỹ hỗ trợ kết quả về hiệu quả của châu Âu, và chứng minh rằng Ciclosporin ít nhất có hiệu quả và có thể cao hơn điều trị MTX trong việc phòng GVHD trong BMT, với thời gian nhanh hơn đang kể để cấy ghép và nguy cơ tương đối khoảng 50% của phát triển GVHD lớn hơn Độ II hoặc III (p=N.S.). Nghiên cứu ở Mỹ #6 cũng chứng minh rằng ciclosporin đảo ngược GVHD nặng, cấp tính (Độ III-IV) ở những bệnh nhân không điều trị trước đó bằng ciclosporin và kháng lại các liệu pháp điều trị khác.

Chỉ định không ghép tạng

Viêm màng bồ đào nội sinh bao gồm cả viêm màng bồ đào Behcet: Hiệu quả của ciclosporin đã được chứng minh ở 11 nghiên cứu mở, không kiểm soát ở châu Âu, Mỹ, Nhật Bản, châu Phi và châu Á, bao gồm 242 bệnh nhân bị viêm màng bồ đào nội sinh, trong đó phần lớn bệnh nhân thường đã điều trị thất bại hoặc bị các tác dụng phụ không mong muốn. Trong 4 nghiên cứu mù có theo dõi ở Israel, Nhật Bản, Hà Lan và Mỹ, 202 bệnh nhân được chỉ định dùng ciclosporin (97 bệnh nhân) hoặc điều trị theo quy ước – prednisolone, chlorambucil, colchicine – (92 bệnh nhân) hoặc giả dược (13 bệnh nhân). Trong số 339 bệnh nhân điều trị bằng ciclosporin, 161 người được chẩn đoán là viêm màng bồ đào Behcet và 178 người chủ yếu là là viêm màng bồ đào trung gian hoặc viêm màng bồ đào sau của nguyên nhân không nhiễm trùng. Bệnh nhân nam là 201 và bệnh nhân nữ là 138; độ tuổi trung bình là 35,8. Phần lớn bệnh nhân dùng ciclosporin dùng liều khởi đầu là 5 đến 10 mg/kg/ngày sau đó giảm liều dựa vào tình trạng viêm của mắt và khả năng hấp thu. Kết luận đầu tiên được sử dụng trong các chương trình lâm sàng là sự cải thiện về thị lực so với mức cơ sở, và tỉ lệ cơn đau mắt đã sử dụng cho viêm màng bồ đào Behcet. Trên 60% bệnh nhân được điều trị bằng ciclosporin đã cải thiện thị lực so với mức cơ bản sau khi đo 3 đến 6 tháng sau khi khởi đầu điều trị. Các nhân tố hạn chế ban đầu cho việc cải thiện trong phần lớn 40% còn lại là thay đổi không thể đảo ngược được phát triển trong quá trình bệnh trước khi khởi đầu điều trị bằng ciclosporin. Tỉ lệ cơn đau mắt ở bệnh nhân bị viêm màng bồ đào Behcet giảm đáng kể (p=0,001) ở bệnh nhân điều trị bằng ciclosporin so với bệnh nhân điều trị bằng colchicine.

Hội chứng thận hư: Hiệu quả của Sandimmun đã được chứng minh trong bốn nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm soát và 5 nghiên cứu không kiểm soát. Kết quả lâm sàng từ chín nghiên cứu lâm sàng này đã được phân tích sử dụng dữ liệu tổng hợp từ tất cả nghiên cứu (có đối chứng và không có đối chứng).

Hai nghiên cứu giả dược đa trung tâm mù đôi có đối chứng (9515 và 9516) và một nghiên cứu đa trung tâm để so sánh Ciclosporin với cyclophosphmide ở bệnh nhân kháng steroid (9508) đã ngừng lại sớm vì thiếu bệnh nhân thích hợp đồng ý dùng giả dược hoặc thuốc ức chế.

Tập hợp dữ liệu hồi cứu từ các bệnh nhân đã được điều trị bằng ciclosporin được thực hiện trong thử nghiệm OL 03

Bênh nhân người lớn và trẻ em trong các nghiên cứu chủ yếu kháng steroid hoặc bệnh nhân phụ thuộc steroid hoặc bệnh nhân có dấu hiệu độc tính steroid cần được điều trị thay thế.

Các nghiên cứu có kiểm soát bao gồm 47 bệnh nhân trong số đó có 43 bệnh nhân nhi (được định nghĩa là bệnh nhân đến 16 tuổi). Các bệnh nhân này bị Bệnh xơ hóa cầu thận khu trú từng phần (focal segmental glomerulosclerosis – FSGS), Bệnh thận sang thương tối thiểu (Minimal change nephropathy – MCN) và Viêm cầu thận màng (Membranous glomerulonephritis – MG) và phụ thuộc steroid và kháng lại steroid. Ngoài ra, 24 bệnh nhân người lớn với bệnh thận IgA (có thể bị hội chứng thận hư, đặc biệt phổ biến ở bệnh nhân châu Á) cũng đã được nghiên cứu. Các nghiên cứu so sánh ciclosporin với cyclophosphamide (OL9511), chlorambucil (OL9505), giả dược (OL9509) hoặc “không điều trị” hoặc chăm sóc giảm nhẹ (OL9510).

Các thử nghiệm không kiểm soát đã nghiên cứu trên 361 bệnh nhân người lớn và 178 bệnh nhân nhi (tuổi từ 1-17) với hội chứng thận hư FSGS, MCN và MG và phụ thuộc steroid hoặc kháng steroid. Ngoài ra, 9 bệnh nhân người lớn và 27 bệnh nhân nhi thường xuyên tái phát với hội chứng thận hư FSGS và MCN đã được nghiên cứu.

Trong số 9 nghiên cứu được mô tả trong tài liệu này, bảy nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân nhi tuổi từ 1 đến 17. Một nghiên cứu có kiểm soát (OL9505) và một nghiên cứu không kiểm soát (OL9504) chỉ thực hiện trên bệnh nhân nhi. Nghiên cứu có tổng số 398 trẻ em (319 người điều trị bằng ciclosporin).

Kết quả về hiệu quả và độ an toàn từ các nghiên cứu bệnh nhân nhi tương đương với với nghiên cứu ở bệnh nhân người lớn. Phần lớn các bệnh nhân phụ thuộc steroid đã thuyên giảm hoàn toàn. Sự thải trừ của ciclosporin bị ảnh hưởng bởi tuổi của bệnh nhân. Bệnh nhân nhi thanh thải thuốc nhanh hơn bệnh nhân người lớn dựa trên cân nặng cơ thể. Vì thế bệnh nhân nhi cần liều ciclosporin trên 1 kilogam cân nặng để đạt được nồng độ thuốc trong máu cao hơn ở bệnh nhân người lớn (xem phần Liều lượng và Cách dùng).

Viêm khớp dạng thấp: Hiệu quả của Sandimmun Neoral trong điều trị viêm khớp dạng thấp nặng đã được đánh giá trong 5 nghiên cứu lâm sàng liên quan đến tổng số 728 bệnh nhân điều trị bằng ciclosporin và 273 bệnh nhân điều trị bằng giả dược.

Tóm tắt kết quả được trình bày cho tỉ lệ “người đáp ứng” trên mỗi nhóm điều trị, với một người đáp ứng được định nghĩa là một bệnh nhân đã hoàn thành thử nghiệm với cải thiện 20% số khớp đau và sưng và cải thiện 20% trong 2 trên 4 đánh giá là đánh giá toàn bộ của nghiên cứu viên, đánh giá toàn bộ của bệnh nhân, độ tàn phế, tốc độ lắng hồng cầu (ESR) cho các nghiên cứu 651 và 652 và 3 trên 5 đánh giá là đánh giá toàn bộ của nghiên cứu viên, đánh giá toàn bộ của bệnh nhân, độ tàn phế, thang đánh giá đau Visual Analog, và ESR cho các nghiên cứu 2008, 654 và 302.

Nghiên cứu 651 trên 264 bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp hoạt tính với ít nhất 20 khớp liên quan, đã thất bại ít nhất một thuốc viêm khớp dạng thấp chính, được xếp nhóm ngẫu nhiên 3:3:2 vào một trong 3 nhóm sau: (1) liều ciclosporin 2,5-5 mg/kg/ngày, (2) liều methotrexat 7,5-15 mg/tuần, hoặc (3) giả dược. Thời gian điều trị là 24 tuần. Liều ciclosporin trung bình tại lần thăm khám cuối cùng là 3,1 mg/kg/ngày. Xem Hình 1.

Nghiên cứu 652 thực hiện trên 250 bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp hoạt tính với > 6 chỗ đau khớp, đã thất bại ít nhất một thuốc viêm khớp dạng thấp chính, xếp nhóm ngẫu nhiên 3:3:2 vào một trong 3 nhóm sau: (1) liều ciclosporin 1,5-5 mg/kg/ngày, (2) liều ciclosporin 2,5-15 mg/tuần, hoặc (3) giả dược. Thời gian điều trị là 16 tuần. Liều ciclosporin trung bình của nhóm 2 tại lần thăm khám cuối cùng là 2,92 mg/kg/ngày. Xem Hình 1.

Nghiên cứu 2008 thực hiện trên 144 bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp hoạt tính với > 6 khớp hoạt hóa, đã thất bại với điều trị bằng aspirin và vàng hoặc Penicillamine. Các bệnh nhân được xếp ngẫu nhiên vào 1 trong 2 nhóm điều trị (1) ciclosporin 2,5-5 mg/kg/ngày có điều chỉnh sau tháng đầu để đạt được nồng độ đích và (2) giả dược. Thời gian điều trị là 24 tuần. Liều ciclosporin trung bình tại lần thăm khám cuối cùng là 3,63 mg/kg/ngày (Hình 1).

Nghiên cứu 654 thực hiện trên 148 bệnh nhân vẫn còn đang viêm ở 6 khớp hoặc nhiều hơn mặc dù điều trị với liều tối đa còn dung nạp của methotrexate trong ít nhất ba tháng. Bệnh nhân tiếp tục với liều hiện tại của methotrexate và ngoài ra được dùng ngẫu nhiên và một trong các thuốc sau: (1) ciclosporin 2,5 mg/kg/ngày tăng lên 0,5 mg/kg/ngày tại tuần 2 và 4 nếu không thấy dấu hiệu về độc tính và sau đó tăng thêm 0,5 mg/kg/ngày tại tuần 8 và 16 nếu giảm < 30% khớp viêm mà không có độc tính đáng kể; giảm liều tại bất kỳ thời điểm nào có độc tính hoặc (2) giả dược. Thời gian điều trị là 24 tuần. Liều ciclosporin trung bình tại lần thăm khám cuối cùng là 2,8 mg/kg/ngày (khoảng 1,3-4,1) (Hình 1).

Nghiên cứu 302 thực hiện trên 299 bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp đang viêm nặng, 99% không có đáp ứng hoặc không hấp thu với ít nhất 1 thuốc RA trước đây. Bệnh nhân được ngẫu nhiên chọn vào 1 trong 2 nhóm điều trị (1) Neoral và (2) ciclosporin, cả hai đều được bắt đầu với mức liều 2,5 mg/kg/ngày và tăng lên 0,5 mg/kg/ngày sau 4 tuần không hiệu quả, đến tối ta 5 mg/kg/ngày và giảm liều tại bất kỳ thời điểm nào có độc tính. Thời gian điều trị là 24 tuần. Liều ciclosporin trung bình tại lần thăm khám cuối cùng là 2,91 mg/kg/ngày (khoảng 0,72-5,17) đối với Neoral và 3,27 mg/kg/ngày (khoảng 0,73-5,68) đôi với ciclosporin.

– xem Hình 1.

Bệnh vẩy nến: Hiệu quả của ciclosporin đã được chứng minh trong 1.270 bệnh nhân bị bệnh vảy nến nặng trong 13 nghiên cứu lâm sàng. Ba thử nghiệm chính mù đôi, giả dược có kiểm soát thực hiện trên 296 bệnh nhân, trong đó 199 người được điều trị bằng ciclosporin và 97 người dùng giả dược, được tiến hành trong khoảng 12-16 tuần điều trị (Nghiên cứu US299, US501 và US502); nghiên cứu giả dược có đối chứng nhỏ hơn bao gồm 105 bệnh nhân, trong đó 53 người được điều trị bằng ciclosporin và 52 người dùng giả dược (Nghiên cứu OL8002, OL8003, OL8006 và CyA40) đã hỗ trợ việc sử dụng ngắn hạn. Hai nghiên cứu lớn hơn (Nghiên cứu OL8013 và OL8014) bao gồm 405 bệnh nhân, trong đó 192 người được điều trị bằng ciclosporin và 38 người dùng etretinate, cung cấp thông tin về hiệu quả dài hạn, độ an toàn và hấp thu của liều ciclosporin khác nhau. Hai công thức của ciclosporin được so sánh trực tiếp trong một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi bao gồm 309 bệnh nhân (Nghiên cứu OLP302), được hỗ trợ bởi một nghiên cứu Dược động học nhỏ hơn bao gồm 39 bệnh nhân (Nghiên cứu N101) và bởi một nghiên cứu đánh giá (Nghiên cứu OL8095) trong đó công thức vi nhũ tương được dùng liên tục cho 41 bệnh nhân.

Các bệnh nhân được điều trị trong chương trình lâm sàng là bệnh nhân người lớn bị bệnh vẩy nến nặng trong đó điều trị thông thường là không hiệu quả hoặc không thích hợp. Một số các phương pháp cơ bản khác nhau về hiệu quả đã được sử dụng trong các nghiên cứu lâm sàng, như điểm tổng quát và đánh giá toàn cụ đánh giá bởi các nghiên cứu viên, thời gian tái phát, đánh giá diện tích bề mặt cơ thể bị bệnh (BSA), đánh giá diện tích vẩy nến và chỉ số nghiêm trọng (Điểm PASI).

Kết quả của một phân tích gộp của 3 thử nghiệm giả dược, mù đôi, có kiểm soát (Nghiên cứu US299, US501 và US502) đã cho thấy giảm ít nhất 75% PASI trong khoảng từ 76% bệnh nhân điều trị bằng liều khởi đầu 3 mg/kg/ngày tới 100% bệnh nhân điều trị với liều khởi đầu 7,5 mg/kg/ngày, 83% ở bệnh nhân điều trị 5 mg/kg/ngày. Tỉ lệ phần trăm cao nhất của bệnh nhân trong nhóm dùng giả dược là 4%. Kết quả phân tích gộp của một thử nghiệm khác (Nghiên cứu 8002, 8003, 8006, CyA-40, 8013 và 8014) cho thấy giảm ít nhất 75% PASI của 55% bệnh nhân điều trị bằng liều khởi đầu 2,5 mg/kg/ngày đến 87% bệnh nhân điều trị với liều khởi đầu 5 mg/kg/ngày. Giảm ít nhất 75% của PASI đã được quan sát thấy ở 72% của 152 bệnh nhân điều trị bằng Sandimmun Neoral và ở 62% của 156 bệnh nhân điều trị bằng Sandimmun (Nghiên cứu OLP302), ở cả hai nhóm liều khởi đầu là 2,5 mg/kg/ngày.

Viêm da dị ứng: Hiệu quả của ciclosporin đã được chứng minh trong viêm da dị ứng nghiêm trọng ở 2 thử nghiệm bắt chéo giả dược, mù đôi, có đối chứng tiến hành trong 8 tuần điều trị (SIM 79 và SIM 80) và một nghiên cứu giả dược, có đối chứng, mù đôi tiến hành trong 6 tuần điều trị (SIM 24). Liều 5 mg/kg/ngày được sử dụng ở cả 3 nghiên cứu. Ngoài ra, ba nghiên cứu nhãn mở không đối chứng (SIM AD01, SIM AD02 và OL10085), một nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng, dò liều (SIM AD 5-4-3/3-4-5) và một nghiên cứu đơn trung tâm (SIM SF04) đã được thực hiện để kiểm tra tỷ lệ tái phát sau khi ngừng dùng ciclosporin hoặc ảnh hưởng của điều trị lâu dài và mức liều khác nhau.

Trong một trong những nghiên cứu này (SIM SF04), 5 mg/kg mỗi ngày của thuốc được dùng trong 6 tuần, sau đó tỉ lệ tái phát được quan sát thấy sau 6 tuần sau; bệnh nhân bị tái phát đã được dùng liều thứ hai của ciclosporin và theo dõi việc tái phát lại. Trong các nghiên cứu dài hạn (SIM AD02, OL 10085, SIM AD 5-4-3/3-4-5), liều của ciclosporin được điều chỉnh dựa theo đáp ứng và tác dụng phụ. Trong các nghiên cứu mở, bệnh nhân đã được khởi đầu với liều thấp ciclosporin (25-3,0 mg/kg/ngày), sau đó được điều chỉnh nếu cần thiết. Trong tất cả các nghiên cứu lâm sàng ngoại trừ OL 10901 mà vi nhũ tương ciclosporin với công thức ciclosporin thân dầu đã được sử dụng. Tổng số 376 bệnh nhân trong 9 nghiên cứu, 296 bệnh nhân được điều trị bằng ciclosporin, 23 người dùng giả dược và 57 người dùng cả ciclosporin và giả dược trong hai nghiên cứu chéo (SIM 79, SIM 80). Tổng số 259 bệnh nhân đã được điều trị bằng ciclosporin trong thời gian ngắn (89 người dùng trong 6 tuần và 170 người dùng trong 8 tuần); 117 bệnh nhân trong nghiên cứu dài hạn, 100 người trong số đó đã được điều trị ít nhất 12 tháng. Bệnh nhân đã được điều trị trong chương trình lâm sàng là bệnh nhân người lớn bị viêm da dị ứng nặng đã được điều trị thông thường không hiệu quả hoặc không thích hợp. Trong các nghiên cứu có kiểm soát và phần lớn các nghiên cứu nhãn mở, phép đo hiệu quả chính là diện tích vùng da bị nhiễm và mức độ nặng của bệnh da. Các phép đo khác bao gồm tiêu chí ngứa và mất ngủ.

Các kết quả nghiên cứu giả dược có kiểm soát (SIM 79, SIM 80 và SIM 24) đã chứng minh rằng ciclosporin đã có hiệu quả trên phần lớn bệnh nhân bị viêm da dị ứng nặng; chỉ có 5 trên 80 bệnh nhân đã được điều trị bằng ciclosporin trong các nghiên cứu này bị điều trị thất bại. Kết quả của các nghiên cứu dài hạn đã chỉ ra rằng hiệu quả có thể duy trì tại mức liều nhỏ hơn 5 mg/kg/ngày trong quá trình điều trị của các nghiên cứu này, mặc dù khó đánh giá ảnh hưởng của quá trình tự nhiên của bệnh trên kết quả dài hạn. Trong nghiên cứu SIM SF04, lần lượt 43% và 52% bệnh nhân tái phát 2 tuần sau khi ngừng điều trị bằng ciclosporin lần đầu và lần thứ hai; tỉ lệ tái phát tăng lên tương ứng 71 và 87% sau 6 tuần.

Cơ chế tác dụng:

Ciclosporin (còn gọi là ciclosporin A) là một polypeptid vòng gồm 11 acid amin. Là chất ức chế miễn dịch có hiệu lực trên súc vật làm kéo dài thời gian sống sót của các mảnh ghép cùng loài ở da, tim, thận, tụy tạng, tủy xương, ruột non và phổi. Nghiên cứu cho thấy ciclosporin ức chế sự phát triển của những phản ứng qua trung gian tế bào, bao gồm miễn dịch ghép cùng loài khác cá thể, quá mẫn cảm chậm ở da, viêm não-tủy dị ứng thực nghiệm, viêm khớp gây ra do tá chất Freund, bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ (GVHD) và cả sự sản xuất kháng thể phụ thuộc tế bào T. Ở mức độ tế bào, ciclosporin ức chế sự sản xuất và tiết các lymphokin, bao gồm interleukin-2 (TCGF). Ciclosporin có vẻ phong bế được các tế bào lymphô có thẩm quyền miễn dịch ở pha G0 hoặc G1 của chu kỳ tế bào và ức chế sự tiết lymphokin gây nên do kháng nguyên bởi các tế bào T được hoạt hóa.

Mọi chứng cớ sẵn có cho thấy ciclosporin tác động đặc hiệu và có phục hồi trên tế bào lymphô. Không giống các chất kìm tế bào, ciclosporin không ức chế sự tạo máu và không tác động trên chức năng của các tế bào thực bào. Bệnh nhân dùng ciclosporin ít có thiên hướng nhiễm khuẩn hơn so với khi dùng thuốc kìm tế bào khác trong trị liệu ức chế miễn dịch.

Các cuộc ghép tạng đặc và tủy xương đã được thực hiện thành công trên người dùng ciclosporin để ngăn ngừa và điều trị sự thải loại mảnh ghép và bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ. Ciclosporin đã được sử dụng thành công trên cả bệnh nhân ghép gan dương tính hoặc âm tính với virus viêm gan C (HCV). Cũng thấy Sandimmun Neoral có ích trong nhiều trường hợp khác nhau mà ta đã thấy hoặc có thể được cân nhắc là do nguyên nhân tự miễn.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Khi dùng Sandimmun Neoral, thuốc cải thiện được nồng độ tiếp xúc của ciclosporin (AUCB) tuyến tính với liều sự hấp thu ổn định hơn, và ít bị ảnh hưởng hơn bởi thức ăn dùng cùng lúc và bởi nhịp sinh học ban ngày, nếu so với Sandimmun. Những đặc điểm đó kết hợp với lợi điểm ít thay đổi về dược động học của ciclosporin theo từng cá thể bệnh nhân, và sự tương quan mạnh hơn giữa nồng độ đáy với sự nồng độ tiếp xúc toàn bộ (AUCB). Kết quả của ưu điểm cộng thêm này là thời gian sử dụng Sandimmun Neoral trong ngày không cần tính đến bữa ăn. Hơn nữa, sự phơi nhiễm ciclosporin của Sandimmun Neoral ổn định hơn suốt cả ngày, và từ ngày này qua ngày khác trong chế độ điều trị duy trì.

Nang gelatin mềm Sandimmun Neoral và dung dịch uống Sandimmun Neoral tương đương về sinh học. Dữ liệu sẵn có cho thấy sau khi chuyển đổi 1:1 từ Sandimmun sang Sandimmun Neoral, thì các nồng độ đáy trong máu toàn phần là giống nhau, qua đó giữ được khoảng nồng độ đáy điều trị mong muốn. So với Sandimmun (nồng độ đỉnh trong máu đạt trong vòng 1-6 giờ), thì Sandimmun Neoral hấp thu nhanh hơn (đạt Tmax trung bình sớm hơn 1 giờ, đạt Cmax trung bình 59% cao hơn) và đạt trung bình sinh khả dụng 29% cao hơn.

Ciclosporin phân bố rộng rãi ra ngoài thể tích máu. Trong máu, 33-47% có mặt trong huyết tương, 4-9% trong lymphô bào, 5-12% trong tế bào hạt, 41-58% trong hồng cầu.

Trong huyết tương, khoảng 90% ciclosporin kết hợp với protein-huyết tương, chủ yếu là với lipoprotein.

Ciclosporin được sinh chuyển hóa mạnh để cho ra khoảng 15 chất chuyển hóa. Không có một con đường chuyển hóa đơn chính. Đào thải chủ yếu qua mật, chỉ có 6% liều uống thải qua nước tiểu, chỉ có 0,1% thải qua nước tiểu dưới dạng chưa chuyển hóa.

Có biến thiên lớn trong dữ liệu báo cáo về thời gian bán thải của ciclosporin tùy thuộc vào kỹ thuật xét nghiệm và quần thể xét nghiệm. Thời gian bán thải cuối cùng khoảng từ 6,3 giờ với người tình nguyện khỏe mạnh và tới 20,4 giờ với bệnh nhân suy gan nặng (xem phần Liều lượng và Cách dùng và phần Cảnh báo).

Đối tượng đặc biệt

Suy thận: Trong một nghiên cứu thực hiện trên bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối, sau khi truyền tĩnh mạch 3,5 mg/kg trong 4 giờ, nồng độ đỉnh trung bình trong máu là 1.800ng/ml (khoảng từ 1.536 đến 2.331ng/ml). Thể tích phân bố trung bình (Vdss) là 3,49 l/kg và độ thanh thải toàn thân (CL) là 0,369 l/giờ/kg. Độ thanh thải hệ thống này (0,369 l/giờ/kg) bằng khoảng 2/3 độ thanh thải toàn thân trung bình (0,56 l/giờ/kg) ở các bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Suy thận không có ảnh hưởng đáng kể đến sự thải trừ của ciclosporin.

Suy gan: Trong một nghiên cứu thực hiên trên bệnh nhân suy gan nặng bị xơ gan có chứng minh sinh thiết, thời gian bán hủy cuối cùng là 20,4 giờ (khoảng giữa 10,8 đến 48,0 giờ so với 7,4 tới 11,0 giờ ở người khỏe mạnh).

5.3 Giải thích:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4 Thay thế thuốc :

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Nang gelatin mềm

Nang chứa: alpha-tocopherol, ethanol khan, propylen glycol, dầu ngô mono-di-triglycerid, macrogolglycerol hydroxystearat (Dược điển châu Âu)/ polyoxyl 40 hydrogen hóa của dầu thầu dầu (NF). Viên nang gelatin mềm Sandimmun Neoral chứa 11,8% tt/tt ethanol (9,4% kl/tt) (xem phần Cảnh báo).

Vỏ nang: Oxid sắt đen (E172) (nang 25 và 100 mg), titan dioxid (E171), glycerol 85%, propylen glycol, gelatine.

Mực in: acid carminic (E120).

Dung dịch uống: Alpha-tocopherol, ethanol khan, propylen glycol, dầu ngô mono-di-triglycerid, macrogolglycerol hydroxystearat (Dược điển châu Âu)/dầu thầu dầu polyoxyl 40 hydrogen hóa (Dược Điển Mỹ). Dung dịch uống Sandimmun Neoral chứa 12% ethanol tt/tt (9,5% kl/tt) (xem phần Cảnh báo).

6.2. Tương kỵ :

Dung môi dầu thầu dầu, polyoxyl hoặc polysorbat-80 để pha các chế phấm ciclosporin có thể hoà tan chất diethylhexylphthalat (DEHP) từ đồ đựng và dây truyền bằng PVC, mà chất DEHP có thể gây ung thư. Hiện thường dùng dung môi là ethanol và/hoặc dầu ngũ cốc.

6.3. Bảo quản:

Nang Sandimmun Neoral có thể bảo quản ở nhiệt độ phòng, không quá 25^oC. Thỉnh thoảng có tăng nhiệt độ tới 30^oC trong tối đa 3 tháng cũng không có ảnh hưởng tới chất lượng thuốc.

Nang Sandimmun Neoral cần phải để nguyên trong vỉ cho tới khi cần dùng. Khi vỉ đã mở, có mùi đặc trưng. Điều này là bình thường và không phải là nang đã biến chất.

Dung dịch uống Sandimmun Neoral cần phải bảo quản ở nhiệt độ 15-30^oC, nhưng không dưới 20^oC trong hơn 1 tháng, vì dung dịch có chứa các thành phần dầu thiên nhiên dễ bị rắn ở nhiệt độ thấp. Sẽ tạo dạng như thạch nếu bảo quản < 20^oC, tuy nhiên sẽ hồi phục với nhiệt độ 30^oC. Có thể luôn luôn nhận thấy các mảnh nhỏ hoặc cặn nhẹ. Hiện tượng này không có ảnh hưởng tới hiệu lực và độ an toàn của thuốc và phải định liều bằng ống pipet để đảm bảo chính xác. Sau khi mở chai, dung dịch uống Sandimmun Neoral nên dùng trong 2 tháng.

6.4. Thông tin khác :

An toàn tiền lâm sàng

Khi uống, ciclosporin không cho chứng cứ về độc tính gây biến dị hoặc gây quái thai trong các hệ thống thử nghiệm chuẩn [mỗi ngày cho uống 17 mg/kg (chuột cống) và 30 mg/kg (thỏ)]. Với các liều độc (chuột cống: 30 mg/kg và thỏ: 100 mg/kg mỗi ngày), ciclosporin có độc tính với phôi thai như đã thấy có sự tăng tỷ lệ súc vật chết trước và sau khi sinh, và giảm cân nặng của bào thai cùng với chậm tạo xương.

Trong hai công trình nghiên cứu đã công bố, thỏ tiếp xúc với ciclosporin trong tử cung của thỏ mẹ (tiêm dưới da mỗi ngày 10 mg/kg) đã cho thấy có giảm số đơn vị thận, phì đại thận, tăng huyết áp hệ thống và suy thận tiến triển tới 35 tuần tuổi.

Chuột cống cái có chửa tiêm tĩnh mạch mỗi ngày 12 mg/kg ciclosporin (gấp 2 lần liều tiêm tĩnh mạch khuyến cáo cho người) đã làm cho thai tăng tần số khuyết tật ở vách ngăn tâm thất.

Những phát hiện trên chưa được chứng minh ở các loài súc vật khác và mối liên quan trên người còn chưa rõ.

Những nghiên cứu gây ung thư đã tiến hành trên chuột cống và chuột nhắt cả 2 giống. Nghiên cứu 78 tuần trên chuột nhắt cho thấy, với các liều 1-4-16 mg/kg mỗi ngày, bằng chứng cho thấy có khuynh hướng rõ rệt về u lymphô bào ở chuột cái và tăng rõ rệt tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan ở chuột đực dùng liều trung bình khi so sánh với giá trị ở lô chứng. Nghiên cứu cho chuột cống dùng thuốc 24 tháng với liều 0,5-2-8 mg/kg mỗi ngày, với liều thấp cũng gặp tỷ lệ u tuyến tế bào đảo tuyến tụy vượt rõ rệt tỷ lệ ở nhóm chứng. Ung thư biểu mô tế bào gan và u tuyến đảo tụy tạng không thấy phụ thuộc liều lượng.

Ảnh hưởng tới khả năng sinh sản trong các nghiên cứu ở chuột cống đực và cái chưa được chứng minh.

Ciclosporin không có độc tính gây biến dị/độc tính với gien trong test Ames, test v79-hgprt, test nhân nhỏ trên chuột nhắt và hamster Trung quốc, test sai lạc thể nhiễm sắc ở tủy xương của hamster Trung quốc, thử nghiệm chết trội ở chuột nhắt và test sửa chữa DNA ở tinh trùng chuột nhắt dùng thuốc. Một nghiên cứu phân tích sự trao đổi nhiễm sắc tử (SCE) được gây cảm ứng bởi ciclosporin có sử dụng tế bào lymphô của người in vitro cho thấy có tác dụng dương tính (tức là gây cảm ứng SCE) khi dùng nồng độ cao của hệ thống này.

Sự tăng tỷ lệ u ác tính là biến chứng được công nhận của sự ức chế miễn dịch ở các bệnh nhân ghép tạng. Những dạng hay gặp nhất của tân sinh là u lymphô bào không Hodgkin và ung thư biểu mô ở da. Nguy cơ u ác tính trong khi dùng ciclosporin sẽ cao hơn bình thường ở người khỏe mạnh, nhưng tương đương với ở bệnh nhân dùng các thuốc ức chế miễn dịch khác. Có báo cáo rằng khi giảm hoặc ngừng thuốc ức chế miễn dịch có thể giúp thoái lui các tổn thương.

6.5 Tài liệu tham khảo:

Dược Thư Quốc Gia Việt Nam

Cyclosporine (Ciclosporine) – Sandimmun Neoral

Biệt dược gốc mới cập nhật

Goserelin – Zoladex

Apixaban – Eliquis

Calcipotriol – Daivonex

Floctafenine – Idarac

Mycophenolate mofetil (Mycophenolic Acid) – Cellcept

Biệt dược ngẫu nhiên

Vigabatrin – Raxiz

Ondansetron – Ondansetron-hameln

Metronidazole – Aldezil injection isotonic

Silymarin – A.T Silymarin

Tacrolimus – Quantopic

Nội dung chính

Nội dung

Điều khoản