Thông tin tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc Lopinavir + Ritonavir
Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng của Thuốc Lopinavir + Ritonavir (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Lopinavir + Ritonavir
Phân loại: Thuốc kháng virus đường dùng toàn thân, ức chế protease, điều trị nhiễm HIV, dạng thuốc phối hợp.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): J05AR10.
Biệt dược gốc:
Thuốc Generic: Aluvia, Lopimune Tablets, Lopinavir 200 mg and Ritonavir 50mg tablets, Ripinavir.
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén bao phim Lopinavir 200mg, ritonavir 50mg.
Thuốc tham khảo:
| LOPINAVIR 200 MG AND RITONAVIR 50MG TABLETS | ||
| Mỗi viên nén bao phim có chứa: | ||
| Lopinavir | …………………………. | 200 mg |
| Ritonavir | …………………………. | 50 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Lopinavir + Ritonavir được chỉ định phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác điều trị cho bệnh nhân nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV-1) trên các đối tượng người lớn, trẻ vị thành niên và trẻ em từ 2 tuổi trở lên.
Lựa chọn Lopinavir + Ritonavir để điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV-1 đã từng sử dụng thuốc ức chế protease nên dựa vào xét nghiệm đề kháng virus và tiền sử điều trị của bệnh nhân .
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Dùng đường uống.
Viên nén được dùng đường uống và phải nuốt trực tiếp, không được nhai, bẻ vỡ hoặc nghiền nát. Viên nén Lopinavir + Ritonavir có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Liều dùng:
Điều trị theo phác đồ hướng dẫn của chương trình phòng chống HIV/AIDS – Bộ Y tế.
Sử dụng cho người lớn và trẻ vị thành niên: Lopinavir + Ritonavir được chỉ định với liều chuẩn là 400/100mg (2 viên 200/50mg) 2 lần mỗi ngày dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Ở bệnh nhân trưởng thành, trong những trường hợp cần thiết dùng liều 1 lần mỗi ngày, Lopinavir + Ritonavir có thể được chỉ định với liều 800/200mg (4 viên 200/50mg) 1 lần mỗi ngày dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Cần hạn chế sử dụng liều 1 lần mỗi ngày cho những bệnh nhân có rất ít đột biến liên quan đến thuốc ức chế protease (nghĩa là ít hơn 3 đột biến liên quan đến thuốc ức chế protease được mô tả trong kết quả của thử nghiệm lâm sàng, xem phần Dược lực học để biết thông tin đầy đủ về các đối tượng bệnh nhân) và nên chú ý đến những nguy cơ giảm khả năng duy trì hiệu quả tiêu diệt virus và nguy cơ cao bị tiêu chảy so với phác đồ chuẩn được khuyến cáo là dùng 2 lần mỗi ngày.
Sử dụng cho bệnh nhân nhi (trẻ từ 2 tuổi trở lên): Liều dùng của Lopinavir + Ritonavir được chỉ định cho người lớn (400/100mg 2 lần mỗi ngày) có thể áp dụng cho trẻ có cân nặng từ 40kg trở lên hoặc diện tích bề mặt cơ thể lớn hơn 1,4m2 (BSA)*. Trường hợp trẻ em có cân nặng dưới 40kg hoặc diện tích bề mặt từ 0,5 đến 1,4m2 và có thể dùng thuốc dạng viên nén xin tham khảo thêm tờ tóm tắt đặc tính sản phẩm của viên nén Lopinavir + Ritonavir 100mg/25mg. Theo các dữ liệu sẵn có còn hạn chế, không nên dùng lopinavir/ritonavir phác đồ 1 lần mỗi ngày cho bệnh nhân nhi .
Bệnh nhân suy gan: Ở bệnh nhân nhiễm HIV bị suy gan mức độ nhẹ và trung bình, nồng độ lopinavir tăng khoảng 30% nhưng sự tăng này không đem lại sự thay đổi nào có ý nghĩa lâm sàng . Không có dữ liệu về bệnh nhân suy gan nặng. Không nên sử dụng Lopinavir + Ritonavir cho bệnh nhân suy gan nặng .
Bệnh nhân suy thận: Độ thanh thải tại thận của lopinavir và ritonavir không đáng kể nên có ít khả năng nồng độ thuốc trong huyết thanh tăng ở bệnh nhân suy thận. Do lopinavir và ritonavir gắn mạnh với protein nên ít có khả năng thuốc có thể được loại bỏ đáng kể bằng thẩm tích máu hoặc thẩm phân phúc mạc.
Phụ nữ có thai và sau sinh
Không cần điều chỉnh liều lopinavir/ritonavir cho phụ nữ có thai và sau sinh
Không khuyến cáo dùng phác đồ lopinavir/ritonavir 1 lần/mỗi ngày cho phụ nữ có thai do thiếu dữ liệu lâm sàng và dược động học.
4.3. Chống chỉ định:
Lopinavir + Ritonavir chống chỉ định với bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với lopinavir, ritonavir hay với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Bệnh nhân bị suy gan nặng.
Lopinavir + Ritonavir chứa lopinavir và ritonavir là những chất ức chế CYP3A của hệ thống enzym chuyển hóa thuốc CYP450. Không nên phối hợp Lopinavir + Ritonavir với các thuốc có độ thanh thải phụ thuộc cao vào CYP3A vì nồng độ thuốc trong huyết tương cao liên quan đến những biến cố nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng.
4.4 Thận trọng:
Suy gan: Tính an toàn và hiệu quả của Lopinavir + Ritonavir chưa được thiết lập ở bệnh nhân rối loạn đáng kể chức năng gan. Lopinavir + Ritonavir chống chỉ định với bệnh nhân suy gan nặng . Bệnh nhân bị viêm gan B hoặc viêm gan C mạn tính điều trị với liệu pháp phối hợp thuốc kháng retrovirus có nguy cơ cao gặp các phản ứng có hại nghiêm trọng đe dọa tính mạng liên quan đến gan. Khi sử dụng phối hợp các thuốc kháng virus điều trị viêm gan B, C, cần tham khảo các thông tin liên quan của các chế phẩm này.
Bệnh nhân có tiền sử rối loạn chức năng gan bao gồm viêm gan mạn tính có các bất thường về chức năng gan tăng trong suốt quá trình điều trị bằng phác đồ phối hợp các thuốc kháng retrovirus và cần phải theo dõi theo các hướng dẫn thực hành điều trị chuẩn. Nếu dấu hiệu bệnh gan trở nên trầm trọng hơn thì cần phải xem xét tạm dừng hoặc ngừng hẳn thuốc.
Tăng nồng độ enzym transaminase kèm theo có/hoặc không tăng nồng độ bilirubin đã được báo cáo ở bệnh nhân nhiễm đơn HIV-1 đơn thuần và ở bệnh nhân điều trị dự phòng sau 7 ngày sử dụng lopinavir/ritonavir phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. Một số trường hợp rối loạn chức năng gan nghiêm trọng cũng đã được ghi nhận.
Các xét nghiệm phù hợp nên được tiến hành trước khi bắt đầu điều trị với lopinavir/ritonavir và theo dõi chặt chẽ trong suốt quá trình điều trị.
Suy thận: Do độ thanh thải tại thận của lopinavir và ritonavir không đáng kể nên có ít khả năng nồng độ thuốc trong huyết thanh tăng ở bệnh nhân suy thận. Do lopinavir và ritonavir gắn mạnh với protein nên ít có khả năng thuốc được loại bỏ đáng kể bằng thẩm tích máu hoặc thẩm phân phúc mạc.
Bệnh máu khó đông: Đã có những báo cáo về sự gia tăng tình trạng chảy máu bao gồm tụ máu dưới da tự phát, tụ máu khớp ở bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông tuýp A và tuýp B sử dụng các thuốc ức chế protease. Một số bệnh nhân đã được bổ sung yếu tố VIII. Trong hơn một nửa số trường hợp được báo cáo, bệnh nhân vẫn tiếp tục được điều trị hoặc bắt đầu điều trị lại với các các thuốc ức chế protease nếu thuốc đã bị dừng trước đó. Mối quan hệ nhân quả đã được xác định mặc dù cơ chế tác dụng vẫn chưa được làm sáng tỏ. Vì vậy những bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông cần thận trọng với khả năng gia tăng tình trạng chảy máu.
Viêm tụy
Viêm tụy đã được ghi nhận ở bệnh nhân điều trị với Lopinavir + Ritonavir bao gồm cả những bệnh nhân có tăng triglycerid máu tiến triển. Đa số các trường hợp đã có tiền sử viêm tụy và/hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc khác có thể gây viêm tụy. Nồng độ triglycerid tăng rõ rệt là một nhân tố nguy cơ gây viêm tụy. Bệnh nhân nhiễm HIV tiến triển có thể có nguy cơ tăng triglycerid máu và bị viêm tụy.
Nên cân nhắc đến viêm tụy khi xuất hiện các triệu chứng lâm sàng (buồn nôn, nôn, đau bụng) hoặc các xét nghiệm cận lâm sàng bất thường (nồng độ amylase hoặc lipase trong huyết thanh tăng). Cần tiến hành đánh giá những bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng trên, nên ngừng sử dụng Lopinavir + Ritonavir nếu bệnh nhân được chẩn đoán viêm tụy .
Hội chứng hoạt hóa lại hệ miễn dịch
Các bệnh nhân nhiễm HIV bị suy giảm miễn dịch nặng khi bắt đầu liệu pháp phối hợp các thuốc kháng retrovirus (CART) có thể bị gia tăng phản ứng viêm đối với các tác nhân nhiễm trùng cơ hội không triệu chứng hoặc các nhiễm trùng cơ hội còn sót lại và gây ra tình trạng lâm sàng nghiêm trọng hoặc làm nặng thêm các triệu chứng. Thông thường những phản ứng này xảy ra trong vài tuần hoặc vài tháng đầu khi bắt đầu liệu pháp CART. Các bệnh thường gặp là viêm võng mạc do Cytomegalovirus, nhiễm trực khuẩn Mycobacterium tại chỗ và/hoặc toàn thân, viêm phổi do Pneumocystis jiroveci. Bất kỳ triệu chứng viêm nào nên được đánh giá và điều trị nếu cần thiết.
Đã có báo cáo về các rối loạn tự miễn dịch (như bệnh Graves’) xảy ra trong khi kích hoạt hệ miễn dịch; tuy nhiên, thời gian bắt đầu xuất hiện các rối loạn này là khác nhau và có thể xảy ra sau vài tháng điều trị.
Hoại tử xương: Mặc dù bệnh nguyên có sự tham gia của nhiều yếu tố (bao gồm việc sử dụng corticoid, rượu, suy giảm miễn dịch nặng, chỉ số khối cơ thể cao) nhưng các trường hợp hoại tử xương đã được ghi nhận ở bệnh nhân nhiễm HIV tiến triển và/hoặc sử dụng phối hợp các thuốc kháng retrovirus (CART). Cần tham khảo ý kiến bác sĩ nếu có các triệu chứng đau, nhức, cứng khớp hoặc khó di chuyển.
Kéo dài khoảng PR: Lopinavir/ritonavir được ghi nhận gây kéo dài khoảng PR ở mức vừa phải không có triệu chứng ở người tình nguyện khỏe mạnh. Đã ghi nhận rất ít báo cáo về block nhĩ thất độ 2 hoặc độ 3 ở bệnh nhân mắc bệnh tim cấu trúc hoặc có bất thường hệ thống dẫn truyền trước đó hoặc ở bệnh nhân sử dụng các thuốc gây kéo dài khoảng PR (chẳng hạn verapamil hay atazanavir) khi họ sử dụng lopinavir/ritonavir. Nên thận trọng khi sử dụng Lopinavir + Ritonavir cho những đối tượng bệnh nhân này .
Các thông số về trọng lượng và chuyển hóa: Trong quá trình điều trị thuốc kháng virus có thể xuất hiện sự tăng trọng lượng và tăng nồng độ lipid và glucose huyết. Sự thay đổi này có thể là một phần liên quan đến việc kiểm soát bệnh và chế độ sinh hoạt. Với lipid, có một vài trường hợp cho thấy có ảnh hưởng đến việc điều trị, trong khi đó không có bằng chứng rõ ràng cho thấy việc tăng trọng lượng liên quan đến bất kỳ việc điều trị cụ thể nào. Sự kiểm tra nồng độ lipid và glucose huyết là căn cứ tham khảo cho việc xây dựng hướng dẫn điều trị HIV. Nên xử trí tình trạng rối loạn lipid bằng các biện pháp lâm sàng phù hợp.
Lưu ý khác: Lopinavir + Ritonavir không phải thuốc điều trị tận gốc nhiễm virus HIV hay bệnh AIDS. Do đó vẫn có nguy cơ lây nhiễm HIV cho người khác qua quan hệ tình dục hoặc qua đường máu khi dùng Lopinavir + Ritonavir. Vì vậy, nên có những biện pháp thận trọng phù hợp. Những bệnh nhân đang sử dụng Lopinavir + Ritonavir vẫn có thể tiến triển tình trạng nhiễm trùng hoặc các bệnh khác liên quan đến HIV và bệnh AIDS.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Chưa có nghiên cứu nào về tác dụng đối với khả năng lái xe và vận hành máy móc được công bố. Bệnh nhân nên được thông báo về tác dụng không mong muốn buồn nôn đã được báo cáo khi sử dụng Lopinavir + Ritonavir .
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: B3
US FDA pregnancy category: NA
Thời kỳ mang thai:
Theo nguyên tắc, khi quyết định sử dụng thuốc kháng retrovirus để điều trị nhiễm HIV ở phụ nữ có thai và để hạn chế nguy cơ lây nhiễm HIV trực tiếp sang trẻ sơ sinh, các dữ liệu về sử dụng thuốc trên động vật cũng như kinh nghiệm lâm sàng trên phụ nữ có thai cần được đưa vào để mô tả tính an toàn cho thai nhi.
Lopinavir có thể sử dụng cho phụ nữ mang thai nếu cần thiết.
Thời kỳ cho con bú:
Nghiên cứu trên chuột cho thấy lopinavir được bài tiết qua sữa. Hiện chưa rõ thuốc có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Theo nguyên tắc, người mẹ nhiễm HIV nên được khuyến cáo không cho con bú dưới bất kỳ hình thức nào để tránh lây nhiễm HIV.
Ảnh hưởng lên khả năng sinh sản:
Nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản. Hiện không có dữ liệu nào về ảnh hưởng của lopinavir/ritonavir trên khả năng sinh sản ở người.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Những biến cố sau đây đã được xác định là phản ứng có hại. Tất cả các biến cố từ mức độ trung bình đến nặng đã được đưa vào để tính tần suất, cho dù mối quan hệ nhân quả đã được đánh giá hay không. Các phản ứng có hại được trình bày theo nhóm cơ quan hệ thống. Trong mỗi nhóm, tác dụng không mong muốn được liệt kê theo thứ tự giảm dần của độ nghiêm trọng: hay gặp (≥1/10), thường gặp (≥1/100 đến <1/10), ít gặp (≥1/1000 đến <1/100) và không rõ (không thể ước lượng được từ các dữ liệu sẵn có).
Hay gặp, ADR ≥ 1/10
Nhiễm khuẩn và nhiễm kí sinh trùng: Nhiễm khuẩn đường hỗ hấp trên.
Rối loạn đường tiêu hoá: Tiêu chảy, buồn nôn.
Thường gặp, 1/10 ≤ ADR > 1/100
Nhiễm khuẩn và nhiễm kí sinh trùng: Nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới, nhiễm khuẩn da bao gồm viêm mô tế bào, viêm nang lông và nhọt.
Rối loạn máu và hệ bạch huyết: Thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, bệnh Iympho bạch huyết.
Rối loạn hệ miễn dịch: Phản ứng quá mẫn bao gồm mày đay và phù mạch.
Rối loạn nội tiếp: Giảm năng tuyến sinh dục.
Rối loạn chuyển hoá và dinh dưỡng: Rối loạn đường huyết bao gồm cả đái tháo đường tăng triglycerid máu, tăng cholesterol máu, giảm cân, giảm cảm giác ngon miệng.
Rối loạn tâm thần: Lo âu.
Rối loạn hệ thần kinh: Đau đầu (bao gồm đau nửa đầu), bệnh thần kinh bao gồm bệnh thần kinh ngoại vi), chóng mặt, mất ngủ.
Rối loạn mắt: Giảm thị lực.
Rối loạn tai và mê đạo: Ù tai, chóng mặt.
Rối loạn mạch máu: Tăng huyết áp.
Rối loạn đường tiêu hoá: Viêm tuỵ, trào ngược dạ dạy thực quản, viêm dạ dày – ruột và viêm đại tràng, nôn, đau bụng (trên và dưới), căng phồng bụng, khó tiêu, bệnh trĩ, đầy hơi.
Rối loạn gan mật: Viêm gan bao gồm tăng AST, ALT và GGT.
Rối loạn da và tổ chức dưới da: Teo mỡ vùng mặt do loạn dưỡng mỡ, phát ban bao gồm ban sẩn, viêm da/ban bao gồm eczema và viêm tiết bã nhờn, mồ hôi đêm, ngứa.
Rối loạn cơ xương và mô liên kết: Đau cơ, đau bó cơ xương bao gồm đau khớp và đau lưng, rối loạn cơ như yếu cơ và co cứng cơ.
Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú: Rối loạn chức năng cương dương ở nam giới. Rối loạn kinh nguyệt, mất kinh, rong kinh ở nữ giới.
Rối loạn chung va tình trạng của vị trí đưa thuốc: Mệt mỏi bao gồm suy nhược.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Rối loạn hệ miễn dịch: Hội chứng tái tạo miễn dịch.
Rối loạn chuyển hoá và dinh dưỡng: Tăng cân, tăng cảm giác ngon miệng.
Rối loạn tâm thần: Giấc mơ bất thường, giảm ham muốn tình dục.
Rối loạn hệ thần kinh: Tai biến mạch máu não, co giật, loạn vị giác, mất vị giác, run.
Rối loạn tim: Xơ vữa động mạch như nhồi máu cơ tim, block nhĩ thất, suy van ba lá.
Rối loạn đường tiêu hoá: Xuất huyết tiêu hoá bao gồm loét tiêu hoá, viêm tá tràng, viêm dạ dày và xuất huyết trực tràng, viêm miệng và loét miệng, rối loạn đại tiện, táo bón, khô miệng.
Rối loạn gan mật: Gan nhiễm mỡ, gan to, viêm đường mật, tăng bilirubin huyết.
Rối loạn da và tổ chức dưới da: Rụng tóc, viêm mao mạch, viêm mạch.
Rối loạn cơ xương và mô liên kết: Tiêu cơ vân, hoại tử xương.
Rối loạn thận và đường tiết niệu: Giảm độ thanh thải creatinin, viêm thận, huyết niệu.
Không rõ
Rối loạn gan mật: Vàng da.
Rối loạn da và tổ chức dưới da: Hội chứng Steven-Johnson, hồng ban đa dạng, hoại tử biểu bì nhiễm độc.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Lopinavir + Ritonavir chứa lopinavir và ritonavir đều có tác dụng ức chế CYP3A của hệ thống enzym chuyển hóa thuốc CYP450 trên in vitro. Sử dụng đồng thời Lopinavir + Ritonavir với các thuốc chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A có thể làm tăng nồng độ các thuốc này trong huyết tương dẫn tới tăng tác dụng điều trị và phản ứng có hại của chúng. Lopinavir + Ritonavir không ức chế CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 hoặc CYP1A ở nồng độ được ghi nhận trên lâm sàng .
Nghiên cứu in vivo cho thấy Lopinavir + Ritonavir tự cảm ứng chuyển hóa của chính mình và làm tăng chuyển hóa sinh học của một số thuốc chuyển hóa qua enzym cytochrom P450 (bao gồm CYP2C9 và CYP2C19) và qua phản ứng liên hợp với acid glucuronic. Điều này làm giảm nồng độ trong huyết tương và giảm hiệu quả điều trị của các thuốc sử dụng đồng thời.
Các thuốc chống chỉ định đặc biệt do gây tương tác nghiêm trọng và có khả năng gây biến cố bất lợi nghiêm trọng được liệt kê trong phần Chống chỉ định.
Tất cả các nghiên cứu về tương tác, nếu không có mô tả đặc biệt nào khác đều được tiến hành với viên nang lopinavir/ritonavir thì nồng độ của lopinavir thấp hơn khoảng 20% so với khi dùng viên nén 200/50mg.
Không khuyến cáo sử dụng đồng thời Lopinavir + Ritonavir với: Tadalafil, chỉ định điều trị tăng huyết áp động mạch phổi, Acid fusidic, chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn xương khớp , Salmeterol, Rivaroxaban.
Không khuyến cáo sử dụng đồng thời Lopinavir + Ritonavir với atorvastatin. Nếu việc sử dụng atorvastatin là thực sự cần thiết thì nên sử dụng liều thấp nhất có thể và phải theo dõi cẩn thận tính an toàn. Cần thận trọng và cân nhắc giảm liều khi sử dụng phối hợp Lopinavir + Ritonavir với rosuvastatin. Nếu cần điều trị bằng thuốc ức chế HMG-CoA reductase, nên lựa chọn pravastatin hoặc fluvastatin .
Thuốc ức chế PDE5
Thận trọng đặc biệt khi chỉ định sildenafil, tadalafil hoặc vardenafil để điều trị rối loạn cương dương cho bệnh nhân đang sử dụng Lopinavir + Ritonavir. Sử dụng đồng thời Lopinavir + Ritonavir với các thuốc này làm tăng nồng độ của các thuốc và có thể gây ra các phản ứng có hại liên quan như hạ huyết áp, ngất, thay đổi thị giác và cương dương kéo dài . Chống chỉ định sử dụng đồng thời avanafil hoặc vardenafil và lopinavir/ritonavir . Chống chỉ định sử dụng đồng thời sildenafil để điều trị tăng áp lực động mạch phổi với Lopinavir + Ritonavir .
Thận trọng đặc biệt khi kê đơn Lopinavir + Ritonavir và các thuốc gây kéo dài khoảng QT như: chlorpheniramin, quinidin, erythromycin, clarithromycin. Thực vậy, Lopinavir + Ritonavir làm tăng nồng độ của các thuốc này khi dùng phối hợp và có thể làm tăng phản ứng có hại liên quan đến tim. Các biến cố trên tim đã được ghi nhận với Lopinavir + Ritonavir trong nghiên cứu tiền lâm sàng; do đó những ảnh hưởng trên tim của Lopinavir + Ritonavir không thể loại trừ
Không khuyến cáo sử dụng đồng thời Lopinavir + Ritonavir với rifampicin. Rifampicin khi phối hợp với Lopinavir + Ritonavir làm giảm nồng độ lopinavir dẫn đến giảm đáng kể hiệu quả điều trị của lopinavir. Nồng độ thích hợp của lopinavir/ritonavir có thể đạt được khi sử dụng Lopinavir + Ritonavir liều cao hơn nhưng điều này có liên quan đến nguy cơ cao gây độc trên gan và trên tiêu hóa. Do đó, nên tránh sử dụng phối hợp trừ khi thực sự cần thiết .
Việc sử dụng đồng thời Lopinavir + Ritonavir và fluticason hoặc các glucocorticoid khác chuyển hóa qua CYP3A4 như budesonid và triamcinolon không được khuyến cáo trừ khi lợi ích điều trị vượt trội nguy cơ tác dụng toàn thân của corticoid bao gồm cả hội chứng Cushing và ức chế tuyến thượng thận .
4.9 Quá liều và xử trí:
Cho đến nay, dữ liệu về quá liều Lopinavir + Ritonavir cấp tính ở người còn hạn chế.
Những triệu chứng lâm sàng đã được ghi nhận trên chó bao gồm tăng tiết nước bọt, nôn và tiêu chảy/phân bất thường. Các dấu hiệu ngộ độc đã được ghi nhận trên chuột nhắt, chuột cống và chó bao gồm giảm hoạt động, mất điều hòa, gầy mòn, mất nước và run.
Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho trường hợp quá liều Lopinavir + Ritonavir. Nên xử trí quá liều Lopinavir + Ritonavir bằng các biện pháp hỗ trợ chung bao gồm theo dõi dấu hiệu sinh tồn và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Khi có chỉ định cần loại bỏ lượng thuốc chưa hấp thu qua niêm mạc ruột bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày. Sử dụng than hoạt cũng có thể giúp loại bỏ phần thuốc chưa được hấp thu. Lopinavir + Ritonavir gắn mạnh với protein vì vậy thẩm tích có thể không hiệu quả trong việc loại bỏ đáng kể thành phần có hoạt tính.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Nhóm trị liệu: Thuốc kháng virus đường dùng toàn thân, ức chế protease, điều trị nhiễm HIV, dạng thuốc phối hợp, mã ATC: J05AR10
Đây là một công thức phối hợp của lopinavir và ritonavir. Lopinavir là một chất ức chế HIV protease. Khi dùng phối hợp với ritonavir, ritonavir ức chế sự chuyển hóa qua trung gian CYP3A của lopinavir, do đó làm tăng nồng độ lopinavir trong huyết tương.
Hoạt chất kháng virus là lopinavir. Lopinavir là chất ức chế enzym protease của virus HIV-1 và HIV-2. Sự ức chế protease của HIV ngăn cản thủy phân gag-pol polyprotein dẫn đến hình thành ra các virus không hoàn chỉnh và không lây nhiễm.
Hoạt tính kháng virus trên in vitro:
Hoạt tính kháng virus trên in vitro của lopinavir với chủng HIV phòng thí nghiệm và phân lập từ lâm sàng đã được đánh giá tương ứng trên các dòng nguyên bào lympho và các tế bào lympho máu ngoại biên gây nhiễm. Trong trường hợp không có mặt huyết thanh người, IC50 trung bình của lopinavir với 5 chủng HIV-1 phòng thí nghiệm là 19 nM. Trong trường hợp không có mặt và có 50% huyết thanh người thì giá trị IC50 trung bình của lopinavir với chúng HIV-1IIIB trên dòng tế bào MT4 tương ứng là 17 nM và 102 nM. Ở trường hợp không có mặt huyết thanh người, giá trị EC50 trung bình của lopinavir với một số chủng HIV-1 được phân lập từ lâm sàng là 6,5 nM.
Kháng thuốc
Chọn lọc kháng thuốc trên in vitro: Một số chủng phân lập HIV-1 giảm nhạy cảm với lopinavir đã được chọn lọc trên in vitro. HIV-1 được nuôi cấy trong môi trường có chứa lopinavir đơn độc và chứa liponavir kết hợp ritonavir ở các tỷ lệ nồng độ tương ứng với khoảng nồng độ được ghi nhận trong quá trình điều trị bằng Lopinavir + Ritonavir. Phân tích kiểu gen và kiểu hình các virus được chọn lọc trong môi trường này cho thấy sự có mặt của ritonavir, với các nồng độ thử không ảnh hưởng đến việc chọn lọc virus kháng lopinavir. Nhìn chung, phân tích đặc điểm kiểu hình đề kháng chéo trên in vitro giữa lopinavir và các thuốc ức chế protease khác cho thấy sự giảm nhạy cảm với lopinavir có mối tương quan chặt chẽ với sự giảm nhạy cảm với ritonavir và indinavir, nhưng không có mối tương quan chặt chẽ nào với sự giảm nhạy cảm với amprenavir, saquinavir và nelfinavir.
Phân tích kháng thuốc ở bệnh nhân chưa điều trị thuốc ARV: Trong các nghiên cứu lâm sàng với số lượng hạn chế chủng phân lập được lựa chọn đề kháng lopinavir chưa được ghi nhận ở bệnh nhân mới không có kháng ức chế protease ở mức nền (xem thêm thông tin chi tiết trong các thử nghiệm lâm sàng).
Kháng chéo: Hoạt tính của các thuốc ức chế protease với các chủng phân lập có sự tăng đề kháng với lopinavir sau khi điều trị lopinavir/ritonavir ở bệnh nhân đã từng sử dụng thuốc ức chế protease: Sự có mặt của hiện tượng kháng chéo với các thuốc ức chế protease khác đã được phân tích trên 18 chủng phân lập bật lại cho thấy có sự tiến triển của đề kháng lopinavir trong 3 nghiên cứu pha II và 1 nghiên cứu pha III của lopinavir/ritonavir trên bệnh nhân đã từng sử dụng thuốc ức chế protease. Giá trị IC50 trung bình của lopinavir với 18 chủng phân lập nền và bật lại tương ứng gấp 6,9 và 63 lần so với chủng HIV hoang dại. Nhìn chung, các chủng phân lập bật lại đều lưu giữ được (nếu kháng chéo ở mức nền) hoặc phát triển kháng chéo đáng kể với indinavir, saquinavir và atazanavir. Giảm nhẹ sinh hoạt tính của amprenavir giảm nhẹ đã được ghi nhận với giá trị IC50 trung bình tăng từ 3,7 đến 8 lần tương ứng với các chủng nền và chủng bật lại. Những chủng phân lập còn nhạy cảm với tipranavir tăng giá trị IC50 trung bình tương ứng 1,9 và 1,8 lần với các chủng nền và chủng bật lại so với chủng virus hoang dại. Nên tham khảo tóm tắt đặc tính sản phẩm của Aptivus để bổ sung thêm thông tin sử dụng tipranavir bao gồm các yếu tố kiểu hình dự đoán đáp ứng trong điều trị HIV-1 đã kháng lại lopinavir.
Cơ chế tác dụng:
Hoạt chất kháng virus của Lopinavir + Ritonavir là lopinavir. Lopinavir là chất ức chế enzym protease của virus HIV-1 và HIV-2. Sự ức chế protease của HIV ngăn cản thủy phân gag-pol polyprotein dẫn đến hình thành ra các virus không hoàn chỉnh và không lây nhiễm.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Hấp thu
Dùng đa liều 400/100mg lopinavir/ritonavir 2 lần mỗi ngày trong 2 tuần với điều kiện không hạn chế về chế độ ăn cho thấy nồng độ đỉnh của lopinavir trong huyết tương (Cmax) (giá trị trung bình ± SD) là 12,3±5,4 μg/mL, xuất hiện khoảng 4 giờ sau khi dùng thuốc. Nồng độ đáy ở trạng thái ổn định thu được trước khi sử dụng liều buổi sáng là 8,1±5,7 μg/mL. Giá trị AUC của lopinavir với khoảng cách liều là 12 giờ đạt trung bình là 113,2±60,5 μg.giờ/mL. Sinh khả dụng tuyệt đối của lopinavir khi phối hợp với ritonavir chưa được thiết lập trên người.
Ảnh hưởng của thức ăn đến hấp thu qua đường uống: Sử dụng liều đơn viên nén Lopinavir + Ritonavir 400/100mg với chế độ ăn đầy đủ (giàu chất béo, 872kCal, 56% lượng calo được cung cấp từ chất béo) được so sánh với khi dùng thuốc lúc đói cho thấy không có sự thay đổi đáng kể giá trị về Cmax và AUCinf. Do đó, viên nén Lopinavir + Ritonavir có thể sử dụng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Viên nén Lopinavir + Ritonavir ít bị biến đổi dược động học do điều kiện ăn uống hơn so với viên nang mềm Lopinavir + Ritonavir.
Phân bố: Ở trạng thái ổn định, tỷ lệ lopinavir gắn với protein trong huyết tương khoảng 98-99%. Lopinavir gắn với cả alpha-1-acid glycoprotein (AAG) và albumin, tuy nhiên lopinavir có ái lực cao hơn với AAG. Ở trạng thái ổn định, liên kết lopinavir với protein vẫn hằng định trong khoảng nồng độ đã được ghi nhận sau khi sử dụng Lopinavir + Ritonavir liều 400/100mg 2 lần mỗi ngày và tỷ lệ này là tương tự giữa nhóm người tình nguyện khỏe mạnh và nhóm bệnh nhân nhiễm HIV.
Chuyển hóa: Thử nghiệm in vitro tiến hành trên microsom gan người cho thấy lopinavir chủ yếu được chuyển hóa bằng quá trình oxy hóa khử. Lopinavir chuyển hóa chủ yếu bởi hệ thống cytochrom P450 tại gan, phần lớn là do nhóm isozym CYP3A. Ritonavir là một thuốc ức chế mạnh CYP3A, ức chế quá trình chuyển hóa của lopinavir vì vậy làm tăng nồng độ của lopinavir trong huyết tương. Một nghiên cứu sử dụng liponavir gắn đồng vị phóng xạ 14C-lopinavir tiến hành trên người cho thấy 89% hoạt tính phóng xạ trong huyết tương sau khi dùng 1 liều Lopinavir + Ritonavir 400/100mg là do chất mẹ. Có ít nhất 13 dẫn chất chuyển hóa chất oxy hóa từ liponavir được tìm thấy trên người. Cặp đồng phân epime của chất chuyển hóa tại các vị trí 4-oxo và 4-hydro là chất chuyển hóa chính có hoạt tính kháng virus nhưng hoạt tính phóng xạ trong huyết tương rất thấp. Ritonavir có tác dụng cảm ứng enzym dẫn đến tự cảm ứng chuyển hóa của chính nó và có thể cảm ứng sự chuyển hóa của lopinavir. Nồng độ lopinavir từ liều dùng trước giảm trong suốt thời gian dùng đa liều và nồng độ này ổn định sau khoảng 10 ngày đến 2 tuần.
Thải trừ
Sau khi sử dụng 14C-lopinavir/ritonavir liều 400/100mg có khoảng 10,4±2,3% và 82,6±2,5% liều dùng của 14C-lopinavir được phát hiện trong nước tiểu và phân. Lượng lopinavir không bị biến đổi chiếm khoảng 2,2% và 19,8% liều dùng xuất hiện tương ứng trong nước tiểu và phân. Sau khi sử dụng đa liều, có ít hơn 3% lượng lopinavir bài tiết trong nước tiểu dưới dạng không bị biến đổi. Thời gian bán thải của lopinavir với khoảng cách đưa liều 12 giờ trung bình khoảng 5-6 giờ, độ thanh thải đường uống biểu kiến (CL/F) của lopinavir là 6 đến 7 L/giờ.
Chế độ dùng 1 lần mỗi ngày: dược động học của lopinavir/ritonavir liều dùng 1 lần mỗi ngày được đánh giá trên bệnh nhân bị nhiễm HIV chưa từng điều trị với thuốc kháng retrovirus. Lopinavir/ritonavir liều 800/200mg được dùng phối hợp với emtricitabin 200mg và tenofovir DF 300mg thành một chế độ liều dùng 1 lần mỗi ngày. Sử dụng đa liều lopinavir/ritonavir 800/200mg 1 lần mỗi ngày trong 2 tuần trong điều kiện hạn chế về chế độ ăn cho nồng độ đỉnh của lopinavir trong huyết tương (Cmax) (giá trị trung bình ± SD) là 14,8±3,5 μg/mL, xuất hiện khoảng 6 giờ sau khi bắt đầu điều trị. Nồng độ đáy ở trạng thái ổn định trước khi sử dụng liều buổi sáng là 5,5±5,4 μg/mL. Giá trị AUC của lopinavir với khoảng cách liều 24 giờ trung bình là 206,5±89,7 μg.giờ/mL.
So với chế độ liều 2 lần mỗi ngày, liều dùng một lần mỗi ngày làm giảm giá trị Cmin/Ctrough xấp xỉ khoảng 50%.
5.3. Hiệu quả lâm sàng:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
…
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.
6.4. Thông tin khác :
Chưa có thông tin.
6.5 Tài liệu tham khảo:
HDSD Thuốc.
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
