Thuốc SUTENT là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc SUTENT (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Sunitinib
Phân loại: Thuốc chống ung thư. Thuốc ức chế men Tyinine kinase
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XE04.
Brand name: SUTENT.
Hãng sản xuất : Pfizer Pharmaceutical
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nang 12.5 mg, 25 mg; 37.5 mg; 50 mg.
Thuốc tham khảo:
| SUTENT 12,5 mg | ||
| Mỗi viên nang cứng có chứa: | ||
| Sunitinib | …………………………. | 12,5 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Sunitinib được chỉ định điều trị khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST-gastrointestinal stromal tumor) sau khi thất bại điều trị bằng imatinib mesylate do bị đề kháng hoặc không dung nạp.
Sunitinib còn dùng điều trị ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển và/hoặc di căn (MRCC-metastatic renal cell carcinoma) ở những bệnh nhân chưa được dùng thuốc.
Sunitinib còn dùng điều trị ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển và/hoặc di căn (MRCC) sau khi thất bại về điều trị dựa vào cytokine.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Dùng uống. Có thể uống sunitinib cùng hoặc không cùng thức ăn.
Khi quên không uống một liều, bệnh nhân không được uống liều bổ sung. Bệnh nhân cần dùng liều thông thường đã được chỉ định vào ngày hôm sau.
Liều dùng:
Liều khuyến cáo của sunitinib là uống một lần duy nhất 50mg mỗi ngày, dùng trong 4 tuần liền, tiếp theo là thời gian nghỉ 2 tuần (thời gian biểu 4/2) để gồm chu kỳ trọn vẹn là 6 tuần.
Thay đổi liều
Độ an toàn và dung nạp: thay đổi liều từng nấc 12,5mg được áp dụng căn cứ vào độ an toàn và sự dung nạp của từng cá thể để dùng tới 75mg hoặc xuống 25mg.
Dừng liều có thể được yêu cầu dựa trên độ an toàn và sự dung nạp của từng cá thể.
Ức chế/gây cảm ứng CYP3A4:
Phối hợp sunitinib với các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 như rifampicin thì cần tránh. Nếu không thể tránh phối hợp thì liều sunitinib cần tăng theo từng nấc 12,5mg cho tới liều tối đa là 87,5mg mỗi ngày, dựa vào theo dõi cẩn thận về sự dung nạp thuốc.
Phối hợp sunitinib với các chất ức chế mạnh CYP3A4 như ketoconazole thì cần tránh. Nếu không thể tránh phối hợp, thì cần giảm liều sunitinib theo từng nấc cho đến liều tối thiểu mỗi ngày là 37,5mg.
Khuyến cáo nên chọn thuốc thay thế mà không có hoặc có rất ít tiềm năng gây cảm ứng hoặc ức chế CYP3A4 để phối hợp với sunitinib.
Với trẻ em:
Chưa xác định được độ an toàn và hiệu lực của sunitinib ở bệnh nhi.
Với người cao tuổi:
Không đòi hỏi chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi. Có khoảng 34% số người trong các nghiên cứu lâm sàng về sunitinib là ≥ 65 tuổi. Không có khác biệt có ý nghĩa về sự an toàn hoặc hiệu lực thuốc giữa bệnh nhân trẻ tuổi với cao tuổi.
Suy gan:
Không cần điều chỉnh liều khi dùng sunitinib cho bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh loại A) hoặc trung bình (Child-Pugh loại B). Chưa có nghiên cứu sử dụng sunitinib ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh loại C).
Suy thận:
Chưa tiến hành nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân suy chức năng thận. Các nghiên cứu được tiến hành mà đã loại trừ các bệnh nhân có creatinin huyết thanh > 2,0 lần ULN; trong mức cho phép thì khuyến cáo không cần chỉnh liều.
4.3. Chống chỉ định:
Cấm dùng sunitinib cho bệnh nhân quá mẫn cảm với sunitinib và bất kỳ thành phần nào của chế phẩm.
4.4 Thận trọng:
Da và mô
Đổi màu da, có thể do màu (vàng) của hoạt chất là hiện tượng có hại chung liên quan tới thuốc và gặp ở khoảng 30% số bệnh nhân. Bệnh cần được cảnh báo là sự mất sắc tố da hoặc tóc có thể gặp khi dùng sunitinib. Những tác dụng khác trên da có thể gặp là khô, dày và gãy da, vết phỏng hoặc có khi phát ban ở gan bàn tay, chân.
Những hiện tượng trên đây không tích lũy, có thể hồi phục và thường không cần ngừng điều trị.
Hiện tượng chảy máu và chảy máu khối u
Các hiện tượng chảy máu được báo cáo hậu mãi bao gồm tử vong, bao gồm cả xuất huyết tiêu hóa, hô hấp, khối u, đường tiết niệu và não. Trong các thử nghiệm lân sàng, chảy máu khối u liên quan tới điều trị gặp ở khoảng 2% số bệnh nhân GIST, những hiện tượng này có thể gặp đột ngột và trong trường hợp các khối u ở phổi, có thể biểu hiện bằng ho ra máu hoặc xuất huyết phổi nghiêm trọng và đe dọa tính mạng.
Các trường hợp xuất huyết phổi, một vài trường hợp dẫn đến tử vong, được quan sát trong các thử nghiệm lâm sàng và được báo cáo hậu mãi ở nhưng bệnh nhân sử dụng sunitinib để điều trị MRCC, GIST và ung thư phổi tế bào không nhỏ có di căn (NSCLC – metastatic non-small cell lung cancer). Sunitinib không được chấp nhận để dùng cho bệnh nhân với NSCLC.
Các hiện tượng xuất huyết gặp ở 18% số bệnh nhân dùng sunitinib ở pha điều trị mù đôi của nghiên cứu GIST so với 17% ở bệnh nhân dùng placebo. Với bệnh nhân dùng sunitinib để chữa MRCC mà chưa dùng thuốc, thấy có 39% số người có các hiện tượng chảy máu so với 11% số bệnh nhân dùng interferon alpha (IFN-_alpha_). Có 11 bệnh nhân (3,1%) dùng sunitinib so với 1 (0,3%)% số bệnh nhân dùng IFN-_alpha_ có gặp các hiện tượng chảy máu liên quan đến thuốc và ở mức độ ≥ 3. Trong số bệnh nhân dùng sunitinib để điều trị MRCC kháng cytokine, có 26% số người xuất huyết. Đánh giá thường quy hiện tượng này cần bao gồm đếm máu toàn thể và khám thực thể.
Ống tiêu hóa
Hiếm gặp các biến chứng tiêu hóa nghiêm trọng, có khi gây tử vong, bao gồm thủng ống tiêu hóa ở bệnh nhân bị u ác tính trong bụng mà dùng sunitinib.
Các hiện tượng tiêu hóa
Buồn nôn, tiêu chảy, viêm miệng, khó tiêu và nôn là các hiện tượng tiêu hóa liên quan tới thuốc thường gặp nhất. Điều trị hỗ trợ các hiện tượng có hại ở đường tiêu hóa có thể bao gồm thuốc chống nôn hoặc chống tiêu chảy.
Viêm tụy
Có gặp tăng lipase và amylase – huyết thanh ở bệnh nhân có khối u rắn mà dùng sunitinib. Sự tăng hàm lượng lipase là nhất thời và thường không kèm theo dấu hiệu hoặc triệu chứng viêm tụy tạng ở những người có các khối u rắn khác nhau. Viêm tụy gặp ở 0,4% số bệnh nhân có khối u rắn. Nếu gặp các triệu chứng viêm tụy hoặc bệnh gan, bệnh nhân cần ngừng dùng sunitinib và có biện pháp săn sóc hỗ trợ thích hợp.
Độc tính gan
Độc tính gan đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị bằng sunitinib. Các trường hợp suy gan, một vài dẫn đến tử vong, được quan sát thấy ở < 1% bệnh nhân có khối u rắn điều trị bằng sunitinib. Theo dõi các xét nghiêm chức năng gan (nồng độ alanine transaminase [ALT], aspartate transaminase [AST], bilirubin) truớc khi bắt đầu điều trị, trong mỗi chu kỳ điều tri, và khi được chỉ định lâm sàng. Cần ngừng sunitinib khi gặp các tác dụng không mong muốn về gan ở độ 3 và độ 4 và không tiếp tục nếu không có giải pháp.
Huyết học
Giảm lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính với độ nghiêm trọng mức 3 và 4 có gặp ở 13,1% và 0,9% tương ứng. Giảm lượng tiểu cầu độ 3 gặp ở 4% và độ 4 gặp ở 0,5% số bệnh nhân. Các hiện tượng trên không tích lũy, có hồi phục và không cần phải ngừng thuốc. Ngoài ra, có những trường hợp xuất huyết tử vong có liên quan đến giảm bạch cầu đã được báo cáo hậu mãi.
Cần tiến hành đếm máu toàn thể vào lúc khởi đầu mỗi chu kỳ điều trị cho bệnh nhân dùng sunitinib.
Tim mạch
Đã có các báo cáo hậu mãi về các biến cố tim mạch, bao gồm suy tim, bệnh cơ tim, rối loạn cơ tim, trong đó một vài trường hợp tử vong. Trong các thử nghiệm lâm sàng, giảm phân xuất tống máu ở tâm thất trái (LVEF – left ventricular ejection fraction) ở ≥ 20% và dưới ranh giới thấp của bình thường gặp ở khoảng 2% bệnh nhân GIST dùng sunitinib, ở 4% bệnh nhân MRCC kháng với cytokine và ở 2% bệnh nhân dùng placebo. Sự giảm sút LVEF này không có vẻ tiến triển và thường được cải thiện khi tiếp tục điều trị.
Nghiên cứu MRCC ở bệnh nhân chưa điều trị thấy có 27% số người dùng sunitinib và 15% số người dùng IFN-_alpha_ đã có giá trị LVEF dưới mức LLN. Có hai bệnh nhân (< 1%) dùng sunitinib được chẩn đoán là có bệnh tim xung huyết (CHF – congestive heart failure).
Các hiện tượng có hại liên quan tới điều trị về "bệnh tim", "bệnh tim xung huyết" hoặc "bệnh tâm thất trái" đã gặp ở 0,7% số bệnh nhân có khối u rắn và ở 1% số bệnh nhân dùng placebo. Những bệnh nhân sau đây bị loại khỏi các nghiên cứu lâm sàng về sunitinib:
Người có các hiện tượng tim trong vòng 12 tháng trước khi dùng sunitinib, như nhồi máu cơ tim (bao gồm đau thắt ngực nghiêm trọng/không ổn định), đã bị bắc cầu động mạch ngoại biên/vành tim, CHF triệu chứng, tai biến mạch não, cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua, hoặc tắc mạch phổi. Chưa rõ bệnh nhân trong các điều kiện phối hợp có thể có nguy cơ hơn về phát triển sự rối loạn chức năng tâm thất trái do thuốc. Thầy thuốc cần được dặn dò cân nhắc giữa nguy cơ với tiềm năng lợi ích của thuốc. Các bệnh nhân này cần được theo dõi chu đáo về các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của CHF mỗi khi dùng sunitinib. Cũng nên cân nhắc đánh giá định kỳ và mức cơ bản của LVEF mỗi khi bệnh nhân dùng sunitinib. Với bệnh nhân không có các yếu tố nguy cơ về tim, nên cân nhắc đánh giá mức cơ bản của phân xuất tống máu.
Khi có mặt các biểu hiện lâm sàng của CHF, khuyến cáo cần ngừng dùng sunitinib. Liều lượng của sunitinib cần ngừng và/hoặc giảm ở bệnh nhân tuy không có bằng chứng lâm sàng của CHF nhưng lại có phân xuất tống máu < 50% và > 20% dưới mức cơ bản.
Kéo dài đoạn QT
Với nồng độ gấp khoảng 2 lần nồng độ điều trị, thì có thấy sunitinib kéo dài đoạn QTcF (hiệu chỉnh Fridericia). Không có bệnh nhân có tiêu chuẩn về thuật ngữ lớn hơn độ 2 về các hiện tượng có hại v3.0 (CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events) về kéo dài đoạn QT/QTc. Sự kéo dài đoạn QT có thể dẫn tới làm tăng nguy cơ loạn nhịp tâm thất bao gồm xoắn đỉnh. Xoắn đỉnh có gặp ở < 0,1% số bệnh nhân phơi nhiễm với sunitinib. Cần dùng sunitinib thận trọng cho bệnh nhân đã có tiền sử kéo dài đoạn QT, bệnh nhân đang dùng thuốc chống loạn nhịp tim, hoặc bệnh nhân trước đây đã có bệnh tim, nhịp tim chậm hoặc có rối loạn điện giải. Phối hợp với các thuốc ức chế CYP3A4 có thể làm tăng nồng độ sunitinib trong huyết tương, cũng phải thận trọng và cần giảm liều sunitinib.
Tăng huyết áp
Tăng huyết áp do thuốc sunitinib gặp ở khoảng 16% số bệnh nhân có khối u rắn. Cần giảm sunitinib hoặc tạm ngừng thuốc ở khoảng 2,7% số bệnh nhân. Không có bệnh nhân nào phải ngừng điều trị. Tăng huyết áp nghiêm trọng (> 200mmHg tâm thu hoặc 110mmHg tâm trương) gặp ở 4,7% số bệnh nhân. Tăng huyết áp liên quan tới thuốc gặp ở 30% số bệnh nhân dùng sunitinib để điều trị MRCC ở người chưa dùng thuốc so với 6% số bệnh nhân dùng IFN-_alpha_. Tăng huyết áp nghiêm trọng gặp ở 12% bệnh nhân dùng sunitinib mà trước chưa dùng thuốc và ở 1% bệnh nhân dùng IFN-_alpha_. Bệnh nhân cần được điều tra loại trừ bệnh tăng huyết áp và phải được kiểm tra thích đáng. Khuyến cáo tạm ngừng điều trị nếu gặp tăng huyết áp nghiêm trọng mà chưa kiểm soát được qua chăm sóc y tế. Có thể tiếp tục điều trị một khi tăng huyết áp đã được khống chế thích đáng.
Rối loạn chức năng giáp trạng
Khuyến cáo xét nghiệm labô về mức cơ bản của chức năng giáp trạng và những bệnh nhân nào bị suy hoặc tăng chức năng tuyến giáp cần được điều trị theo thực hành y tế chuẩn trước khi khởi đầu dùng sunitinib. Mọi bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ về các dấu hiệu và triệu chứng rối loạn chức năng tuyến giáp khi điều trị bằng sunitinib. Bệnh nhân nào có dấu hiệu và/hoặc triệu chứng chủ quan về rối loạn chức năng tuyến giáp cần được theo dõi về labô và chức năng tuyến giáp và được điều trị theo thực hành y tế chuẩn.
Suy chức năng giáp trạng mắc phải do điều trị cấp cứu có gặp ở 4% số bệnh nhân GIST dùng sunitinib so với 1% ở nhóm placebo. Suy chức năng giáp trạng coi như hiện tượng có hại ở 16% số bệnh nhân dùng sunitinib trong nghiên cứu MRCC chưa dùng thuốc và có 3 bệnh nhân (< 1%) ở nhóm dùng IFN-_alpha_ và 4% số bệnh nhân qua hai nghiên cứu MRCC kháng với cytokine. Nói chung, có 7% số bệnh nhân MRCC kháng với cytokine có bằng chứng hoặc trong lâm sàng hoặc trong labô về suy giáp trạng cấp cứu do thuốc.
Hiếm gặp các trường hợp tăng năng tuyến giáp, một số kéo theo giảm năng tuyến giáp trong các thử nghiệm lâm sàng và qua kinh nghiệm hậu mại.
Co giật
Trong các nghiên cứu lâm sàng với sunitinib, có gặp co giật ở bệnh nhân có bằng chứng di căn não qua xét nghiệm X quang. Hơn nữa, cũng hiếm gặp (< 1%) các báo cáo về bệnh nhân bị co giật và có bằng chứng X quang về hội chứng viêm não trắng phía sau có phục hồi (RPLS – reversible posterior leukoencephalopathy syndrome). Không có người nào tử vong vì hậu quả của hiện tượng này. Bệnh nhân bị co giật và có dấu hiệu/triệu chứng chắc chắn về RPLS, như tăng huyết áp, nhức đầu, kém nhanh nhẹn, hư hại chức năng tâm thần, mất khả năng thị giác, bao gồm mù do vỏ não, cần được kiểm tra theo dõi y học, bao gồm theo dõi huyết áp, khuyến cáo tạm ngừng sunitinib. Sau khi qua khỏi, có thể tiếp tục dùng thuốc dưới sự theo dõi của bác sỹ điều trị.
Phẫu thuật theo lịch trình
Đã có những báo cáo về suy giảm khả năng lành vết thương trong khi điều trị bằng sunitinib. Khuyến cáo tạm ngừng điều trị sunitinib vì lý do thận trọng ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật lớn theo lịch trình. Có rất ít kinh nghiệm lâm sàng về thời gian sử dụng lại sau khi can thiệp phẫu thuật lớn. Do đó, quyết định tiếp tục điều trị bằng sunitinib sau can thiệp phẫu thuật lớn cần được dựa trên đánh giá phục hồi lâm sàng sau phẫu thuật.
Hoại tử xương hàm (ONJ)
ONJ được quan sát thấy không thường xuyên trong các thử nghiệm lâm sàng và các báo cáo hậu mãi ở bệnh nhân điều trị bằng sunitinib. Phần lớn với các trường hợp bệnh nhân đã sử dụng trước đó hoặc đồng thời biphosphonates tiêm tĩnh mạch (I.V) thì ONJ là một nguy cơ xác định. Do đó cần thận trọng khi sử dụng sunitinib và biphosphonates tiêm tĩnh mạch đồng thời hay tuần tự.
Giải phẫu nha khoa cũng là một yếu tố nguy cơ gây ONJ. Trước khi điều trị bằng bằng sunitinib, nên cân nhắc khám và có biện pháp phòng ngừa nha khoa thích hợp. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng sunitinib mà trước đó đã sử dụng hoặc đang sử dụng biphosphonates tiêm tĩnh mạch, nên tránh giải phẫu nha khoa nếu có thể.
Hội chứng ly giải khối u (TLS)
Các trường hợp TLS, một số trường hợp tử vong, được quan sát thấy với tần suất hiếm trong các thử nghiệm lâm sàng và báo cáo hậu mãi ở những bệnh nhân điều trị bằng sunitinib. Bệnh nhân thường có nguy cơ TLS là những bệnh nhân có khối u lớn trước khi phẫu thuật. Những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ và điều trị dựa trên các triệu chứng lâm sàng.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Chưa tiến hành nghiên cứu về ảnh hưởng của sunitinib tới khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bệnh nhân cần được cảnh báo là có thể bị chóng mặt trong khi dùng sunitinib.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: D
US FDA pregnancy category: D
Thời kỳ mang thai:
Chưa có những nghiên cứu về sử dụng sunitinib trong thai kỳ ở người. Nghiên cứu trên mô động vật cho thấy thuốc này có độc tính trên sự sinh sản, bao gồm gây quái thai. Không dùng sunitinib trong thai kỳ hoặc cho phụ nữ không có biện pháp ngừa thai hữu hiệu trừ khi lợi ích cho mẹ vượt hẳn tiềm năng nguy cơ cho thai. Nếu dùng thuốc này khi có thai, hoặc nếu bệnh nhân trót có thai trong khi đang dùng thuốc thì bệnh nhân cần được cảnh báo về tiềm năng gây rủi ro cho thai.
Phụ nữ trong tuổi sinh nở cần được thông báo để tránh có thai khi cần dùng sunitinib.
Căn cứ vào các kết quả phi lâm sàng, khả năng sinh sản của cả nam và nữ có thể bị ảnh hưởng bởi sử dụng sunitinib.
Thời kỳ cho con bú:
Sunitinib và/hoặc các chất chuyển hóa của thuốc bài tiết được qua sữa của chuột cống mẹ. Chưa rõ sự bài tiết của sunitinib và của chất chuyển hóa có hoạt tính chủ yếu qua sữa người mẹ. Vì rằng có nhiều thuốc thải được qua sữa người mẹ và vì có tiềm năng các phản ứng có hại nghiêm trọng cho trẻ bú mẹ nên người mẹ không nên cho con bú trong thời kỳ mẹ dùng sunitinib.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Những hiện tượng có hại liên quan tới thuốc sunitinib mà quan trọng nhất ở bệnh nhân có khối u là tắc mạch phổi (1%), giảm tiểu cầu (1%), chảy máu khối u (0,9%), giảm bạch cầu trung tính có sốt (0,4%), tăng huyết áp (0,4%).
Những hiện tượng có hại liên quan đến thuốc thường gặp (gặp ở ≥ 20% số bệnh nhân) với mọi mức độ bao gồm: mệt mỏi, rối loạn tiêu hóa, như tiêu chảy, buồn nôn, viêm miệng, khó tiêu, nôn, đổi màu da, phát ban, vết ban đỏ mất cảm giác, viêm niêm mạc ở lòng bàn tay chân, khô da, đổi màu tóc, suy nhược, rối loạn vị giác, chán ăn và tăng huyết áp.
Mệt mỏi, tăng huyết áp và giảm bạch cầu trung tính là những phản ứng bất lợi độ 3 thường gặp nghiêm trọng nhất và tăng lipase là phản ứng bất lợi độ 4 thường gặp nhất ở bệnh nhân có khối u rắn.
Các hiện tượng huyết khối tắc tĩnh mạch
Có 7 bệnh nhân (3%) trong pha điều trị mù đôi của nghiên cứu GIST dùng sunitinib hoặc không ở nhóm placebo có gặp các hiện tượng huyết khối tắc tĩnh mạch; 5 trong số 7 người bị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT – deep vein thrombosis) độ 3; còn 2 người thì ở độ 1 hoặc 2. Bốn trong số 7 bệnh nhân GIST này phải ngừng thuốc sau khi gặp lần đầu DVT. Có 13 bệnh nhân (3%) dùng sunitinib để chữa MRCC (trước chưa dùng thuốc nào), còn có 4 bệnh nhân (2%) trong các nghiên cứu MRCC kháng với cytokine đã gặp các hiện tượng huyết khối tắc tĩnh mạch. Có 9 trong số các bệnh nhân đó bị tắc tĩnh mạch phổi, 1 người ở độ 2 và 8 người ở độ 4. 8 bệnh nhân bị DVT, trong đó 1 người ở độ 1, 2 người độ 2, 4người ở độ 3 và 1 người ở độ 4. Ngừng dùng thuốc ở 1 trường hợp. Với bệnh nhân MRCC chưa dùng thuốc mà dùng IFN-_alpha_, có gặp 6 (2%) hiện tượng huyết khối tắc tĩnh mạch; 1 bệnh nhân (< 1%) ở độ 3 của DVT và 5 bệnh nhân (1%) bị tắc mạch phổi, tất cả đều độ 4. Tắc mạch phổi liên quan tới thuốc gặp ở khoảng 1,1% số bệnh nhân có khối u rắn đã dùng sunitinib. Không có hiện tượng nào khiến bệnh nhân phải ngừng dùng thuốc sunitinib, tuy nhiên có phải giảm liều hoặc tạm trì hoãn điều trị trong vài trường hợp. Không có xảy ra tiếp về tắc mạch phổi ở các bệnh nhân này sau khi ngừng điều trị.
Chảy máu cam do thuốc là hiện tượng có hại về chảy máu thường gặp nhất, đã xảy ra ở 8% số bệnh nhân có khối u rắn. Chảy máu cam gặp ở gần một nửa số bệnh nhân có khối u rắn mà gặp các hiện tượng chảy máu.
Trong các nghiên cứu lâm sàng với sunitinib, có gặp các cơn co giật ở bệnh nhân có bằng chứng X quang về di căn não. Hơn nữa, có một số hiếm trường hợp (< 1%) người có cơn co giật và có chứng cứ X quang về hội chứng viêm não trắng phía sau có phục hồi (RPLS). Không có ai bị tử vong vì hiện tượng này.
Những hiện tượng có hại liên quan tới thuốc gặp ở ≥ 5% bệnh nhân có khối u rắn mà đã dùng sunitinib trong các nghiên cứu lâm sàng sẽ được liệt kê dưới đây theo hệ cơ quan, tần số và mức độ nghiêm trọng. Trong từng nhóm tần số, các tác dụng không mong muốn được sắp xếp thứ tự độ nghiêm trọng giảm dần.
Tần số được quy định như sau: rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100 tới < 1/10), ít gặp (≥ 1/1000 tới < 1/100), hiếm (≥ 1/10000 tới < 1/1000), rất hiếm (< 1/10000).
Bảng 1: Các hiện tượng có hại liên quan tới thuốc gặp ở ≥ 5% bệnh nhân ung thư mô đệm đường tiêu hóa (GIST)
| GIST | |||||
| Hệ cơ quan | Tần số | Hiện tượng | Mọi mức độ n (%) | Độ 3 n (%) | Độ 4 n (%) |
| Rối loạn máu và hệ bạch huyết | Rất thường gặp | Thiếu máu | 33 (12.8%) | 13 (5.1%) | 1 (0.4%) |
| Thường gặp | Giảm bạch cầu trung tính | 24 (9.3%) | 15 (5.8%) | 1 (0.4%) | |
| Giảm tiểu cầu | 23 (8.9%) | 6 (2.3%) | 1 (0.4%) | ||
| Rối loạn nội tiết | Thường gặp | Suy giáp trạng | 15 (5.8%) | 0 (0.0%) | 1 (0.4%) |
| Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | Rất thường gặp | Chán ăn | 44 (17.1%) | 1 (0.4%) | 0 (0.0%) |
| Rối loạn hệ thần kinh | Rất thường gặp | Khó nuốt | 48 (18.7%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) |
| Nhức đầu | 27 (10.5%) | 2 (0.8%) | 0 (0.0%) | ||
| Rối loạn mạch máu | Rất thường gặp | Tăng huyết áp | 43 (16.7%) | 18 (7.0%) | 0 (0.0%) |
| Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất | Thường gặp | Chảy máu cam | 17 (6.6%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) |
| Rối loạn thận và nước tiểu | Thường gặp | Sắc niệu | 13 (5.1%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) |
| Rối loạn tiêu hóa | Rất thường gặp | Tiêu chảy | 90 (35.0%) | 13 (5.1%) | 0 (0.0%) |
| Buồn nôn | 69 (26.8%) | 2 (0.8%) | 0 (0.0%) | ||
| Viêm miệng | 49 (19.1%) | 2 (0.8%) | 0 (0.0%) | ||
| Nôn | 46 (17.9%) | 1 (0.4%) | 0 (0.0%) | ||
| Khó tiêu | 32 (12.5%) | 2 (0.8%) | 0 (0.0%) | ||
| Đau bụng* | 30 (11.7%) | 5 (1.9%) | 1 (0.4%) | ||
| Thường gặp | Đau lưỡi | 17 (6.6%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | |
| Táo bón | 13 (5.1%) | 1 (0.4%) | 0 (0.0%) | ||
| Đau miệng | 16 (6.2%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | ||
| Ợ hơi | 15 (5.8%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | ||
| Khô miệng | 15 (5.8%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | ||
| Trào ngược dạ dày thực quản | 15 (5.8%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | ||
| Rối loạn da và mô dưới da | Rất thường gặp | Đổi màu da | 65 (25.3%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) |
| Hội chứng loạn cảm giác máu ở gan bàn chân-bàn tay | 55 (21.4%) | 14 (5.4%) | 0 (0.0%) | ||
| Phát ban** | 39 (15.2%) | 2 (0.8%) | 0 (0.0%) | ||
| Thường gặp | Thay đổi màu tóc | 22 (8.6%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | |
| Da khô | 15 (5.8%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | ||
| Rối loạn cơ xương, mô liên kết và xương | Thường gặp | Đau tay chân | 21 (8.2%) | 1 (0.4%) | 0 (0.0%) |
| Đau khớp | 15 (5.8%) | 2 (0.8%) | 0 (0.0%) | ||
| Đau cơ | 13 (5.1%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | ||
| Rối loạn chung và tại nơi tiêm | Rất thường gặp | Mệt mỏi/suy nhược | 135 (52.5%) | 25 (9.7%) | 0 (0.0%) |
| Viêm niêm mạc | 30 (11.7%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | ||
| Thường gặp | Phù*** | 21 (8.2%) | 1 (0.4%) | 0 (0.0%) | |
| Các xét nghiệm | Thường gặp | Giảm hemoglobin | 16 (6.2%) | 2 (0.8%) | 0 (0.0%) |
| Tăng creatinin phosphokinase | 14 (5.4%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | ||
| Giảm phân xuất tống máu | 13 (5.1%) | 1 (0.4%) | 0 (0.0%) | ||
| Tăng lipase | 13 (5.1%) | 5 (1.9%) | 4 (1.6%) | ||
| Giảm lượng tiểu cầu | 13 (5.1%) | 2 (0.8%) | 1 (0.4%) | ||
| Tổng các hiện tượng có hại | 222 (86.4%) | 88 (34.2%) | 24 (9.3%) | ||
| * Các thuật ngữ sau đây được dùng chung: đau bụng, đau bụng trên, đau bụng dưới.
|
|||||
| ** Các thuật ngữ sau đây được dùng chung: phát ban, ban đỏ, rát sần và ban có vảy.
|
|||||
| *** Các thuật ngữ sau đây được dùng chung: phù và phù ngoại biên.
|
|||||
Bảng 2: Các hiện tượng có hại liên quan tới thuốc gặp ở ≥ 5% bệnh nhân MRCC kháng với cytokine
| MRCC kháng cytokin | |||||
| Hệ cơ quan | Tần số | Hiện tượng | Mọi mức độ n (%) | Độ 3 n (%) | Độ 4 n (%) |
| Rối loạn máu và hệ tạo máu | Rất thường gặp | Giảm bạch cầu trung tính | 17 (10.1%) | 8 (4.7%) | 1 (0.6%) |
| Thường gặp | Thiếu máu | 16 (9.5%) | 6 (3.6%) | 0 (0.0%) | |
| Giảm tiểu cầu | 15 (8.9%) | 5 (3.0%) | 2 (1.2%) | ||
| Giảm bạch cầu | 14 (8.3%) | 7 (4.1%) | 0 (0.0%) | ||
| Rối loạn mắt | Thường gặp | Tăng chảy nước mắt | 9 (5.3%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) |
| Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | Rất thường gặp | Chán ăn | 47 (27.8%) | 1 (0.6%) | 0 (0.0%) |
| Thường gặp | Mất nước | 12 (7.1%) | 4 (2.4%) | 0 (0.0%) | |
| Giảm thèm ăn | 11 (6.5%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | ||
| Rối loạn hệ thần kinh | Rất thường gặp | Khó nuốt | 71 (42%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) |
| Nhức đầu | 25 (14.8%) | 1 (0.6%) | 0 (0.0%) | ||
| Thường gặp | Choáng váng | 13 (7.7%) | 2 (1.2%) | 0 (0.0%) | |
| Dị cảm | 9 (5.3%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | ||
| Rối loạn mạch máu | Rất thường gặp | Tăng huyết áp | 28 (16.6%) | 7 (4.1%) | 0 (0.0%) |
| Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất | Thường gặp | Chảy máu cam | 16 (9.5%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) |
| Khó thở | 9 (5.3%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | ||
| Rối loạn tiêu hóa | Rất thường gặp | Tiêu chảy | 83 (49.1%) | 5 (3.0%) | 0 (0.0%) |
| Buồn nôn | 84 (49.7%) | 2 (1.2%) | 0 (0.0%) | ||
| Đau miệng | 70 (41.4%) | 6 (3.6%) | 0 (0.0%) | ||
| Khó tiêu | 69 (40.8%) | 1 (0.6%) | 0 (0.0%) | ||
| Nôn | 52 (30.8%) | 2 (1.2%) | 0 (0.0%) | ||
| Táo bón | 34 (20.1%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | ||
| Đau lưỡi | 25 (14.8%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | ||
| Đau bụng* | 17 (10.1%) | 2 (1.2%) | 0 (0.0%) | ||
| Thường gặp | Đầy hơi | 16 (9.5%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | |
| Căng bụng | 9 (5.3%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | ||
| Khô miệng | 9 (5.3%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | ||
| Rối loạn da và mô dưới da | Rất thường gặp | Đổi màu da | 54 (32.0%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) |
| Phát ban** | 46 (27.2%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | ||
| Đổi màu tóc | 24 (14.2%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | ||
| Da khô | 22 (13.0%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | ||
| Hội chứng máu dị cảm bàn tay-chân | 21 (12.4%) | 6 (3.6%) | 0 (0.0%) | ||
| Ban đỏ | 20 (11.8%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | ||
| Thường gặp | Rụng tóc | 13 (7.7%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | |
| Viêm da tróc vảy | 10 (5.9%) | 2 (1.2%) | 0 (0.0%) | ||
| Phù quanh hốc mắt | 9 (5.3%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | ||
| Rối loạn cơ xương, mô liên kết và xương | Rất thường gặp | Đau ở chân-tay | 21 (12.4) | 1 (0.6%) | 0 (0.0%) |
| Thường gặp | Đau cơ | 15 (8.9%) | 1 (0.6%) | 0 (0.0%) | |
| Rối loạn chung và tại nơi tiêm | Rất thường gặp | Mệt mỏi/suy nhược | 108 (63.9%) | 19 (11.2%) | 0 (0.0%) |
| Viêm niêm mạc | 30 (17.8%) | 1 (0.6%) | 0 (0.0%) | ||
| Chấn thương, ngộ độc và các biến chứng kèm theo | Rất thường gặp | Rộp phồng da | 13 (7.7%) | 4 (2.4%) | 0 (0.0%) |
| Các xét nghiệm | Rất thường gặp | Tăng lipase | 17 (10.1%) | 12 (7.1%) | 3 (1.8%) |
| Thường gặp | Phân xuất tống máu bất thường | 16 (9.5%) | 1 (0.6%) | 0 (0.0%) | |
| Tăng amylase máu*** | 9 (5.3%) | 6 (3.6%) | 0 (0.0%) | ||
| Giảm cân nặng | 11 (6.5%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | ||
| Giảm bạch cầu | 10 (5.9%) | 3 (1.8%) | 0 (0.0%) | ||
| Giảm tiểu cầu | 9 (5.3%) | 3 (1.8%) | 2 (1.2%) | ||
| Tổng các hiện tượng có hại | 166 (98.2%) | 77 (45.6%) | 14 (8.3%) | ||
| * Các thuật ngữ sau đây được dùng chung: đau bụng, đau bụng trên, đau bụng dưới | |||||
| ** Các thuật ngữ sau đây được dùng chung: phát ban, ban đỏ, ban nang, ban lan tỏa, ban rát sần và ban ngứa | |||||
| *** Các thuật ngữ sau đây được dùng chung: amylase máu và tăng amylase máu. | |||||
Bảng 3: Các hiện tượng có hại liên quan tới điều trị ở ≥ 5% bệnh nhân chưa hề điều trị ung thư di căn tế bào thận (MRCC) và có dùng sunitinib hoặc IFN-_alpha_
| Bệnh nhân chưa điều trị MRCC | ||||||
| Sunitinib (n=375) | IFN-_alpha_ (n=360) | |||||
| Hệ cơ quan | Tần số | Hiện tượng | Mọi mức độ n (%) | Độ 3/4 n (%) | Mọi mức độ n (%) | Độ 3/4 n (%) |
| Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng | Thường gặp | Cảm cúm | 5 (1.3%) | 0 (0%) | 28 (7.8%) | 0 (0%) |
| Rối loạn máu và hệ bạch huyết | Rất thường gặp | Giảm tiểu cầu | 57 (15.2%) | 25 (6.7%) | 5 (1.4%) | 0 (0%) |
| Giảm bạch cầu trung tính | 51 (13.6%) | 25 (6.7%) | 25 (6.9%) | 9 (2.5%) | ||
| Thường gặp | Giảm bạch cầu | 31 (8.3%) | 8 (2.1%) | 13 (3.6%) | 3 (0.8%) | |
| Thiếu máu | 25 (6.7%) | 5 (1.3%) | 28 (7.8%) | 4 (1.1%) | ||
| Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | Rất thường gặp | Chán ăn | 96 (25.6%) | 4 (1.1%) | 94 (26.1%) | 5 (1.4%) |
| Thường gặp | Giảm thèm ăn | 29 (7.7%) | 0 (0%) | 37 (10.3%) | 0 (0%) | |
| Mất nước | 19 (5.1%) | 5 (1.3%) | 11 (3.1%) | 1 (0.3%) | ||
| Rối loạn tâm thần | Thường gặp | Mất ngủ | 15 (4.0%) | 0 (0%) | 18 (5.0%) | 0 (0%) |
| Trầm cảm | 10 (2.7%) | 0 (0%) | 28 (7.8%) | 4 (1.1%) | ||
| Rối loạn hệ thần kinh | Rất thường gặp | Khó nuốt | 158 (42.1%) | 0 (0%) | 49 (13.6%) | 0 (0%) |
| Nhức đầu | 41 (10.9%) | 2 (0.5%) | 50 (13.9%) | 0 (0%) | ||
| Thường gặp | Dị cảm | 19 (5.1%) | 0 (0%) | 3 (0.8%) | 0 (0%) | |
| Choáng váng | 18 (4.8%) | 0 (0%) | 25 (6.9%) | 1 (0.3%) | ||
| Rối loạn mạch máu | Rất thường gặp | Tăng huyết áp | 89 (23.7%) | 31 (8.3%) | 4 (1.1%) | 1 (0.3%) |
| Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất | Rất thường gặp | Chảy máu cam | 44 (11.7%) | 3 (0.8%) | 4 (1.1%) | 0 (0%) |
| Thường gặp | Khó thở | 21 (5.6%) | 4 (1.1%) | 27 (7.5%) | 4 (1.1%) | |
| Đau hầu-thanh quản | 19 (5.1%) | 1 (0.3%) | 1 (0.3%) | 0 (0%) | ||
| Rối loạn tiêu hóa | Rất thường gặp | Tiêu chảy | 199 (53.1%) | 18 (4.8%) | 45 (12.5%) | 0 (0%) |
| Buồn nôn | 166 (44.3%) | 12 (3.2%) | 120 (33.3%) | 4 (1.1%) | ||
| Khó thở | 96 (25.6%) | 2 (0.5%) | 11 (3.1%) | 0 (0%) | ||
| Đau miệng | 94 (25.1%) | 3 (0.8%) | 6 (1.7%) | 1 (0.3%) | ||
| Nôn | 90 (24.0%) | 13 (3.5%) | 36 (10.0%) | 2 (0.6%) | ||
| Đau bụng* | 45 (12.0%) | 4 (1.1%) | 14 (3.9%) | 0 (0%) | ||
| Khô miệng | 40 (10.7%) | 0 (0%) | 23 (6.4%) | 1 (0.3%) | ||
| Thường gặp | Đau miệng | 35 (9.3%) | 0 (0%) | 1 (0.3%) | 0 (0%) | |
| Đau lưỡi | 34 (9.1%) | 0 (0%) | 1 (0.3%) | 0 (0%) | ||
| Đầy hơi | 29 (7.7%) | 0 (0%) | 6 (1.7%) | 0 (0%) | ||
| Táo bón | 29 (7.7%) | 0 (0%) | 13 (3.6%) | 0 (0%) | ||
| Trào ngược dạ dày | 28 (7.5%) | 0 (0%) | 2 (0.6%) | 0 (0%) | ||
| Rối loạn da và mô dưới da | Rất thường gặp | Phát ban** | 85 (22.7%) | 2 (0.5%) | 26 (7.3%) | 2 (0.6%) |
| Hội chứng máu dị cảm bàn chân | 76 (20.3%) | 19 (5.1%) | 2 (0.6%) | 0 (0%) | ||
| Khô da | 60 (16.0%) | 1 (0.3%) | 17 (4.7%) | 0 (0%) | ||
| Đổi màu da | 58 (15.5%) | 0 (0%) | 0 (0%) | 0 (0%) | ||
| Đổi màu tóc | 54 (14.4%) | 0 (0%) | 1 (0.3%) | 0 (0%) | ||
| Thường gặp | Rụng tóc | 29 (7.7%) | 0 (0%) | 27 (7.5%) | 0 (0%) | |
| Ban đỏ | 26 (6.9%) | 1 (0.3%) | 3 (0.8%) | 0 (0%) | ||
| Da tróc vảy | 25 (6.7%) | 1 (0.3%) | 3 (0.8%) | 0 (0%) | ||
| Ngứa | 21 (5.6%) | 1 (0.3%) | 10 (2.8%) | 0 (0%) | ||
| Rối loạn | Rất thường gặp | Đau chân tay | 42 (11.2%) | 2 (0.5%) | 11 (3.1%) | 0 (0%) |
| Thường gặp | Đau khớp | 33 (8.8%) | 1 (0.3%) | 45 (12.5%) | 0 (0%) | |
| Đau cơ | 20 (5.3%) | 1 (0.3%) | 56 (15.6%) | 1 (0.3%) | ||
| Rối loạn chung và tại nơi tiêm | Rất thường gặp | Mệt mỏi | 191 (50.9%) | 27 (7.2%) | 184 (51.1%) | 42 (11.7%) |
| Viêm niêm mạc | 75 (20.0%) | 6 (1.6%) | 4 (1.1%) | 1 (0.3%) | ||
| Suy nhược | 63 (16.8%) | 17 (4.5%) | 71 (19.7%) | 71 (19.7%) | ||
| Thường gặp | Phù*** | 29 (7.7%) | 0 (0%) | 4 (1.1%) | 0 (0%) | |
| Sốt | 27 (7.2%) | 3 (0.8%) | 121 (33.6%) | 0 (0%) | ||
| Ớn lạnh | 24 (6.4%) | 2 (0.5%) | 103 (28.6%) | 0 (0%) | ||
| Ít gặp | Bệnh giống cúm | 2 (0.5%) | 0 (0%) | 25 (6.9%) | 1 (0.3%) | |
| Các xét nghiệm | Rất thường gặp | Giảm phân xuất tống máu | 38 (10.1%) | 8 (2.1%) | 10 (2.8%) | 2 (0.6%) |
| Thường gặp | Giảm cân nặng | 34 (9.1%) | 0 (0%) | 43 (11.9%) | 0 (0%) | |
| Giảm tiểu cầu | 25 (6.7%) | 9 (2.4%) | 3 (0.8%) | 0 (0%) | ||
| Tổng các hiện tượng có hại | 357 (95.2%) | 206 (54.9%) | 329 (91.4%) | 113 (31.4%) | ||
| * Các thuật ngữ sau đây được dùng chung: đau bụng, đau bụng trên. | ||||||
| ** Các thuật ngữ sau đây được dùng chung: phát ban, ban đỏ, ban tróc vảy, ban nang, ban rát sần và ban ngứa, ban dạng vảy nến. | ||||||
| *** Các thuật ngữ sau đây được dùng chung: phù, phù ngoại biên. | ||||||
Những tác dụng có hại bổ sung dưới đây sau khi thử nghiệm lâm sàng sunitinib:
Rối loạn tim:
Ít gặp: bệnh tim, bệnh tim xung huyết, bệnh tim thất trái.
Hiếm: kéo dài đoạn QT ở điện tâm đồ, xoắn đỉnh.
Rối loạn tiêu hóa:
Ít gặp: viêm tụy tạng.
Hiếm: thủng ống tiêu hóa.
Rối loạn gan mật:
Ít gặp: bệnh gan.
Các xét nghiệm:
Thường gặp: tăng hormon kích thích tuyến giáp (TSH).
Hậu mãi:
Những phản ứng có hại sau đây được ghi nhận sau khi chấp thuận sử dụng sunitinib. Vì rằng những phản ứng này dựa vào các báo cáo tự nguyện ở một phần dân số nên không phải bao giờ cũng định giá được tần số hoặc xác định được sự liên quan nhân quả tới phơi nhiễm thuốc.
Rối loạn máu và hệ bạch huyết:
Có gặp một số hiếm trường hợp bệnh vi mạch huyết khối. Khuyến cáo tạm ngừng dùng sunitinib. Sau khi giải quyết, có thể tiếp tục điều trị dưới sự thận trọng của bác sỹ điều trị.
Rối loạn hệ miễn dịch:
Các phản ứng quá mẫn, bao gồm phù mạch đã được báo cáo.
Rối loạn nội tiết:
Một số hiếm trường hợp tăng năng tuyến giáp trạng, sau đó lại kéo theo giảm năng giáp trạng, đã gặp trong thử nghiệm lâm sàng và qua kinh nghiệm hậu mại.
Rối loạn hệ thần kinh:
Thay đổi vị giác, bao gồm cả rối loạn vị giác đã được báo cáo.
Rối loạn tim mạch:
Bệnh cơ tim, một số trường hợp có tử vong, đã được báo cáo.
Rối loạn hô hấp:
Tắc mạch phổi, một số trường hợp có tử vong, đã được báo cáo.
Nhiễm khuẩn, nhiễm ký sinh trùng:
Những trường hợp nhiễm khuẩn nặng (có hoặc không có kèm giảm bạch cầu trung tính), trong một số trường hợp có tử vong. Những trường hợp nhiễm khuẩn thường gặp do dùng sunitinib là những nhiễm khuẩn thường gặp nhất ở bệnh nhân ung thư, ví dụ như nhiễm khuẩn hô hấp, đường tiết niệu, da và nhiễm trùng huyết. Có rất hiếm ca hoại tử niêm mạc, cả ở vùng đáy chậu, một số trường hợp tử vong, đã được báo cáo.
Rối loạn cơ xương và mô liên kết:
Có gặp một trong số hiếm trường hợp bệnh cơ và/hoặc tiêu cơ vân, một số kèm bệnh thận cấp, nhiều người trong số này đã có những yếu tố nguy cơ từ trước và/hoặc đang dùng các thuốc phối hợp có thể liên quan tới những phản ứng có hại này. Bệnh nhân nào có dấu hiệu hoặc triệu chứng độc tính với cơ thì cần được quản lý theo thực hành y tế chuẩn.
Đã có nhưng báo cáo về các trường hợp hình thành lỗ rò, đôi khi liên quan đến hoại tử khối u hay thoái trào, một số trường hợp tử vong.
Các trường hợp hoại tử xương hàm (ONJ) đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng sunitinib, hầu hết các trường hợp xuất hiện ở những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ xác định làm ONJ, những bệnh nhân tiếp xúc với biphosphonates tiêm tĩnh mạch (I.V) và hoặc tiền sử bệnh cần phẫu thuật nha khoa.
Rối loạn thận và nước tiểu:
Đã có những báo cáo về suy giảm chức năng và/hoặc suy thận, có một số trường hợp tử vong.
Có gặp những trường hợp protein – niệu và các trường hợp hiếm hội chứng hư thận. Khuyến cáo phân tích nước tiểu ở mức cơ bản và cần theo dõi bệnh nhân về sự phát triển hoặc sự tồi tệ hơn về protein – niệu. Chưa đánh giá được có hệ thống về sự an toàn khi tiếp tục dùng sunitinib ở bệnh nhân bị protein – niệu từ mức độ trung bình tới nghiêm trọng. Cần ngừng dùng sunitinib ở bệnh nhân có hội chứng thận hư.
Rối loạn mạch:
Các trường hợp thuyên thắc huyết khối động mạch, đôi khi tử vong đã được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng sunitinib. Sự kiện thường gặp nhất bao gồm tổn thương mạch não, thiếu máu cục bộ thoáng qua và nhồi máu não. Yếu tố nguy cơ liên quan đến ATE, ngoài ra còn có các bệnh ác tính và trên 65 tuổi, bao gồm cả tăng huyết áp, tiểu đường và bệnh tiền huyết khối.
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng:
Các trường hợp hội chứng phân giải khối u (TLS) đã được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng sunitinib.
Phản ứng chảy máu:
Các trường hợp xuất huyết phổi, một vài trường hợp tử vong, đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng sunitinib.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Các thuốc có thể làm tăng nồng độ sunitinib trong huyết tương:
Phối hợp sunitinib với chất ức chế mạnh CYP3A4, ketoconazole sẽ làm tăng 45% Cmax và tăng 51% các giá trị AUC0-&infini; của phức hợp [sunitinib + chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính] sau khi dùng liều duy nhất sunitinib cho người tình nguyện khỏe mạnh.
Dùng sunitinib cùng chất ức chế mạnh họ CYP3A4 (ví dụ ritonavir, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, nước bưởi ép) có thể làm tăng các nồng độ của sunitinib. Cần tránh không dùng sunitinib cùng các chất ức chế CYP3A4 hoặc lựa chọn phối hợp với một thuốc mà không có hoặc có rất ít tiềm năng ức chế CYP3A4. Nếu lại không có khả năng như vậy thì cần giảm liều sunitinib.
Các thuốc có thể làm giảm nồng độ sunitinib trong huyết tương:
Phối hợp sunitinib với chất gây cảm ứng CYP3A4, rifampicin, sẽ làm giảm 23% Cmax và giảm 46% AUC0-&infini; của phức hợp [sunitinib + chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính] sau khi dùng liều duy nhất sunitinib cho người tình nguyện khỏe mạnh.
Dùng sunitinib với các chất gây cảm ứng mạnh họ CYP3A4 (ví dụ phenytoin, dexamethasone, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital hoặc Hypericum perforatum còn gọi là St. John’s Wort) sẽ có thể làm giảm các nồng độ của sunitinib. Vì vậy, cần tránh phối hợp với các chất gây cảm ứng, hoặc là chọn phối hợp với một thuốc thay thế mà không có hoặc rất ít có tiềm năng gây cảm ứng CYP3A4. Nếu lại không có khả năng như vậy, thì có thể phải tăng liều sunitinib.
4.9 Quá liều và xử trí:
Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu khi quá liều sunitinib và điều trị quá liều nên dựa vào các biện pháp hỗ trợ chung. Khi có chỉ định, cần thải lượng thuốc chưa hấp thu bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc:
5.1. Dược lực học:
Những nghiên cứu lâm sàng
Độ an toàn và hiệu lực lâm sàng của sunitinib đã được nghiên cứu trên bệnh nhân có khối u ác tính của mô đệm đường tiêu hóa (GIST) mà đã kháng với imatinib (tức các bệnh nhân đã gặp bệnh tiến triển trong và sau khi dùng imatinib) hoặc không dung nạp với imatinib (tức những người gặp độc tính rõ ràng trong khi dùng imatinib trước khi dùng thuốc khác), và ở bệnh nhân có ung thư biểu mô tế bào thận có di căn (MRCC).
Hiệu lực của sunitinib căn cứ vào thời gian tiến triển của khối u (TTP – time to tumor progression) và sự tăng tỷ lệ sống sót trong GIST.
Hiệu lực của sunitinib cũng dựa vào tỷ lệ sống sót không có tiến triển (PFS – progression-free survival) và vào các tỷ lệ đáp ứng theo mục tiêu (ORR – objective response rates), tương ứng trong MRRC chưa điều trị và MRRC kháng cytokine.
U mô đệm đường tiêu hóa (GIST):
Một nghiên cứu leo thang về liều dùng, mở, đã khởi đầu tiến hành với bệnh nhân GIST sau khi thất bại với imatinib (liều tối đa mỗi ngày tính trung bình là 800mg) do đề kháng hoặc không dung nạp. Có 97 bệnh nhân tham gia dùng các liều và các thời gian biểu khác nhau: 55 bệnh nhân dùng 50mg trong thời gian biểu điều trị khuyến cáo là 4 tuần dùng thuốc/2 tuần ngừng thuốc ("thời gian biểu 4/2". Trong nghiên cứu này, TTP và PFS trung bình là 34,0 tuần lễ (độ tin cậy CI 95% là 22,0 – 46,0 tuần).
Một pha 3 nghiên cứu với sunitinib, chọn ngẫu nhiên, mù kép, có kiểm tra placebo, tiến hành trên bệnh nhân GIST không dung nạp imatinib hoặc bệnh tiến triển trong và sau thời gian dùng imatinib (liều tối đa mỗi ngày tính trung bình là 800mg). Trong nghiên cứu này có 312 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên (2:1) để dùng 50mg sunitinib hoặc placebo, uống một lần trong ngày theo thời gian biểu 4/2 cho tới khi bệnh tiến triển hoặc phải ngừng nghiên cứu về hiệu lực ban đầu là TTP, được định nghĩa là thời gian từ lúc chọn ngẫu nhiên tới khi có chứng minh đầu tiên về sự tiến triển khách quan của khối u. Những chứng minh khách quan sau đó là PFS, ORR và tổng tỷ lệ sống sót (OS – overall survival).
TTP trung bình với sunitinib là 28,9 tuần (độ tin cậy CI 95% là 21,3 – 34,1 tuần) và kéo dài có ý nghĩa thống kê hơn so với TTP là 5,1 tuần (độ tin cậy 95% là 4,4 – 10,1 tuần) ở nhóm placebo. Sự khác biệt về tổng tỷ lệ sống sót cũng dành cho sunitinib (tỷ lệ rủi ro là 0,491 (độ tin cậy 95% là 0,290 – 0,831); nguy cơ tử vong ở nhóm placebo cao gấp 2 lần hơn so với ở nhóm sunitinib. Tỷ lệ tử vong ở nhóm sunitinib là 14%, còn ở nhóm placebo là 25%. OS trung bình còn chưa tính được trong mỗi nhóm điều trị trong thời gian phân tích này. PFS trung bình là 27,9 tuần (độ tin cậy CI 95% là 17,4 – 34,1 tuần).
Ung thư biểu mô tế bào thận:
Bệnh nhân MRCC chưa dùng thuốc
Trên các bệnh nhân MRCC chưa dùng thuốc đã nghiên cứu pha 3 chọn ngẫu nhiên so sánh sử dụng sunitinib với IFN-_alpha_. Mục tiêu chủ yếu là so sánh PFS ở bệnh nhân dùng sunitinib so với bệnh nhân dùng IFN-_alpha_. Các mục tiêu sau đó bao gồm sự an toàn TTP, ORR, OS và kết quả do bệnh nhân báo cáo (PRO). Có tất cả 750 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên (1:1) để nhận dùng 50mg sunitinib mỗi ngày một lần theo thời gian biểu 4/2 hoặc tiêm dưới da IFN-_alpha_ mỗi lần 9 MIU, mỗi tuần 3 lần. Bệnh nhân được điều trị cho đến khi bệnh nhân tiến triển hoặc ngừng nghiên cứu vì lý do khác.
Quần thể ITT cho sự phân tích thời gian quá độ bao gồm 750 bệnh nhân, trong đó có 375 người chọn ngẫu nhiên để dùng sunitinib và 375 người chọn ngẫu nhiên để dùng IFN-_alpha_. Các tiêu chí ở mức cơ bản như tuổi, giới, chủng tộc và trạng thái đặc điểm ECOG là tương đương và cân bằng giữa các nhóm sunitinib và IFN-_alpha_. Các đặc tính của bệnh nhân và nhân khẩu học được trình bày ở bảng 4. Những vị trí thường gặp nhất về di căn khi sàng lọc cho tới nay là phổi (78% ở sunitinib so với ở IFN-_alpha_ là 80%), sau đó là hạch bạch huyết (58% so với 53% tương ứng), xương (30% ở mỗi nhóm); phần lớn số bệnh nhân có nhiều vị trí di căn (≥ 2 vị trí) khi ở mức cơ bản (80% so với 77%).
Bảng 4: Nhân khẩu học ở mức cơ bản trong nghiên cứu MRCC ở bệnh nhân chưa điều trị
| MRCC ở bệnh nhân chưa điều trị | ||
| Sunitinib (n=375) | IFN-_alpha_ (n=375) | |
| Giới [n (%)] | ||
| Nam | 267 (71) | 269 (72) |
| Nữ | 108 (29) | 106 (28) |
| Chủng tộc [n (%)] | ||
| Da trắng | 354 (94) | 340 (91) |
| Á châu | 7 (2) | 12 (3) |
| Da đen | 4 (1) | 9 (2) |
| Không báo cáo | 10 (3) | 14 (4) |
| Nhóm tuổi [n (%)] | ||
| < 65 tuổi | 223 (59) | 252 (67) |
| ≥ 65 tuổi | 152 (41) | 123 (33) |
| Trạng thái [n (%)] | ||
| 0 | 231 (62) | 229 (61) |
| 1 | 144 (38) | 142 (38) |
| 2 | 0 (0) | 4 (1)a |
| Trước khi điều trị [n (%)] | ||
| Cắt bỏ thận | 340 (91) | 335 (89) |
| Xạ trị | 53 (14) | 54 (14) |
a Bệnh nhân có trạng thái ECOG là 1 khi chọn lọc và thay đổi tới 2 ở mức cơ bản.
Một phân tích theo kế hoạch quá độ đã cho thấy có thuận lợi có ý nghĩa thống kê với sunitinib so với IFN-_alpha_ ở điểm kết thúc đầu tiên với PFS, với PFS cho sunitinib hơn gấp > 2 lần so với IFN-_alpha_ (47,5 so với 22,0 tuần). Điểm kết thúc sau đó về ORR cao gấp 4 lần với sunitinib so với IFN-_alpha_ (27,5% so với 5,3%). Các dữ liệu chưa tới mức đầy đủ để xác định lợi ích của tổng tỷ lệ sống sót; trong thời gian phân tích này, có 374/750 số bệnh nhân (tức 50%) tiếp tục tham gia nghiên cứu, trong đó 248/375 (66%) ở nhóm sunitinib và 126/375 (34%) thuộc nhóm IFN-_alpha_. Các kết quả về hiệu lực được ghi tóm tắt ở bảng 5 và đường biểu diễn Kaplan Meire với PFS được trình bày ở hình 1. Những kết quả là tương đương trong các phân tích hỗ trợ và còn thô sơ khi kiểm soát về nhân khẩu học (tuổi, giới, chủng tộc và trạng thái thành tích) và các yếu tố nguy cơ đã rõ. Với 264 trong số 750 bệnh nhân (35%) mà không có các yếu tố nguy cơ đã rõ. Với 264 trong số 750 bệnh nhân (35%) mà không có các yếu tố nguy cơ MSKCC, thì PFS trung bình chưa đạt trong nhóm sunitinib và là 34,3 tuần ở nhóm IFN-_alpha_ (HR 0,371, độ tin cập CI 95% [0,214-0,643]); với 421 bệnh nhân (56%) có 1 hoặc 2 yếu tố nguy cơ, thấy PFS trung bình là 47,3 tuần ở nhóm sunitinib và 16,0 tuần ở nhóm IFN-_alpha_ (HR 0,388, độ tin cậy CI 95% [0,281-0,537]; và với 48 bệnh nhân (6%) có ≥ yếu tố nguy cơ, thấy PFS trung bình là 18,0 tuần ở nhóm sunitinib và 5,7 tuần ở nhóm IFN-_alpha_ (HR 0,534; CI 95% [0,231-1,234]).
Bảng 5: Các kết quả về hiệu lực MRCC
| Thông số hiệu lực | MRCC chưa điều trị | |||
| Sunitinib (n=375) | IFN-_alpha_ (n=375) | Giá trị P (log-rank test) | HR (95% CI) | |
| Sống sót không có tiến triển [trung bình, tuần (95% CI)] | 47.3 (42.6, 50.7) | 22.0 (16.4, 24.0) | < 0.000001 | 0.415 (0.320, 0.539) |
| Thời gian tới sự tiến triển khối u [trung bình, tuần (95% CI)] | 47.9 (45.9, 50.7) | 22.3 (17.3, 31.3) | < 0.0001 | 0.416 (0.318, 0.545) |
| Tỷ lệ đáp ứng với mục tiêu [% (95% CI)] | 27.5 (23.0, 32.3) | 5.3 (3.3, 8.1) | < 0.0001 | NA |
| Thông số hiệu lực | MRCC kháng cytokine | |
| Nghiên cứu 1 (N = 106) | Nghiên cứu 2 (N = 63) | |
| Tỷ lệ đáp ứng với mục tiêu [% (95% CI)] | 34.0a (25.0, 43.8) | 36.5b (24.7, 49.6) |
| Độ bền của đáp ứng [trung bình, tuần (95% CI)] | * (42.0, **) | 54b (34.3, 70.1) |
CI = độ tin cậy, NA = không áp dụng
* Chưa đạt được DR trung bình.
** Dữ liệu chưa đầy đủ để xác định giới hạn trên của độ tin cậy.
aĐánh giá bằng xét nghiệm X quang: có 90 hình của bệnh nhân không đạt ở thời gian phân tích.
bđược đánh giá bởi các nhà nghiên cứu.
MRCC kháng cytokine
Nghiên cứu pha 2 về sunitinib được tiến hành trên bệnh nhân trước đã kháng với liệu pháp cytokine cùng interleukin – 2 hoặc INF-_alpha_. Có 63 bệnh nhân uống liều khởi đầu 50mg sunitinib, mỗi ngày một lần theo thời gian biểu 4/2 (N=63). Điểm kết thúc đầu tiên về hiệu lực là tỷ lệ đáp ứng theo mục tiêu (ORR) dựa vào tiêu chuẩn đánh giá về đáp ứng trong các khối u rắn (RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Các điểm kết thúc thứ yếu bao gồm sự đánh giá về TTP, PFS, độ bền của đáp ứng (DR – duration of response) và OS.
Trong nghiên cứu này, thấy ORR là 36,5% (95% CI = 24,7%-49,6%), TTP trung bình và PFS là 37,7 tuần lễ (95% CI = 24,0 -46,4 tuần).
Một nghiên cứu đa trung tâm, một nhóm, mở để đánh giá hiệu lực và độ an toàn của sunitinib được tiến hành trên bệnh nhân MRCC đã kháng với liệu pháp cytokine từ trước. Có 106 bệnh nhân uống ít nhất một liều 50mg sunitinib theo thời gian biểu 4/2 (N=106). Điểm kết thúc đầu tiên về hiệu lực trong nghiên cứu này là ORR. Còn các điểm kết thúc thứ yếu bao gồm TTP, PFS, DR và OS.
Trong nghiên cứu này, thấy ORR là 34,0% (95% CI = 25,0%-43,8%). Các giá trị trung bình của TTP, PFS, DR và OS chưa xác định được.
Cơ chế tác dụng:
Sunitinib ức chế các thụ thể phức tạp tyrosine kinase (RTKs) liên quan tới sự lớn lên của khối u, sự tân tạo mạch máu và sự tiến triển của ung thư. Sunitinib ức chế được các thụ thể yếu tố trưởng thành dẫn xuất tới tiểu cầu (PDGFR _alpha_ và PDGFR _beta_), các thụ thể yếu tố trưởng thành của nội mô mạch máu (VEGFR1, VEGFR2 và VEGFR3), thụ thể yếu tố thân tế bào (KIT), tyrosine kinase – 3 giống Fms (FLT 3), thụ thể loại 1 của yếu tố kích thích cụm tế bào (CSF-1R) và thụ thể yếu tố dinh dưỡng thần kinh dẫn xuất từ dòng tế bào sao (RET). Sự ức chế của sunitinib tới hoạt tính của các RTKs đã được chứng minh bằng các thử nghiệm về tế bào học và hóa sinh học, còn sự ức chế về chức phận đã được chứng minh trong các thử nghiệm tăng sinh tế bào. Chất chuyển hóa chủ yếu của sunitinib cũng có tiềm năng tương tự so với chất mẹ sunitinib trong các thử nghiệm về tế bào học và hóa sinh học.
Sunitinib ức chế sự phosphoryl hóa của các thụ thể phức tạp RTKs (PDGFR _beta_, VEGFR2, KIT) trong các ghép xen kẽ về khối u biểu hiện đích RTK in vivo và được chứng minh có sự ức chế được sự lớn lên của khối u hoặc làm thoái triển khối u và/hoặc ức chế được di căn trong một số mô hình thực nghiệm về ung thư. Sunitinib được chứng minh có khả năng ức chế sự lớn lên của các tế bào u biểu lộ sự rối loạn điều hòa đích RTKs (PDGFR, RET hoặc KIT) in vitro và ức chế được in vivo sự tân tạo mạch khối u phụ thuộc PDGFR _beta_ và VEGFR 2.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Dược động học của sunitinib và của sunitinib malate được đánh giá trên 135 người tình nguyện và 226 bệnh nhân có khối u rắn.
Hấp thu:
Các nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) thường gặp trong vòng 6-12 giờ (Tmax) sau khi uống. Thức ăn không có ảnh hưởng tới sinh khả dụng của sunitinib.
Phân bố:
In vitro, sunitinib gắn 95% và chất chuyển hóa có hoạt tính thì gắn 90% vào protein huyết tương và không phụ thuộc vào nồng độ trong khoảng 100-4000 nanogam/mL. Thể tích phân bố (Vd/F) của sunitinib lớn (2230 lít) chứng tỏ có phân bố vào các mô. Trong khoảng liều 25-100mg, thấy diện tích dưới đường biểu diễn nồng độ – thời gian (AUC) và Cmax tăng tỷ lệ thuận với liều dùng.
Chuyển hóa:
Sunitinib chuyển hóa chủ yếu qua enzym Cytochrome P450, CYP3A4 để tạo nên chất chuyển hóa chủ yếu còn hoạt tính, sau đó chuyển hóa tiếp tục cũng qua CYP3A4. Chất chuyển hóa có hoạt tính chủ yếu chiếm 23-37% của tổng sự phơi nhiễm.
Nghiên cứu in vivo cho thấy sunitinib không gây cảm ứng và cũng không ức chế các enzym CYP chính, bao gồm CYP3A4.
Giá trị Ki in vitro theo tính toán cho mọi dưới – lớp CYP (các CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 AND CYP4A9/11) cho thấy sunitinib và chất chuyển hóa chủ yếu còn hoạt tính không chắc có tương tác thuốc – thuốc có ý nghĩa lâm sàng với các thuốc có thể được chuyển hóa qua xúc tác của các enzym CYP nêu trên.
Đào thải:
Đào thải chủ yếu qua phân (61%); qua thận chỉ còn 16% của liều dùng cho chính sunitinib và các chất chuyển hóa. Sunitinib và chất chuyển hóa chính còn hoạt tính là những sản phẩm chính liên quan tới thuốc được xác định trong huyết tương, nước tiểu và phân, chiếm tương ứng là 91,5%; 86,4% và 73,8% chất đánh dấu. Các chất chuyển hóa thứ yếu được xác định trong nước tiểu và phân, nhưng thường không tìm thấy trong huyết tương. Tổng độ thanh lọc theo đường uống (Cl/F) là trong khoảng 34-62 lít/giờ với sự dao động giữa các bệnh nhân là 40%.
Dược động học ở các nhóm đối tượng đặc biệt
Người suy gan
Sunitinib và chất chuyển hóa chủ yếu chuyển hóa chính qua gan. Những sự phơi nhiễm hệ thống sau khi dùng liều đơn sunitinib là tương đương khi so sánh người suy gan nhẹ (Child-Pugh loại A) hoặc trung bình (Child-Pugh loại B) so với người có chức năng gan bình thường. Chưa có nghiên cứu sunitinib ở người suy gan nghiêm trọng (Child-Pugh loại C).
Suy thận
Chưa tiến hành nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân suy chức năng thận. Có nghiên cứu, nhưng loại trừ các bệnh nhân có creatinin – huyết thanh > 2,0 lần ULN. Phân tích dược động học cho thấy dược động học của sunitinib không thay đổi ở bệnh nhân có tốc độ thanh lọc creatinin theo tính toán là ở trong vòng 42-347 mL/phút.
Điện sinh lý tim
Đánh giá sự kéo dài đoạn QT ở thử nghiệm pha I với 24 bệnh nhân (tuổi: 20-87) có khối u ác tính tiến triển. Với các nồng độ điều trị trong huyết tương thì sự thay đổi trung bình của QTcF tối đa với mức cơ bản là 9,6 miligiây (90% CI – 15,1 miligiây). Nếu tăng khoảng gấp 2 lần các nồng độ điều trị, thì sự thay đổi trung bình của QTcF tối đa so với mức cơ bản sẽ là 15,4 miligiây (90% CI – 22,4 miligiây). Moxifloxaxin (400mg) dùng làm chứng dương cho thấy có thay đổi trung bình về QTcF tối đa là 5,6 miligiây so với mức cơ bản. không có bệnh nhân nào có gặp tác dụng trên đoạn QTc lớn hơn mức độ 2 (CTCAE v. 3,0). Không có bệnh nhân có loạn nhịp tim.
Dược động học trong huyết tương
Sau khi cho người tình nguyện khỏe mạnh uống liều đơn, thấy thời gian bán thải của sunitinib khoảng 40-60 giờ và của chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính là 80-110 giờ. Nếu tiếp tục liều hằng ngày, thì thấy sunitinib tích lũy gấp 3-4 lần, còn chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính thì tích lũy 7-10 lần. Các nồng độ trong trạng thái ổn định của sunitinib và của chất chuyển hóa sẽ đạt được trong 10-14 ngày. Sang ngày 14, các nồng độ phối hợp trong huyết tương của sunitinib và của chất chuyển hóa có hoạt tính là 62,9-101 nanogam/mL, tức là những nồng độ đích dự đoán từ các dữ liệu tiền lâm sàng đủ để ức chế in vitro thụ thể phosphoryl hóa và đạt được sự ổn định/giảm sự lớn lên của khối u in vivo. Không có thay đổi có ý nghĩa về dược động học của sunitinib hoặc của chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính khi dùng liên tiếp các liều hằng ngày hoặc với các chu kỳ nhắc lại trong các chế độ liều lượng thử nghiệm.
Dược động học là tương đương trong mọi quần thể bệnh nhân có khối u rắn và ở những người tình nguyện khỏe mạnh.
Dược động học ở một quần thể
Phân tích các dữ liệu nhân khẩu học về dược động học ở một quần thể cho thấy không có ảnh hưởng rõ rệt về lâm sàng của tuổi, thể trạng, độ thanh lọc creatinin, giới, chủng tộc hoặc bậc thang ECOG tới dược động học của sunitinib hoặc của chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Capsule content : Mannitol (E421), Croscarmellose sodium, Povidone (K-25), Magnesium stearate
Capsule shell: Gelatin, Red iron oxide (E172) ,Titanium dioxide (E171) ,Yellow iron oxide (E172), Black iron oxide (E172)
Printing ink : Shellac, Propylene glycol ,Sodium hydroxide, Povidone, Titanium dioxide (E171)
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.
6.4. Thông tin khác :
An Toàn Tiền Lâm Sàng
Trên chuột cống và khỉ, nghiên cứu độc tính với các liều liên tiếp cho tới 9 tháng sử dụng, thấy các tác dụng chủ yếu trên cơ quan đích được xác định là ở ống tiêu hóa (nôn và tiêu chảy ở khỉ), tuyến thượng thận (tụ máu và/hoặc xuất huyết vỏ thượng thận ở chuột và khỉ, còn ở chuột là hoại tử rối xơ hóa), hệ tạo máu – bạch huyết (giảm tạo tế bào tủy xương và tiêu mô bạch huyết ở tuyến ức, lách và hạch bạch huyết), ngoại tụy (mất hạt tế bào nang tụy kèm theo hoại tử tế bào), tuyến nước bọt (phì đại nang), khớp xương (tăng bề dày các đĩa), tử cung (teo) và buồng trứng (giảm phát triển nang buồng trứng). Mọi kết quả trên đạt được ở mức phơi nhiễm của sunitinib trong huyết tương có ý nghĩa lâm sàng. Các tác dụng bổ sung gặp ở những nghiên cứu khác bao gồm kéo dài đoạn QTc, giảm phân xuất tống thất trái (LVEF), phì đại tuyến yên và teo ống tinh hoàn, tăng chất cơ bản ở gian mạch thận, xuất huyết ở ống tiêu hóa và niêm mạc miệng, phì đại các tế bào tuyến yên. Những sự thay đổi ở tử cung (teo nội mạc tử cung) và ở sự lớn lên của đĩa xương (loạn sản sụn) có thể liên quan tới tác dụng dược lý của sunitinib. Nhiều loại trong các tác dụng phụ nêu trên là có phục hồi sau 2-6 tuần điều trị.
Độc tính với gene
Tiềm năng độc tính với gene của sunitinib được đánh giá in vitro và in vivo. Sunitinib không có độc tính gây biến dị trên vi khuẩn sử dụng sự hoạt hóa chuyển hóa ở gan chuột cống. Sunitinib không gây cảm ứng sự sai lạc cấu trúc thể nhiễm sắc in vitro ở tế bào lympho bào máu ngoại biên người. Có gặp tính đa bội (sai lạc số thể nhiễm sắc) in vitro ở lympho bào máu ngoại biên ở ngưồi. In vivo, thấy sunitinib không làm gãy ở tủy xương chuột cống. Chưa đánh giá với chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính về tiềm năng gây độc về di truyền.
Độc tính gây ung thư
Mặc dù chưa tiến hành các nghiên cứu về độc tính gây ung thư của sunitinib, nhưng đã gặp u biểu mô và tăng sản tuyến Brunner ở tá tràng khi dùng liều cao nhất cho chuột nhắt chuyển gene H2ras với các liều mỗi ngày là 0; 10 ; 25; 75 hoặc 200mg/kg, dùng trong 28 ngày.
Độc tính trên sự sinh sản và phát triển
Không gặp tác dụng trên sự sinh sản của chuột cống đực, dùng thuốc 58 ngày trước khi giao hợp với chuột cái chưa dùng thuốc. Cũng không gặp tác dụng trên sự sinh sản khi cho chuột cống cái uống thuốc 14 ngày trước khi giao hợp với chuột cống đực không dùng thuốc, dùng liều có thể đạt sự phơi nhiễm hệ thống gấp khoảng 5 lần sự phơi nhiễm hệ thống ở người. Tuy nhiên, nghiên cứu về độc tính khi dùng liều liên tiếp tiến hành trên chuột cống và khỉ, có gặp ảnh hưởng tới sự sinh sản súc vật cái dưới dạng thoái triển nang noãn, thoái hóa hoàng thể thai nghén, thay đổi nội mạc tử cung, giảm cân nặng của tử cung và buồng trứng với mức phơi nhiễm hệ thống có ý nghĩa lâm sàng. Hơn nữa, nghiên cứu độc tính với các liều nhắc lại trên chuột cống, thấy ảnh hưởng trên sự sinh sản chuột đực biểu hiện dưới dạng teo tinh hoàn, giảm tinh trùng ở mào tinh và tiêu dạng keo ở tuyến tiền liệt và túi tinh khi phơi nhiễm ở mức trong huyết tương cao gấp 18 lần phơi nhiễm thuốc trong lâm sàng. Không phải mọi tác dụng gặp ở chuột đực đã được phục hồi vào giai đoạn cuối của thời kỳ bình phục (6 tuần).
Chưa có nghiên cứu chuyên biệt trên súc vật về sự phát triển quanh kỳ sinh đẻ và sau sinh.
Trên chuột cống, tỷ lệ tử vong phôi thai liên quan tới thuốc đã cho thấy rõ có giảm rõ về số lượng thai sống sót, có tăng số thai bị tiêu (tiêu sớm và tổng số); tương ứng với sự tăng mất trứng khi làm tổ và tổng cộng mất lứa đẻ là 8/28 chuột cái có chửa khi phơi nhiễm thuốc trong huyết tương với hàm lượng cao gấp 5,5 lần khi dùng trong lâm sàng. Trên thỏ, sự giảm trọng lượng tử cung có chửa và giảm số lượng thai còn sống là do tăng số thai bị tiêu (tiêu sớm và tổng số), tăng mất trứng khi làm tổ và mất lứa đẻ ở 4/6 thỏ cái có chửa với hàm lượng thuốc dùng cao gấp 3 lần hơn khi dùng ở lâm sàng.
Dùng sunitinib trên chuột cống cái trong giai đoạn tạo cơ quan đã cho tác dụng phụ trên sự phát triển với liều mỗi ngày ≥ 5mg/kg, biểu hiện bằng sự tăng tỷ lệ dị dạng bộ xương của thai, chủ yếu biểu hiện ở sự cốt hóa chậm ở đốt sống thắt lưng và sụn lồng ngực. Tác dụng phụ trên sự phát triển của chuột cống gặp khi chuột bị phơi nhiễm với hàm lượng thuốc trong huyết tương cao gấp 6 lần hơn ở phơi nhiễm trong lâm sàng.
Trên thỏ, tác dụng phụ trên sự phát triển biểu hiện ở sự tăng tỷ lệ sứt môi khi phơi nhiễm thuốc với hàm lượng ngang khi dùng trong lâm sàng, còn sứt môi và nứt khe vòm miệng khi phơi nhiễm trong huyết tương với nồng độ gấp 2,7 lần cao hơn khi dùng trong lâm sàng.
Chưa tiến hành nghiên cứu quán triệt về độc tính trên sự phát triển phôi thai của thỏ vì những tác dụng trên phôi thai đã được chứng minh rõ ràng trên chuột cống và coi như là nghiên cứu sơ bộ trên thỏ.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
