Thông tin tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc Ultibro Breezhaler

Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng của Thuốc Ultibro Breezhaler (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Glycopyrronium + Indacaterol

Phân loại: Thuốc cải thiện khả năng hít vào. Dạng kết hợp

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): R03AL04.

Biệt dược gốc:

Biệt dược: Ultibro Breezhaler.

Hãng sản xuất :  Novartis Pharma

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Bột hít chứa trong nang cứng: hộp 5 vỉ x 6 viên (kèm 1 dụng cụ hít), hộp 1 vỉ x 6 viên (kèm 1 dụng cụ hít), hộp 2 vỉ x 6 viên (kèm 1 dụng cụ hít).

Mỗi viên: Indacaterol (dưới dạng Indacaterol maleate) 110 microgram, glycopyrronium (dưới dạng Glycopyrronium bromide) 50 microgram.

Thuốc tham khảo:

ULTIBRO BREEZHALER
Mỗi viên nang cứng có chứa:
Indacaterol	………………………….	110 microgram
Glycopyrronium	………………………….	50 microgram
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Ultibro Breezhaler là thuốc giãn phế quản được chỉ định dùng một lần trong ngày trong điều trị duy trì để làm giảm triệu chứng và làm giảm các đợt cấp ở bệnh nhân mắc bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn (COPD).

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Chỉ dùng viên nang Ultibro Breezhaler theo đường hít qua miệng và chỉ dùng ống hít Ultibro Breezhaler. Không được nuốt viên nang Ultibro Breezhaler .

Nên dùng Ultibro Breezhaler vào cùng thời gian mỗi ngày. Nếu quên dùng thuốc, nên dùng lại sớm nhất có thể. Bệnh nhân cần được hướng dẫn để không dùng quá một liều thuốc trong ngày.

Viên nang Ultibro Breezhaler nên được bảo quản trong vỉ nhôm để tránh ẩm, và chỉ bỏ thuốc ra khỏi vỉ ngay trước khi sử dụng .

Khi kê đơn Ultibro Breezhaler, nên hướng dẫn cho bệnh nhân sử dụng ống hít đúng cách. Cần hỏi kỹ có phải bệnh nhân đã nuốt thuốc chứ không phải hít thuốc không nếu bệnh nhân không có sự cải thiện nhịp thở.

– xem Bảng HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG VÀ THAO TÁC.

Liều dùng:

Đối tượng bệnh nhân nói chung:

Liều được khuyến cáo của Ultibro Breezhaler là dùng ống hít Ultibro Breezhaler một lần trong ngày với lượng thuốc chứa trong 1 viên nang 110/50 microgram.

*Các đối tượng đặc biệt

Suy giảm chức năng thận: Có thể sử dụng Ultibro Breezhaler ở mức liều khuyến cáo cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận từ nhẹ đến trung bình. Chỉ nên sử dụng Ultibro Breezhaler cho bệnh nhân suy thận nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối cần lọc máu nếu hiệu quả của thuốc vượt trội hơn nguy cơ .

Suy giảm chức năng gan: Có thể sử dụng Ultibro Breezhaler ở mức liều khuyến cáo cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan từ nhẹ đến trung bình. Chưa có các dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng .

Trẻ em: Không sử dụng Ultibro Breezhaler cho bệnh nhân dưới 18 tuổi.

Người cao tuổi: Có thể sử dụng Ultibro Breezhaler ở mức liều được khuyến cáo cho bệnh nhân trên 75 tuổi.

4.3. Chống chỉ định:

Chống chỉ định dùng Ultibro Breezhaler cho bệnh nhân quá mẫn với indacaterol, một thành phần của Ultibro Breezhaler, hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

4.4 Thận trọng:

Thuốc này chỉ dùng theo đơn của bác sĩ.

Không nên dùng đồng thời Ultibro Breezhaler với các thuốc có chứa chất đồng vận betaadrenergic tác dụng kéo dài hoặc các thuốc đối kháng thụ thể muscarinic tác dụng kéo dài.

Các thuốc có trong thành phần của Ultibro Breezhaler thuộc về những nhóm dược lý này .

Hen phế quản

Không nên dùng Ultibro Breezhaler để điều trị hen phế quản do thiếu các dữ liệu cho chỉ định này.

Các chất đồng vận beta2-adrenergic tác dụng kéo dài có thể làm tăng nguy cơ các biến cố bất lợi liên quan đến hen, bao gồm cả tử vong liên quan đến hen phế quản, khi sử dụng thuốc để điều trị hen phế quản.

Không sử dụng thuốc trong các trường hợp cấp tính: Ultibro Breezhaler không được chỉ định để điều trị các cơn co thắt phế quản cấp.

Quá mẫn liên quan đến indacaterol: Các phản ứng quá mẫn tức thời đã được báo cáo sau khi dùng indacaterol, một thành phần của Ultibro Breezhaler. Nếu xuất hiện các dấu hiệu của phản ứng dị ứng (đặc biệt là khó thở hoặc khó nuốt, sưng lưỡi, môi và mặt, nổi mề đay, phát ban da), nên ngừng dùng thuốc ngay và có biện pháp điều trị thích hợp.

Co thắt phế quản nghịch lý: Giống như các liệu pháp điều trị dạng hít khác, dùng Ultibro Breezhaler có thể dẫn đến co thắt phế quản nghịch lý, có khi đe dọa đến tính mạng. Nếu xuất hiện biểu hiện co thắt phế quản nghịch lý, nên ngừng dùng Ultibro Breezhaler ngay lập tức và có biện pháp điều trị thích hợp.

Tác dụng kháng cholinergic liên quan đến glycopyrronium: Tương tự các thuốc kháng cholinergic khác, nên thận trọng khi sử dụng Ultibro Breezhaler cho bệnh nhân bị glaucom góc đóng hoặc bí tiểu.

Bệnh nhân nên được tư vấn về các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh glaucom góc đóng cấp và nên được tư vấn dừng sử dụng Ultibro Breezhaler và liên lạc ngay với bác sĩ nếu xuất hiện bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng tiến triển nói trên.

Bệnh nhân suy giảm nặng chức năng thận: Chỉ sử dụng Ultibro Breezhaler cho bệnh nhân suy thận nặng (tốc độ lọc cầu thận ước tính dưới 30mL/phút/1,73m2) bao gồm cả các bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối cần lọc máu trong trường hợp lợi ích của thuốc vượt trội hơn nguy cơ .

Các bệnh nhân này nên được theo dõi chặt các phản ứng bất lợi của thuốc.

Tác dụng toàn thân của các chất đồng vận beta

Mặc dù không thường xuyên ghi nhận được các ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng của thuốc trên tim mạch sau khi dùng Ultibro Breezhaler ở mức liều khuyến cáo, tương tự các thuốc đồng vận beta2-adrenergic khác, nên thận trọng khi sử dụng Ultibro Breezhaler cho bệnh nhân có bệnh lý tim mạch (bệnh mạch vành, nhồi máu cơ tim cấp, loạn nhịp tim, tăng huyết áp), bệnh nhân mắc động kinh hoặc nhiễm độc tuyến giáp và các bệnh nhân có đáp ứng bất thường với các thuốc đồng vận beta2-adrenergic.

Tương tự các thuốc khác có chứa chất đồng vận beta2-adrenergic dạng hít, không nên sử dụng Ultibro Breezhaler nhiều lần hơn hoặc ở liều cao hơn khuyến cáo.

Tác dụng trên tim mạch của các chất đồng vận beta

Tương tự các thuốc có chứa chất đồng vận beta2-adrenergic khác, Ultibro Breezhaler có thể gây ảnh hưởng trên tim mạch có ý nghĩa lâm sàng ở một số bệnh nhân thể hiện qua tăng nhịp tim, huyết áp, có hoặc không có triệu chứng. Trong những trường hợp này, cần cân nhắc ngừng dùng thuốc. Hơn nữa, các chất đồng vận beta-adrenergic đã được ghi nhận gây ra những biến đổi trên làm thay đổi điện tâm đồ như làm phẳng sóng T, kéo dài khoảng QT và làm đoạn ST chênh xuống, mặc dù ý nghĩa lâm sàng của các hiện tượng này chưa được biết rõ.

Tác động có ý nghĩa lâm sàng liên quan đến kéo dài khoảng QTc chưa được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng của Ultibro Breezhaler sử dụng liều điều trị được khuyến cáo .

Hạ kali máu của các chất đồng vận beta

Các chất đồng vận beta2-adrenergic có thể làm giảm nồng độ kali máu rõ rệt trên một số bệnh nhân dẫn đến các tác dụng bất lợi trên tim mạch. Sự giảm kali huyết thanh thường hồi phục, không yêu cầu phải bổ sung thêm kali. Ở bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính nặng, hạ kali máu có trầm trọng hơn do tình trạng thiếu oxy và các thuốc điều trị phối hợp khác , làm tăng nguy cơ loạn nhịp.

Tác động có ý nghĩa lâm sàng liên quan đến hạ kali máu chưa được ghi nhận quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng với Ultibro Breezhaler sử dụng liều điều trị được khuyến cáo .

Tăng glucose máu với các chất đồng vận beta

Sử dụng liều cao dạng hít các chất đồng vận beta2-adrenergic có thể làm tăng glucose huyết.

Bệnh nhân đái tháo đường nên được theo dõi chặt hơn khi bắt đầu điều trị bằng Ultibro Breezhaler. Trong các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ bệnh nhân dùng Ultibro Breezhaler có các thay đổi đường huyết có ý nghĩa lâm sàng ở mức liều được khuyến cáo (4,1%) cao hơn so với placebo (2,3%). Ultibro Breezhaler chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân đái tháo đường không được kiểm soát tốt đường huyết.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: B3

US FDA pregnancy category: C

Thời kỳ mang thai:

Chưa có các dữ liệu trong việc sử dụng Ultibro Breezhaler cho phụ nữ có thai. Tương tự, chưa có các dữ liệu trong việc sử dụng indacaterol hoặc glycopyrronium cho phụ nữ có thai.

Thuốc không gây ảnh hưởng trên phôi thai hoặc bào thai ở bất cứ mức liều nào của Ultibro Breezhaler trong nghiên cứu trên sự phát triển của phôi thai trên chuột. Indacaterol không gây quái thai trên chuột hoặc thỏ sau khi tiêm dưới da. Độc tính sinh sản đã được thấy đối với indacaterol như làm tăng tần suất một đột biến khung sau khi cho thỏ dùng thuốc . Glycopyrrinium không gây quái thai trên chuột hoặc thỏ sau khi dùng đường hít . Trên những phụ nữ sinh mổ, 86 phút sau khi tiêm bắp liều đơn 0,006 mg/kg glycopyrronium bromid, nồng độ thuốc trong huyết tương cuống rốn là rất thấp.

Nguy cơ tiềm ẩn của thuốc trên người chưa được biết. Do chưa có đủ kinh nghiệm sử dụng thuốc trên phụ nữ có thai, chỉ nên sử dụng Ultibro Breezhaler trong thời kỳ mang thai nếu hiệu quả của thuốc vượt trội hơn nguy cơ của thuốc trên thai nhi.

Thời kỳ cho con bú:

Chưa biết rõ indacaterol và/hoặc glycopyrronium có bài tiết qua sữa mẹ hay không.

Indacaterol và glycopyrronium (bao gồm cả các chất chuyển hóa của nó) đã được phát hiện trong sữa của chuột cống đang cho con bú. Do đó, chỉ nên sử dụng Ultibro Breezhaler cho phụ nữ đang cho con bú khi lợi ích của thuốc vượt trội hơn nguy cơ của thuốc trên trẻ em .

Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản:

Chưa có các khuyến cáo đặc biệt cho phụ nữ trong độ tuổi sinh sản.

Khả năng sinh sản:

Thông tin liên quan đến indacaterol và glycopyrronium: Các nghiên cứu trên khả năng sinh sản hoặc các dữ liệu khác trên động vật không cho thấy ảnh hưởng của thuốc trên khả năng sinh sản của cả nam và nữ .

Quá trình chuyển dạ và sinh:

Thông tin liên quan đến indacaterol: Tương tự các thuốc đồng vận beta2-adrenergic khác, Ultibro Breezhaler có thể ức chế quá trình chuyển dạ do tác dụng giãn cơ trơn tử cung.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Tóm tắt hồ sơ về độ an toàn

Dữ liệu về độ an toàn với Ultibro Breezhaler bao gồm phơi nhiễm với thuốc tới 15 tháng ở liều điều trị (110/50 microgram).

Chương trình phát triển nghiên cứu lâm sàng pha 3 với Ultibro Breezhaler bao gồm 6 nghiên cứu chính được thực hiện trên hơn 6000 bệnh nhân được chẩn đoán lâm sàng mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ở mức độ từ trung bình đến rất nặng. Dữ liệu an toàn từ 5 trong số các nghiên cứu này với thời gian điều trị kéo dài 12 tuần hoặc lâu hơn được tập hợp từ 1805 bệnh nhân sử dụng Ultibro Breezhaler 110/50 microgram một lần trong ngày.

Độ an toàn được đặc trưng bởi các triệu chứng kháng cholinergic và beta-adrenergic điển hình liên quan đến các thành phần riêng lẻ của thuốc. Các phản ứng bất lợi khác phổ biến nhất liên quan đến thuốc (được báo cáo với tỷ lệ ≥ 3% và cao hơn so với placebo) bao gồm ho và đau họng hầu (bao gồm cả kích ứng hầu họng).

Ở mức liều khuyến cáo, các phản ứng bất lợi của Ultibro Breezhaler trên bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính cho thấy tác dụng kích thích beta2-adrenergic toàn thân không đáng kể về mặt lâm sàng. Sự thay đổi về nhịp tim trung bình dưới 1 nhịp/phút, nhịp tim nhanh rất ít gặp và được ghi nhận với tỷ lệ thấp hơn so với placebo. Sự kéo dài khoảng QTcF không khác biệt so với placebo. Tần suất kéo dài rõ rệt khoảng QTcF [ví dụ >450 ms] và các ghi nhận về hạ kali máu tương tự như placebo.

Bảng tóm tắt các phản ứng bất lợi của thuốc từ các thử nghiệm lâm sàng

Các phản ứng bất lợi của thuốc được báo cáo trong vòng 6 tháng đầu được gộp từ 2 thử nghiệm lâm sàng then chốt pha III trong thời gian 6 và 12 tháng được liệt kê theo hệ cơ quan theo MedDRA (bảng 3) (Cơ sở dữ liệu về độ an toàn 6 tháng). Trên từng hệ cơ quan, các phản ứng bất lợi của thuốc được sắp xếp theo tần suất trên cơ sở các nhóm điều trị với Ultibro Breezhaler, với các phản ứng bất lợi thường gặp nhất được liệt kê đầu tiên. Trong mỗi nhóm tần suất này, các phản ứng bất lợi của thuốc được trình bày theo thứ tự giảm dần về mức độ nghiêm trọng. Thêm vào đó, phân loại tần suất tương ứng cho mỗi phản ứng bất lợi dựa trên quy ước dưới đây (CIOMS III): phổ biến (≥1/10); thường gặp (≥1/100 đến <1/10); ít gặp(≥1/1,000 đến <1/100); hiếm gặp (≥1/10,000, <1/1,000); rất hiếm gặp (<1/10,000), bao gồm cả các báo cáo riêng lẻ.

Các phản ứng bất lợi của Ultibro Breezhaler tương tự với các phản ứng bất lợi của từng thành phần. Do Ultibro Breezhaler có chứa indacaterol và glycopyrronium, loại phản ứng bất lợi và mức độ nghiêm trọng liên quan đến mỗi thành phần của thuốc đều được dự kiến đối với dạng kết hợp.

Bảng 3. Các phản ứng bất lợi của Ultibro Breezhaler được ghi nhận trong hai thử nghiệm lâm sàng có đối chứng placebo

Các phản ứng bất lợi của thuốc	Indacaterol/ glycopyrronium 110/50 mcg một lần/ngày N-699 n (%)	Placebo	Phân loại tần suất
		N=345 n (%)
Nhiễm trùng và nhiễm kỷ sinh trùng
Nhiễm trùng đường hô hấp trên	81 (11.6)	56(16.2)	Phổ biến
Viêm họng hầu	37 (5.3)	24 (7.0)	Thường gặp
Nhiễm trùng đường tiết niệu	13(1.9)	3 (0.9)	Thường gặp
Viêm xoang	11 (1.6)	2 (0.6)	Thường gặp
Viêm mũi	8(1.1)	3 (0.9)	Thường gặp
Rối loạn hệ miễn dịch
Quá mẫn	1 (0.1)	0	ít gặp
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Đái tháo đường và tăng đường huyết	3 (0.4)	5(1.4)	ít gặp
Rối loạn tâm thần
Mất ngủ	4 (0.6)	2 (0.6)	ít gặp
Rối loạn hệ thần kinh
Chóng mặt	12(1.7)	3 (0.9)	Thường gặp
Đau đầu	21 (3.0)	5(1.4)	Thường gặp
Dị cảm	1 (0.1)	0	ít gặp
Rối loạn thị giác
Glaucom*	1 (0.1)	0	ít gặp
Rối loạn trên tim
Bệnh thiếu máu cơ tim	3 (0.4)	1 (0.3)	ít gặp
Rung nhĩ	1 (0.1)	0	ít gặp
Nhịp nhanh	1 (0.1)	3 (0.9)	ít gặp
Đánh trống ngực	6 (0.9)	4(1.2)	ít gặp
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất
Ho	40 (5.7)	11 (3.2)	Thường gặp
Đau họng hầu bao gồm cả kích ứng cổ họng	23 (3.3)	9 (2.6)	Thường gặp
Chảy máu cam	3 (0.4)	0	ít gặp
Rối loạn tiêu hóa
Ăn không tiêu	15(2.1)	4(1.2)	Thường gặp
Sâu răng	8(1.1)	2 (0.6)	Thường gặp
Khô miệng	4 (0.6)	1 (0.3)	ít gặp
Rối loạn trên da và mô dưới da
Ngứa/phát ban	5 (0.7)	2 (0.6)	ít gặp
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
Đau Cơ xương	7(1.0)	1 (0.3)	Thường gặp
Chuột rút	5 (0.7)	0	ít gặp
Đau Cơ	5 (0.7)	1 (0.3)	ít gặp
Rối loạn thận và đường
Tắc nghẽn bàng quang và ứ nước tiểu	4 (0.6)	0	ít gặp
Các rối loạn chung và tại vị trí đưa thuốc
Sốt*	15(2.1)	5(1.4)	Thường gặp
Đau ngực	11 (1.6)	2 (0.6)	Thường gặp
Phù ngoại biên	2 (0.3)	3 (0.9)	ít gặp
Mệt mỏi	5 (0.7)	1 (0.3)	ít gặp

* các phản ứng bất lợi của thuốc mới được ghi nhận với dạng phối hợp Ultibro Breezhaler nhưng không quan sát thấy khi điều trị với từng thành phần đơn lẻ của thuốc.

Thông tin bổ sung về các thành phần riêng lẻ của thuốc

Viêm dạ dày ruột, đau đầu ngón tay và co thắt phế quản nghịch thường đã được ghi nhận trước đó với các thành phần riêng lẻ của thuốc nhưng không quan sát thấy với Ultibro Breezhaler trong hai thử nghiệm lâm sàng có đối chứng placebo và do đó không được liệt kê trong bảng 3.

Mô tả một số phản ứng bất lợi được lựa chọn của thuốc

Các biến cố bất lợi thường gặp nhất với các thuốc kháng cholinergic là khô miệng (0,6% so với 0,3% trên placebo); tuy nhiên biến cố bất lợi này được ghi nhận với tần suất thấp hơn khi dùng Ultibro Breezhaler so với khi dùng đơn độc glycopyrronium. Phần lớn các báo cáo khô miệng được xem như có liên quan đến thuốc và ở mức độ nhẹ, không có trường hợp nào ở mức độ nghiêm trọng. Ho thường được ghi nhận nhưng ở mức độ nhẹ.

Một số biến cố bất lợi nghiêm trọng, bao gồm quá mẫn và nhồi máu cơ tim đã được ghi nhận là phản ứng có hại khi sử dụng đơn độc indacaterol. Các tần suất về phản ứng quá mẫn và thiếu máu cơ tim đã được báo cáo với Ultibro Breezhaler tương ứng là 0,1% so với 0,0% với nhóm dùng placebo và 0,4% so với 0,3% với nhóm dùng placebo.

Quần thể đặc biệt: Tần suất xuất hiện nhiễm trùng đường tiết niệu trên bệnh nhân trên 75 tuổi cao hơn khi dùng Ultibro Breezhaler so với placebo, với tỷ lệ tương ứng là 3,5% so với 2,8%.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

TƯƠNG TÁC LIÊN QUAN ĐẾN ULTIBRO BREEZHALER

Dùng đồng thời dạng hít đường miệng của indacaterol và glycopyrronium ở trạng thái ổn định của cả hai thuốc không ảnh hưởng đến dược động học (PK) của từng thuốc.

Chưa có nghiên cứu tương tác thuốc – thuốc đặc hiệu được thực hiện trên Ultibro Breezhaler.

Thông tin về khả năng tương tác của Ultibro Breezhaler dựa trên khả năng gây tương tác của từng thành phần của thuốc.

TƯƠNG TÁC LIÊN QUAN ĐẾN INDACATEROL:

Chưa ghi nhận được tương tác giữa indacaterol với các thuốc dùng đồng thời. Nghiên cứu in vitro cho thấy indacaterol có tiềm năng đáng kể gây tương tác ở mức độ chuyển hóa với các thuốc ở nồng độ tương ứng với nồng độ đạt được sau khi sử dụng thuốc trên lâm sàng.

*Tương tác nghi ngờ dẫn tới không khuyến cáo sử dụng đồng thời các thuốc

Các thuốc chẹn beta-adrenergic:

Các thuốc chẹn beta-adrenergic có thể làm giảm hoặc đối kháng với tác dụng của các thuốc đồng vận beta2-adrenergic.

Do đó, không nên dùng Ultibro Breezhaler cùng các thuốc chẹn beta-adrenergic (bao gồm cả các thuốc nhỏ mắt) trừ khi có những lý do thuyết phục về sự kết hợp này. Trong trường hợp cần thiết, nên ưu tiên lựa chọn các thuốc chẹn beta-adrenergic chọn lọc trên tim, nhưng nên sử dụng thận trọng.

Các thuốc có khả năng kéo dài khoảng QTc: Tương tự các thuốc chứa chất đồng vận beta2-adrenergic, nên thận trọng khi sử dụng Ultibro Breezhaler cho bệnh nhân đang dùng các thuốc ức chế monoamine oxidase, các thuốc chống trầm cảm ba vòng hoặc các thuốc đã được biết đến làm kéo dài khoảng QT, vì có thể làm tăng tác dụng của các thuốc này trên khoảng QT. Các thuốc làm kéo dài khoảng QT có thể làm tăng nguy cơ gây loạn nhịp thất .

Các thuốc cường giao cảm:

Sử dụng đồng thời với các thuốc cường giao cảm khác (đơn độc hoặc ở trong dạng phối hợp) có thể làm tăng tác dụng bất lợi của indacaterol .

Các thuốc hạ kali máu: Sử dụng đồng thời với các dẫn chất methylxanthin, các steroid, các thuốc lợi tiểu không giữ kali có thể làm tăng tác dụng hạ kali máu của các thuốc đồng vận beta2-adrenergic .

*Các tương tác được xem xét

Tương tác liên quan đến chuyển hóa và vận chuyển thuốc: Việc ức chế hai thành phần quan trọng trong quá trình thải trừ của indacaterol là CYP3A4 và P-gp, không ảnh hưởng đến độ an toàn của indacaterol ở liều điều trị. Các nghiên cứu về tương tác thuốc đã được thực hiện với các thuốc ức chế mạnh và đặc hiệu CYP3A4 và P-gp (như ketoconazol, erythromycin, verapamil và ritonavir). Verapamil được sử dụng làm chất ức chế P-gp làm tăng từ 1,4 đến 2 lần diện tích dưới đường cong (AUC) và tăng 1,5 lần giá trị Cmax của indacaterol. Sử dụng indacaterol cùng với erythromycin làm tăng 1,4 đến 1,6 lần diện tích dưới đường cong và 1,2 lần giá trị Cmax. Ketokonazol ức chế mạnh đồng thời P-gp và CYP3A4 làm tăng 2 lần diện tích dưới đường cong và 1,4 lần giá trị Cmax. Điều trị đồng thời indacaterol và ritonavir, một thuốc ức chế đồng thời cả P-gp và CYP3A4 làm tăng 1,6 đến 1,8 lần diện tích dưới đường cong nhưng không làm ảnh hưởng đến Cmax. Tóm lại, các dữ liệu cho thấy độ thanh thải toàn phần của thuốc bị ảnh hưởng bởi hoạt động của cả P-gp và CYP3A4 và sự gia tăng 2 lần diện tích dưới đường cong gây ra bởi ketokonazol, một chất ức chế mạnh đồng thời P-gp và CYP3A4, phản ánh tác động tối đa của sự ức chế kép hai tác nhân này. Mức độ phơi nhiễm thuốc tăng do tương tác thuốc không có bất kỳ ảnh hưởng nào đến độ an toàn của thuốc thể hiện qua các kinh nghiệm về độ an toàn trong quá trình điều trị bằng indacaterol trong các thử nghiệm lâm sàng sử dụng thuốc trên một năm ở mức liều 600 microgram.

TƯƠNG TÁC LIÊN QUAN ĐẾN GLYCOPYRRONIUM:

Các nghiên cứu in vitro cho thấy glycopyrronium không gây ức chế hoặc cảm ứng quá trình chuyển hóa của các thuốc khác, bao gồm cả các hệ vận chuyển thuốc. Quá trình chuyển hóa với sự tham gia của nhiều enzym, đóng vai trò thứ yếu trong quá trình thải trừ của glycopyrroniu. Ức chế hoặc cảm ứng quá trình chuyển hóa của glycopyrrinium không làm thay đổi nồng độ của thuốc trong tuần hoàn.

*Tương tác nghi ngờ dẫn đến không khuyến cáo sử dụng đồng thời các thuốc

Các thuốc kháng cholinergic: Sử dụng đồng thời Ultibro Breezhaler với các thuốc kháng cholinergic dạng hít chưa được nghiên cứu, do đó tương tự các thuốc kháng cholinergic khác, việc sử dụng đồng thời Ultibro Breezhaler với các thuốc này không được khuyến cáo.

*Các tương tác được xem xét:

Cimetidin và các thuốc ức chế hệ vận chuyển cation hữu cơ khác: Trong nghiên cứu lâm sàng trên người tình nguyện khỏe mạnh, cimetidin, một chất ức chế hệ vận chuyển qua cation hữu cơ được cho là có liên quan đến sự bài tiết qua thận của glycopyrronium, làm tăng 22% nồng độ của glycopyrrinium trong tuần hoàn và giảm 23% độ thanh thải thận. Dựa trên xu hướng thay đổi này, dự kiến không có tương tác thuốc khi dùng glycopyrrinium đồng thời với cimetidin hoặc các thuốc ức chế hệ vận chuyển cation hữu cơ khác.

4.9 Quá liều và xử trí:

Thông tin liên quan đến Ultibro Breezhaler

Trong một nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh dùng liều đơn gấp 4 lần mức liều điều trị của Ultibro Breezhaler (4 liều, mỗi liều 110/50 microgram cách một giờ dùng một lần) cho thấy thuốc dung nạp tốt, không ảnh hưởng đến nhịp tim, khoảng QT, nồng độ kali huyết thanh hoặc glucose máu.

Trên bệnh nhân COPD, dùng liều lên tới 600/100 microgram Ultibro Breezhaler dạng hít trong 2 tuần, không ghi nhận được ảnh hưởng trên nhịp tim, khoảng QTc, glucose máu hoặc kali huyết thanh. Có sự gia tăng ngoại tâm thu thất sau 14 ngày dùng liều 300/100 và 600/100 microgram Ultibro Breezhaler nhưng với tỷ lệ thấp. Số bệnh nhân nhỏ (N=49 và N=51 tương ứng khi dùng Ultibro Breezhaler liều 600/100 microgram và 300/100 microgram) đã không cho phép phân tích chính xác tỷ lệ này. Trong tổng số 4 bệnh nhân nhịp nhanh thất không liên tục, cơn nhịp nhanh thất dài nhất được ghi lại là 9 nhịp (4 giây).

Quá liều có thể dẫn đến tác dụng kích thích quá mức beta2-adrenergic điển hình như nhịp nhanh, run, đánh trống ngực, đau đầu, buồn nôn, nôn, buồn ngủ, rối loạn nhịp thất, nhiễm acid chuyển hóa, hạ kali máu và tăng glucose huyết hoặc có thể gây ra tác dụng kháng cholinergic, như tăng nhãn áp (gây đau, rối loạn thị giác hoặc đỏ mắt), táo bón hoặc tiểu khó. Điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng được chỉ định trong trường hợp này. Trong trường hợp nghiêm trọng, nên cho bệnh nhân nhập viện. Sử dụng các thuốc chẹn beta chọn lọc trên tim có thể được cân nhắc để điều trị các triệu chứng cường beta2-adrenergic nhưng phải dưới sự giám sát của bác sĩ và cần hết sức thận trọng vì sử dụng các thuốc chẹn beta-adrenergic có thể gây co thắt phế quản.

Thông tin liên quan đến indacaterol:

Trên các bệnh nhân mắc bệnh tắc nghẽn phổi mạn tính, sử dụng liều đơn 3000 microgram có sự gia tăng vừa phải nhịp tim, huyết áp tâm thu và khoảng QTc.

Thông tin liên quan đến glycopyrronium

Trên bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, dùng lặp lại glycopyrronium dạng hít đường miệng với tổng liều 100 và 200 microgram một lần trong ngày trong 28 ngày trở ra dung nạp tốt.

Ngộ độc cấp tính do vô ý nuốt viên nang glycopyrronium khó xảy ra do sinh khả dụng đường uống của thuốc thấp (khoảng 5%).

Trên người tình nguyện khỏe mạnh, nồng độ đỉnh huyết tương và tổng lượng thuốc trong tuần hoàn sau khi tiêm tĩnh mạch 150 microgram glycopyrronium bromid (tương đương 120 microgram glycopyrronium) gấp khoảng 50 lần so với nồng độ đỉnh và 6 lần tổng lượng thuốc trong tuần hoàn ở trạng thái ổn định sau khi dùng liều khuyến cáo (50 microgram một lần/ngày) của glycopyrronium và được dung nạp tốt.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Nhóm dược lý: Adrenergic kết hợp kháng cholinergic

Mã ATC: R03AL04

Ultibro Breezhaler

Khi indacaterol và glycopyrronium được dùng kết hợp trong Ultibro Breezhaler, hai thuốc này tạo ra tác dụng hiệp đồng cộng do cơ chế tác dụng của thuốc tác động trên các thụ thể khác nhau và khác nhau về cơ chế làm giãn các cơ trơn. Do sự khác biệt về mật độ của thụ thể beta2-adrenergic và thụ thể M3 ở trung tâm so với các đường dẫn khí nhỏ hơn, các thuốc đồng vận beta2 có hiệu quả hơn trong việc làm giãn các đường dẫn khí nhỏ, trong khi thuốc kháng cholinergic có thể có hiệu quả hơn trên đường dẫn khí lớn. Do đó, kết hợp một chất đồng vận beta2 với một thuốc kháng thụ thể M có thể đem lại lợi ích để đạt hiệu quả giãn phế quản tối ưu trên tất cả các vùng phổi.

Indacaterol

Indacaterol là một chất đồng vận beta2-adrenergic tác dụng “siêu” kéo dài được dùng một lần trong ngày. Tác dụng dược lý của các chất đồng vận trên thụ thể beta2-adrenergic, bao gồm cả indacaterol, ít nhất một phần do kích thích adenyl cyclase nội bào, enzym xúc tác quá trình chuyển adenosin triphosphat (ATP) thành 3’, 5’-adenosine monophosphate vòng (monophosphat vòng). Tăng nồng độ AMP vòng dẫn đến giãn cơ trơn phế quản. Các nghiên cứu in vitro cho thấy indacaterol tác dụng đồng vận trên beta2-receptors mạnh hơn 24 lần trên thụ thể beta1-receptor và mạnh hơn 20 lần trên thụ thể beta3-receptors. Đặc tính chọn lọc này tương tự formoterol.

Sau khi hít, indacaterol tác dụng tại chỗ trên phổi như một chất giãn phế quản. Indacaterol là một chất đồng vận hầu như hoàn toàn trên thụ thể beta2-adrenergic ở người ở nồng độ nanomol. Trên phế quản người cô lập, indacaterol tác dụng nhanh và kéo dài.

Mặc dù ở người, thụ thể beta2-adrenergic là các thụ thể adrenergic chiếm ưu thế trong cơ trơn phế quản và thụ thể beta1-adrenergic là thụ thể chủ yếu trên tim nhưng vẫn có sự có mặt thụ thể beta2-adrenergic trên tim với tỷ lệ từ 10% đến 50% tổng số các thụ thể adrenergic. Chức năng chính xác của thụ thể beta2-adrenergic trên tim vẫn chưa được biết rõ, nhưng sự có mặt của các thụ thể này dẫn đến khả năng các thuốc đồng vận chọn lọc trên thụ thể beta2-adrenergic vẫn có thể gây ra các tác động trên tim.

Glycopyrronium

Glycopyrronium là một thuốc đối kháng thụ thể muscarinic dạng hít tác dụng kéo dài (kháng cholinergic) dùng một lần trong ngày trong điều trị giãn phế quản duy trì trên bệnh nhân mắc bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn. Dây thần kinh phó giao cảm là con đường thần kinh gây co thắt phế quản chủ yếu tại đường hô hấp và trương lực phó giao cảm là thành phần chính có thể đảo ngược gây tắc nghẽn đường dẫn khí trong bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn. Glycopyrronium ức chế tác dụng của acetylcholin, là tác nhân gây co thắt phế quản trên các tế bào cơ trơn của đường dẫn khí, do đó làm giãn đường dẫn khí.

Trong 5 dưới nhóm thụ thể muscarinic đã biết, chỉ có các phân nhóm M1-3 đã được xác định có chức năng sinh lý trên phổi của người. Glycopyrronium bromid là chất đối kháng có ái lực cao trên ba phân nhóm thụ thể muscarinic này. Các nghiên cứu về khả năng tranh chấp gắn vào thụ thể cho thấy thuốc gắn chọn lọc hơn 4 đến 5 lần trên thụ thể M3 và M1 so với thụ thể M2 trên người. Thuốc có thời gian khởi phát tác dụng ngắn thể hiện qua các thông số động học của quá trình liên kết/phân ly với thụ thể và tác dụng tức thời của thuốc sau khi hít trong các nghiên cứu lâm sàng.

Tác dụng kéo dài của thuốc có thể một phần là do nồng độ của thuốc được duy trì trong phổi được phản ánh bởi thời gian bán thải thải trừ kéo dài của glycopyrronium sau khi hít thông qua hệ thống hít glycopyrronium trái ngược với thời gian bán thải sau khi dùng đường tiêm tĩnh mạch (xem mục Dược động học – Thải trừ). Dữ liệu dược động học tại phổi trên chuột sau khi hít glycopyrronium bromid bổ sung thêm bằng chứng cho tác dụng này.

Tác dụng dược lực học chính

Kết hợp indacaterol và glycopyrronium trong Ultibro Breezhaler cho thấy tác dụng tức thời của thuốc trong vòng 5 phút sau khi dùng . Tác dụng của thuốc vẫn được duy trì trong vòng 24 giờ giữa các khoảng cách liều .

Tác dụng giãn phế quản trung bình thu được từ kết quả các lần đo thể tích FEV1 trong 24 giờ là 0,32 L sau 26 tuần điều trị khi so sánh với placebo. Ultibro Breezhaler có tác dụng vượt trội hơn hẳn khi so sánh với indacaterol, glycopyrronium hoặc tiotropium dùng đơn độc (sự khác biệt 0,11 L trong từng so sánh) (đo phế dung liên tiếp).

Không có các bằng chứng về sự lệ thuộc thuốc của Ultibro Breezhaler theo thời gian khi so sánh với placebo hoặc các thành phần riêng lẻ của thuốc.

Tác dụng dược lực học thứ cấp:

Các tác dụng phụ toàn thân của thuốc đồng vận beta2-adrenergic dạng hít và thuốc đối kháng thụ thể muscarinic dạng hít là kết quả của việc kích hoạt các thụ thể beta2-adrenergic hệ thống và phong bế các thụ thể muscarinic sau khi thuốc được hấp thu vào tuần hoàn chung. Các dữ liệu về tác dụng phụ của Ultibro Breezhaler được thu thập trên người khỏe mạnh và trên những bệnh nhân mắc bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn.

Tác dụng trên nhịp tim

Tác dụng của thuốc trên nhịp tim được nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh sau khi dùng liều đơn Ultibro Breezhaler 440/200 microgram chia thành 4 lần dùng, mỗi lần cách nhau 1 giờ và so sánh với tác dụng của placebo, 600 microgram indacaterol, 200 microgram glycopyrronium và 200 microgram salmeterol.

Thời gian nhịp tim tăng nhiều nhất của Ultibro Breezhaler so với placebo là +5,69 nhịp/phút, giảm mạnh nhất là -2,51 nhịp/phút. Nhìn chung ảnh hưởng đến nhịp tim theo thời gian không phản ánh đặc tính dược lực học ổn định của Ultibro Breezhaler.

Trong khi không có khác biệt đáng kể khi so sánh Ultibro Breezhaler với indacaterol và glycopyrronium đơn độc, dường như có sự tăng nhẹ nhịp tim (sự khác biệt lớn nhất vào khoảng 11 nhịp/phút) sau khi hít 200 microgram salmeterol.

Nhịp tim ở bệnh nhân mắc bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn dùng mức liều trên mức liều điều trị được nghiên cứu với Ultibro Breezhaler tới mức liều 150/100, 300/100 và 600/100 microgram. Không ghi nhận được ảnh hưởng rõ rệt liên quan đến tác dụng của Ultibro Breezhaler trên nhịp tim trung bình trong vòng 24 giờ hay nhịp tim đánh giá sau 30 phút, 4 giờ và 24 giờ dùng thuốc.

Khoảng QT

Các thành phần của Ultibro Breezhaler (indacaterol và glycopyrronium) chưa được biết liệu có khả năng kéo dài khoảng QT khi dùng ở liều điều trị hay không. Một đánh giá toàn diện QT (TQT) trên người tình nguyện khỏe mạnh với liều đường hít indacaterol lên đến 600 microgram không cho thấy ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng trên khoảng QT. Tương tự  glycopyrronium, không ghi nhận được hiện tượng kéo dài khoảng QT trong nghiên cứu TQT sau khi hít liều 400 microgram.

Ảnh hưởng của Ultibro Breezhaler trên khoảng QT được nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh sau khi hít Ultibro Breezhaler 440/200 microgram chia làm 4 liều dùng cách nhau 1 giờ. Thời gian khác biệt lớn nhất đạt được khi so sánh với placebo là 4,62 ms (khoảng tin cậy 90% 0,4; 8.85 ms), thời gian giảm lớn nhất là -2,71 ms (khoảng tin cậy 90% -6,97; 1,54 ms), cho thấy Ultibro Breezhaler không có ảnh hưởng trên khoảng QT như dự kiến dựa trên đặc tính của các thuốc thành phần.

Trên bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính sử dụng liều lên đến 600/100 microgram Ultibro Breezhaler chưa ghi nhận được ảnh hưởng rõ rệt trên khoảng QTc trên điện tâm đồ ghi nhận liên tiếp từ 15 phút đến 24 phút sau khi dùng thuốc. Một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân có khoảng QT kéo dài trên 450 ms ở nhóm dùng Ultibro Breezhaler 600/100 microgram. Số lượng bệnh nhân có sự thay đổi QTcF đáng chú ý so với lúc đầu (>30 ms) tương tự giữa tất cả các nhóm điều trị bằng thuốc (Ultibro Breezhaler 600/100 microgram, 300/100 microgram, 150/100 microgram và indacaterol 300 microgram), nhưng thấp hơn so với nhóm dùng placebo.

Kali huyết thanh và glucose máu: Trên người tình nguyện khỏe mạnh, sau khi dùng Ultibro Breezhaler 440/200 microgram, ảnh hưởng của thuốc trên kali huyết thanh rất nhỏ (sự khác biệt tối đa -0,14 mmol/L khi so sánh với placebo). Ảnh hưởng tối đa trên glucose máu là 0,67 mmol/L. Khi so sánh Ultibro Breezhaler 440/200 microgram với 200 microgram salmeterol, ảnh hưởng trên kali huyết thanh (sự khác biệt tối đa là 0,21 mmol/L) và glucose máu thấp hơn (sự khác biệt tối đa tương ứng là 0,21 và 1,19 mmol/L).

Cơ chế tác dụng:

Indacaterol là một chất đồng vận beta2-adrenergic tác dụng kéo dài. Tác dụng dược lý của các chất đồng vận trên thụ thể beta2-adrenergic, bao gồm cả indacaterol, ít nhất một phần do kích thích adenyl cyclase nội bào, enzym xúc tác quá trình chuyển adenosin triphosphat (ATP) thành 3’, 5’-adenosine monophosphate vòng (monophosphat vòng). Tăng nồng độ AMP vòng dẫn đến giãn cơ trơn phế quản.

Glycopyrronium là một thuốc đối kháng thụ thể muscarinic dạng hít tác dụng kéo dài (kháng cholinergic dùng một lần trong ngày trong điều trị giãn phế quản duy trì trên bệnh nhân mắc bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn. Dây thần kinh phó giao cảm là con đường thần kinh gây co thắt phế quản chủ yếu tại đường hô hấp và trương lực phó giao cảm là thành phần chính có thể đảo ngược gây tắc nghẽn đường dẫn khí trong bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn. Glycopyrronium ức chế tác dụng của acetylcholin, là tác nhân gây co thắt phế quản trên các tế bào cơ trơn của đường dẫn khí, do đó làm giãn đường dẫn khí.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

*Hấp thu

Sau khi hít Ultibro Breezhaler, thời gian trung bình để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương của indacaterol và glycopyrronium tương ứng vào khoảng 15 phút và 5 phút.

Dựa trên các dữ liệu in vitro, liều indacaterol phân bố vào phổi được dự kiến tương tự Ultibro Breezhaler 110/50 microgram và indacaterol 150 microgram dùng đơn độc. Mức độ phơi nhiễm ở trạng thái ổn định của indacaterol sau khi hít Ultibro Breezhaler liều 110/50 microgram tương tự hoặc thấp hơn một chút so với tổng lượng thuốc trong tuần hoàn sau khi hít indacaterol 150 microgram đơn độc.

Sinh khả dụng tuyệt đối của indacaterol sau khi hít Ultibro Breezhaler 110/50 microgram dao động trong khoảng từ 47% đến 66% trong khi với glycopyrronium là khoảng 40%.

Mức độ phơi nhiễm của glycopyrronium ở trạng thái ổn định sau khi hít Ultibro Breezhaler 110/50 microgram tương tự mức độ phơi nhiễm toàn thân sau khi hít glycopyrronium 50 microgram đơn độc.

Indacaterol

Thời gian trung bình để đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương của indacaterol là khoảng 15 phút sau khi hít liều đơn hoặc liều lặp lại.

Nồng độ indacaterol trong huyết thanh tăng sau dùng lặp lại liều dùng một lần trong ngày. Trạng thái ổn định đạt được trong vòng 12 đến 15 ngày. Tỷ lệ tích lũy trung bình của indacaterol, ví dụ AUC trên khoảng liều 24 giờ vào ngày thứ 14 hoặc 15 so với ngày thứ nhất nằm trong khoảng 2,9 đến 3,8 khi dùng thuốc dạng hít một lần trong ngày ở mức liều từ 75 microgram đến 600 microgram.

Glycopyrronium

Sau khi hít qua đường miệng sử dụng ống hít glycopyrronium, glycopyrronium nhanh chóng được hấp thu và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 5 phút dùng thuốc.

Khoảng 90% tổng lượng thuốc trong tuần hoàn đạt được sau khi hít là do hấp thu tại phổi và 10% do hấp thu ở đường tiêu hóa. Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống của glycopyrronium ước tính khoảng 5%.

Sau khi hít lặp lại ngày một lần trên bệnh nhân mắc bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn, dược động học ở trạng thái ổn định của glycopyrronium đạt được trong vòng 1 tuần điều trị. Nồng độ đỉnh trung bình ở trạng thái ổn định và nồng độ đáy của glycopyrronium khi dùng mức liều 50 microgram một lần trong ngày tương ứng là 166 pg/mL và 8 pg/mL. Với mức liều 100 và 200 microgram 1 lần/ngày, nồng độ ở trạng thái ổn định của glycopyrronium (AUC trong thời gian dùng thuốc) cao hơn khoảng 1,4 đến 1,7 lần so với sau khi dùng liều đầu tiên. Dữ liệu về bài tiết qua nước tiểu ở nồng độ ổn định so với liều đầu tiên cho thấy sự tích lũy toàn thân không phụ thuộc vào liều ở mức liều từ 25 đến 200 microgram.

*Phân bố

Indacaterol: Sau khi truyền tĩnh mạch, thể tích phân bố (Vz) của indacaterol dao động từ 2,361 đến 2,557 L cho thấy thuốc được phân bố rộng rãi. Trong thử nghiệm in vitro, mức độ liên kết với protein huyết thanh và huyết tương người tương ứng là 94,1 đến 95,3% và 95,1 đến 96,2%.

Glycopyrronium: Sau khi dùng đường tiêm tĩnh mạch, thể tích phân bố ở trạng thái ổn định (Vss) của glycopyrronium là 83 L và thể tích phân bố của pha cuối (Vz) là 376 L. Thể tích phân bố biểu kiến ở pha cuối sau khi hít (Vz/F) là 7310 L, phản ánh tốc độ thải trừ chậm hơn nhiều sau khi hít. Trên mô hình in vitro, glycopyrronium liên kết với protein huyết tương người từ 38% đến 41% trong khoảng nồng độ từ 1 đến 10 ng/mL. Nồng độ này cao hơn ít nhất 6 lần nồng độ đỉnh trung bình ở trạng thái ổn định đạt được trong huyết tương khi dùng mức liều 50 microgram 1 lần/ngày.

*Chuyển hóa sinh học/Chuyển hóa

Indacaterol

Trong một nghiên cứu ADME (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ) trên người sau khi dùng indacaterol gắn phóng xạ đường uống, indacaterol không biến đổi là thành phần chính trong huyết thanh, chiếm khoảng một phần ba tổng lượng thuốc AUC trong 24 giờ. Dẫn chất hydroxyl hóa là chất chuyển hóa chính trong huyết thanh. Dạng liên hợp phenolic O-glucuronic của indacaterol và hydroxy indacaterol là các chất chuyển hóa chủ yếu tiếp theo. Một đồng phân diastereomer của dẫn chất hydroxyl, liên hợp N-glucuronic của indacaterol, và dẫn chất C- và N-dealkyl hóa là các chất chuyển hóa đã được xác định tiếp theo.

Các nghiên cứu in vitro cho thấy UGT1A1 là dạng UGT duy nhất chuyển hóa indacaterol thành phenolic O-glucuronic. Các chất chuyển hóa oxy hóa đã được tìm thấy khi ủ thuốc với CYP1A1, CYP2D6 và CYP3A4 tái tổ hợp. CYP3A4 được xác định là isoenzym chính chịu trách nhiệm hydroxyl hóa indacaterol. Các nghiên cứu in vitro tiếp theo cho thấy indacaterol là cơ chất có ái lực thấp với bơm P-gp.

Glycopyrronium

Các nghiên cứu chuyển hóa in vitro cho thấy có sự phù hợp về con đường chuyển hóa của glycopyrronium bromid giữa động vật và người. Không có chất chuyển hóa đặc hiệu nào trên người được tìm thấy. Quá trình hydroxyl hóa tạo ra các dẫn chất chuyển hóa mono- và bis- hydroxyl và quá trình thủy phân trực tiếp tạo ra các dẫn chất carboxylic (M9) đã được ghi nhận.

Các nghiên cứu in vitro cho thấy nhiều isoenzym CYP tham gia vào quá trình oxy hóa trong chuyển hóa sinh học của glycopyrronium. Quá trình thủy phân tạo M9 có thể được xúc tác bởi các enzyme trong nhóm cholinesterase.

Sau khi hít, mức độ phơi nhiễm toàn thân của M9 là trên trung bình, cùng mức độ phơi nhiễm với thuốc mẹ. Từ các nghiên cứu in vitro cho thấy không có quá trình trao đổi chất tại phổi và M9 có mặt ít trong tuần hoàn (khoảng 4% Cmax và AUC của thuốc mẹ) sau khi dùng đường tiêm tĩnh mạch, người ta cho rằng M9 được hình thành từ phần thuốc nuốt phải khi hít glycopyrronium qua đường miệng thông qua quá trình thủy phân trước khi vào tuần hoàn và/hoặc qua chuyển hóa lần đầu. Sau khi hít cũng như sau khi tiêm tĩnh mạch, chỉ một lượng nhỏ M9 được tìm thấy trong nước tiểu (≤ 0.5% liều). Dạng liên hợp glucuronic và dạng liên hợp sulphat của glycopyrronium được tìm thấy khoảng 3% trong nước tiểu người khi dùng dạng hít liều lặp lại.

Các nghiên cứu ức chế trên in vitro cho thấy glycopyrronium bromid có khả năng ức chế CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 hoặc CYP3A4/5, bơm tống thuốc MDR1, MRP2 hoặc MXR, và các protein vận chuyển thuốc vào OCT1 hoặc OCT2. Các nghiên cứu cảm ứng enzym in vitro không chỉ ra được khả năng cảm ứng có ý nghĩa lâm sàng của glycopyrronium bromid với bất cứ isoenzym cytochrome P450 nào, hay với UGT1A1 và protein vận chuyển thuốc MDR1 và MRP2.

*Thải trừ

Indacaterol

Trong các nghiên cứu lâm sàng có thu thập nước tiểu, lượng indacaterol bài tiết dưới dạng không biến đổi qua nước tiểu nhìn chung thấp hơn 2% liều dùng. Thanh thải thận của indacaterol trung bình dao động từ 0,46 đến 1,20 L/giờ. Khi so sánh với thanh thải huyết thanh của indacaterol từ 18,8 đến 23,3 L/giờ cho thấy thải trừ qua thận đóng vai trò thứ yếu (khoảng 2 -6% thanh thải hệ thống) trong quá trình thải trừ indacaterol toàn thân.

Trong nghiên cứu ADME trên người, trong đó indacaterol được dùng đường uống, thải trừ thuốc qua phân chiếm ưu thế hơn so với con đường thải trừ qua nước tiểu. Trên người, indacaterol được bài tiết qua phân chủ yếu dưới dạng thuốc mẹ không biến đổi (54% liều) và một phần nhỏ hơn dưới dạng chất chuyển hóa hydroxyl indacaterol (23% liều). Sự cân bằng về mặt khối lượng là hoàn toàn với ≥ 90% liều được tìm thấy trong phân.

Nồng độ indacaterol trong huyết thanh giảm theo nhiều pha với trung bình kết thúc của thời gian bán thải thay đổi từ 45,5 đến 126 giờ. Thời gian bán thải được tính toán từ sự tích lũy của indacaterol sau khi dùng liều lặp lại thay đổi trong khoảng từ 40 đến 56 giờ phù hợp với thời gian đạt được trạng thái ổn định vào khoảng 12 đến 15 ngày.

Glycopyrronium

Trên người, sau khi tiêm tĩnh mạch glycopyrronium bromid có gắn [3H], chất phóng xạ bài tiết trung bình qua nước tiểu trong 48 giờ lên đến 85% liều. 5% liều tiếp theo được tìm thấy trong mật. Do đó, cân bằng về mặt khối lượng gần như hoàn toàn.

Thuốc mẹ được thải trừ qua thận khoảng 60 đến 70% thanh thải toàn phần trong khi thanh thải ngoài thận chiếm khoảng 30 đến 40%. Thanh thải đường mật thuộc về thanh thải ngoài thận, nhưng phần lớn thanh thải ngoài thận được cho là do chuyển hóa.

Sau khi người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân mắc bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn hít liều đơn và liều lặp lại một lần trong ngày từ 50 đến 200 microgram glycopyrronium, thanh thải thận trung bình của glycopyrronium dao động trong khoảng từ 17,4 đến 24,4 L/giờ. Bài tiết chủ động ở ống thận tham gia vào việc thải trừ glycopyrronium qua thận. Khoảng 20% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng nguyên vẹn của thuốc mẹ.

Nồng độ glycopyrronium huyết tương giảm theo nhiều pha. Thời gian bán thải cuối cùng trung bình dài hơn sau khi hít (33 đến 57 giờ) so với sau khi tiêm tĩnh mạch (6,2 giờ) và sau khi uống (2,8 giờ). Động học thải trừ cho thấy sự hấp thu được duy trì ở phổi và/hoặc vận chuyển glycopyrronium vào tuần hoàn chung 24 giờ và sau 24 giờ sau khi hít.

*Tuyến tính/Không tuyến tính

Indacaterol: Tổng lượng thuốc trong tuần hoàn của indacaterol tăng lên khi liều dùng tăng (từ 150 microgram đến 600 microgram) theo kiểu tuyến tính phụ thuộc vào liều. Tổng lượng thuốc trong tuần hoàn là kết quả của cả hấp thu tại phổi và hấp thu tại ruột non.

Glycopyronnium: Tổng lượng thuốc trong tuần hoàn trên bệnh nhân bị mắc bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn cũng như tổng lượng bài tiết qua nước tiểu của glycopyrronium ở trạng thái ổn định tăng tuyến tính với liều dùng trong khoảng liều từ 50 microgram đến 200 microgram.

*Quần thể đặc biệt

Ultibro Breezhaler

Phân tích dược động học quần thể trên bệnh nhân bị bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn sau khi hít Ultibro Breezhaler cho thấy không có ảnh hưởng về tuổi, giới tính và cân nặng (lý tưởng) đến mức độ phơi nhiễm toàn thân của indacaterol và glycopyrronium. Cân nặng lý tưởng (tính theo cân nặng và chiều cao) được xác định là một biến độc lập. Mối tương quan nghịch giữa tổng lượng thuốc trong cơ thể và cân nặng lý tưởng (hoặc cân nặng) đã được ghi nhận; tuy nhiên, không cần phải hiệu chỉnh liều do xu hướng thay đổi hoặc độ chính xác dự đoán của cân nặng lý tưởng.

Tình trạng hút thuốc và giá trị FEV1 ban đầu không có ảnh hưởng rõ rệt tới tổng lượng thuốc trong tuần hoàn của indacaterol và glycopyrronium sau khi hít Ultibro Breezhaler.

Indacaterol

Phân tích quần thể về ảnh hưởng của tuổi, giới tính và cân nặng đến mức độ phơi nhiễm toàn thân trên bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính cho thấy indacaterol có thể sử dụng ở mức liều được khuyến cáo trên tất cả các nhóm tuổi và cân nặng và không ảnh hưởng bởi giới tính.

Dược động học của indacaterol được nghiên cứu trên hai kiểu gen khác nhau của UGT1A1 là kiểu gen biểu hiện đầy đủ chức năng [(TA)6, (TA)6] và kiểu gen biểu hiện kém [(TA)7, (TA)7] (kiểu gen của hội chứng Gilbert). Kết quả nghiên cứu đã cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) và nồng độ đỉnh (Cmax) của indacaterol cao hơn khoảng 1,2 lần ở nhóm người có kiểu gen [(TA)7, (TA)7]. Kết quả này cho thấy tổng lượng thuốc trong tuần hoàn của indacaterol bị ảnh hưởng không có ý nghĩa bởi sự thay đổi kiểu gen UGT1A1.

Glycopyrronium

Phân tích dữ liệu dược động học quần thể trên bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính đã xác định được cân nặng và tuổi là yếu tố liên quan đến sự biến thiên giữa các cá thể bệnh nhân về mức độ phơi nhiễm toàn thân. Có thể sử dụng mức liều glycopyrronium 50 microgram dùng 1 lần/ngày như liều khuyến cáo trên tất cả các nhóm bệnh nhân có độ tuổi và cân nặng khác nhau.

Giới tính, tình trạng hút thuốc và giá trị FEV1 ban đầu không có ảnh hưởng rõ rệt đến mức độ phơi nhiễm toàn thân.

*Bệnh nhân suy giảm chức năng gan

Trên cơ sở các đặc tính dược động học lâm sàng khi sử dụng riêng lẻ từng thành phần của thuốc, Ultibro Breezhaler có thể được sử dụng ở mức liều được khuyến cáo trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ và trung bình. Chưa có các dữ liệu trên đối tượng bệnh nhân suy gan nặng.

Không thấy có sự thay đổi về Cmax hoặc AUC của indacaterol trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ và trung bình, cũng như không có sự khác biệt về tỷ lệ kết hợp với protein của thuốc ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ và trung bình so với trên người tình nguyện khỏe mạnh. Các nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng chưa được thực hiện.

Các nghiên cứu lâm sàng lâm sàng trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan chưa được thực hiện. Glyopyrronium được thải trừ chủ yếu khỏi tuần hoàn chung thông qua con đường bài tiết qua thận. Suy giảm chức năng chuyển hóa glycopyrronium tại gan không được cho là nguyên nhân làm tăng có ý nghĩa lâm sàng tổng lượng thuốc trong tuần hoàn.

*Bệnh nhân suy giảm chức năng thận:

Dựa trên các đặc tính dược động học lâm sàng khi sử dụng riêng lẻ từng thành phần của thuốc Ultibro Breezhaler có thể được sử dụng ở mức liều được khuyến cáo trên bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình. Trên bệnh nhân suy thận nặng hoặc suy thận giai đoạn cuối cần lọc máu, chỉ nên sử dụng Ultibro Breezhaler nếu lợi ích của thuốc vượt trội hơn nguy cơ.

Indacaterol: Do thải trừ thuốc qua nước tiểu ít tham gia vào quá trình thải trừ hoàn toàn indacaterol ra khỏi cơ thể, nghiên cứu trên bệnh nhân suy thận không được thực hiện.

Glycopyrronium: Suy thận có tác động đến mức độ phơi nhiễm toàn thân của glycopyrronium. Sự gia tăng trung bình tổng lượng thuốc phơi nhiễm toàn thân (AUC cuối) tăng lên đến 1,4 lần trên bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình và tăng lên đến 2,2 lần trên bệnh nhân suy thận nặng và bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối. Dựa trên phân tích dược động học quần thể, có thể kết luận rằng trên bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính có suy giảm chức năng thận nhẹ đến trung bình (tốc độ lọc cầu thận ước tính eGFR ≥ 30mL/phút/1.73m2) có thể sử dụng glycopyrronium ở mức liều được khuyến cáo.

*Chủng tộc

Ultibro Breezhaler: Khi hiệu chỉnh theo cân nặng lý tưởng, ảnh hưởng của chủng tộc (người Nhật so với không phải là người Nhật) trên mức độ phơi nhiễm của cả hai thành phần của thuốc đều không có ý nghĩa thống kê.

Indacaterol: Không có sự khác biệt được xác định giữa các nhóm chủng tộc. Kinh nghiệm điều trị trên người da đen còn hạn chế.

Glycopyrronium: Không có sự khác biệt lớn về tổng lượng thuốc phơi nhiễm toàn thân (AUC) giữa bệnh nhân người Nhật và người da trắng. Chưa có đủ các dữ liệu dược động học trên các dân tộc hoặc chủng tộc khác.

5.3. Hiệu quả lâm sàng:

Chương trình nghiên cứu lâm sàng Ultibro Breezhaler pha III [IGNITE] bao gồm 5 nghiên cứu (một nghiên cứu thực hiện trong 26 tuần có đối chứng placebo và dùng thuốc (indacaterol 150 microgram một lần/ngày, glycopyrronium 50 microgram một lần/ngày, nhãn mở tiotropium 18 microgram một lần/ngày), nghiên cứu [SHINE]; một nghiên cứu trong 26 tuần có thuốc đối chứng (fluticasone/salmeterol 500/50 microgram hai lần/ngày) nghiên cứu [ILLUMINATE]; một nghiên cứu 64 tuần có thuốc đối chứng (glycopyrronium 50 microgram một lần/ngày, nhãn mở tiotropium 18 microgram một lần/ngày) nghiên cứu [SPARK]; một nghiên cứu 52 tuần có đối chứng placebo [ENLIGHTEN]; một nghiên cứu trong 3 tuần có đối chứng placebo và thuốc đối chứng (tiotropium một lần/ngày) nghiên cứu khả năng dung nạp [BRIGHT] với sự tham gia của hơn 5000 bệnh nhân.

Các nghiên cứu này tuyển chọn các bệnh nhân đã được chẩn đoán lâm sàng mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ở mức độ trung bình đến rất nặng, từ 40 tuổi trở lên và có tiền sử hút thuốc ít nhất 10 bao trong năm. Trong số 4 nghiên cứu này, nghiên cứu [SHINE] và [ENLIGHTEN] có thể tích FEV1 < 80% sau giãn phế quản và ≥ 30% giá trị bình thường được dự đoán đồng thời tỷ lệ FEV1/FVC sau giãn phế quản dưới 70%. Nghiên cứu 26 tuần có thuốc đối chứng, nghiên cứu [ILLUMINATE], tuyển chọn các bệnh nhân có thể tích FEV1 sau giãn phế quản < 80% và ≥ 40% giá trị bình thường được dự đoán. Trong khi đó, nghiên cứu trong 64 tuần, nghiên cứu [SPARK] tuyển chọn các bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính nặng đến rất nặng, với thể tích FEV1 sau giãn phế quản < 50% so với giá trị bình thường được dự đoán.

Ảnh hưởng trên chức năng phổi: Ultibro Breezhaler dùng ở mức liều 110/50 microgram một lần trong ngày cho thấy hiệu quả cải thiện chức năng phổi có ý nghĩa lâm sàng (được đo bằng thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây, FEV1) trong một số nghiên cứu. Trong các nghiên cứu lâm sàng pha III, tác dụng giãn phế quản xuất hiện trong vòng 5 phút sau khi dùng liều đầu tiên và được duy trì trong 24 giờ giữa các khoảng cách liều kể từ liều đầu tiên. Trong các nghiên cứu thực hiện trong 26 tuần [SHINE] và 52 tuần [ENLIGHTEN], không có sự giảm tác dụng của các thuốc giãn phế quản trong các thời gian theo dõi sau đó.

Thể tích FEV1 đáy

Trong nghiên cứu [SHINE], Ultibro Breezhaler làm tăng thể tích FEV1 đáy sau liều là 200 mL khi so sánh với nhóm dùng placebo trên chỉ tiêu đánh giá chính tại tuần thứ 26 (p<0,001) và chỉ số này tăng có ý nghĩa khi so sánh với nhóm điều trị đơn thành phần (indacaterol và glycopyrronium) cũng như nhóm điều trị bằng tiotropium.

– xem Bảng 1.

Thể tích FEV1 trung bình trước khi dùng thuốc (giá trị trung bình được đo trước 45 và 15 phút trước liều buổi sáng của thuốc nghiên cứu) của nhóm dùng Ultibro Breezhaler vượt trội hơn có ý nghĩa lâm sàng và ý nghĩa thống kê ở tuần 26 khi so sánh với fluticasone/salmeterol (100 mL, p<0.001) [nghiên cứu ILLUMINATE], ở tuần 52 khi so sánh với placebo (189 mL, p<0.001) [nghiên cứu ENLIGHTEN] và ở tất cả các lần đến tuần 64 khi so sánh với glycopyrronium (70-80 mL, giá trị p<0.001) và tiotropium (60-80 mL, giá trị p<0.001) [nghiên cứu SPARK].

Dung tích đỉnh FEV1

Ultibro Breezhaler làm cải thiện có ý nghĩa dung tích đỉnh FEV1 khi so sánh với placebo trong 4 giờ đầu sau khi dùng thuốc ở ngày 1 (210 mL, p<0.001), ở tuần 26 (330 mL, p<0.001), so sánh với indacaterol (120 mL), glycopyrronium (130 mL), tiotropium (130 mL) ở tuần 26 (p<0.001 trong tất cả các so sánh) [nghiên cứu SHINE], và so sánh với fluticasone/salmeterol trong ngày 1 (70 mL, p<0.001) và tuần 26 (150 mL, p<0.001) [nghiên cứu ILLUMINATE].

FEV1 AUC

Ultibro Breezhaler làm tăng FEV1 AUC0-12 (chỉ tiêu đánh giá chính) sau khi dùng thuốc thêm 140 mL (p<0.001) so với fluticason/salmeterol đánh giá tại tuần thứ 26 trong nghiên cứu có thuốc đối chứng [ILLUMINATE].

Tác dụng tức thời: Trong các nghiên cứu [SHINE và ILLUMINATE], Ultibro Breezhaler thể hiện tác dụng giãn phế quản tức thời có ý nghĩa thống kê tại ngày 1 và tuần 26.

– xem Bảng 2.

Đo khí dung liên tục: Trong nghiên cứu 26 tuần có đối chứng placebo [SHINE], đo khí dung liên tục trong 12 giờ được thực hiện trong ngày thứ nhất (Hình 1) và khí dung liên tục 24 giờ ở tuần 26 (Hình 2) trong một nhóm gồm 294 bệnh nhân. Giá trị FEV1 liên tục trong 12 giờ ở ngày thứ nhất và giá trị FEV1 đáy ở ngày thứ 2 được trình bày ở Hình 1 và ở tuần 26 trong Hình 2. Cải thiện chức năng phổi được duy trì trong vòng 24 giờ sau khi dùng liều đầu tiên và tiếp tục duy trì trong 26 tuần điều trị mà không có biểu hiện gì về dung nạp thuốc.

– xem Hình 1 & Hình 2.

Trong nghiên cứu [SHINE] đo khí dung liên tiếp, Ultibro Breezhaler thể hiện hiệu quả cải thiện FEV1 có ý nghĩa thống kê so với placebo (400 mL, p<0.001) và tiotropium (160 mL, p<0.001) ở thời điểm 2 giờ sau khi dùng thuốc ở tuần 26.

Ultibro Breezhaler cũng làm cải thiện FEV1 có ý nghĩa lâm sàng và có ý nghĩa thống kê khi so sánh với fluticasone/salmeterol tại tất cả các mốc thời gian từ 5 phút sau khi dùng thuốc đến 12 giờ sau khi dùng thuốc ở cả tuần 12 (p<0.001) và tuần 26 (p<0.001) [ILLUMINATE].

– xem Hình 3.

Trong nghiên cứu [ILLUMINATE], Ultibro Breezhaler cho thấy có tác dụng cải thiện chức năng phổi khi so sánh với fluticasone/salmeterol khi phân nhóm bệnh nhân theo các tiêu chí chính, bao gồm tuổi, giới tính, tiền sử hút thuốc, mức độ nặng của bệnh và khả năng hồi phục.

Kết quả điều trị về mặt triệu chứng

Khó thở

Ultibro Breezhaler làm giảm đáng kể khó thở được đánh giá bằng chỉ số khó thở chuyển tiếp (Transitional Dyspnoea Index – TDI). Ultibro Breezhaler cho thấy tác dụng cải thiện có ý nghĩa lâm sàng và ý nghĩa thống kê trong một số điểm TDI chính ở tuần 26 khi so sánh với placebo (1.09, p<0.001), tiotropium (0.51, p=0.007) [SHINE], và fluticasone/salmeterol (0.76, p=0.003) [ILLUMINATE].

Tỷ lệ cao hơn rõ rệt được ghi nhận trên bệnh nhân dùng Ultibro Breezhaler đáp ứng ở mức độ 1 điểm hoặc với mức độ cải thiện lớn hơn trong điểm TDI chính ở tuần 26 khi so sánh với placebo (tương ứng 68,1% và 57,5%, p=0,004). Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng cao hơn phản ánh sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng ở tuần 26 dùng Ultibro Breezhaler khi so sánh với tiotropium (68.1% Ultibro Breezhaler so với 59.2% tiotropium, p=0.016) [SHINE] và fluticasone/salmeterol (65.1% Ultibro Breezhaler so với 55.5% fluticasone/salmeterol, p=0.088) [ILLUMINATE].

Sức khỏe liên quan đến chất lượng cuộc sống

Sử dụng Ultibro Breezhaler một lần/ngày cũng cho thấy hiệu quả khác biệt có ý nghĩa thống kê trên sức khỏe bệnh nhân liên quan đến chất lượng cuộc sống đo lường thông qua bộ câu hỏi về hô hấp St. George (SGRQ) ở tuần 26 thể hiện ở việc giảm tổng số điểm SGRQ khi so với nhóm placebo (-3.01, p=0.002) và tiotropium (-2.13, p=0.009) [SHINE] và ở thời điểm sau 64 tuần so sánh với tiotropium (-2.69, p<0.001) [SPARK]. Ngoài ra, khả năng cải thiện điểm trong các tiêu chí của SGRQ “triệu chứng”, “hoạt động” và “tác động trên hoạt động hàng ngày” đều có ý nghĩa thống kê khi so sánh với tiotropium ở tuần 64 (“triệu chứng”: -3.06, p=0.003, “hoạt động”: -3.14, p < 0.001, “tác động trên hoạt động hàng ngày”: -2.24, p=0.008) [SPARK].

Bệnh nhân dùng Ultibro Breezhaler có tỷ lệ có đáp ứng có ý nghĩa lâm sàng cao hơn trong việc cải thiện điểm SGRQ (được định nghĩa làm giảm ít nhất 4 đơn vị so với ban đầu) ở tuần 26 khi so sánh với placebo (tương ứng 63,7% và 56,6%, p=0.088) và tiotropium (63,7% Ultibro Breezhaler so với 56,4% tiotropium, p=0.047) [SHINE] và ở tuần 64 so sánh với glycopyrronium và tiotropium (57,3% Ultibro Breezhaler so với 51,8% glycopyrronium, p=0.055; so với 50,8% tiotropium, p=0.051, tương ứng) [SPARK].

Hoạt động hàng ngày: Ultibro Breezhaler thể hiện hiệu quả cải thiện vượt trội có ý nghĩa thống kê so với tiotropium trên tỷ lệ phần trăm “số ngày có thể thực hiện các hoạt động hàng ngày bình thường” trong vòng 26 tuần (8,45%, p<0.001) [SHINE] và cho thấy sự cải thiện vượt trội hơn glycopyrronium về mặt số lượng (1,87; p=0.195) và cải thiện có ý nghĩa thống kê so với tiotropium (4,95; p=0.001) [SPARK].

Đợt bùng phát của bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn (COPD)

Ở 64 tuần trong nghiên cứu [SPARK], Ultibro Breezhaler dùng một lần trong ngày làm giảm 12% tỷ lệ các đợt bùng phát của bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn ở mức độ trung bình hoặc nặng khi so sánh với glycopyrronium (p=0.038) và 10% khi so sánh với tiotropium (p=0.096).

Hơn nữa, Ultibro Breezhaler thể hiện hiệu quả vượt trội hơn có ý nghĩa lâm sàng và ý nghĩa thống kê so với glycopyrronium và tiotropium trong việc làm giảm tỷ lệ tất cả các đợt bùng phát của COPD (nhẹ, trung bình và nặng), với tỷ lệ giảm 15% đối với Ultibro Breezhaler khi so sánh với glycopyrronium (p=0,001) và 14% khi so sánh với tiotropium (p=0,002).

Với thời gian xuất hiện đợt cấp đầu tiên của COPD ở mức độ trung bình hoặc nặng, Ultibro Breezhaler làm giảm 7% nguy cơ khi so sánh với glycopyrronium (p=0,319).

Phối hợp glycopyrronium và tiotropium không có sự khác biệt về khả năng làm giảm nguy cơ.

Sử dụng thuốc giãn phế quản cấp cứu

Trong vòng 26 tuần, Ultibro Breezhaler dùng một lần trong ngày làm giảm đáng kể số lần dùng thuốc cấp cứu (salbutamol) là 0,96 nhát/ngày (p<0,001) khi so sánh với placebo và 0,54 nhát/ngày (p<0,001) khi so sánh với tiotropium [nghiên cứu SHINE], đồng thời giảm 0,39 nhát/ngày (p=0,019) khi so sánh với fluticasone/salmeterol [nghiên cứu ILLUMINATE].

Trong vòng 64 tuần, Ultibro Breezhaler làm giảm số lần dùng thuốc cấp cứu (salbutamol) là 0,76 nhát/ngày (p<0,001) khi so sánh với tiotropium trong nghiên cứu [SPARK].

Thử nghiệm dung nạp gắng sức

Trong một nghiên cứu kéo dài 3 tuần [BRIGHT] thử nghiệm dung nạp được thực hiện thông qua đo lường tải lực gắng sức gần cực đại (75%), Ultibro Breezhaler sử dụng vào buổi sáng, làm giảm thổi phồng động lực và cải thiện được thời gian gắng sức, tác dụng này được duy trì ngay từ liều đầu tiên. Trong ngày đầu điều trị, chức năng hô hấp trong điều kiện gắng sức được cải thiện có ý nghĩa (250 mL, p<0.001) khi so sánh với placebo. Sau 3 tuần điều trị, mức độ cải thiện về dung tích hít vào khi dùng Ultibro Breezhaler cao hơn (320 mL, p<0.001) và thời gian gắng sức chịu được tăng lên (59,5 giây, p=0.006) khi so sánh với placebo. Xu hướng tác dụng tương tự đã được ghi nhận với tiotropium.

Thăm dò dung tích phổi toàn thân xác định dung tích cặn (RV) và dung tích cặn chức năng (FRC) cho phép đánh giá chức năng đường dẫn khí và phản ánh sự tồn tại của khả năng nắm bắt khí, đặc trưng quan trọng của COPD. Trong ngày điều trị đầu tiên, sau khi dùng thuốc 60 phút, Ultibro Breezhaler làm giảm RV là 380 mL (p<0.001) khi so sánh với placebo và FRC là 350 mL (p<0,001) khi so sánh với placebo. Vào ngày thứ 21, 60 phút sau khi dùng thuốc, tiếp tục làm giảm 520 mL với RV (p<0.001) và 520 mL với FRC (p<0.001).

5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:

Thông tin liên quan đến Ultibro Breezhaler

Chương trình thử độc tính bắc cầu được thực hiện với Ultibro Breezhaler bao gồm đánh giá dược lý an toàn in vitro và in vivo, các nghiên cứu về độc tính dạng hít được thực hiện trong 2 tuần trên chuột cống và chó, nghiên cứu độc tính dạng hít trong 13 tuần trên chó và nghiên cứu ảnh hưởng của dạng hít lên sự phát triển của bào thai-thai nhi trên chuột cống. Tác dụng tăng nhịp tim đã được ghi nhận sau khi dùng riêng từng thành phần và Ultibro Breezhaler trong các nghiên cứu về an toàn dược lý tim mạch hoặc các nghiên cứu về độc tính liều lặp lại thực hiện trên chó. Ảnh hưởng trên nhịp tim của Ultibro Breezhaler thể hiện ở tăng về mức độ và thời gian duy trì tăng khi so sánh với thay đổi quan sát được khi dùng từng thành phần đơn lẻ phản ánh tác dụng hiệp đồng cộng của hai thành phần. Trong một nghiên cứu độc tính kéo dài 2 tuần trên chó, sử dụng liều cao nhất của indacaterol đơn độc hoặc phối hợp trong Ultibro Breezhaler, tổn thương cơ nhú trên tim trên một vài cá thể đã được ghi nhận tương tự về tần suất xuất hiện và mức độ nghiêm trọng. Rút ngắn khoảng PR, độ rộng sóng P, khoảng QT phán ánh sự tăng nhịp tim và giảm huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương cũng đã được ghi nhận sau khi điều trị bằng Ultibro Breezhaler trong nghiên cứu độ an toàn dược lý tim mạch được thực hiện trên chó. Đánh giá biên độ an toàn dựa trên tổn thương cơ nhú trên tim chó là loài nhạy cảm nhất đã được thực hiện trong nghiên cứu độc tính kéo dài 13 tuần cho kết quả mức liều không ghi nhận được biến cố bất lợi (NOAEL) là 0,386/0,125 mg/kg/ngày (tính theo indacaterol/glycopyrronium), không ghi nhận được tổn thương tim. Mức liều này, quy theo mức độ phơi nhiễm toàn thân dựa trên giá trị AUC0-24giờ, cao hơn xấp xỉ khoảng 59 đến 64 lần so với giá trị ghi nhận được trên người sử dụng mức liều 110/50 microgram tương ứng cho mỗi thành phần (indacaterol/glycopyrronium).

Thông tin liên quan đến indacaterol

Các dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy thuốc có nguy hại đặc biệt trên người dựa trên các nghiên cứu thường quy về dược lý an toàn, độc tính liều lặp lại, độc tính trên gen, khả năng gây ung thư và độc tính trên sinh sản. Ảnh hưởng của indacaterol quan sát được trong các nghiên cứu về độc tính trên chó chủ yếu trên hệ tim mạch bao gồm nhịp nhanh, loạn nhịp và tổn thương cơ tim. Các tác động này đã được biết đến là tác dụng dược lý và có thể được giải thích bằng tác dụng đồng vận beta2 của indacaterol. Các tác động đáng chú ý khác trong nghiên cứu độc tính liều lặp lại bao gồm kích ứng nhẹ đường hô hấp trên của chuột bao gồm viêm mũi và biến đổi biểu mô khoang mũi và thanh quản. Toàn bộ các kết quả này được quan sát ở mức liều cao hơn mức liều phơi nhiễm trên người chứng tỏ ít khả năng có ý nghĩa lâm sàng.

Các biến cố bất lợi liên quan đến khả năng sinh sản, mang thai, sự phát triển của bào thai/thai nhi, sự phát triển trước và sau khi sinh chỉ ghi nhận được ở mức liều cao hơn 500 lần mức liều hít hàng ngày 150 microgram trên người (dựa trên AUC0-24giờ). Các tác động, cụ thể là gia tăng sự thay đổi về xương đã được quan sát thấy trên chuột. Indacaterol không gây quái thai trên chuột hoặc thỏ sau khi dùng đường tiêm dưới da. Các nghiên cứu về độc tính trên gen không cho thấy bất cứ khả năng gây đột biến hoặc clastogenic nào. Khả năng sinh ung thư của indacaterol được đánh giá trong nghiên cứu dạng hít kéo dài 2 năm trên chuột và nghiên cứu dạng uống trên chuột chuyển gen trong 26 tuần. Điều trị trên chuột suốt đời làm tăng nguy cơ xuất hiện khối u cơ trơn buồng trứng lành tính và tăng sản khu trú cơ trơn buồng trứng ở liều gấp khoảng 30 lần liều 150 microgram dùng ngày một lần trên người (dựa trên AUC0-24giờ). Nguy cơ gây tăng tần suất xuất hiện khối u cơ trơn đường sinh dục chuột cái cũng đã được chứng minh với các thuốc đồng vận beta2-adrenergic khác. Nghiên cứu đường uống 26 tuần trên chuột nhắt mang gen CB6F1/TgrasH2 với indacaterol không chỉ ra bất cứ bằng chứng nào về khả năng gây ung thư ở mức liều gấp ít nhất 103 lần mức liều 150 microgram một lần/ngày trên người (trên cơ sở AUC0-24giờ).

Thông tin liên quan đến glycopyrronium

Các dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy thuốc không gây nguy hại trên người dựa trên các nghiên cứu thường quy về dược lý an toàn, độc tính liều lặp lại, độc tính trên gen, khả năng gây ung thư và độc tính trên sinh sản và phát triển.

Tác động được ghi nhận trong nghiên cứu độc tính dạng hít liều lặp liên quan đến sự gia tăng các tác dụng dược lý đã định trước của glycopyrronium hoặc kích ứng nhẹ tại chỗ. Các tác động này bao gồm tăng nhẹ đến trung bình nhịp tim trên chó và một số thay đổi có hồi phục trên chuột và chó liên quan đến giảm tiết từ các tuyến nước bọt, tuyến lệ và tuyến Harderian và cổ họng. Đục thủy tinh thể được quan sát thấy trong nghiên cứu mạn tính trên chuột cũng đã được mô tả với các thuốc kháng muscarinic khác và được xem như là sự thay đổi đặc hiệu cho loài, ít liên quan đến việc điều trị trên bệnh nhân. Các ảnh hưởng trên đường hô hấp của chuột bao gồm biến đổi thoái hóa/tái sinh, viêm khoang mũi và thanh quản do kích thích nhẹ tại chỗ. Sự thay đổi nhỏ tế bào biểu mô phổi tại ngã ba tiểu phế quản phế nang cũng được quan sát thấy trên chuột và được xem như phản ứng thích nghi nhẹ. Tất cả các phát hiện này được quan sát ở mức độ phơi nhiễm vượt quá nồng độ phơi nhiễm tối đa trên người cho thấy ít có liên quan đến việc dùng thuốc trên lâm sàng.

Các nghiên cứu độc tính trên gen không cho thấy nguy cơ gây đột biến gen hoặc clastogenic của glycopyrronium. Các nghiên cứu về khả năng sinh ung thư trên chuột chuyển gen dùng đường uống và trên chuột sử dụng đường hít không cho thấy bằng chứng về khả năng gây ung thư ở mức phơi nhiễm toàn thân (AUC0-24giờ) cao hơn khoảng 53 lần trên chuột nhắt và 75 lần trên chuột cống so với liều 50 microgram một lần/ngày trên người.

Các dữ liệu được công bố về glycopyrronium không cho thấy bất cứ độc tính nào liên quan đến khả năng sinh sản. Glycopyrronium không gây quái thai trên chuột cống hoặc thỏ sau khi dùng đường hít. Các nghiên cứu về khả năng sinh sản trên chuột cống và các dữ liệu khác trên động vật không cho thấy có mối liên quan đến khả năng sinh sản trên cả giống đực và giống cái hoặc quá trình phát triển trước và sau khi sinh. Glycopyrronium và chất chuyển hóa của nó ít qua hàng rào nhau thai trên chuột nhắt, thỏ và chó mang thai. Glycopyrronium (bao gồm cả các chất chuyển hóa của nó) được bài tiết vào sữa trên chuột cống đang cho con bú và đạt nồng độ trong sữa cao hơn đến 10 lần trong máu chuột mẹ.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Capsule content: Lactose monohydrate, Magnesium stearate

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

6.4. Thông tin khác :

Nắp nang màu vàng trong suốt và phần thân nang trong tự nhiên chứa bột thuốc màu trắng hoặc gần như trắng, với mã sản phẩm “IGP110.50” in màu xanh lơ phía dưới hai vạch màu xanh lơ trên phần thân nang và biểu tượng của hãng in màu đen trên nắp nang.        

6.5 Tài liệu tham khảo:

HDSD Thuốc Ultibro Breezhaler do Novartis Pharma Stein AG sản xuất (2017).

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM