Thuốc Intaxel là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc Intaxel (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Paclitaxel
Phân loại: Thuốc chống ung thư, thuộc nhóm taxan.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01CD01.
Biệt dược gốc: Anzatax
Biệt dược: Intaxel
Hãng sản xuất : Fresenius Kabi Oncology Ltd
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Bột đông khô pha dung dịch tiêm truyền 30mg/5ml .
Thuốc tham khảo:
| INTAXEL 30mg/5ml | ||
| Mỗi lọ bột đông khô pha tiêm truyền có chứa: | ||
| Paclitaxel | …………………………. | 30 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
| INTAXEL 100mg/16.7ml | ||
| Mỗi lọ bột đông khô pha tiêm truyền có chứa: | ||
| Paclitaxel | …………………………. | 100 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Paclitaxel được chỉ định trong điều trị khởi đầu và điều trị bước 2 đối với ung thư buồng trứng tiến triển. Trong điều trị khỏi đầu, paclitaxel được chỉ định phối hợp với cisplatin.
Paclitaxel được chỉ định trong điều trị hỗ trợ ung thư vú xâm lấn có hạch sau khi sử dụng phác đồ chuẩn chứa doxorubicin.
Paclitaxel được chỉ định trong điều trị ung thư vú sau khi thất bại trong phác đồ hóa trị phối hợp đối với ung thư di căn hoặc ung thư tái phát sau 6 tháng hóa trị hỗ trợ. Các trị liệu trước phải có 1 thuốc nhóm anthracyclin trừ khi bị chống chỉ định.
Paclitaxel phối hợp với cisplatin, được chỉ định trong trị liệu khởi đầu ung thư phổi không phải tế bào nhỏ không thể phẫu thuật hoặc hóa trị.
Paclitaxel được chỉ định trong trị liệu bước 2 đối với Sarcoma Kaposi do mắc AIDS.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Đường dùng: Tiêm truyền tĩnh mạch
Thận trọng trong pha chế và truyền thuốc:
Paclitaxel là thuốc trị ung thư gây độc tính tế bào và cũng tương tự như các thuốc có độc tính khác, cần phải thận trọng khi thao tác với paclitaxel. cần phải mang găng tay. Nếu thuốc tiếp xúc với da, phải rửa ngay vùng da tiếp xúc bằng nước và xà phòng. Ở nơi tiếp xúc có thể có phản ứng ngứa ran, nóng rát và đỏ. Nếu paclitaxel tiếp xúc với niêm mạc, cần phải rửa ngay niêm mạc thật kỹ với nước. Nếu hít phải thuốc, có thể có phản ứng khó thở, đau ngực, rát mắt, đau họng và buồn nôn.
Để hạn chế sự thoát mạch, cần theo dõi chặt chẽ vị trí truyền do thuốc có thể thấm khi truyền thuốc.
Pha chế thuốc tiêm truyền tĩnh mạch:
Trước khi sử dụng lọ thuốc, nên để lọ thuốc trở về nhiệt độ phòng. Trước khi truyền cần pha loãng paclitaxel thành dung dịch có nồng độ cuối cùng là 0,3 đến 1,2 mg/ml bằng kỹ thuật vô khuẩn trong dung dịch sau:
Dung dịch tiêm NaCl 0,9%
Dung dịch tiêm Glucose 5%
Dung dịch tiêm Glucose 5% và NaCl 0,9%.
Dung dịch pha loãng ổn định về mặt vật lý và hóa học trong 27 giờ ở nhiệt độ môi trường (khoảng 25°C) và ánh sáng phòng, cần kiểm tra dung dịch bằng mắt để phát hiện các phần tử không tan hoặc sự thay đổi màu trước khi sử dụng.
Khi pha chế, dung dịch có thể có dạng sương mù, điều này có thể do dung môi gây ra. Không có hiện tượng mất hiệu lực sau khi truyền thuốc trên mô hình mô phỏng qua hệ thống ống truyền tĩnh mạch có chứa một bộ phận lọc bên trong (kích thước không quá 0,22 micron).
Xử lý và tiêu hủy:
Phải xử lý và tiêu hủy theo đúng qui trình áp dụng cho các thuốc trị ung thư.
Paclitaxel là thuốc trị ung thư gây độc tính trên tế bào, và cũng như những thuốc trị ung thư khác, cần phải thận trọng khi thao tác trên các thuốc này. cần phải mang găng tay. Nếu thuốc tiếp xúc với da, phải rửa ngay vùng da tiếp xúc trước và xà phòng. Ở nơi tiếp xúc có thể có phản ứng ngứa ran, nóng rát và đỏ. Nếu paclitaxel tiếp xúc với niêm mạc, cần phải rửa ngay niêm mạc thật kỹ với nước. Nếu hít phải thuốc, có thể có phản ứng khó thở, đau ngực, rát mắt, đau họng và buồn nôn. Sử dụng dung dịch NaOCl 5% hoặc NaOH 10% để trung hòa nếu thuốc bị đổ, rơi vãi ra bên ngoài.
Liều dùng:
Tất cả các bệnh nhân cần phải được sử dụng thuốc dự phòng tác dụng phụ trước khi truyền paclitaxel để ngăn ngừa phản ứng quá mẫn nghiêm trọng xảy ra. Các thuốc này bao gồm dexamethason 20 mg uống trước 12 và 6 giờ trước khi sử dụng paclitaxel, diphenhydramin (hoặc thuốc tương tự) 50 mg đường tĩnh mạch 30 – 60 phút trước khi sử dụng paclitaxel và cimetidin (300 mg) hoặc ranitidin (50 mg) đường tĩnh mạch 30 – 60 phút trước khi sử dụng paclitaxel
Ung thư buồng trứng:
(a) Đối với bệnh nhân ung thư buồng trứng chưa được điều trị trước đó, chọn 1 trong 2 phác đồ sau, mỗi đợt cách nhau 3 tuần.
Paclitaxel tiêm truyền tĩnh mạch trong 3 giờ ở liều 175 mg /m2, tiếp theo là cisplatin liều 75 mg/m2; hoặc
Paclitaxel tiêm truyền tĩnh mạch trong 24 giờ ở liều 135 mg/m2, tiếp theo là cisplatin liều 75 mg/m2
(b) Đối với bệnh nhân ung thư buồng trứng đã được điều trị trước đó, paclitaxel được sử dụng ở những liều lượng và chế độ khác nhau; Tuy nhiên phác đồ lý tưởng nhất vẫn chưa xác định được. Liều khuyến cáo của paclitaxel là 135 mg/m2 hoặc 175 mg/m2 tiêm truyền tĩnh mạch trong 3 giờ mỗi 3 tuần.
Ung thư vú:
(a) Đối với trị liệu hỗ trợ ung thư vú có xâm lấn hạch, chế độ điều trị khuyến cáo của paclitaxel là 175 mg/m2 tiêm truyền tĩnh mạch trong 3 giờ mỗi 3 tuần trong 4 đợt sau khi sử dụng phác đồ phối hợp chứa doxorubicin. Thử nghiệm lâm sàng sử dụng 4 đợt doxorubicin và cyclophosphamid.
(b) Sau khi thất bại với trị liệu khởi đầu đối với bệnh di căn hoặc tái phát trong vòng 6 tháng, paclitaxel được sử dụng ở liều 175-mg/m2 tiêm truyền tĩnh mạch trong 3 giờ-, mỗi 3 tuần cho thấy có hiệu quả.
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ:
Đối với bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, phác đồ khuyến cáo của paclitaxel là 135 mg/m2 tiêm truyền tĩnh mạch trong 24 giờ, mỗi 3 tuần, sau đó là cisplatin 75 mg/m2.
Sarcoma Kaposi do mắc AIDS:
Đối với bệnh nhân Sarcoma Kaposi do mắc A1DS, paclitaxel được sử dụng ở liều 135 mg/m2 tiêm truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, mỗi 3 tuần hoặc sử dụng liều 100 mg/m2 tiêm truyền tĩnh mạch trong 3 giờ- mỗi 2 tuần (Liều khởi đầu 45-50 mg/m2/tuần).
Dựa trên mức độ suy giảm miễn dịch ở bệnh nhân bị HIV tiến triển, những thay đổi sau được khuyến cáo sử dụng:
(1) Giảm liều dexamethason xuống còn 10 mg uống (thay vì uống 20 mg);
(2) Khởi đầu hoặc lặp lại liều paclitaxel chỉ khi số lượng bạch cầu trung tính tối thiểu là 1000/mm3;
(3) Giảm liều paclitaxel khoảng 20% vào các đợt điều trị tiếp theo cho những bệnh nhân có giảm bạch cầu trung tính nặng (< 500/mm3); và
(4) Bắt đầu trị liệu cùng lúc G-CSF theo chỉ định lâm sàng.
Đối với trị liệu cho các bệnh nhân có bướu rắn (buồng trứng, vú, ung thư phổi không phải tế bào nhỏ), không nên lặp lại các đợt trị liệu bằng paclitaxel nếu số lượng bạch cầu trung tính dưới 1500/mm3 và số lượng tiểu cầu dưới 100.000/mm3. Không nên sử dụng paclitaxel cho bệnh nhân Sarcoma Kaposi do mắc AIDS nếu số lượng bạch cầu trung tính dưới 1000/mm3. Bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng (< 500/mm3 trong 1 tuần hoặc dài hơn) hoặc bị bệnh thần kinh ngoại biên phải giảm liều paclitaxel khoảng 20% cho các đợt tiếp theo. Tần suất xuất hiện độc tính trên thần kinh và mức độ giảm bạch cầu trung tính trầm trọng tăng theo liều.
Suy gan:
Bệnh nhân bị suy gan có thể có nguy cơ gia tăng độc tính, đặc biệt suy tủy độ III-IV. Hiệu chỉnh liều theo khuyến cáo đối với đợt hóa trị đầu tiên được trình bày trong bảng sau cho cả 2 chế độ truyền trong 3 giờ và 24 giờ. Việc giảm liều ở các đợt tiếp theo cần phải dựa trên sự dung nạp của bệnh nhân, cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về mức độ suy tủy.
Bảng 1: Liều lượng khuyến cáo ở bệnh nhân suy gan (a)
| Mức độ suy gan | Liều paclitaxel khuyến cáo (c) (mg/m2) | |||
| Hoạt tính Transaminase | Hàm lượng Bilirubin (b) | |||
| Truyền 24 giờ | ||||
| < 2 x ULN | và | < 1,5 mg/dl | 135 | |
| 2 – < 10 x ULN | và | < 1,5 mg/dl | 100 | |
| < 10 x ULN | và | 1,6 – 7,5 mg/dl | 50 | |
| > 10 x ULN | hoặc | >7,5 mg/dl | Không khuyến cáo | |
| Truyền 3 giờ | ||||
| < 10 x ULN | và | < 1,25 x ULN | 175 | |
| < 10 x ULN | và | 1,26-2,0 x ULN | 135 | |
| < 10 x ULN | và | 2,01 – 5,0 ULN | 90 | |
| > 10 x ULN | hoặc | > 5,0 x ULN | Không khuyến cáo | |
(a) Những khuyến cáo này được dựa trên liều lượng sử dụng ở bệnh nhân không có suy gan: 135 mg/m2 truyền trong 24 giờ và 175 mg/m2 truyền trong 3 giờ.
(b) Sự khác nhau về tiêu chuẩn cho mức bilirubin giữa chế độ truyền trong 3 giờ và 24 giờ là do sự khác nhau trong thiết kế nghiên cứu lâm sàng.
(c) Các khuyến cáo về liều sử dụng là áp dụng cho đợt trị liệu đầu tiên; sự giảm liều cho các đợt tiếp theo phải dựa trên sự dung nạp của từng bệnh nhân.
4.3. Chống chỉ định:
Bệnh nhân mẫn cảm với paclitaxel, polyoxyl 35 dầu thầu dầu hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc
Phụ nữ cho con bú
Bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính < 1500/mm3 (và < 1000/mm3 đối với bệnh nhân Sarcoma Kaposi do mắc AIDS) hoặc có số lượng tiểu cầu < 100.000/mm3 (và < 75.000/mm3 đối với bệnh nhân Sarcoma Kaposi do mắc AIDS)
Ở bệnh nhân Sarcoma Kaposi do mắc AIDS, paclitaxel cùng được chống chỉ định ở những bệnh nhân đang có tình trạng nhiễm khuẩn nặng, lặp lại và không kiểm soát được
Bệnh nhân suy gan nặng.
4.4 Thận trọng:
Cảnh báo chung
Paclitaxel chỉ được sử dụng với sự giám sát của các bác sĩ có kinh nghiệm trong sử dụng các thuốc điều trị ung thư. cần trang bị đầy đủ các trang thiết bị chẩn đoán và điều trị để kiểm soát chặt chẽ các biến chứng.
Phản ứng phản vệ và phản ứng quá mẫn nghiêm trọng biểu hiện bởi khó thở, hạ huyết áp cần phải trị liệu, phù mạch và nổi mày đay toàn thân đã được ghi nhận ở <1% bệnh nhân dùng paclitaxel sau khi dự phòng đầy đủ. Trong trường hợp phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, ngưng dùng paclitaxel ngay lập tức, nên bắt đầu điều trị triệu chứng và không nên lặp lại paclitaxel với bệnh nhân. Thành phần polyoxyl 35 dầu thầu dầu trong thuốc có thể gây ra những phản ứng này.
Huyết học
Không nên sử dụng paclitaxel cho bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính dưới 1500/mm3. Để theo dõi tình trạng suy tủy, cần phải thường xuyên đếm công thức máu ở các bệnh nhân sử dụng paclitaxel.
Không nên điều trị lại paclitaxel cho bệnh nhân nếu số lượng bạch cầu trung tính chưa phục hồi trên mức 1500/mm3 và số lượng tiểu cầu >100.000/mm3. Trong trường hợp giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng (<500/mm3 trong vòng 7 ngày hoặc hơn) trong suốt đợt trị liệu bằng paclitaxel, cần giảm khoảng 20% liều cho các đợt trị liệu tiếp theo.
Đối với bệnh nhân HIV tiến triển hoặc Sarcoma Kaposi có do mắc AIDS, chỉ nên sử dụng paclitaxel nếu số lượng bạch cầu trung tính tối thiểu là 1000/mm3.
Phản ứng quá mẫn
Không nên sử dụng paclitaxel cho những bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với paclitaxel hoặc những thuốc có thành phần dầu thầu dầu polyoxyl 35 trong công thức bào chế. Để tránh phản ứng quá mẫn tái diễn, tất cả các bệnh nhân sử dụng paclitaxel cần được phòng ngừa trước bằng corticosteroid (như dexamethason), diphenhydramin và thuốc kháng thụ thể H2 (như cimetidin hay ranitidin). Những phản ứng nhẹ như nổi mẩn, phản ứng trên da, khó thở, hạ huyết áp hoặc nhanh nhịp tim không cần phải ngưng trị liệu. Tuy nhiên những phản ứng quá mẫn nặng như hạ huyết áp cần phải điều trị, khó thở cần phải dùng thuốc giãn phế quản, phù mạch và nổi mày đay toàn thân, cần ngưng sử dụng paclitaxel ngay và phải trị liệu hỗ trợ. Những bệnh nhân có phản ứng quá mẫn không nên sử dụng lại paclitaxel.
Tim mạch
Hạ huyết áp, chậm nhịp tim và tăng huyết áp đã được ghi nhận trong quá trình sử dụng paclitaxel, nhưng không cần phải điều trị. Thỉnh thoảng cần phải ngưng truyền paclitaxel do bắt đầu có triệu chứng hạ huyết áp hoặc do hạ huyết áp tái phát, cần thường xuyên theo dõi các dấu hiệu sống còn, đặc biệt trong giờ đầu tiên khi truyền paclitaxel. Thường xuyên theo dõi nhịp tim nếu bệnh nhân có bất thường nghiêm trọng trên tính dẫn ở tim.
Hệ thần kinh
Mặc dù bệnh thần kinh ngoại biên thường hay tái phát nhưng ít khi có những triệu chứng nghiêm trọng và cần phải giảm 20% liều cho tất cả các đợt tiếp theo (giảm 25% liều đối với bệnh nhân Sarcoma Kaposi do mắc AIDS).
Gan
Có rất ít bằng chứng về việc sử dụng paclitaxel gây suy tủy nặng hơn ở những bệnh nhân có hàm lượng bilirubin toàn phần trong huyết thanh >2 lần ngưỡng bình thường trên. cần thận trọng đặc biệt khi sử dụng paclitaxel ở những bệnh nhân này và giảm liều sử dụng. Không có đủ số liệu để khuyến cáo thay đổi liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ dến trung bình. Bệnh nhân suy gan nặng không được điều trị với paclitaxel.
Phản ứng tại vị trí tiêm truyền
Phản ứng tại vị trí tiêm truyền thường do hiện tượng thoát mạch và thường ở mức độ nhẹ như đỏ bừng da, mỏng da, mất màu da hoặc sưng tại vị trí tiêm truyền. Những phản ứng này thường gặp khi truyền trong 24 giờ so với truyền trong 3 giờ. Sự tái phát các phản ứng trên da ở vị trí thoát mạch trước đó cũng có thể xảy ra khi sử dụng paclitaxel.
Một số ca hiếm gây phản ứng nặng hơn như viêm tĩnh mạch, viêm tế bào, chai cứng, tróc da, hoại tử và xơ cứng da cũng đã được báo cáo trong nghiên cứu an toàn của paclitaxel sau khi thuốc lưu hành. Trong một vài trường hợp, phản ứng tại vị trí tiêm truyền xảy ra do truyền dịch kéo dài hoặc xảy ra muộn hơn khoảng 1 tuần hoặc 10 ngày.
Chưa có biện pháp điều trị đặc hiệu phản ứng thoát mạch. Nếu nghi ngờ có thoát mạch, cần theo dõi chặt chẽ vị trí tiêm truyền trong suốt quá trình truyền dịch.
Ethanol
Sản phẩm này chứa 49,7% ethanol tức lên đến 21 g mỗi liều trung bình. Điều này có thể gây hại cho bệnh nhân bị nghiện rượu. Cũng nhắc ảnh hưởng của thuốc lên hệ thần kinh, trẻ em, phụ nữ có thai và cho con bú, các nhóm có nguy cơ cao như những người có bệnh gan hoặc động kinh. Lượng ethanol trong sản phẩm này có thể làm thay đổi tác dụng của các loại thuốc khác. Thuốc có thể làm giảm khả năng lái xe và vận hành máy móc.
Polyoxyl 35 dầu thầu dầu
Trong thuốc này có chứa dầu thầu dầu, điều này có thể gây ra phản ứng dị ứng nghiêm trọng.
Sử dụng ở trẻ em
Tính an toàn và hiệu quả của paclitaxel ở trẻ em chưa được nghiên cứu.
Sử dụng ở người cao tuổi
Trong số 2228 bệnh nhân sử dụng paclitaxel trong 8 nghiên cứu đánh giá tính an toàn và hiệu quả trên lâm sàng cho bệnh nhân ung thư buồng trứng, ung thư vú hoặc ung thư phổi và 1570 được chỉ định ngẫu nhiên paclitaxel trong điều trị hỗ trợ ung thư vú, có 649 bệnh nhân (17%) từ 65 tuổi trở lên và 49 bệnh nhân (1%) từ 75 tuổi trở lên. Trong phần lớn nghiên cứu, suy tủy nặng thưòng xảy ra với bệnh nhân cao tuổi; ở 1 vài nghiên cứu, bệnh thần kinh ở mức độ nặng xảy ra thường xuyên hơn so với bệnh nhân cao tuổi. Trong 2 nghiên cứu ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, bệnh nhân cao tuổi được điều trị bằng paclitaxel có tần suất xảy ra các biến cố tim mạch cao hơn. Hiệu quả điều trị là tương đương giữa nhóm bệnh nhân cao tuổi và nhóm bệnh nhân trẻ tuổi. Tuy nhiên độ tin cậy của so sánh này chưa đủ cao do số lượng bệnh nhân so sánh quá thấp. Trong 1 nghiên cứu điều trị bước đầu ung thư buồng trứng, bệnh nhân cao tuổi có thời gian sống thấp hơn bệnh nhân trẻ tuổi, nhưng ở nhóm trẻ tuổi không cho thấy có hiệu quả vượt trội hơn so với nhóm cao tuổi.
Nguy cơ gây ung thư, đột biến và suy giảm chức năng sinh sản
Chưa có nghiên cứu về nguy cơ gây ung thư của paclitaxel. Paclitaxel có thể gây vỡ nhiễm sắc thể in vitro (thử nghiệm trên dòng lympho người) và in vivo (thử nghiệm vi nhân). Paclitaxel không gây đột biến trên thử nghiệm Ames hoặc thử nghiệm CHO/HGPRT.
Sử dụng paclitaxel trước khi ghép đôi chuột cổng sẽ gây suy giảm chức năng sinh sản ở liều tương đương hoặc cao hơn liều 1 mg/kg/ngày (khoảng bằng 4/100 liều tối đa khuyến cáo sử dụng hàng ngày ở người tính theo mg/m2). ở liều này, paclitaxel làm giảm chức năng sinh sản và các chỉ số sinh sản, và tăng độc tính trên phôi thai, bào thai.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Trong thành phần của thuốc có chứa ethanol nên có thể làm ảnh huởng khả năng lái xe và vận hành máy móc.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: D
US FDA pregnancy category: D
Thời kỳ mang thai:
Paclitaxel có thể gây độc tính trên phôi thai khi sử dụng cho phụ nữ có thai. Kết quả nghiên cứu cho thấy paclitaxel gây độc tính trên phôi thai và bào thai chuột và thỏ và làm giảm khả năng sinh sản của chuột. Paclitaxel giảm khả năng thai làm tổ, tăng tỷ lệ gây chết bào thai và sảy thai.
Không có dữ liệu về sử dụng thuốc trên phụ nữ có thai, chỉ nên dùng thuốc nếu lợi ích vượt trội so với nguy cơ. Nếu paclitaxel được sử dụng trong suốt thời kỳ mang thai, hoặc nếu bệnh nhân có thai khi đang điều trị bằng thuốc này, phải thông báo cho bệnh nhân các nguy cơ có thể xảy ra. Phụ nữ trong độ tuổi mang thai cần được áp dụng biện pháp tránh thai thích hợp trong quá trình sử dụng paclitaxel.
Thời kỳ cho con bú:
Chưa xác định được thuốc có bài tiết qua sữa hay không. Do rất nhiều thuốc bài tiết qua sữa mẹ và do có thể xảy ra phản ứng bất lợi nghiêm trọng trên trẻ bú sữa, phụ nữ đang cho con bú nên ngưng cho bú khi được điều trị bằng paclitaxel
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Phân tích gộp các tác dụng không mong muốn từ các nghiên cứu sử dụng 1 thuốc hóa trị:
Dữ liệu trình bày trong bảng dưới đây được dựa trên kinh nghiệm sử dụng trên 812 bệnh nhân (493 bệnh nhân ung thư buồng trứng và 319 bệnh nhân ung thư vú) tham gia vào 10 nghiên cứu có sử dụng chỉ 1 thuốc paclitaxel. Có 275 bệnh nhân được điều trị trong 8 nghiên cứu pha 2 bằng paclitaxel với liều lượng từ 135 đến 300 mg/m2 truyền trong 24 giờ (trong đó có 4 nghiên cứu có sử dụng G-CSF). Có 301 bệnh nhân ung thư buồng trứng được phân ngẫu nhiên vào các nhóm điều trị trong 1 nghiên cứu pha 3 và so sánh giữa 2 liều paclitaxel (135 hoặc 175 mg/m2) và 2 chế độ truyền (3 hoặc 24 giờ). Có 236 bệnh nhân ung thư vú được chỉ định paclitaxel (135 hoặc 175 mg/m2) truyền trong 3 giờ trong một nghiên cứu đối chứng
| Bảng 2: Tóm tắt(a) các tác dụng không mong muốn ở bệnh nhân bướu rắn sau khi truyền tĩnh mạch 1 liều duy nhất paclitaxel | |
| . | % bệnh nhân (n=812) |
| Tủy xương | |
| Giảm bạch cầu trung tính <2.000/mm3 | 90 |
| Giảm bạch cầu trung tính <500/mm3 | 52 |
| Giảm bạch cầu <4.000/m3 | 90 |
| Giảm bạch cầu <1000/m3 | 17 |
| Giảm tiểu cầu <100.000/mm3 | 20 |
| Giảm tiểu cầu <50.000/m3 | 7 |
| Thiếu máu <11g/dl | 78 |
| Thiếu máu <8 g/dl | 16 |
| Nhiễm khuẩn | 30 |
| Xuất huyết | 14 |
| Truyền hồng cầu | 25 |
| Truyền tiểu cầu | 2 |
| Phản ứng quá mẫn(b) | |
| Tất cả bệnh nhân | 41 |
| Nghiêm trọng* | 2 |
| Tim mạch | |
| Thay đổi dấu hiệu sống còn(c) | |
| Chậm nhịp tim (n=537) | 3 |
| Hạ huyết áp (n=532) | 12 |
| Các biến cố tim mạch khác | 1 |
| Bất thường ECG | |
| Tất cả bệnh nhân | 23 |
| Bệnh nhân có ngưỡng bình thường (n=559) | 14 |
| Bệnh thần kinh ngoại biên | |
| Bất kỳ triệu chứng nào | 60 |
| Các triệu chứng nghiêm trọng* | 3 |
| Đau Cơ/Đau khớp | |
| Bất kỳ triệu chứng nào | 60 |
| Các triệu chúng nghiêm trọng* | 8 |
| Tiêu hóa | |
| Buồn nôn, nôn mửa | 52 |
| Tiêu chảy | 38 |
| Viêm niêm mạc | 31 |
| Rụng tóc | 87 |
| Gan (Bệnh nhân có chức năng bình thường và đang nghiên cứu) | |
| Tăng Bilirubin (N=765) | 7 |
| Tăng Alkalin phosphatase (N=575) | 22 |
| Tăng AST (SGOT) (N=591) | 19 |
| Phản ứng tại vị trí tiêm truyền | 13 |
| (a) Dựa trên phân tích của đạt điều trị xấu nhắt
(b) Tất cả bệnh nhân được điều trị trước bằng các thuốc dự phòng (c) Trong 3 giờ truyền dịch đầu tiên * Các tác động nghiêm trọng được định nghĩa theo độc tính tối thiểu ở mức độ III |
|
Tuổi tác không gây ảnh hưởng rõ rệt trên các loại độc tính.
Sarcoma Kaposi: Bảng sau trình bày những tác dụng không mong muốn quan trọng xảy ra ở 85 bệnh nhân được điều trị với 2 chế độ liều lượng paclitaxel khác nhau.
| Bảng 3: Tần suất(a) những tác dụng không mong muốn quan trọng xảy ra trong các nghiên cứu Sarcoma Kaposi liên quan đến AIDS | ||
| . | % bệnh nhân | |
| Nghiên cứu CA139- 174 Paclitaxel 135/3b q3 wk (n=29) | Nghiên cứu CA139- 281 Paclitaxel 100/3bq2 wk(n=56) | |
| Tủy xương | ||
| Giảm bạch cầu trung tính <2.000/mm3 | 100 | 95 |
| Giảm bạch cầu trung tính <500/mm3 | 76 | 35 |
| Giảm tiểu cầu <100.000/mm3 | 52 | 27 |
| Giảm tiểu cầu <50.000/m3 | 17 | 5 |
| Thiếu máu <11g/dL | 86 | 73 |
| Thiếu máu <8 g/dL | 34 | 25 |
| Sốt giảm bạch cầu trung tính | 55 | 9 |
| Nhiễm khuẩn cơ hội | ||
| Bất kỳ tác nhân nào | 76 | 54 |
| Cytomegalovirus | 45 | 27 |
| Herpes Simplex | 38 | 11 |
| Pnenmocystis carinii | 14 | 21 |
| M. avium – intracellulare | 24 | 4 |
| Nhiễm Candida ở thực quản | 7 | 9 |
| Nhiễm Cryptosporiaium | 7 | 7 |
| Viêm màng não | 3 | 2 |
| Bệnh não-bạch cầu | – | 2 |
| Phản ứng quá mẫnc | ||
| Tất cả | 14 | 9 |
| Tim mạch | ||
| Tăng huyết áp | 17 | 9 |
| Chậm nhịp tim | 3 | |
| Bệnh thần kinh ngoại biên | ||
| Bất kỳ | 79 | 46 |
| Nghiêm trọng * | 10 | 2 |
| Tiêu hóa | ||
| Buồn nôn, nôn mửa | 69 | 70 |
| Tiêu chảy | 90 | 73 |
| Viêm niêm mạc | 45 | 20 |
| Thận (tăng creatinin) | ||
| Bất kỳ | 34 | 18 |
| Nghiêm trọng * | 7 | 5 |
| Ngưng do độc tính của thuốc | 7 | 16 |
| a Dựa trên phân tích của đợt trị liệu xấu nhất
b paclitaxel liều tính theo mg/m2/thời gian truyền c Tất cả bệnh nhân đều được điều trị dự phòng các tác dụng phụ của hóa trị. * Phản ứng nghiêm trọng được định nghĩa với độc tính tối thiểu ở mức độ III |
||
Các tác dụng không mong muốn theo hệ cơ quan trong cơ thể:
Trừ khi được ghi chú ở tài liệu khác, những bàn luận dưới đây chỉ nói đến số liệu về tính an toàn tổng thể trên 812 bệnh nhân bướu rắn được điều trị bằng paclitaxel trong các nghiên cứu lâm sàng. Độc tính xảy ra với tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng cao hơn, trên các bệnh nhân ung thư buồng trứng hoặc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ trước đây chưa được điều trị, được chỉ định sử dụng paclitaxel phối hợp với cisplatin hoặc bệnh nhân ung thư vú được chỉ định sử dụng paclitaxel sau khi sử dụng doxorubicin/cyclophosphamid trong trị liệu hỗ trợ và những tác dụng không mong muốn xảy ra có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng trên các bệnh nhân này cũng được mô tả. Tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn xảy ra trong các nghiên cứu pha 3 trên ung thư buồng trứng, ung thư vú, ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và trên pha 2 với Sarcoma Kaposi được trình bày trong các bảng ở phần trên. Ngoài ra, những phản ứng bất lợi hiếm xảy ra cũng được báo cáo từ các nghiên cứu sau khi lưu hành thuốc hoặc từ những nghiên cứu lâm sàng khác. Tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn xảy ra, nhìn chung, là tương tự nhau giữa nhóm bệnh nhân sử dụng paclitaxel trong điều trị ung thư buồng trứng, ung thư vú hoặc ung thư phổi hoặc Sarcoma Kaposi do mắc AIDS, nhưng những bệnh nhân Sarcoma Kaposi do mắc AIDS có thể có tần suất xảy ra cao hơn và độc tính trên huyết học nặng hơn, nhiễm khuẩn, sốt do giảm bạch cầu nghiêm trọng hơn. Những bệnh nhân này cần được điều trị ở liều thấp hơn và chăm sóc hỗ trợ.
Huyết học:
Suy tủy là độc tính chính làm hạn chế liều lượng sử dụng của paclitaxel. Giảm bạch cầu trung tính – một độc tính quan trọng trên huyết học, thường phụ thuộc vào liều lượng và chế độ sử dụng và thưòng phục hồi nhanh chóng. Trong số những bệnh nhân ung thư buồng trứng trong nghiên cứu pha 3, được điều trị bước 2 với paclitaxel 135 mg/m2 truyền trong 3 giờ, có 14% bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính giảm dưới 500/mm3 so với 27% khi sử dụng liều 175 mg/m2 (p=0,05). Cũng trong nghiên cứu này, giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng (<500/mm3) xảy ra thường xuyên hơn khi truyền trong 24 giờ so với truyền trong 3 giờ; và thời gian truyền có ảnh hưởng mạnh trên suy tủy so với liều lượng sử dụng. Giảm bạch cầu trung tính không tăng do sự tích lũy liều thuốc sử dụng và không xảy ra ở mức độ nặng hơn hoặc có tần suất cao hơn ở bệnh nhân đã được xạ trị trước đó.
Trong nghiên cứu sử dụng paclitaxel liều 135 mg/m2/24 giờ cho bệnh nhân ung thư buồng trứng, phối hợp với cisplatin, và so sánh với nhóm đối chứng sử dụng cyclosphosphamid + cisplatin, tần suất giảm bạch cầu trung tính độ IV và sốt giảm bạch cầu xảy ra cao hơn ở nhóm sử dụng paclitaxel + cisplatin so với nhóm đối chứng. Giảm bạch cầu trung tính độ IV xảy ra trên 81% bệnh nhân sử dụng paclitaxel + cisplatin so với 58% trên bệnh nhân sử dụng cyclophosphamid + cisplatin, sốt giảm bạch cầu xảy ra tương ứng trên 2 nhóm là 15% và 4%. Trên nhóm sử dụng paclitaxel/cisplatin, có 35/1074 (3%) đợt có sốt giảm bạch cầu độ IV, xảy ra ở 1 thời điểm nào đó trong đợt hóa trị. Khi sử dụng paclitaxel sau khi sử dụng cisplatin ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, tần suất giảm bạch cầu độ IV là 74% (paclitaxel 135 mg/m2/24 giờ sau khi sử dụng cisplatin) và 65% (paclitaxel 250 mg/m2/24 giờ sau khi sử dụng cisplatin và G-CSF) so với 55% bệnh nhân sử dụng cisplatin/etoposid.
Sốt xảy ra với tần suất 12% cho tất cả các đợt hóa trị. Nhiễm khuẩn xảy ra trên 30% bệnh nhân và trên 9% của tất cả các đợt; những đợt nhiễm khuẩn có thể gây tử vong chiếm 1%, bao gồm nhiễm khuẩn máu, viêm phổi, viêm phúc mạc. Trong 1 nghiên cứu pha 3 điều trị bước 2 ung thư buồng trứng, nhiễm khuẩn xảy ra trên 20% bệnh nhân sử dụng paclitaxel liều 135 mg/m2 truyền trong 3 giờ và trên 26% bệnh nhân sử dụng liều 175 mg/m2 truyền trong 3 giờ-. Nhiễm khuẩn đường tiểu và nhiễm khuẩn hô hấp trên là biến chứng hay xảy ra nhất. Ở các bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch như AIDS tiến triển hoặc Sarcoma Kaposi do mắc AIDS có 61% bệnh nhân bị nhiễm khuẩn cơ hội ít nhất là 1 lần. Việc sử dụng trị liệu hỗ trợ, bao gồm G-CSF được khuyến cáo cho bệnh nhân bị giảm bạch cầu nghiêm trọng.
Giảm tiểu cầu ít khi xảy ra và hầu như không bao giờ đạt đến ngưỡng nghiêm trọng (<50.000/mm3). Có 20% bệnh nhân bị giảm số lượng tiểu cầu dưới 100.000/mm3 ít nhất là 1 lần trong các đợt trị liệu, 7% có số lượng tiểu cầu dưới <50.000/mm3 vào thời điểm xấu nhất. Các đợt xuất huyết cũng được ghi nhận là 4% của tất cả các đợt trị liệu và 14% trên tổng số bệnh nhân nhưng phần lớn các đợt xuất huyết là tại chỗ và tần suất xảy ra không liên quan đến liều hoặc chế độ sử dụng paclitaxel dạng tiêm truyền tĩnh mạch. Trong 1 nghiên cứu pha 3 điều trị bước 2 cho ung thư buồng trứng, các đợt xuất huyết được, ghi nhận trên 10% bệnh nhân; không có bệnh nhân nào trong nhóm sử dụng chế độ truyền trong 3 giờ cần phải truyền tiểu cầu. Trong nghiên cứu điều trị hỗ trợ ung thư vú, tần suất xảy ra giảm tiểu cầu nghiêm trọng và truyền tiểu cầu tăng khi sử dụng doxorubicin liều cao.
Thiếu máu (Hb <11 g/dL) xảy ra trên 78% bệnh nhân và thiếu máu nặng (Hb <8 g/dL) xảy ra trên 16% trường hợp. Không có mối liên quan rõ rệt giữa liều hoặc chế độ sử dụng paclitaxel với tần suất xảy ra thiểu máu. Trong số tất cả bệnh nhân có hàm lượng Hb bình thường, có 69% bệnh nhân bị thiếu máu trong khi nghiên cứu nhưng chỉ có 7% bị thiếu máu nặng. Truyền hồng cầu được tiến hành trên 25% bệnh nhân và trên 12% những bệnh nhân có ngưỡng Hb bình thường.
Phản ứng quá mẫn:
Tất cả bệnh nhân đều được chỉ định sử dụng các thuốc phòng ngừa tác dụng phụ do hóa trị trước khi sử dụng paclitaxel. Tần suất và mức độ nghiêm trọng của phản ứng quá mẫn không bị tác động bởi liều lượng và chế độ dùng thuốc. Trong 1 nghiên cứu pha 3 điều trị bước 2 ung thư buồng trứng, chế độ truyền trong 3 giờ không liên quan đến sự gia tăng tần suất phản ứng quá mẫn khi so sánh với chế độ truyền trong 24 giờ. Phản ứng quá mẫn được ghi nhận trên 20% tổng số các đợt hóa trị và trên 41% tổng số bệnh nhân.
Những phản ứng quá mẫn nghiêm trọng xảy ra với tần suất dưới 2% tổng số bệnh nhân và dưới 1% các đợt hóa trị. Không có phản ứng nghiêm trọng xảy ra sau hóa trị đợt 3 và các triệu chứng nặng thường xảy ra trong vòng 1 giờ đầu tiên khi truyền paclitaxel. Triệu chứng thường xảy ra nhất là khó thở, đỏ bừng mặt, đau ngực và nhịp tim nhanh.
Các phản ứng quá mẫn nhẹ thường là đỏ bừng mặt (28%), nổi mẩn (12%), hạ huyết áp (4%), khó thở (2%), nhịp tim nhanh (2%) và tăng huyết áp (1%). Tần suất các phản ứng quá mẫn thường ổn định trong suốt quá trình trị liệu.
Một số ca hiếm gây ớn lạnh và đau lưng có liên quan đến phản ứng quá mẫn cũng đã được báo cáo trong nghiên cứu tính an toàn của paclitaxel.
Tim mạch:
Hạ huyết áp trong 3 giờ đầu truyền thuốc xảy ra trên 12% bệnh nhân và trên 3% tất cả các đợt trị liệu. Chậm nhịp tim trong 3 giờ đầu truyền thuốc xảy ra trên 3% số bệnh nhân và trên 1% các đợt trị liệu. Trong 1 nghiên cứu pha 3 điều trị bước 2 ung thư buồng trứng, liều lượng và chế độ sử dụng không ảnh hưởng đến tần suất xảy ra hạ huyết áp và chậm nhịp tim. Những dấu hiệu sống còn thay đổi thường không gây triệu chứng và không cần phải điều trị đặc hiệu cũng như phải ngưng trị liệu. Tần suất hạ huyết áp và chậm nhịp tim không bị ảnh hưởng bởi hóa trị bằng anthracyclin trước đó.
Các biến cố tim mạch có ý nghĩa có thể liên quan đến paclitaxel xảy ra với tỷ lệ khoảng 1% trên tổng số bệnh nhân. Những biến cố này bao gồm ngất, loạn nhịp, tăng huyết áp và huyết khối tĩnh mạch. Một bệnh nhân bị ngất khi điều trị bằng paclitaxel liều 175 mg/m2 trong 24 giờ, bị hạ huyết áp tiến triển và tử vong. Loạn nhịp, kể cả nhanh nhịp thất, nhịp đôi và nghẽn nhĩ thất hoàn toàn cần phải dùng máy điều nhịp. Trong những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ được điều trị bằng paclitaxel phối hợp với cisplatin trong 1 nghiên cứu pha 3, các biến cố tim mạch có ý nghĩa xảy ra với tần suất 12%-13%. Sự gia tăng tần suất xảy ra biến cố tim mạch có thể do sự gia tăng các yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân ung thư phổi.
Bất thường trên điện tâm đồ (ECG) thường xảy ra trên các bệnh nhân. Bất thường ECG không gây triệu chứng, không bị hạn chế bởi liều lượng của thuốc và không cần phải can thiệp. Bất thường ECG xảy ra trên 23% số bệnh nhân. Trong số những bệnh nhân có bất thường ECG trước khi nghiên cứu, có 14% số bệnh nhân có biểu hiện 1 bất thường trong khi nghiên cứu. Bất thưòng ECG hay được báo cáo nhất là tái khử cực không đặc hiệu, chậm nhịp xoang, nhanh nhịp xoang và nhịp sớm. Các bệnh nhân có ECG bình thường lúc ban đầu, lúc trước khi trị liệu bằng anthracyclin không gây ảnh hưởng đến tần suất bất thường ECG.
Các trường hợp nhồi máu cơ tim cũng được ghi nhận dù hiếm xảy ra. Suy tim sung huyết đã được ghi nhận ở những bệnh nhân đã có sử dụng các phác đồ hóa trị khác, đặc biệt là anthracyclin.
Một số ca hiếm gây rung nhĩ và nhanh nhịp trên thất đã được ghi nhận trong nghiên cứu tính an toàn của paclitaxel sau khi lưu hành.
Hô hấp:
Một vài ca hiếm về viêm phổi mô kẽ, xơ phổi, tắc mạch phổi cũng được báo cáo trong nghiên cứu tính an toàn của paclitaxel sau khi lưu hành. Một vài ca hiếm gây viêm phổi do xạ trị xảy ra ở bệnh nhân sử dụng đồng thời liệu pháp xạ trị.
Thần kinh:
Việc đánh giá độc tính trên thần kinh được tiến hành khác nhau giữa các nghiên cứu. Ngoài ra, tần suất và mức độ trầm trọng của độc tính trên thần kinh bị ảnh hưởng bỏi các trị liệu bằng những thuốc gây độc tính trên thần kinh trước đó và đồng thời với trị liệu của nghiên cứu.
Nhìn chung, tần suất và mức độ trầm trọng của các biểu hiện độc tính trên thần kinh lệ thuộc vào liều paclitaxel sử dụng. Bệnh thần kinh ngoại biên xảy ra trên 60% bệnh nhân (3% ở mức nghiêm trọng) và ở 52% bệnh nhân (2% mức độ nghiêm trọng) ở những bệnh nhân không có bệnh thần kinh trước đó.
Tần suất bệnh thần kinh ngoại biên tăng theo sự tích lũy liều lượng sử dụng. Các triệu chứng thần kinh được ghi nhận trên 27% bệnh nhân sau đợt hóa trị đầu tiên và 34-51% từ đợt 2 đến 10. Bệnh thần kinh ngoại biên là nguyên nhân buộc phải ngưng sử dụng paclitaxel ở 1% bệnh nhân. Các triệu chứng về cảm giác thường được cải thiện hoặc thuyên giảm trong vòng vài tháng sau khi ngưng paclitaxel. Nếu có bệnh thần kinh do các trị liệu trước đó thì đây không phải là 1 chống chỉ định đối với trị liệu paclitaxel.
Trong nghiên cứu pha 3 trị liệu ung thư buồng trứng CA 139-209, chế độ điều trị bằng paclitaxel 175 mg/m2 truyền trong 3 giờ kết hợp với cisplatin 75 mg/m2 làm tăng tần suất và mức độ nghiêm trọng trên độc tính thần kinh (theo báo cáo về phản ứng bất lợi trên thần kinh vận động và thần kinh cảm giác) so với phác đồ sử dụng cyclophosphamid 750 mg/m2 và sau đó là cisplatin 75 mg/m2, tỷ lệ xảy ra tương ứng là 87% (21% ở mức độ nặng) so với 52% (2% ở mức độ nặng). Trong nghiên cứu pha 3 trị liệu ung thư buồng trứng CA 139-022, phác đồ sử dụng paclitaxel 135 mg/m2 truyền trong 24 giờ sau đó là cisplatin 75 mg/m2 có tần suất xảy ra độc tính thần kinh (theo báo cáo bệnh thần kinh ngoại biên) tương tự như cyclophosphamid + cisplatin, 25% (3% ở mức độ nặng) so với 20% (0% ở mức độ nặng). So sánh độc tính trên thần kinh giữa nghiên cứu CA 139-022 & CA 130-022 cho thấy nếu paclitaxel được sử dụng phối hợp với cisplatin 75 mg/m2, tần suất xảy ra độc tính thần kinh nghiêm trọng cao hơn nếu sử dụng liều paclitaxel 175 mg/m2 truyền trong 3 giờ (21%) so với liều 135 mg/m2 truyền trong 24 giờ (3%).
ở các bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, sử dụng paclitaxel và sau đó là cisplatin làm tăng tần suất xảy ra độc tính thần kinh nghiêm trọng so với tần suất này khi chỉ sử dụng paclitaxel điều trị ung thư buồng trứng hoặc ung thư vú. Các triệu chứng thần kinh cảm giác nặng được ghi nhận ở 13% số bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ sử dụng paclitaxel 135 mg/m2 truyền trong 24 giờ và sau đó là cisplatin 75 mg/m2; tỷ lệ này là 8% ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ được điều trị bằng cisplatin/etoposid.
Ngoài bệnh thần kinh ngoại biên, các phản ứng bất lợi về thần kinh ở mức độ nặng xảy ra sau khi sử dụng paclitaxel thường hiếm (<1%) và bao gồm động kinh, ngất, mất điều hòa vận động và bệnh não-thần kinh.
Những báo cáo về bệnh thần kinh tự động gây liệt ruột cũng được báo cáo nhưng hiếm, trong nghiên cứu theo dõi tính an toàn của paclitaxel sau khi lưu hành. Rối loạn thần kinh thị giác và rối loạn thị giác cũng được ghi nhận, đặc biệt ở bệnh nhân sử dụng liều cao hơn liều khuyến cáo. Những tác động này thường tự phục hồi. Tuy nhiên cũng có 1 vài ca hiếm về rối loạn thị giác do tổn thương thần kinh thị giác kéo dài. Nghiên cứu an toàn sau khi lưu hành cũng có báo cáo về độc tính trên tai (ù tai, mất thính lực).
Đau khớp/ đau cơ:
Không có mối quan hệ rõ rệt giữa liều lượng và chế độ sử dụng paclitaxel với tần suất và mức độ nghiêm trọng của tác dụng gây đau khớp/đau cơ. Có 60% bệnh nhân điều trị có đau khớp/đau cơ; 8% có triệu chứng nặng. Những triệu chứng này thường thoáng qua, xảy ra trong 2 đến 3 ngày sau khi sử dụng paclitaxel và thuyên giảm trong 1 vài ngày sau đó. Tần suất và mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng trên cơ-xương hầu như không thay đổi trong suốt quá trình trị liệu.
Gan:
Không có mối liên hệ giữa bất thường chức năng gan với liều lượng hoặc chế độ sử dụng paclitaxel. Trong số các bệnh nhân có chức năng gan bình thường, có 7% tăng bilirubin, 22% tăng alkalin phosphatase và 19% tăng AST (SGOT). Sử dụng kéo dài paclitaxel không liên quan đến việc tích lũy độc tính trên gan.
Một số hiếm ca được ghi nhận có hoại tử tế bào gan và bệnh gan-não gây tử vong qua báo cáo nghiên cứu tính an toàn sau khi lưu hành thuốc.
Thận:
Trong số các bệnh nhân được điều trị Sarcoma Kaposi bằng paclitaxel, có 5 bệnh nhân có độc tính ở thận ở mức độ III hoặc IV. Một bệnh nhân nghi ngờ có bệnh thận do HIV mức độ IV phải ngưng trị liệu. 4 bệnh nhân còn lại bị suy thận và tăng creatinin có thể phục hồi.
Tiêu hóa:
Buồn nôn/nôn mửa, tiêu chảy và viêm niêm mạc được ghi nhận với tỷ lệ tương ứng là 52%, 38%, và 31% trên tổng số bệnh nhân. Những biểu hiện này thường nhẹ hoặc trung bình. Viêm niêm mạc lệ thuộc vào chế độ sử dụng và xảy ra thường hơn khi truyền trong 24 giờ so với truyền trong 3 giờ.
ở bệnh nhân Sarcoma Kaposi, buồn nôn/nôn mửa, tiêu chảy và viêm niêm mạc xảy ra với tỷ lệ tương ứng là 69%, 79%, và 28%. Có 1/3 bệnh nhân Sarcoma Kaposi bị tiêu chảy trước khi trị liệu.
Trong nghiên cứu điều trị khỏi đầu ung thư buồng trứng pha 3, tần suất buồn nôn và nôn mửa khi sử dụng paclitaxel phối hợp với cisplatin có vẻ cao hơn so với khi sử dụng chỉ paclitacxel trong điều trị ung thư buồng trứng và ung thư vú. Ngoài ra, tiêu chảy ở bất kỳ độ nào xảy ra cũng thường xuyên hơn so với nhóm đối chứng nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nghiên cứu này.
Một vài ca hiếm báo cáo về biến chứng gây tắc ruột, thủng ruột, viêm tụy, viêm kết tràng thiếu máu và mất nước cũng được ghi nhận trong nghiên cứu về tính an toàn sau khi lưu hành thuốc. Một số rất ít ca xảy ra viêm ruột tịt mặc dù đã sử dụng G-CSF, được ghi nhận ở bệnh nhân chỉ sử dụng paclitaxel hoặc phối hợp với các thuốc hóa trị khác.
Phản ứng tại vị trí tiêm truyền:
Phản ứng tại vị trí tiêm truyền do sự thoát mạch thường là nhẹ và biểu hiện bởi triệu chứng đỏ vùng da có thoát dịch, mỏng da, mất màu da, sưng tại vị trí tiêm truyền. Những phản ứng này xảy ra thưòng xuyên hơn khi sử dụng chế độ truyền trong 24 giờ so với chế độ truyền trong 3 giờ. Sự tái phát các phản ứng trên da ở vị trí thoát mạch khi truyền lại paclitaxel có xảy ra nhưng hiếm. Một vài ca có phản ứng viêm mạch nghiêm trọng, viêm tế bào, chai cứng, tróc da, hoại tử da và xơ cứng được ghi nhận trong nghiên cứu tính an toàn sau khi lưu hành thuốc. Một vài trường hợp, có sự khởi phát phản ứng tại vị trí tiêm truyền xảy ra do truyền kéo dài hoặc xảy ra muộn hơn 1 tuần hoặc 10 ngày.
Chưa có trị liệu đặc hiệu cho các phản ứng thoát mạch. Nếu có xảy ra thoát mạch, cần phải theo dõi chặt chẽ quá trình truyền thuốc.
Các biến cố lâm sàng khác:
Rụng tóc xảy ra trên hầu hết bệnh nhân (87%).
Thay đổi thoáng qua màu da do paclitaxel gây phản ứng quá mẫn cũng được ghi nhận nhưng không gây độc tính trên da. Thay đổi trên móng (thay đổi sắc tố hoặc mất màu móng) xảy ra khoảng 2%.
Phù xảy ra trên 21% bệnh nhân (17% không có phù lúc ban đầu); chỉ có 1% bị phù nặng nhưng không bệnh nhân nào bị buộc phải ngưng điều trị. Phù thường liên quan đến bệnh và tập trung. Phù chỉ chiếm 5% tất cả các đợt trị liệu ở những bệnh nhân bình thường trưóc khi nghiên cứu và không tăng theo thời gian nghiên cứu.
Một số hiếm ca xảy ra phản ứng tại da do xạ trị như nổi mẩn, ngứa, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu mô.
Mệt mỏi, suy nhược cũng đã được ghi nhận.
Một số rất ít ca xảy ra viêm kết mạc tăng tiết nước mắt.
Tiếp xúc do sơ ý:
Khi hít phải thuốc sẽ có triệu chứng khó thở, đau ngực, rát mắt, đau họng, buồn nôn. Khi tiếp xúc tại chỗ gây ngứa ran, nóng rát và đỏ.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Tất cả phương tiện và thuốc men cần thiết cho cấp cứu hồi sức (adrenalin, corticoid, oxygen, dịch truyền, máy trợ tim – hô hấp…) cần phải sẵn sàng.
Trong trường hợp có bệnh thần kinh gây rối loạn vận động thì phải ngừng thuốc, hoặc có thể giảm liều 20%.
Có thể tiếp tục dùng thuốc cho người bệnh bị blốc nhĩ – thất cấp I và phải theo dõi điện tâm đồ. ở người bệnh có rối loạn dẫn truyền nặng hơn thì phải ngừng dùng paclitaxel và cần điều trị trợ tim thích hợp.
Ở bệnh nhân có triệu chứng mẫn cảm nghiêm trọng với paclitaxel, dừng tiêm truyền thuốc kết hợp với các biện pháp điều trị triệu chứng tích cực. Các biện pháp này thường bao gồm sử dụng epinephrin, kháng histamin hay corticosteroid trong trường hợp cần thiết.
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Trong 1 nghiên cứu pha 1 sử dụng paclitaxel liều tăng dần (110-200 mg/m2) và cisplatin (50 hoặc 75 mg/m2) truyền nối tiếp nhau, tỷ lệ suy tủy xảy ra cao hơn khi sử dụng paclitaxel sau khi sử dụng cisplatin, so với sử dụng paclitaxel trước cisplatin. Các số liệu về dược động học từ những bệnh nhân này cho thấy có sự giảm độ thanh thải paclitaxel khoảng 33% khi paclitaxel được sử dụng sau cisplatin.
Sự chuyển hóa của paclitaxel được xúc tác bởi cytochrom P450 isoenzym CYP2C8 và CYP3A4. Cần thận trọng khi sử dụng paclitaxel cùng lúc với các thuốc gây cảm ứng enzym CYP2C8 và CYP3A4 hoặc những thuốc ức chế enzym.
Những báo cáo trên các tài liệu cho thấy nồng dộ doxorubicin (và chất chuyển hóa có hoạt tính doxorubicinol) có thể tăng khi sử dụng phối hợp paclitaxel và doxorubicin.
Theo dữ liệu in-vitro, ketoconazol có thể ức chế khả năng chuyển hóa paclitaxel. Do vậy, cần thận trọng khi điều trị bằng paclitaxel cho các bệnh nhân đang sử dụng ketoconazol.
4.9 Quá liều và xử trí:
Các biến chứng khi quá liều có thể là suy tủy, độc tính trên thần kinh ngoại biên và viêm niêm mạc. Quá liều ở trẻ em có thể liên quan đến độc tính cấp tính do ethanol.
Cách xử trí khi quá liều
Không có thuốc giải độc khi quá liều paclitaxel. Tích cực theo dõi để có biện pháp xử trí kịp thời.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Nhóm dược lý: Thuốc chống ung thư và tác động vào hệ thống miễn dịch. Mã ATC: L01C DOI Cơ chế tác dụng
Paclitaxel có tác dụng thúc đẩy sự lắp ráp các vi quản từ các dimer tubulin và làm ổn định vi quản bằng cách ngăn sự thoái giáng polymer. Sự ổn định này gây nên sự ức chế tái tổ chức động học bình thường của mạng lưó’i vi quản, một hoạt động thiết yếu đối với các chức năng sống kỳ trung gian và nguyên phân tế bào. Thêm vào đó, paclitaxel gây nên sự sắp xếp bất thưòng hay “bó” các vi quản trong suốt vòng đời của tế bào và nhiều thể sao vi quản trong nguyên phân.
Cơ chế tác dụng:
Paclitaxel làm tăng quá trình trùng hợp các dime tubulin tạo thành các ống vi thể và làm ổn định các ống vi thể sẵn có do ức chế quá trình giải trùng hợp. Do đó, ức chế sự tái cấu trúc bình thường của mạng ống vi thể rất quan trọng ở gian kỳ của quá trình phân bào và cả với hoạt động của ty lạp thể. Paclitaxel cũng gây tạo thành các cấu trúc bất thường trong các ống vi thể trong quá trình phân bào, kết quả là phá vỡ các nhiễm sắc thể. Tuy chưa được nghiên cứu kỹ nhưng do cơ chế tác dụng của nó, paclitaxel được coi là chất gây ung thư và độc đối với gen. Paclitaxel có thể ức chế sự tăng sinh tế bào và điều hòa đáp ứng miễn dịch.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Sau khi truyền paclitaxel, nồng độ thuốc trong huyết tương giảm dần theo 2 pha. Pha đầu tiên với nồng độ thuốc giảm nhanh cho thấy thuốc phân bố vào khoang ngoại biên và đào thải. Pha sau có quá trình thải xuất chậm từ khoang ngoại biên.
Các thông số dược động của paclitaxel sau khi truyền 3 giờ và 24 giờ ở liều 135 và 175 mg/m2, được xác định trong 1 nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên pha 3, ở bệnh nhân ung thư buồng trứng và được tóm tắt trong bảng sau.
| Tóm tắt các thông số dược động học – Trị số trung bình | |||||||
| Liều
(mg/m2) |
Thời gian truyền (giờ) | N
(số bệnh nhân) |
Cmax
(ng/ml) |
AUC (0-∞) (ng.giờ/ml) | CLt
(L/giờ/m2) |
T1/2
(giờ) |
|
| 135 | 24 | 2 | 195 | 6300 | 21,7 | 52,7 | |
| 175 | 24 | 4 | 365 | 7993 | 23,8 | 15,7 | |
| 135 | 3 | 7 | 2170 | 7952 | 17,7 | 13,1 | |
| 175 | 3 | 5 | 3650 | 15007 | 12,2 | 20,2 | |
Cmax= Nồng độ đỉnh trong huyết tương
AUC (0-∞) = Diện tích duới đường cong theo nồng độ-thời gian từ thời điểm 0 đến vô cực CLT = Độ thanh thải trên toàn bộ cơ thể
Với thời gian truyền paclitaxel trong 24 giờ, và có sự gia tăng liều 30% (135 mg/m2 so với 175 mg/m2) sẽ làm tăng Cmax khoảng 87% trong khi đó AUC (0-∞) vẫn giữ nguyên tỷ lệ. Tuy nhiên với thời gian truyền trong 3 giờ, và sự gia tăng liều 30%, Cmax và AUC (0-∞) tăng lần lượt là 68% và 89%. Thể tích phân bố biểu kiến trung bình ở trạng thái ổn định với thời gian truyền 24 giờ thay đổi từ 227 đến 688 l/m2, điều này cho thấy paclitaxel được phân bố nhiều ở khoang ngoại mạch và/hoặc gắn vào các mô.
Dược động học của paclitaxel cũng được đánh giá trên bệnh nhân ung thư độ tuổi trưởng thành, sau khi sử dụng các liều duy nhất: 15-135 mg/m2 truyền trong 1 giờ (n=15), 30-275 mg/m2 truyền trong 6 giờ (n=36), và 200-275 mg/m2 truyền trong 24 giờ (n=54) trong các nghiên cứu pha 1 & 2. Trị số CLT và thể tích phân bố cũng tương tự như kết quả nghiên cứu trên pha 3. Dược động học của paclitaxel ở bệnh nhân bị Sarcoma Kaposi do mắc AIDS chưa được nghiên cứu.
Các nghiên cứu in vitro về sự gắn kết với protein huyết thanh khi sử dụng paclitaxel ở các nồng độ từ 0,1 đến 50 mcg/mL cho thấy khoảng 89%-98% thuốc gắn với protein huyết thanh; sự hiện diện của cimetidin, ranitidin, dexamethason hoặc diphenhydramin không ảnh hưởng đến sự gắn kết với protein huyết thanh.
Sau khi truyền paclitaxel liều 15-275 mg/m2 trong 1, 6, hoặc 24 giờ, nồng độ thuốc trung bình trong nước tiểu ở dạng chưa chuyển hóa chiếm từ 1,3% đến 12,6% liều sử dụng. Điều này cho thấy phần lớn thuốc đào thải không qua thận, ở 5 bệnh nhân được sử dụng paclitaxel đánh dấu phóng xạ ở liều 225 hoặc 250 mg/m2 và truyền trong 3 giờ, có 71% dạng chất chứa phóng xạ đào thải trong phân trong 120 giờ và 14% trong nước tiểu. Tổng lượng phóng xạ thu được chiếm khoảng 56% đến 101% liều sử dụng. Trong phân, paclitaxel chiếm khoảng 5% liều phóng xạ sử dụng, trong khi các chất chuyển hóa, chủ yếu là 6α-hydroxypaclitaxel chiếm tỷ lệ còn lại. Các nghiên cứu in vitro với microsom gan nguời và trên các lát mô cho thấy, paclitaxel được chuyển hóa chủ yếu thành 6α-hydroxypaclitaxel bởi cytochrom P450 isozym CYP2C8; và 2 chất chuyển hóa phụ khác là 3’-p-hydroxypaclitaxel và 6α, 3’-p-dihydroxypaclitaxel bởi CYP3A4. In vitro, sự chuyển hóa của paclitaxel thành 6α-hydroxypaclitaxel bị ức chế bởi một số thuốc (ví dụ như ketoconazol, verapamil, diazepam, quinidin, dexamethason, cyclosporin, teniposid, etoposid và vincristin), nhưng nồng độ ức chế sử dụng trong thí nghiệm cao hơn nhiều so với nồng độ đo được in vivo sau khi sử dụng ở liều trị liệu thông thường. Testosteron, 17α-ethinyl estradiol, acid retinoic và quercetin là những chất ức chế đặc hiệu CYP2C8, cũng ức chế sự tạo thành 6α- hydroxypaclitaxel in vitro. Dược động học của paclitaxel có thể bị ảnh hưởng in vivo do các thuốc là cơ chất, chất gây cảm ứng hoặc chất gây ức chế CYP2C8 và/hoặc CYP3A4.
Sự phân bố và độc tính của paclitaxel khi truyền trong 3 giờ được đánh giá trên 35 bệnh nhân có chức năng gan khác nhau. So với bệnh nhân có bilirubin bình thường, nồng độ paclitaxel trong huyết tương của bệnh nhân có sự gia tăng nồng độ bilirubin (< 2 lần giới hạn trên) tăng lên sau khi sử dụng liều 175 mg/m2, nhưng không cho thấy rõ sự gia tăng tần suất và mức độ trầm trọng của độc tính. Ở 5 bệnh nhân có nồng độ bilirubin toàn phần cao gấp 2 lần giới hạn trên, mức độ suy tủy có tăng nhưng không đạt ý nghĩa thống kê, thậm chí ở liều thấp (110 mg/m2), và không thấy có sự gia tăng nồng độ trong huyết tương. Tác động của suy thận trên sự phân bố paclitaxel chưa được nghiên cứu.
Chưa có nghiên cứu chính thức nào về sự tương tác có thể xảy ra khi dùng paclitaxel đồng thời với các thuốc khác..
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Ethanol khan, polyoxyl 35 dầu thầu dầu
6.2. Tương kỵ :
Tránh để dung dịch không pha loãng tiếp xúc với thiết bị làm bằng PVC sử dụng để pha chế dịch truyền. Các số liệu công bố về thành phần DEHP [di-(2-ethylhexyl) phthalate] cho thấy hàm lượng chất này tăng theo thời gian và nồng độ, khi dung dịch pha loãng được pha chế trong bình chứa làm bằng PVC. Vì thế không khuyến cáo sử dụng bộ phận chứa hoặc bộ truyền dịch làm bằng PVC. Để hạn chế tối đa sự tiếp xúc của bệnh nhân với DEHP [di-(2-ethylhexyl)phthalate] có thể thoát ra từ các túi truyền hoặc dụng cụ truyền làm bằng PVC, cần sử dụng các dụng cụ làm bằng thủy tinh, Polypropylen hoặc túi nhựa Polypropylen, polyolefin và truyền qua ống dẫn polyethylen.
6.3. Bảo quản:
Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°c. Tránh ánh sáng.
Sau khi pha: Dung dịch pha loãng ổn định về mặt vật lý và hóa học trong 27 giờ ở nhiệt độ môi, trường (khoảng 25°C) và ánh sáng phòng.
6.4. Thông tin khác :
Chưa có thông tin.
6.5 Tài liệu tham khảo:
HDSD Thuốc Intaxel do Fresenius Kabi Oncology Ltd sản xuất (2019).
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
