Sorafenib – Nexavar

Thuốc Sorafenib là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc Sorafenib (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Sorafenib

Phân loại: Thuốc chống ung thư. Thuốc ức chế men Tyinine kinase

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XE05.

Brand name: NEXAVAR.

Hãng sản xuất : Bayer HealthCare Pharmaceuticals

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim 200 mg : hộp 6 vỉ x 10 viên

Thuốc tham khảo:

*NEXAVAR*
Mỗi viên nén bao phim có chứa:
Sorafenib	………………………….	200 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Điều trị bệnh nhân ung thư tế bào biểu mô thận tiến triển.

Điều trị bệnh nhân ung thư tế bào biểu mô gan.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Thuốc viên dùng theo đường uống. Nuốt viên thuốc kèm theo một ít nước.

Liều dùng:

Liều khuyên dùng: Liều khuyên dùng hàng ngày của sorafenib là 400 mg (2 viên x 200 mg) uống 2 lần một ngày, có thể uống không kèm thức ăn hoặc uống cùng bữa ăn có tỉ lệ mỡ thấp hoặc vừa.

Thời gian điều trị: Cần điều trị liên tục cho đến khi bệnh nhân không thể nhận được những lợi ích lâm sàng từ liệu pháp này hoặc cho đến khi xuất hiện các triệu chứng nhiễm độc không thể chấp nhận được.

Dò liều, chỉnh liều, những khuyên dùng đặc biệt: Khi nghi ngờ xảy ra phản ứng có hại của thuốc có thể cần dừng thuốc tạm thời hoặc giảm liều dùng của sorafenib. Trong trường hợp cần thiết phải giảm liều dùng, liều sorafenib nên giảm xuống 2 viên 200 mg uống ngày 1 lần (xem mục Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng).

Sự thay đổi của liều khuyên dùng đối với hiện tượng nhiễm độc trên da được thể hiện tại bảng 0.

Bảng 0: Sự thay đổi của liều khuyên dùng đối với hiện tượng nhiễm độc trên da

Mức độ	Xuất hiện	Thay đổi liều dùng sorafenib
Mức độ 1	Bất cứ lúc nào	Ngay lập tức triển khai các biện pháp điều trị hỗ trợ và duy trì điều trị với sorafenib.
Mức độ 2	Lần đầu	Ngay lập tức triển khai các biện pháp điều trị hỗ trợ và cân nhắc giảm liều điều trị với sorafenib xuống 400mg/ngày trong 28 ngày. * Nếu tình trạng nhiễm độc trở lại mức độ 0-1 sau khi giảm liều, tăng liều điều trị theo mức liều dùng thông thường sau 28 ngày. Nếu tình trạng nhiễm độc không trở lại mức độ 0-1 mặc dù đã giảm liều, ngưng dùng sorafenib trong thời gian 7 ngày cho đến khi mức độ nhiễm độc trở lại mức 0-1. * Khi trở lại điều trị sau khi ngưng dùng thuốc, duy trì liều điều trị sorafenib 400mg/ngày trong 28 ngày. * Nếu mức độ nhiễm độc duy trì ở mức độ 0-1 khi giảm liều dùng, tăng liều sorafenib tới mức thông thường sau 28 ngày.
	Lần 2 hoặc 3	Cũng như khi xuất hiện lần đầu, phụ thuộc vào liều điều trị Sorafenib khi sử dụng lại, liều dùng nên giảm xuống mức tuyệt đối là 400 mg/ngày.
	Lần 4	Cần quyết định ngưng điều trị sorafenib dựa trên đánh giá lâm sàng và tình trạng bệnh nhân.
Mức độ 3	Lần đầu	Sử dụng biện pháp điều trị hỗ trợ và ngay lập tức ngưng dùng Sorafenib trong thời gian ít nhất 7 ngày cho đến khi mức độ nhiễm độc xuống còn mức độ 0-1. * Khi điều trị lại sorafenib sau thời gian ngưng dùng thuốc, liều dùng nên giảm xuống 400mg/ ngày trong thời gian 28 ngày. * Nếu mức độ nhiễm độc duy trì ở mức độ 0-1 khi sử dụng liều dùng giảm xuống, có thể tăng liều dùng Sorafenib đến mức thông thường sau 28 ngày.
	Lần 2	Cũng như khi xuất hiện lần đầu, phụ thuộc vào liều điều trị Sorafenib khi sử dụng lại, liều dùng nên giảm xuống mức tuyệt đối là 400 mg/ngày.
	Lần 3	Cần quyết định ngưng điều trị sorafenib dựa trên đánh giá lâm sàng và tình trạng bệnh nhân

Nhóm bệnh nhân đặc biệt:

Trẻ em: Không có số liệu về an toàn và hiệu quả của sorafenib đối với nhóm bệnh nhân nhi.

Người già (trên 65 tuổi), giới tính và cân nặng: Không cần thiết điều chỉnh liều dùng đối với yếu tố tuổi tác (trên 65 tuổi), giới tính hoặc cân nặng.

Suy gan: Không cần thiết điều chỉnh liều dùng với bệnh nhân suy gan ở mức độ Child-Pugh A và B. Chưa có nghiên cứu về sử dụng sorafenib ở những bệnh nhân suy gan Child-Pugh C (Xem mục Dược động học – Nhóm bệnh nhân đặc biệt – Suy gan).

Suy thận: Không cần thiết điều chỉnh liều dùng đối với những bệnh nhân suy thận nhẹ, vừa, nặng không yêu cầu phải thẩm tách với các trường hợp vừa và nặng. Chưa có nghiên cứu về sử dụng sorafenib ở những bệnh nhân suy thận đang sử dụng chế độ thẩm tách (Xem mục Dược động học – Nhóm bệnh nhân đặc biệt – Suy thận).

Yêu cầu theo dõi sát cân bằng nước và điện giải ở những bệnh nhân có nguy cơ rối loạn chức năng thận.

4.3. Chống chỉ định:

Không dùng Nexavar® cho những bệnh nhân quá mẫn với sorafenib hoăc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

4.4 Thận trọng:

Có thai

Phụ nữ tránh có thai trong khi điều trị với sorafenib.

Phụ nữ trong độ tuồi sinh đẻ cần phải được thông báo cho biết về khả năng có hại của sorafenib với bào thai, bao gồm dị dạng thai nhi (sinh quái thai), làm chậm phát triển và gây thai chết lưu (gây độc cho phôi thai).

Không sử dụng sorafenib khi đang có thai. Sự kê đơn cần phải cân nhắc nếu lợi ích mang lại nhiều hơn nguy cơ đối với thai nhi.

Ngừng cho con bú khi điều trị với sorafenib.

Nhiễm độc trên da: phản ứng trên da tay và chân (chứng đỏ da lòng bàn tay-bàn chân) và phát ban, những triệu chứng này chính là những phản ứng phụ thông thường nhất của sorafenib. Phát ban và những phản ứng trên da tay và chân thường là ở mức CTC độ 1 và 2 tiêu chuẩn nhiễm độc thông thường của viện Ung thư Quốc gia) và nhìn chung thường xuất hiện trong 6 tuần đầu điều trị sorafenib.

Xử lý nhiễm độc trên da có thể sử dụng các biện pháp cục bộ nhằm làm giảm triệu chứng, tạm thời ngưng điều trị và/hoặc thay đổi liều dùng sorafenib, hoặc đối với những trường hợp nặng hoặc kéo dài dai dẳng, nên chấm dứt sử dụng sorafenib (xem mục Tác dụng ngoại ý).

Tăng huyết áp: Gia tăng tỷ lệ tăng huyết áp đã được ghi nhận ở những bệnh nhân sử dụng sorafenib. Tăng huyết áp có thể ở mức độ nhẹ và vừa, xuất hiện sớm ở giai đoạn đầu điều trị và dễ dàng xử lý bằng liệu pháp chống tăng huyết áp tiêu chuẩn. Trường hợp cần thiết cần theo dõi và điều trị huyết áp thường xuyên với chế độ sử dụng thuốc thích hợp. Trong các trường hợp cao huyết áp nặng hoặc kéo dài dai dẳng nên chấm dứt sử dụng sorafenib (xem mục Tác dụng ngoại ý).

Xuất huyết: Tăng nguy cơ chảy máu có thể xuất hiện trong quá trình điều trị với sorafenib. Sự xuất hiện chảy máu trầm trọng thường hiếm xảy ra. Nên chấm dứt sử dụng serofenib đối với bất kỳ trường hợp chảy máu nào phải can thiệp bằng các biện pháp y tế.

Warfarin: Chảy máu bất thường hoặc gia tăng tỉ lệ theo chuẩn quốc tế (INR) đã được báo cáo ở một số bệnh nhân sử dụng warfarin đồng thời với sorafebin. Nên theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân này để xác định sự biến đổi thời gian prothrombin, INR và hiện tượng chảy máu lâm sàng (xem mục Tác dụng ngoại ý).

Những biến chứng trong giai đoạn lành vết thương: Chưa có nghiên cứu chính thức được tiến hành về tác dụng của sorafenib trong thời gian lành vết thương. Ở những bệnh nhân đang trong giai đoạn phẫu thuật, nên tạm thời ngừng sử dụng sorafenib vì những lý do cẩn trọng. Những kinh nghiệm lâm sàng về sử dụng lại liệu pháp điều trị này sau thời gian phẫu thuật còn hết sức hạn chế. Do đó, khi quyết định sử dụng lại sorafenib sau khi tiến hành phẫu thuật cần dựa trên những đánh giá lâm sàng phù hợp với giai đoạn lành vết thương.

Chứng thiếu máu cục bộ ở tim và/hoặc nhồi máu cơ tim: Trong nghiên cứu 11213, tỷ lệ chứng thiếu máu cục bộ ở tim và/hoặc nhồi máu cơ tim cần điều trị khẩn cấp ở nhóm điều trị với sorafenib (2.9%) cao hơn so với nhóm điều trị giả dược (0.4%). Trong nghiên cứu 100554, tỷ lệ chứng chứng thiếu máu cục bộ ở tim và/hoặc nhồi máu cơ tim cần điều trị khẩn cấp ở nhóm điều trị với sorafenib (2.7%) cao hơn so với nhóm điều trị giả dược (1,3%). Những bệnh nhân mắc chứng động mạch vành không ổn định hoặc bị nhồi máu cơ tim trong thời gian gần không được tham gia trong những nghiên cứu trên.

Nên cân nhắc ngừng sử dụng tạm thời hoặc vĩnh viễn sorafenib đối với những bệnh nhân tiếp tục mắc chứng thiếu máu cục bộ ở tim và/hoặc nhồi máu cơ tim (xem mục Tác dụng ngoại ý, Dược động học-hiệu quả lâm sàng).

Kéo dài khoảng QT

NEXAVAR cho thấy kéo dài khoảng QT/QTc (xem phần Đặc tính dược lý học:- Đặc tính dược lực học), điều này có thể dẫn đến gia tăng nguy cơ nhịp nhanh thất. Sử dụng sorafenib thận trọng ở bệnh nhân có hay tiến triển kéo dài QTc, như những bệnh nhân có hội chứng QT dài bẩm sinh, các bệnh nhân đã điều trị với anthracycline tích lũy liều cao, những bệnh nhân điều trị với nhiều thuốc chống nhịp nhanh hay các thuốc có thể kéo dài QT, và những bệnh nhân rối loạn điện giải như giảm kali máu, canxi máu hay giảm magne máu. Khi chỉ định NEXAVAR cho những bệnh nhân này, nên cân nhắc theo dõi thường xuyên ECG và các chất điện giải (magne, kali, canxi).

Thủng đường tiêu hóa: Thủng đường tiêu hóa là biến cố hiếm khi xảy ra và theo báo cáo chỉ xuất hiện với tỉ lệ ít hơn 1% bệnh nhân sử dụng sorafenib. Trong một vài trường hợp hiện tượng này không do biểu hiện của khối u trong ổ bụng. Có thể ngưng sử dụng liệu pháp sorafenib (xem phần Các tác dụng không mong muốn).

Suy gan: Không có số liệu đối với các bệnh nhân suy gan nặng Child-Pugh C. Vì sorafenib chủ yếu đào thải qua gan, sự tiếp xúc với thuốc có thể tăng lên ở những bệnh nhân suy gan nặng (xem phần Các đặc tính dược lý).

Con đường UGT1A1: Cần thận trọng khi sử dụng sorafenib kết hợp với các thuốc mà được chuyển hoá/ thải trừ chủ yếu qua con đường UGT1A1 (ví dụ irinotecan).

Docetaxel: Sử dụng đồng thời docetaxel (75 hoặc 100 mg/m2) và sorafenib (200 hoặc 400mg 2lần/ ngày), sử dụng liều dùng thông thường của docetaxel với 3 ngày ngừng uống thuốc, cho thấy kết quả làm AUC (diện tích dưới đường cong) của docetaxel tăng từ 36-80%. Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời sorafenib và docetaxel.

Neomycin

Sử dụng đồng thời với Neomycin có thể dẫn đến giảm sinh khả dụng của sorafenib (xem Phần tương tác thuốc & các dạng tương tác khác)

Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác

Các thuốc kích thích CYP3A4: Uống liên tục đồng thời sorafenib và rifampicin có thể gây giảm trung bình 37% diện tích dưới đường cong (AUC) của sorafenib. Các thuốc kích thích hoạt động của CYP3A4 khác (ví dụ: Hypericum perforatum hay St. John wort, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, và dexamethasone) cũng có thể làm tăng chuyển hoá của sorafenib và do đó làm giảm nồng độ sorafenib.

Các thuốc ức chế CYP3A4: Ketoconazole, một ức chế khá mạnh của CYP3A4, được dùng mỗi ngày một lần trong 7 ngày cho các tình nguyện nam khoẻ mạnh không làm thay đổi AUC của một liều đơn 50 mg sorafenib. Do đó, dường như không có các tương tác dược lý lâm sàng của sorafenib và các thuốc ức chế CYP3A4.

Các thuốc chuyển hóa bởi CYP2C9: Tác động có thể có của sorafenib đến warfarin, một thuốc chuyển hóa bởi CYP2C9, đã được đánh giá trên các bệnh nhân điều trị với sorafenib khi so sánh với nhóm dùng giả dược. Điều trị đồng thời sorafenib và warfarin không làm thay đổi PT-INR khi so với giả dược. Tuy nhiên bệnh nhân khi sử dụng warfarin phải kiểm tra INR đều đặn (xem phần Cảnh báo đặc biệt và Thận trọng khi sử dụng thuốc).

Các thuốc chuyển hóa bởi đồng phân chọn lọc của CYP: Uống đồng thời với midazolam, dextromethorphan, và omeprazole, những thuốc chuyển hóa lần lượt bởi các cytochromes CYP3A4, CYP2D6V và CYP2C19, sau khi uống^ sorafenib 4 tuần không làm thay đổi sự hấp thu của các thuốc này. Điều này cho thấy rằng sorafenib không ức chế cũng như không kích thích các men xúc tác cytochrome P450. Trong một nghiên cứu riêng biệt, uống đồng thời sorafenib với paclitaxel làm tăng, thay vì giảm, sự hấp thu của 6-OH paclitaxel, chất chuyển hóa đầu tiên của paclitaxel được hình thành bởi CYP2C8. Những dữ liệu này gợi ý sorafenib có thể không phải là chất ức chế CYP2C8 trong in vivo. Trong một nghiên cứu lâm sàng khác, uống đồng thời sorafenib với cyclophosphamide làm giảm nhẹ hấp thu cyclophosphamid, nhưng không làm giảm hấp thu toàn thân của 4-OH cyclophosphamide là chất chuyển hoá có hoạt tính của cyclophosphamid được hình thành chủ yếu bởi CYP2B6. Những dữ liệu này gợi ý rằng sorafenib có thể không gây ức chế CYP2B6 trên in vivo.

Kết hợp với các thuốc chống ung thư khác: Trong các nghiên cứu lâm sàng, sorafenib được sử dụng đồng thời với các thuốc chống ung thư khác với liều điều trị bao gồm: gemcitabine, cisplatin, oxaliplatin, paclitaxel, carboplatin, capecitabine, doxorubicin, irinotecan, docetaxel và cyclophosphamide. Sorafenib không ảnh hưởng lâm sàng đáng kể đến dược động học của gemcitabine cisplatin, carboplatin, oxaliplatin hoặc cyclophosphamide.

Paclitaxel/Carboplatin

Sử dụng paclitaxel (225 mg/m2) và carboplatin (AUC = 6) với uống sorafenib (< 400 mg 2 lần/ngày), uống sorafenib cho đến khi nghỉ 3 ngày trước khi sử dụng paclitaxel/carboplatin, kết quả không ảnh hưởng lớn đến dược động học của paclitaxel.

Sử dụng cùng lúc paclitaxel (225 mg/m2, mỗi 3 tuần) và carboplatin (AUC=6) với sorafenib (400 mg 2 lần/ngày, không có khoảng ngưng thuốc) kết quả tăng 47% hấp thu sorafenib, và tăng 29% hấp thu paclitaxel và tăng 50% hấp thu 6-OH paclitaxel. Dược động học của carboplatin không bị ảnh hưởng.

Những dữ liệu này cho thấy không cần điều chỉnh liều khi điều trị đồng thời paclitaxel và carboplatin với sorafenib, mà sorafenib phải ngưng 3 ngày trước khi điều trị cho chu kì sau. Ý nghĩa lâm sàng của việc tăng hấp thu sorafenib và paclitaxel, sau khi điều trị đồng thời không có khoảng nghỉ, là chưa rõ.

Capecitabine

Uống đồng thời với capecitabine (750-1050 mg/m2 2 lần/ngày, ngày 1-14 mỗi 21 ngày) và sorafenib (200 hay 400 mg 2 lần/ngày, uống liên tục) kết quả không làm thay đổi lớn sự hấp thu của sorafenib, nhưng tăng 15-50% hấp thu của capecitabine và 0-52% tăng hấp thu 5-FU. Ý nghĩa lâm sàng của việc tăng nhỏ đến vừa phải sự hấp thu của capecitabine và 5-FU khi uống đồng thời với sorafenib là chưa rõ.

Doxorubicin/Irinotecan

Điều trị đồng thời với sorafenib làm tăng lên 21% AUC của doxorubicin. Khi sử dụng với irinotecan, mà được chuyển hoá đầu tiên bởi SN38 và sau đó được chuyển hoá bởi con đường UGT1A1, có sự gia tăng AUC của SN-38 từ 67-120% và tăng 26-42% AUC của irinotecan. Ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này là chưa rõ ràng (xem phần Các cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng).

Docetaxel

Docetaxel (75 hoặc 100 mg/m2 1 lần mỗi 21 ngày) khi sử dụng đồng thời với sorafenib (200 mg ngày 2 lần hoặc 400mg ngày 2 lần sử dụng từ ngày thứ 2 đến 19 của chu kỳ 21 ngày), sau đó ngưng dùng thuốc trong 3 ngày, kết quả là AUC của docetaxel tăng từ 36-80% và nồng độ tối đa Cmax của docetaxel tăng từ 16-32%. Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời sorafenib và docetaxel (xem phần Các cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng).

Phối hợp với các kháng sinh khác Neomycin

Sử dụng đồng thời với neomycin, một tác nhân diệt khuẩn không tác dụng toàn thân, được sử dụng để diệt khuẩn tại đường tiêu hóa, sẽ làm ảnh hưởng đến chu trình gan ruột của sorafenib (xem phần Dược lý lâm sàng, chuyển hóa và thải trừ), dẫn đến làm giảm hấp thu sorafenib. Trên những người tình nguyện khỏe mạnh với phác đồ điều trị 5 ngày sử dụng neomycin làm giảm sinh khả dụng trung bình của sorafenib 54%. Ý nghĩa lâm sàng của những kết quả này vẫn chưa rõ. Ảnh hưởng của các kháng sinh khác vẫn chưa được nghiên cứu, nhưng gần như phụ thuộc vào khả năng của chúng làm giảm hoạt động của glucoronidase.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Không có bằng chứng cho thấy sorafenib có ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: D

US FDA pregnancy category: D

Thời kỳ mang thai:

Chưa có những nghiên cứu thích hợp và có kiểm soát về việc sử dụng sorafenib với phụ nữ có thai. Những nghiên cứu trên động vật cho thấy có nguy cơ nhiễm độc đối với khả năng sinh sản bao gồm sinh quái thai. Ở chuột, sorafenib và các chất chuyển hóa của nó đã được chúng minh là đi qua nhau thai tham gia vào quá trình ức chế hình thành mạch máu của phôi thai.

Nên tránh có thai trong thời gian điều trị sorafenib. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần được thông báo về rủi ro đối với phôi thai, bao gồm khả năng dị dạng phôi thai (quái thai), thai kém phát triển và có thể thai chết lưu (nhiễm độc phôi thai).

Không sử dung sorafenib trong thời gian mang thai. Bác sĩ kê đơn cũng nên cân nhắc thận trọng khi sử dụng thuốc, nếu lợi ích của việc dùng thuốc thích đáng cho những nguy cơ có thể xảy ra đối với thai nhi (xem mục An toàn tiền lâm sàng).

Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ:

Ở động vật, sorafenib cho thấy nguy cơ gây quái thai và nhiễm độc phôi thai. Nên sử dụng biện pháp tránh thai hợp lý trong thời gian sử dụng thuốc và 2 tuần tiếp theo sau khi ngừng thuốc (xem mục An toàn tiền lâm sàng).

Khả năng sinh sản:

Kết quả từ những nghiên cứu trên động vật cho thấy sorafenib có thể làm suy yếu khả năng sinh sản của cả giống đực và giống cái (xem mục An toàn tiền lâm sàng).

Thời kỳ cho con bú:

Hiện chưa rõ sorafenib có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Đối với động vật, sorafenib và/hoặc chuyển hóa của nó bài tiết vào sữa. Do có nhiều loại thuốc bài tiết vào sữa mẹ ở người và do ảnh hưởng của sorafenib đối với nhũ nhi chưa được xác định rõ ràng, phụ nữ nên ngừng cho con bú trong thời gian sử dụng sorafenib.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Dưới nhóm A: trình bày nhóm US-PI của các tác dụng không mong muốn:

Các số liệu trong phần này phản ánh việc sử dụng NEXAVAR ở 748 bệnh nhân những người đã tham gia vào nghiên cứu có kiểm chứng với giả dược đối với ung thư tế bào biểu mô gan (n=297) hoặc ung thư tế bào biểu mô thận tiến triển (n=451).

Tác dụng phụ thông thường nhất (≥ 20%) có liên quan đến sử dụng NEXAVAR ở các bệnh nhân ung thư tế bào biểu mô gan hoặc ung thư tế bào biểu mô thận tiến triển là mệt mỏi, giảm cân, phát ban/bong da, phản ứng trên da tay và chân, rụng tóc, tiêu chảy, biếng ăn, buồn nôn và đau bụng dưới.

Do thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong các điều kiện khác nhau, tỉ lệ của các phản ứng có hại ghi nhận qua các thử nghiệm lâm sàng của thuốc không thể so sánh trực tiếp với tỉ lệ của các thử nghiệm lâm sàng ở các thuốc khác và do đó không thể hiện được tỉ lệ phản ứng được ghi nhận trên thực tế.

Các phản ứng có hại đối với ung thư tế bào biểu mô gan (HCC) trong nghiên cứu 100554 Bảng 1a cho thấy tỉ lệ các bệnh nhân ung thư tế bào biểu mô gan đã xuất hiện các phản ứng phụ được báo cáo từ ít nhất 10% bệnh nhân và tại một tỉ lệ cao hơn ở nhóm sử dụng NEXAVAR so với nhóm dùng giả dược trong nghiên cứu 100554. Phản ứng phụ CTCAE mức độ 3 đã được báo cáo ở 39% bệnh nhân sử dụng NEXAVAR so với 24% bệnh nhân dùng giả dược. Phản ứng phụ CTCAE mức độ 4 đã được báo cáo ở 6% bệnh nhân sử dụng NEXAVAR so với 8% bệnh nhân dùng giả dược.

Bảng 1a: Báo cáo các tác dụng ngoại ý ở ít nhất 10% số bệnh nhân và có tỷ lệ cao hơn ở nhóm sử dụng Nexavar so với nhóm dùng giả dược – Nghiên cứu số 100544 (Ung thư tế bào biểu mô gan)

	NEXAVARN=297			Giả dượcN=302
Tác dụng ngoại ý*, NCI- CTCAE v3 Phân loại/Giới hạn	Các mức độ %	Mức độ 3 %	Mức độ 4 %	Các mức độ %	Mức độ 3 %	Mức độ 4 %
Có bất kỳ triệu chứng	98	39	6	96	24	8
Triệu chứng về thể chất
Mệt mỏi	46	9	1	45	12	2
Giảm cân	30	2	0	10	1	0
Da liễu/Da
Phát ban/bong da	19	1	0	14	0	0
Ngứa	14	< 1	0	11	< 1	0
Phản ứng tại da chân-tay	21	8	0	3	< 1	0
Khô da	10	0	0	6	0	0
Rụng tóc	14	0	0	2	0	0
Hệ tiêu hóa
Tiêu chảy	55	10	< 1	25	2	0
Biếng ăn	29	3	0	18	3	< 1
Buồn nôn	24	1	0	20	3	0
Nôn	15	2	0	11	2	0
Táo bón	14	0	0	10	0	0
Hệ gan mật/tuyến tuỵ
Rối loạn chức năng gan	11	2	1	8	2	1
Đau
Đau bụng	31	9	0	26	5	1
* Trong nghiên cứu 100554 (HCC), tỉ lệ xơ gan cổ trướng là tương đương đối với nhóm sử dụng NEXAVAR và nhóm dùng giả dược.

Huyết áp cao được ghi nhận ở 9% bệnh nhân sử dụng Nexavar và 4% bệnh nhân điều trị giả dược. CTCAE huyết áp cao mức độ 3 ghi nhận ở 4% bệnh nhân sử dụng NEXAVAR và 1% bệnh nhân điều trị giả dược. Không có trường hợp nào được ghi nhận với CTCAE mức độ 4 ở cả hai nhóm.

Hiện tượng xuất huyết/chảy máu cũng đã được ghi nhận ở 20% trong nhóm sử dụng giả dược và 18% bệnh nhân sử dụng NEXAVAR. Tỉ lệ của CTCAE mức độ 3 và 4 xuất hiện hiện tượng chảy máu ở nhóm sử dụng giả dược cũng cao hơn so với nhóm dùng NEXAVAR (CTCAE mức độ: 5% bệnh nhân nhóm giả dược và 3% bệnh nhân nhóm NEXAVAR, CTC AE mức độ 4: 4% bệnh nhân nhóm giả dược và 2% NEXAVAR). Chảy máu do giãn tĩnh mạch thực quản cũng được ghi nhận ở 4% bệnh nhân thuộc nhóm dùng giả dược và 2.4% nhóm sử dụng NEXAVAR.

Suy thận được ghi nhận ở 2.6% bệnh nhân thuộc nhóm dùng giả dược và 0.3% nhóm dùng NEXAVAR.

Các tác dụng ngoại ý ở bệnh nhân ung thư tế bào biểu mô thận thể tiến triển (RCC) trong nghiên cứu 11213

Bảng 2a cho thấy tỉ lệ các bệnh nhân ung thư tế bào biểu mô thận tiến triển đã xuất hiện các phản ứng phụ được báo cáo từ ít nhất 10% bệnh nhân và tại một tỉ lệ cao hơn ở nhóm sử dụng NEXAVAR so với nhóm dùng giả dược trong nghiên cứu 11213. Phản ứng phụ CTCAE mức độ 3 đã được báo cáo ở 31% bệnh nhân sử dụng NEXAVAR so với 22% bệnh nhân dùng giả dược. Phản ứng phụ CTCAE mức độ 4 đã được báo cáo ở 7% bệnh nhân sử dụng NEXAVAR so với 6% bệnh nhân dùng giả dược.

Bảng 2a: Các tác dụng ngoại ý cần điều trị cấp cứu ở ít nhất 10% số bệnh nhân điều trị với Nexavar-nghiên cứu I

	NEXAVARN=451			Giả dượcN=451
Tác dụng ngoại ý, NCI- CTCAE v3 Phân loại/Giới hạn	Tất cả các mức độ %	Mức độ 3 %	Mức độ 4 %	Tất cả các mức độ %	Mức độ 3 %	Mức độ 4 %
Bất kỳ triệu chứng nào	95	31	7	86	22	6
Tim mạch, toàn thân
Tăng huyết áp	17	3	< 1	2	< 1	0
Triệu chứng về thể chất
Mệt mỏi	37	5	< 1	28	3	< 1
Giảm cân	10	< 1	0	6	0	0
Da liễu/Da
Phát ban/bong da	40	< 1	0	16	< 1	0
Phản ứng tại da chân-tay	30	6	0	7	0	0
Rụng tóc	27	< 1	0	3	0	0
Ngứa	19	< 1	0	6	0	0
Khô da	11	0	0	4	0	0
Hệ tiêu hóa
Tiêu chảy	43	2	0	13	< 1	0
Buồn nôn	23	< 1	0	19	< 1	0
Chán ăn	16	< 1	0	13	1	0
Nôn	16	< 1	0	12	1	0
Táo bón	15	< 1	0	11	< 1	0
Chảy máu/xuất huyết
Chảy máu-mọi vị trí	15	2	0	8	1	< 1
Hệ thần kinh
Rối loạn cảm giác	13	< 1	0	6	< 1	0
Đau
Đau bụng	11	2	0	9	2	0
Đau khớp	10	2	0	6	< 1	0
Đau đầu	10	< 1	0	6	< 1	0
Hô hấp
Khó thở	14	3	< 1	12	2	< 1

Các số liệu khác từ các thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm: Các phản ứng phụ và các hiện tượng bất thường có liên quan đến sử dụng thuốc đã được ghi nhận từ các thử nghiệm lâm sàng của sorafenib (rất thường gặp: 10%; thường gặp: từ 1 đến ít hơn 10%; không thường gặp: 0.1 đến ít hơn 1%).

Hệ tim mạch: Thường gặp: suy tim xung huyết*; Không thường gặp: cơn huyết áp cao kịch phát, thiếu máu cơ tim và/hoặc nhồi máu cơ tim, suy tim xung huyết.

Da liễu: Rất thường gặp: ban đỏ; Thường gặp: bong da, viêm da, nổi mụn trứng cá, nóng đỏ; Không thường gặp: viêm nang lông, chàm bội nhiễm, ban đỏ đa dạng, u gai sừng/ung thư tế bào vảy của da, hội chứng Stevens-Johnson.

Hệ tiêu hóa: Rất thường gặp: tăng lipase, tăng amylase; Thường gặp: dịch nhày, viêm miệng (bao gồm khô miệng và viêm lưỡi), chứng khó tiêu, nuốt khó; Không thường gặp: viêm tuỵ, trào ngược dạ dày thực quản, viêm dạ dày, thủng dạ dày.

Lưu ý: hiện tượng tăng lipase rất thường gặp (41%, xem phần dưới); không hoàn toàn cần thiết phải tìm chẩn đoán viêm tuỵ dựa trên các số liệu bất thường trong cận lâm sàng).

Các rối loạn toàn thân: Rất thường gặp: chảy máu (hệ tiêu hóa và đường hô hấp và trong một số trường hợp hiếm xuất huyết não), suy nhược, đau (bao gồm: miệng, xương và đau tại các khối u); Thường gặp: chán ăn, giả cúm bao gồm ốm mệt, sốt; Không thường gặp: nhiễm trùng.

Huyết học: Rất thường gặp: giảm bạch cầu, giảm lympho bào; Thường gặp: thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu; Không thường gặp: rối loạn đông máu.

Quá mẫn: Không thường gặp: Phản ứng quá mẫn (bao gồm phản ứng ngoài da, chứng mày đay).

Chuyển hóa và dinh dưỡng: Rất thường gặp: hạ phosphte huyết; Thường gặp: tăng thoáng qua transaminase; Không thường gặp: mất nước, hạ natri huyết, tăng thoáng qua phosphatase kiềm, tăng bilirubin máu (bao gồm vàng da), nhược năng giáp, cường năng giáp, viêm túi mật, viêm đường mật.

Hệ xương và cơ: Thường gặp: viêm khớp, đau cơ.

Hệ thần kinh và tâm thần: Thường gặp: trầm cảm; Không thường gặp: ù tai, viêm não bạch cầu*.

Hệ tiết niệu/thận: Thường gặp: suy thận.

Hệ sinh sản: Thường gặp: rối loạn cương dương; Không thường gặp: chứng vú to ở nam giới.

Hệ hô hấp: Thường gặp: Khản tiếng; Không thường gặp: chảy nước mũi, bệnh phổi kẽ.

*: những phản ứng có thể đe dọa tính mạng hoặc có nguy cơ tử vong thường hiếm gặp.

Thêm nữa, một số phản ứng phụ dưới này được báo cáo không thường gặp trong các thử nghiệm lâm sàng của NEXAVAR: thiếu máu cục bộ thoáng qua, loạn nhịp tim, nghẽn mạch huyết khối. Hiện vẫn chưa xác nhận được việc sử dụng NEXAVAR có liên quan đến các phản ứng này.

Một nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm chứng so sánh hiệu quả và sự an toàn của carboplatin và paclitaxel có hoặc không có sorafenib trong hóa trị liệu cho bệnh nhân ung thư phổi dạng không phải tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV đã bị ngừng lại sớm, khi hội đồng kiểm định số liệu độc lập đã kết luận nghiên cứu không đạt được mục tiêu cơ bản là cải thiện thời gian sống còn toàn bộ. Các vấn đề về an toàn hầu như không thay đổi ở những báo cáo trước đó. Tuy nhiên tỷ lệ tử vong cao hơn đã được quan sát thấy ở tập hợp những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vẩy tại phổi được điều trị với sorafenib và carboplatin và paclitaxel so với điều trị đơn trị liệu với carboplatin và paclitaxel (HR 1,81, 95% CI 1,19-2,74). Không xác định được nguyên nhân cho những kết quả này.

Dưới nhóm B: trình bày nhóm SPC của các tác dụng không mong muốn:

Các phản ứng phụ thông thường nhất đó là tiêu chảy, phát ban, rụng tóc và triệu chứng phản ứng tại da tay và chân (giống như các triệu chứng mẩn đỏ trong lòng bàn tay và bàn chân được ghi nhận trong MedDRA).

Bảng 1b: Các phản ứng phụ được báo cáo ít nhất 5% trong số bệnh nhân ở bất kỳ nhóm điều trị nào – nghiên cứu số 11213 đối với ung thư tế bào biểu mô thận. (xem nghiên cứu 11213)

	Nexavar N=451			Giả dược N=451
	Mọi cấp độ	Độ 3	Độ 4	Mọi cấp độ	Độ 3	Độ 4
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Chán ăn	9%	< 1%	0%	5%	< 1%	0%
Rối loạn hệ thần kinh
Đau đầu	6%	0%	0%	3%	0%	0%
Rối loạn về mạch
Tăng huyết áp	12%	2%	< 1%	1%	< 1%	0%
Bốc hỏa	6%	0%	0%	2%	0%	0%
Rối loạn hệ tiêu hoá
Tiêu chảy	38%	2%	0%	9%	< 1%	0%
Buồn nôn	16%	< 1%	0%	12%	â 1%	0%
Nôn	10%	< 1%	0%	6%	< 1%	0%
Táo bón	6%	0%	0%	3%	0%	0%
Rối loạn ở da và tổ chức dưới da
Phát ban	28%	< 1%	0%	9%	< 1%	0%
Rụng tóc	25%	< 1%	0%	3%	0%	0%
Hội chứng tay-chân**	19%	4%	0%	3%	0%	0%
Ngứa	17%	< 1%	0%	4%	0%	0%
Ban đỏ	15%	0%	0%	4%	0%	0%
Khô da	11%	0%	0%	2%	0%	0%
Tróc da	7%	< 1%	0%	2%	0%	0%
Rối loạn cơ, xương khớp và mô liên kết
Đau khớp	6%	< 1%	0%	3%	0%	0%
Đau đầu chi	6%	< 1%	0%	3%	0%	0%
Rối loạn toàn thân và tại chỗ dùng thuốc
Mệt mỏi	15%	2%	0%	12%	< 1%	0%
Suy nhược	9%	< 1%	0%	4%	< 1%	0%

Bảng 2b: Các phản ứng phụ được báo cáo ít nhất từ 5% trong số bệnh nhân ở bất kỳ nhóm điều trị nào – nghiên cứu số 100554 đối với ung thư tế bào biểu mô gan (xem nghiên cứu 100554).

	Nexavar N=299			Giả dược N=302
	Mọi cấp độ	Độ 3	Độ 4	Mọi cấp độ	Độ 3	Độ 4
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Chán ăn	11%	< 1%	0%	3%	< 1%	0%
Rối loạn hệ tiêu hóa
Tiêu chảy	39%	8%	0%	11%	< 2%	0%
Buồn nôn	11%	< 1%	0%	8%	< 1%	0%
Đau bụng	7%	< 2%	0%	3%	< 1%	0%
Táo bón	5%	1%	0%	3%	1%	0%
Rối loạn ở da và tổ chức dưới da
Hội chứng tay-chân**	18%	7%	0%	2%	0%	0%
Rụng tóc	14%	0%	0%	2%	0%	0%
Phát ban	11%	< 1%	0%	8%	0%	0%
Ngứa	8%	0%	0%	7%	< 1%	0%
Khô da	11%	0%	0%	2%	0%	0%
Rối loạn toàn thân và tại chỗ dùng thuốc
Mệt mỏi	15%	2%	0%	12%	< 1%	0%
Suy nhược	9%	< 1%	0%	4%	< 1%	0%
Khảo sát
Giảm cân	9%	2%	0%	< 1%	0%	0%
Rối loạn hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất
Khàn tiếng	5%	0%	0%	< 1%	0%	0%

Các phản ứng phụ ghi nhận từ các thử nghiệm lâm sàng khác nhau được liệt kê trong bảng 3 dưới đây, bằng cách phân loại các cơ quan trong cơ thể và tần suất xuât hiện phản ứng. Tần suất này được chia theo tỉ lệ: rât thường gặp (>10%), thường gặp (>1/100, <1/10), và không thường gặp (>1/1000, <1/100).

Trong mỗi nhóm được chia theo tỉ lệ tần suất, các phản ứng phụ được liệt kê theo độ giảm của sự trầm trọng.

Bảng 3. Các phản ứng phụ được ghi nhận ở các bệnh nhân từ các thử nghiệm lâm sàng khác nhau

Phân loại các cơ quan trong cơ thể	Rất thường gặp (> 1/10)	Thường gặp (> 1/100, < 1/10)	Không thường gặp (> 1/1,000, < 1/100
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh			Viêm nang lông
Rối loạn máu và hệ bạch huyết	Giảm lympho bào	Giảm bạch cầu, Giảm bạch cầu trung tính, Thiếu máu, Giảm tiểu
Rối loạn hệ miễn dịch			Các phản ứng quá mẫn (bao gồm các phản ứng ngoài da và chứng
Rối loạn nội tiết			Nhược giáp Cường giáp
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng	Giảm phosphate trong máu	Biếng ăn	Giảm Natri trong máu, mất nước
Rối loạn tâm thần		Trầm cảm
Rối loạn hệ thần kinh		Đau dây thần kinh ngoại biên	Bạch cầu não*
Rối loạn cơ quan thính giác và tai		Ù tai
Rối loạn tim		Suy tim ứ huyết*	Thiếu máu cục bộ và nhồi máu cơ tim*
Rối loạn mạch	Xuất huyết (bao gồm xuất huyết dạ dày, đường hô hấp và xuất huyết não*), tăng huyết áp		Cơn huyết áp cao kịch phát*
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất		Khản tiếng	Chảy nước mũi Bệnh phổi kẽ
Rối loạn hệ tiêu hóa	Tiêu chảy Buồn nôn Nôn	Chứng táo bón, viêm miệng (bao gồm khô miệng và viêm lưỡi), chứng khó tiêu, nuốt khó	Trào ngược dạ dày, thực quản, viêm tuỵ, viêm dạ dày, thủng dạ dày*
Rối loạn gan mật			Tăng bilirubin và vàng da, viêm túi mật, viêm đường mật
Rối loạn da và tổ chức dưới da	Mẩn đỏ, rụng tóc, Các triệu chứng ở chân và tay**, Ban đỏ, ngứa	Khô da, ngứa, bong da, nổi mụn, bong vảy trên da	Chàm bội nhiễm. Ban đỏ nhiều dạng, U gai sừng/ung thư da dạng tế bào vảy, hội chứng Stevens-Johnson.
Rối loạn hệ cơ, xương khớp		Đau khớp, đau cơ
Hệ tiết niệu/thận		Suy thận
Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú		Rối loạn cương dương	Chứng vú to ở nam
Rối loạn chung và phản ứng tại chỗ khi sử dụng thuốc	Mệt mỏi, đau (bao gồm: miệng, bụng, xương, đau tại khối u và đau đầu)	Suy nhược, sốt, giả cúm, mệt mỏi
Toàn trạng	Tăng amylase, tăng lipase	Giảm cân, tăng thoáng qua transaminase	Tăng phosphatase kiềm thoáng qua trong máu, rối loạn đông máu, nồng độ prothrombin bất thường

* những phản ứng có thể đe dọa tính mạng hoặc có nguy cơ tử vong thường rất hiếm gặp.

** các triệu chứng mẩn đỏ trong lòng bàn tay và bàn chân được ghi nhận trong MedDRA

Thông tin thêm về những phản ứng bất lợi của thuốc được lựa chọn

Một nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm chứng so sánh hiệu quả và sự an toàn của carboplatin và paclitaxel có hoặc không có sorafenib trong hóa trị liệu cho bệnh nhân ung thư phổi dạng không phải tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV đã bị ngừng lại sớm, khi hội đồng kiểm định số liệu độc lập đã kết luận nghiên cứu không đạt được mục tiêu cơ bản là cải thiện thời gian sống còn toàn bộ. Các vấn đề về an toàn hầu như không thay đổi ở những báo cáo trước đó. Tuy nhiên tỷ lệ tử vong cao hơn đã được quan sát thấy ở tập hợp những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vẩy tại phổi được điều trị với sorafenib và carboplatin và paclitaxel so với điều trị đơn trị liệu với carboplatin và paclitaxel (HR 1,81, 95% CI 1,19 – 2,74). Không xác định được nguyên nhân cho những kết quả này.

Những bất thường xét nghiệm cận lâm sàng đối với nhóm bệnh nhân ung thư tế bào thận RCC (nghiên cứu 11213):

Tăng lipase và amylase thường được báo cáo. Trong nghiên cứu 11213, sự tăng lên của CTCAE mức độ 3 và 4 xuất hiện ở 12% bệnh nhân trong nhóm sử dụng sorafenib và 7% trong nhóm sử dụng giả dược. Sự tăng lên của amylase trong CTCAE mức độ 3 và 4 xuất hiện ở 1% bệnh nhân trong nhóm sử dụng sorafenib và 3% trong nhóm sử dụng giả dược. 2 trong số 451 bệnh nhân trong nhóm sử dụng sorafenib được báo cáo viêm tuỵ lâm sàng (CTCAE mức độ 4) trong đó chỉ có 1 trường hợp trong số 451 bệnh nhân của nhóm sử dụng giả dược (CTCAE mức độ 2).

Những bất thường trong xét nghiệm cận lâm sàng đối với nhóm bệnh nhân ung thư tế bào biểu mô gan HCC (nghiên cứu 100554):

Tăng lipase đã được ghi nhận từ 40% bệnh nhân trong nhóm điều trị với NEXAVAR và 37% bệnh nhân trong nhóm điều trị giả dược. Tăng lipase CTCAE mức độ 3 và 4 xuất hiện với 9% bệnh nhân trong mỗi nhóm. Tăng amylase cũng được ghi nhận từ 34% bệnh nhân trong nhóm điều trị với NEXAVAR và 29% bệnh nhân trong nhóm điều trị giả dược. Tăng amylase CTCAE mức độ 3 và 4 xuất hiện với 2% bệnh nhân trong mỗi nhóm. Nhiều trường hợp tăng lipase và amylase thoáng qua và trong đa số các trường hợp này, việc sử dụng NEXAVAR vẫn được duy trì. 1 trong 297 bệnh nhân sử dụng NEXAVAR được báo cáo xuất hiện viêm tuỵ lâm sàng (CTCAE mức độ 2).

Khuyên bệnh nhân thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Con đường UGT 1A1: Cần thận trọng khi sử dụng sorafenib kết hợp với các tổ hợp chuyển hóa/thải trừ chủ yếu qua con đường UGT1A1 (ví dụ irinotecan).

Docetaxel: Sử dụng đồng thời docetaxel (75 hoặc 100 mg/m2) và sorafenib (200 hoặc 400 mg 2 lần/ngày), sử dụng liều dùng thông thường của docetaxel với 3 ngày ngừng uống thuốc, cho thấy kết quả là AUC (diện tích đường cong dưới nồng độ) của docetaxel tăng từ 36-80%. Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời sorafenib và docetaxel.

Sự cảm ứng CYP3A4: Sử dụng liên tục đồng thời sorafenib và rifampicin có thể gây giảm trung bình 37% diện tích dưới đường cong của sorafenib. Các chất cảm ứng hoạt động của CYP3A4 khác (ví dụ: Hypericum perforatum cũng được biết như St.John wort, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital và dexamethasone) cũng có thể làm tăng chuyển hóa của sorafenib và do đó làm giảm nồng độ sorafenib.

Sự ức chế CYP3A4: Ketoconazole, một ức chế khá mạnh của CYP3A4, được dùng mỗi ngày một lần trong 7 ngày cho các tình nguyện nam khỏe mạnh không làm thay đổi diện tích dưới đường cong AUC của một liều đơn 50 mg sorafenib duy nhất. Do đó, dường như không có các tương tác dược lý lâm sàng của sorafenib và chất ức chế CYP3A4.

Các cơ chất CYP2C9: Tác dụng của sorafenib tới warafin, một cơ chất CYP2C9, đã được đánh giá trên các bệnh nhân điều trị với sorafenib khi so sánh với nhóm dùng giả dược. Điều trị đồng thời sorafenib và warfarin không làm thay đổi nồng độ PT-INR khi so sánh với dùng giả dược. Tuy nhiên bệnh nhân khi sử dụng warfarin phải kiểm tra INR đều đặn (xem mục Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng).

Cơ chất đồng phân chọn lọc của CYP: sorafenib không phải là chất ức chế cũng như không phải là chất cảm ứng của các enzyme cytochrome P450.

Kết hợp với các chế phẩm chống ung thư: Trong các nghiên cứu lâm sàng, sorafenib được sử dụng đồng thời với các chế phẩm chống hình thành khối u khác nhau với liều dùng và cơ chế thông thường bao gồm: gemcitabine, oxaliplatin, doxorubicin và irinotecan.

Điều trị đồng thời với sorafenib làm tăng lên khoảng 21% chỉ số diện tích dưới đường cong AUC của doxorubicin. Khi sử dụng với irinotecan, chất hoạt hóa chuyển hóa của nó là SN38 được chuyển hóa bởi con đường UGT1A1 làm tăng AUC của SN-38 từ 67-120% và tăng 26-42% diện tích dưới đường cong AUC của irinotecan. Ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này hiện chưa rõ ràng (xem mục Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng).

Docetaxel (75 hoặc 100 mg/m2 sử dụng 1 lần trong mỗi 21 ngày) khi sử dụng đồng thời với sorafenib (200 mg ngày 2 lần hoặc 400 mg ngày 2 lần sử dụng từ ngày thứ 2 đến ngày thứ 19 của chu kỳ 21 ngày), sau đó ngưng dùng thuốc trong 3 ngày, kết quả là chỉ số diện tích dưới đường cong AUC của docetaxel tăng từ 36-80% và nồng độ tối đa Cmax của docetaxel tăng từ 16-32%. Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời sorafenib và docetaxel (xem mục Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng).

Neomycin: Sử dụng đồng thời với neomycin, một tác nhân diệt khuẩn không hệ thống, được sử dụng để tiệt khuẩn tại đường tiêu hóa, sẽ làm ảnh hưởng tới vòng tái hấp thu gan ruột của sorafenib (xem phần dược lý lâm sàng, chuyển hóa và thải trừ), dẫn đến làm giảm hấp thu sorafenib. Trên những người tình nguyện khỏe mạnh với phác đồ điều trị có 5 ngày sử dụng neomycin làm giảm sinh khả dụng trung bình của sorafenib tới 54%. Sự khác biệt về lâm sàng của những kết quả này vẫn chưa rõ. Ảnh hưởng của các kháng sinh khác vẫn chưa được nghiên cứu, nhưng chắc chắn phụ thuộc vào khả năng của chúng với việc làm giảm hoạt động glucoronidase.

4.9 Quá liều và xử trí:

Không có điều trị chống độc đặc hiệu cho bệnh nhân sử dụng quá liều sorafenib.

Liều dùng cao nhất của sorafenib trong nghiên cứu lâm sàng là 800 mg 2 lần/ngày. Các phản ứng phụ được ghi nhận khi sử dụng liều dùng này là tiêu chảy và một số phản ứng da liễu.

Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, nên ngừng sử dụng sorafenib và tiến hành một số biện pháp hỗ trợ.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Sorafenib là chất ức chế nhiều loại nội bào khác nhau (c-CRAF, BRAF và BRAF đột biến) và các kinase trên bề mặt tế bào (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 và PDGFR-â). Một số kinase trong số đó được cho là có liên quan đến tín hiệu của tế bào khối u, hình thành mạch máu và sự chết tế bào theo chu trình. Sorafenib ức chế sự phát triển của tế bào khối u ở biểu mô gan và tế bào thận của người và một số loại ung thư khác của người được ghép dị loại trên chuột bị tổn thương hệ miễn dịch. Sự giảm các mạch máu đến khối u và tăng chết các tế bào khối u theo chu trình được phát hiện thấy ở tế bào biểu mô gan và thận. Bên cạnh đó, người ta cũng nhận thấy có hiện tượng giảm tín hiệu của tế bào khối u trong các trường hợp ung thư biểu mô gan ở người.

Kéo dài khoảng QT

Trong một nghiên cứu dược lý học lâm sàng, Khoảng QT/QTc được ghi nhận bình thường ở 31 bệnh nhân lúc tình trạng ban đầu (trước điều trị) và sau điều trị. Sau một chu kỳ điều trị 28 ngày lúc nồng độ tối đa sorafenib, khoảng QTcB bị kéo dài 4 ±19 msec và QTcF by 9 ±18 msec so với ban đầu, so với nhóm giả dược. Không có bệnh nhân nào có khoảng QTcB hay QTcF >500 msec sau khi theo dõi bằng ECG sau khi điều trị. (xem phần Các cảnh báo và thận trọng)

Cơ chế tác dụng:

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Sau khi sử dụng thuốc viên sorafenib, sinh khả dụng đạt được vào khoảng 38-49% so với sử dụng dung dịch uống.

Thời gian bán hủy của sorafenib trong khoảng từ 25-48 giờ. Đa liều của sorafenib trong thời gian 7 ngày gây ra sự tích lũy tăng từ 2-7 lần so với đơn liều.

Nồng độ huyết tương ổn định khi sử dụng sorafenib đạt được trong khoảng 7 ngày, với tỉ lệ đỉnh đáy của nồng độ thuốc trung bình nhỏ hơn 2.

Hấp thu và phân bố

Khi sử dụng theo đường uống, sorafenib đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương trong khoảng 3 giờ. Khi sử dụng cùng bữa ăn với lượng mỡ vừa phải, sinh khả dụng tương đương với sử dụng khi đói. Với bữa ăn có lượng mỡ cao, sinh khả dụng của sorafenib giảm đi khoảng 29% so với sử dụng khi đói.

Nồng độ Cmax trung bình và AUC tăng với tỉ lệ ít hơn so với liều dùng dưới 400 mg hai lần một ngày.

Trên in vitro, gắn kết của sorafenib với protein trong huyết tương là 99.5%.

Chuyển hóa và thải trừ

Sorafenib được chuyển hóa chủ yếu trong gan thông qua quá trình oxi hóa và được hoạt hóa bởi CYP3A4, cũng như phản ứng liên hợp glucuronic được hoạt hóa bởi UGT1A9.

Sorafenib liên hợp có thể được tách ra trong ống tiêu hóa bởi các hoạt động glucoronic hóa của vi khuẩn, cho phép tái hấp thu thuốc ở dạng không liên hợp. Sử dụng đồng thời với neomycin sẽ làm ảnh hưởng tới quá trình này, làm giảm sinh khả dụng trung bình của sorafenib tới 54%.

Các nghiên cứu về ức chế men trên in vitro

Các thông tin khác trên các đối tượng đặc biệt Các nghiên cứu về ức chế men trên in vitro

Các nghiên cứu với vi lạp thể của gan ở người cho thấy sorafenib là một chất ức chế cạnh tranh của CYP2C19, CYP2D6 và CYP3A4. Uống đồng thời với midazolam, dextromethorphan, và omeprazole, những thuốc chuyển hóa lần lượt bởi các cytochromes CYP3A4, CYP2D6, và CYP2C19, sau khi uống sorafenib 4 tuần không làm thay đổi sự hấp thu của các thuốc này. Điều này cho thấy rằng sorafenib không ức chế cũng như không kích thích các men xúc tác cytochrome P450.

In invitro dữ liệu cho thấy sorafenib ức chế phản ứng liên hợp glucoronic thông qua con đường UGT1A1 (Ki =1 ụM) và UGT1A9 (Ki=2 ụM). Khi sử dụng với irinotecan, mà bị chuyển hoá đầu tiên bởi SN38 và sau đó được chuyển hoá bởi con đường UGT1A1, có sự gia tăng AUC của SN-38 từ 67-120%. Sự hấp thu toàn thân của các thuốc chuyển hóa bởi UGT1A1 và UGT1A9 có thể tăng lên khi sử dụng đồng thời với sorafenib.

Sorafenib ức chế CYP2B6 và CYP2C8 trên in vitro với giá trị Ki tương ứng là 6 và 1-2 ụM. Uống đồng thời sorafenib với paclitaxel làm tăng, thay vì giảm, sự hấp thu của 6-OH paclitaxel, chất chuyển hóa đầu tiên của paclitaxel được hình thành bởi CYP2C8. Những dữ liệu này gợi ý sorafenib có thể không phải là chất ức chế CYP2C8 trong in vivo.

Uống đồng thời sorafenib với cyclophosphamide làm giảm nhẹ hấp thu cyclophosphamid, nhưng không làm giảm hấp thu toàn thân của 4-OH cyclophosphamide là chất chuyển hoá có hoạt tính của cyclophosphamid được hình thành chủ yếu bởi CYP2B6. Những dữ liệu này gợi ý rằng sorafenib có thể không gây ức chế CYP2B6 trên in vivo.

Các nghiên cứu trên microsomes trong gan người cho thấy sorafenib là một ức chế cạnh tranh của CYP2C9 với giá trị Ki 7-8 pM. Sorafenib có thể tác động đến các thuốc chuyển hóa bởi CYP2C9 đã được ghi nhận ở những bệnh nhân sử dụng sorafenib hoặc giả dược kết hợp với warfarin. Những thay đổi trung bình so với mức ban đầu của PT-INR không cao hơn khi so nhóm bệnh nhân sorafenib với nhóm bệnh nhân giả dược, cho thấy rằng sorafenib có thể không ức chế CYP2C9 trên in vivo.

Tác động ức chế CYP3A4

Ketoconazole (400 mg), được dùng mỗi ngày một lần trong 7 ngày cho các tình nguyện nam khoẻ mạnh không làm thay đổi AUC của một liều đơn 50 mg sorafenib. Do đó, dường như không có các tương tác dược lý lâm sàng của sorafenib và các thuốc ức chế CYP3A4..

Tác động lên các thuốc kích thích CYP

Hoat tính của CYP1A2 và CYP3A4 không bị thay đổi sau khi uống sorafenib trên các tế bào gan trên người được nuôi cấy, cho thay rằng sorafenib gần như không phải là chất kích thích CYP1A2 và CYP3A4. Uống liên tục sorafenib và rifampicin làm giảm trung bình 37% AUC sorafenib. Các chất kích thích hoạt tính CYP3A4 khác (như Hypericum perforatum hay được gọi là St. John’s wort, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, và dexamethasone) có thể cũng tăng chuyển hóa sorafenib và do đó làm giảm nồng độ sorafenib.

Kết hợp với các thuốc chống ung thư khác

Trong các nghiên cứu lâm sàng, sorafenib được sử dụng đồng thời với các thuốc chống ung thư khác với liều điều trị bao gồm: gemcitabine, cisplatin, oxaliplatin, paclitaxel, carboplatin, capecitabine, doxorubicin, irinotecan và cyclophosphamide. Sorafenib không ảnh hưởng liên quan đến lâm sàng đến dược động học của gemcitabine, cisplatin, oxaliplatin hoặc cyclophosphamid.

Paclitaxel/Carboplatin

Những dữ liệu này cho thấy không cần điều chỉnh liều khi điều trị đồng thời paclitaxel và carboplatin với sorafenib, mà sorafenib phải ngưng 3 ngày trước khi điều trị cho chu kì sau.

Ý nghĩa lâm sàng của việc tăng hấp thu sorafenib và paclitaxel, sau khi điều trị đổng thời không có khoảng nghỉ, là chưa rõ.

Capecitabine

Uống đồng thời với capecitabine (750-1050 mg/m2 2 lần/ngày, ngày 1-14 mỗi 21 ngày) và sorafenib (200 hay 400 mg 2 lần/ngày, uống liên tuc) kết quả không làm thay đổi lớn sự hấp thu của sorafenib, nhưng tăng 15-50% hấp thu của capecitabine và 0-52% tăng hấp thu 5-FU. Ý nghĩa lâm sàng của việc tăng nhỏ không đáng kể hấp thu của capecitabine và 5-FU khi uống đồng thời với sorafenib là chưa rõ.

Doxorubicin/Irinotecan

Docetaxel

Kết hợp với các kháng sinh khác

Neomycin

Dược động học đối với một số nhóm bệnh nhân đặc biệt

Người già (trên 65 tuổi) và giới tính: Các phân tích dựa trên số liệu nhân khẩu học cho thấy không cần thiết điều chỉnh liều dùng đối với yếu tố tuổi tác và giới tính.

Trẻ em: Không có số liệu về dược động học đối với nhóm bệnh nhân nhi khoa.

Suy gan: Sorafenib được đào thải chủ yếu qua gan. Ở những bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh A, N=14) hoặc suy gan vừa (Child-Pugh B, N=8) giá trị tiếp cận trong phạm vi đã được ghi nhận ở những bệnh nhân không suy gan. Dược động học của sorfenib chưa được nghiên cứu trên những bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C) ( xem mục Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng và phần Liều lượng và cách dùng thuốc).

Suy thận: Trong một nghiên cứu dược lý lâm sàng, dược động học của sorafenib được đánh giá dựa trên liều dùng duy nhất là 400 mg đối với những đối tượng có chức năng thận bình thường, các đối tượng suy thận nhẹ (CrCl 50-80 mL/phút), suy thận vừa (CrCL 30 đến < 50 ml/phút) hoặc suy thận nặng (CrCL < 30 ml/phút) nhưng không cần phải lọc máu. Không ghi nhận được mối liên hệ giữa việc sử dụng sorafenib và chức năng thận. Không cần thiết phải điều chỉnh liều dùng dựa trên mức độ suy thận nhẹ, vừa hoặc nặng không cần thẩm tách (xem mục Liều lượng và cách dùng).

5.3 Giải thích:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4 Thay thế thuốc :

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Tablet core: Croscarmellose sodium, Microcrystalline cellulose, Hypromellose, Sodium laurilsulfate, Magnesium stearate

Tablet coating: Hypromellose, Macrogol (3350), Titanium dioxide (E 171), Ferric oxide red (E 172)

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

6.4. Thông tin khác :

An toàn tiền lâm sàng

Chất sinh ung thư, chất sinh đột biến, suy giảm khả năng sinh sản

Các số liệu về an toàn tiền lâm sàng của sorafenib đã được đánh giá trên chuột, chó và thỏ.

Các nghiên cứu về liều độc nhắc lại cho thấy những thay đổi từ nhỏ đến vừa (thoái hoá và tái sinh) tại các cơ quan khác nhau trên cơ thể.

Sau khi sử dụng liều dùng nhắc lại đối với chó con và chó đã trưởng thành, các ảnh hưởng đến xương và răng đã được ghi nhận. Những thay đổi bao gồm sự dày lên bất thường ở phần xương đùi khi sử dụng liều dùng sorafenib 600 mg/m2 bề mặt cơ thể (tương đương với 1,2 lần liều khuyên dùng trên lâm sàng là 500 mg/m2 bề mặt cơ thể), giảm tế bào trong tủy xương dẫn đến thay đổi sự trưởng thành của tiểu cầu với liều dùng là 200mg/m2/ngày, sự thay đổi của thành phần men răng cũng xảy ra ở liều dùng 600 mg/m2/ngày. Tuy nhiên không thấy có ảnh hưởng đối với chó trưởng thành.

Phản ứng gây đột biến gien dương tính được ghi nhận đối với sorafenib trong một thử nghiệm với tế bào trên in vitro của động vật có vú (buồng trứng của chuột đồng Trung Quốc) để tìm ra thực bào gây đột biến (nhiễm sắc thể bất thường) được biểu hiện qua sự chuyển hóa phóng xạ. Trong một thử nghiệm với tế bào vi khuẩn trên in vitro (thử nghiệm Ames), một hoạt chất cuối cùng của thuốc (< 0,15%) xuất hiện trong giai đoạn trung gian có phản ứng dương tính với đột biến gien. Sorafenib không phải là chất sinh đột biến trong thử nghiệm Ames (các nguyên liệu khác có chứa trong khâu trung gian là 0,34%) và trong một thử nghiệm vi nhân trên in vivo ở chuột.

Nghiên cứu về khả năng gây ung thư không được tiến hành với sorafenib.

Không có nghiên cứu cụ thể với sorafenib được tiến hành trên động vật để đánh giá các ảnh hưởng tới khả năng sinh sản. Tuy nhiên cũng có thể xảy ra một số ảnh hưởng có hại tới khả năng sinh sản của giống đực và giống cái bởi vì nghiên cứu sử dụng liều dùng nhắc lại trên động vật đã cho thấy sự thay đổi tại cơ quan sinh sản của giống đực và giống cái.

Khi sử dụng thuốc trên chuột và thỏ, Sorafenib cho thấy không gây ra nhiễm độc thai và quái thai. Những ảnh hưởng được ghi nhận bao gồm sự suy giảm về khả năng sinh sản và cân nặng của phôi thai, tăng số lượng phôi thai không phát triển được và tăng số lượng dị hình ngoại hình cũng như trong nội tạng. Ảnh hưởng có hại đối với phôi thai cũng đã được ghi nhận khi sử dụng liều dùng uống là 6 mg/m2/ngày ở chuột và 36 mg/m2/ngày ở thỏ (xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng đối với phụ nữ có thai và cho con bú).

6.5 Tài liệu tham khảo:

Dược Thư Quốc Gia Việt Nam

Hoặc HDSD Thuốc.

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM