Thông tin chung của thuốc kết hợp Glycopyrronium + Indacaterol
Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc kết hợp Glycopyrronium + Indacaterol (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Glycopyrronium + Indacaterol
Phân loại: Thuốc cải thiện khả năng hít vào. Dạng kết hợp
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): R03AL04.
Biệt dược gốc:
Thuốc Generic: Ultibro Breezhaler
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Bột hít chứa trong nang cứng: (kèm 1 dụng cụ hít) Indacaterol (dưới dạng Indacaterol maleate) 110 microgram, glycopyrronium (dưới dạng Glycopyrronium bromide) 50 microgram.
Thuốc tham khảo:
| ULTIBRO BREEZHALER | ||
| Mỗi viên nang cứng có chứa: | ||
| Indacaterol | …………………………. | 110 microgram |
| Glycopyrronium | …………………………. | 50 microgram |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Indacaterol + Glycopyrronium là thuốc giãn phế quản được chỉ định dùng một lần trong ngày trong điều trị duy trì để làm giảm triệu chứng và làm giảm các đợt cấp ở bệnh nhân mắc bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn (COPD).
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Chỉ dùng viên nang Indacaterol + Glycopyrronium theo đường hít qua miệng và chỉ dùng ống hít Indacaterol + Glycopyrronium. Không được nuốt viên nang Indacaterol + Glycopyrronium .
Nên dùng Indacaterol + Glycopyrronium vào cùng thời gian mỗi ngày. Nếu quên dùng thuốc, nên dùng lại sớm nhất có thể. Bệnh nhân cần được hướng dẫn để không dùng quá một liều thuốc trong ngày.
Khi kê đơn Indacaterol + Glycopyrronium, nên hướng dẫn cho bệnh nhân sử dụng ống hít đúng cách. Cần hỏi kỹ có phải bệnh nhân đã nuốt thuốc chứ không phải hít thuốc không nếu bệnh nhân không có sự cải thiện nhịp thở.
Liều dùng:
Đối tượng bệnh nhân nói chung: Liều được khuyến cáo của Indacaterol + Glycopyrronium là dùng ống hít Indacaterol + Glycopyrronium một lần trong ngày với lượng thuốc chứa trong 1 viên nang 110/50 microgram.
Suy giảm chức năng thận: Có thể sử dụng Indacaterol + Glycopyrronium ở mức liều khuyến cáo cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận từ nhẹ đến trung bình. Chỉ nên sử dụng Indacaterol + Glycopyrronium cho bệnh nhân suy thận nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối cần lọc máu nếu hiệu quả của thuốc vượt trội hơn nguy cơ .
Suy giảm chức năng gan: Có thể sử dụng Indacaterol + Glycopyrronium ở mức liều khuyến cáo cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan từ nhẹ đến trung bình. Chưa có các dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng .
Trẻ em: Không sử dụng Indacaterol + Glycopyrronium cho bệnh nhân dưới 18 tuổi.
Người cao tuổi: Có thể sử dụng Indacaterol + Glycopyrronium ở mức liều được khuyến cáo cho bệnh nhân trên 75 tuổi.
4.3. Chống chỉ định:
Chống chỉ định dùng Indacaterol + Glycopyrronium cho bệnh nhân quá mẫn với indacaterol, một thành phần của Indacaterol + Glycopyrronium, hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
4.4 Thận trọng:
Không nên dùng đồng thời Indacaterol + Glycopyrronium với các thuốc có chứa chất đồng vận beta adrenergic tác dụng kéo dài hoặc các thuốc đối kháng thụ thể muscarinic tác dụng kéo dài.
Các thuốc có trong thành phần của Indacaterol + Glycopyrronium thuộc về những nhóm dược lý này .
Hen phế quản
Không nên dùng Indacaterol + Glycopyrronium để điều trị hen phế quản do thiếu các dữ liệu cho chỉ định này.
Các chất đồng vận beta2-adrenergic tác dụng kéo dài có thể làm tăng nguy cơ các biến cố bất lợi liên quan đến hen, bao gồm cả tử vong liên quan đến hen phế quản, khi sử dụng thuốc để điều trị hen phế quản.
Không sử dụng thuốc trong các trường hợp cấp tính: Indacaterol + Glycopyrronium không được chỉ định để điều trị các cơn co thắt phế quản cấp.
Quá mẫn liên quan đến indacaterol: Các phản ứng quá mẫn tức thời đã được báo cáo sau khi dùng indacaterol, một thành phần của Indacaterol + Glycopyrronium. Nếu xuất hiện các dấu hiệu của phản ứng dị ứng (đặc biệt là khó thở hoặc khó nuốt, sưng lưỡi, môi và mặt, nổi mề đay, phát ban da), nên ngừng dùng thuốc ngay và có biện pháp điều trị thích hợp.
Co thắt phế quản nghịch lý: Giống như các liệu pháp điều trị dạng hít khác, dùng Indacaterol + Glycopyrronium có thể dẫn đến co thắt phế quản nghịch lý, có khi đe dọa đến tính mạng. Nếu xuất hiện biểu hiện co thắt phế quản nghịch lý, nên ngừng dùng Indacaterol + Glycopyrronium ngay lập tức và có biện pháp điều trị thích hợp.
Tác dụng kháng cholinergic liên quan đến glycopyrronium:
Tương tự các thuốc kháng cholinergic khác, nên thận trọng khi sử dụng Indacaterol + Glycopyrronium cho bệnh nhân bị glaucom góc đóng hoặc bí tiểu.
Bệnh nhân nên được tư vấn về các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh glaucom góc đóng cấp và nên được tư vấn dừng sử dụng Indacaterol + Glycopyrronium và liên lạc ngay với bác sĩ nếu xuất hiện bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng tiến triển nói trên.
Bệnh nhân suy giảm nặng chức năng thận:
Chỉ sử dụng Indacaterol + Glycopyrronium cho bệnh nhân suy thận nặng (tốc độ lọc cầu thận ước tính dưới 30mL/phút/1,73m2) bao gồm cả các bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối cần lọc máu trong trường hợp lợi ích của thuốc vượt trội hơn nguy cơ .
Các bệnh nhân này nên được theo dõi chặt các phản ứng bất lợi của thuốc.
Tác dụng toàn thân của các chất đồng vận beta
Mặc dù không thường xuyên ghi nhận được các ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng của thuốc trên tim mạch sau khi dùng Indacaterol + Glycopyrronium ở mức liều khuyến cáo, tương tự các thuốc đồng vận beta2-adrenergic khác, nên thận trọng khi sử dụng Indacaterol + Glycopyrronium cho bệnh nhân có bệnh lý tim mạch (bệnh mạch vành, nhồi máu cơ tim cấp, loạn nhịp tim, tăng huyết áp), bệnh nhân mắc động kinh hoặc nhiễm độc tuyến giáp và các bệnh nhân có đáp ứng bất thường với các thuốc đồng vận beta2-adrenergic.
Tương tự các thuốc khác có chứa chất đồng vận beta2-adrenergic dạng hít, không nên sử dụng Indacaterol + Glycopyrronium nhiều lần hơn hoặc ở liều cao hơn khuyến cáo.
Tác dụng trên tim mạch của các chất đồng vận beta
Tương tự các thuốc có chứa chất đồng vận beta2-adrenergic khác, Indacaterol + Glycopyrronium có thể gây ảnh hưởng trên tim mạch có ý nghĩa lâm sàng ở một số bệnh nhân thể hiện qua tăng nhịp tim, huyết áp, có hoặc không có triệu chứng. Trong những trường hợp này, cần cân nhắc ngừng dùng thuốc. Hơn nữa, các chất đồng vận beta-adrenergic đã được ghi nhận gây ra những biến đổi trên làm thay đổi điện tâm đồ như làm phẳng sóng T, kéo dài khoảng QT và làm đoạn ST chênh xuống, mặc dù ý nghĩa lâm sàng của các hiện tượng này chưa được biết rõ.
Tác động có ý nghĩa lâm sàng liên quan đến kéo dài khoảng QTc chưa được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng của Indacaterol + Glycopyrronium sử dụng liều điều trị được khuyến cáo .
Hạ kali máu của các chất đồng vận beta
Các chất đồng vận beta2-adrenergic có thể làm giảm nồng độ kali máu rõ rệt trên một số bệnh nhân dẫn đến các tác dụng bất lợi trên tim mạch. Sự giảm kali huyết thanh thường hồi phục, không yêu cầu phải bổ sung thêm kali. Ở bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính nặng, hạ kali máu có trầm trọng hơn do tình trạng thiếu oxy và các thuốc điều trị phối hợp khác , làm tăng nguy cơ loạn nhịp.
Tác động có ý nghĩa lâm sàng liên quan đến hạ kali máu chưa được ghi nhận quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng với Indacaterol + Glycopyrronium sử dụng liều điều trị được khuyến cáo .
Tăng glucose máu với các chất đồng vận beta
Sử dụng liều cao dạng hít các chất đồng vận beta2-adrenergic có thể làm tăng glucose huyết.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: B3
US FDA pregnancy category: C
Thời kỳ mang thai:
Chưa có các dữ liệu trong việc sử dụng Indacaterol + Glycopyrronium cho phụ nữ có thai. Tương tự, chưa có các dữ liệu trong việc sử dụng indacaterol hoặc glycopyrronium cho phụ nữ có thai.
Do chưa có đủ kinh nghiệm sử dụng thuốc trên phụ nữ có thai, chỉ nên sử dụng Indacaterol + Glycopyrronium trong thời kỳ mang thai nếu hiệu quả của thuốc vượt trội hơn nguy cơ của thuốc trên thai nhi.
Thời kỳ cho con bú:
Chưa biết rõ indacaterol và/hoặc glycopyrronium có bài tiết qua sữa mẹ hay không.
Indacaterol và glycopyrronium (bao gồm cả các chất chuyển hóa của nó) đã được phát hiện trong sữa của chuột cống đang cho con bú. Do đó, chỉ nên sử dụng Indacaterol + Glycopyrronium cho phụ nữ đang cho con bú khi lợi ích của thuốc vượt trội hơn nguy cơ của thuốc trên trẻ em .
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Trong mỗi nhóm tần suất này, các phản ứng bất lợi của thuốc được trình bày theo thứ tự giảm dần về mức độ nghiêm trọng. Thêm vào đó, phân loại tần suất tương ứng cho mỗi phản ứng bất lợi dựa trên quy ước dưới đây (CIOMS III): phổ biến (≥1/10); thường gặp (≥1/100 đến <1/10); ít gặp(≥1/1,000 đến <1/100); hiếm gặp (≥1/10,000, <1/1,000); rất hiếm gặp (<1/10,000), bao gồm cả các báo cáo riêng lẻ.
| Phân loại | Các phản ứng bất lợi của thuốc | Phân loại tần suất |
| Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng | Nhiễm trùng đường hô hấp trên | Phổ biến |
| Viêm họng hầu | Thường gặp | |
| Nhiễm trùng đường tiết niệu | Thường gặp | |
| Viêm xoang | Thường gặp | |
| Viêm mũi | Thường gặp | |
| Rối loạn hệ miễn dịch | Quá mẫn | ít gặp |
| Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | Đái tháo đường và tăng đường huyết | ít gặp |
| Rối loạn tâm thần | Mất ngủ | ít gặp |
| Rối loạn hệ thần kinh | Chóng mặt | Thường gặp |
| Đau đầu | Thường gặp | |
| Dị cảm | ít gặp | |
| Rối loạn thị giác | Glaucom* | ít gặp |
| Rối loạn trên tim | Bệnh thiếu máu cơ tim | ít gặp |
| Rung nhĩ | ít gặp | |
| Nhịp nhanh | ít gặp | |
| Đánh trống ngực | ít gặp | |
| Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất | Ho | Thường gặp |
| Đau họng hầu bao gồm cả kích ứng cổ họng | Thường gặp | |
| Chảy máu cam | ít gặp | |
| Rối loạn tiêu hóa | Ăn không tiêu | Thường gặp |
| Sâu răng | Thường gặp | |
| Khô miệng | ít gặp | |
| Rối loạn trên da và mô dưới da | Ngứa/phát ban | ít gặp |
| Rối loạn cơ xương và mô liên kết | Đau Cơ xương | Thường gặp |
| Chuột rút | ít gặp | |
| Đau Cơ | ít gặp | |
| Rối loạn thận và đường | Tắc nghẽn bàng quang và ứ nước tiểu | ít gặp |
| Các rối loạn chung và tại vị trí đưa thuốc | Sốt* | Thường gặp |
| Đau ngực | Thường gặp | |
| Phù ngoại biên | ít gặp | |
| Mệt mỏi | ít gặp | |
| * các phản ứng bất lợi của thuốc mới được ghi nhận với dạng phối hợp Indacaterol + Glycopyrronium nhưng không quan sát thấy khi điều trị với từng thành phần đơn lẻ của thuốc. | ||
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
TƯƠNG TÁC LIÊN QUAN ĐẾN INDACATEROL + GLYCOPYRRONIUM
Dùng đồng thời dạng hít đường miệng của indacaterol và glycopyrronium ở trạng thái ổn định của cả hai thuốc không ảnh hưởng đến dược động học (PK) của từng thuốc.
Chưa có nghiên cứu tương tác thuốc – thuốc đặc hiệu được thực hiện trên Indacaterol + Glycopyrronium.
Thông tin về khả năng tương tác của Indacaterol + Glycopyrronium dựa trên khả năng gây tương tác của từng thành phần của thuốc.
LIÊN QUAN ĐẾN INDACATEROL:
Chưa ghi nhận được tương tác giữa indacaterol với các thuốc dùng đồng thời. Nghiên cứu in vitro cho thấy indacaterol có tiềm năng đáng kể gây tương tác ở mức độ chuyển hóa với các thuốc ở nồng độ tương ứng với nồng độ đạt được sau khi sử dụng thuốc trên lâm sàng.
*Tương tác nghi ngờ dẫn tới không khuyến cáo sử dụng đồng thời các thuốc
Các thuốc chẹn beta-adrenergic: Các thuốc chẹn beta-adrenergic có thể làm giảm hoặc đối kháng với tác dụng của các thuốc đồng vận beta2-adrenergic. Do đó, không nên dùng Indacaterol + Glycopyrronium cùng các thuốc chẹn beta-adrenergic (bao gồm cả các thuốc nhỏ mắt) trừ khi có những lý do thuyết phục về sự kết hợp này. Trong trường hợp cần thiết, nên ưu tiên lựa chọn các thuốc chẹn beta-adrenergic chọn lọc trên tim, nhưng nên sử dụng thận trọng.
Các thuốc có khả năng kéo dài khoảng QTc: Tương tự các thuốc chứa chất đồng vận beta2-adrenergic, nên thận trọng khi sử dụng Indacaterol + Glycopyrronium cho bệnh nhân đang dùng các thuốc ức chế monoamine oxidase, các thuốc chống trầm cảm ba vòng hoặc các thuốc đã được biết đến làm kéo dài khoảng QT, vì có thể làm tăng tác dụng của các thuốc này trên khoảng QT. Các thuốc làm kéo dài khoảng QT có thể làm tăng nguy cơ gây loạn nhịp thất .
Các thuốc cường giao cảm
Sử dụng đồng thời với các thuốc cường giao cảm khác (đơn độc hoặc ở trong dạng phối hợp) có thể làm tăng tác dụng bất lợi của indacaterol .
Các thuốc hạ kali máu: Sử dụng đồng thời với các dẫn chất methylxanthin, các steroid, các thuốc lợi tiểu không giữ kali có thể làm tăng tác dụng hạ kali máu của các thuốc đồng vận beta2-adrenergic .
*Các tương tác được xem xét
Tương tác liên quan đến chuyển hóa và vận chuyển thuốc: Việc ức chế hai thành phần quan trọng trong quá trình thải trừ của indacaterol là CYP3A4 và P-gp, không ảnh hưởng đến độ an toàn của indacaterol ở liều điều trị. Các nghiên cứu về tương tác thuốc đã được thực hiện với các thuốc ức chế mạnh và đặc hiệu CYP3A4 và P-gp (như ketoconazol, erythromycin, verapamil và ritonavir). Verapamil được sử dụng làm chất ức chế P-gp làm tăng từ 1,4 đến 2 lần diện tích dưới đường cong (AUC) và tăng 1,5 lần giá trị Cmax của indacaterol. Sử dụng indacaterol cùng với erythromycin làm tăng 1,4 đến 1,6 lần diện tích dưới đường cong và 1,2 lần giá trị Cmax. Ketokonazol ức chế mạnh đồng thời P-gp và CYP3A4 làm tăng 2 lần diện tích dưới đường cong và 1,4 lần giá trị Cmax. Điều trị đồng thời indacaterol và ritonavir, một thuốc ức chế đồng thời cả P-gp và CYP3A4 làm tăng 1,6 đến 1,8 lần diện tích dưới đường cong nhưng không làm ảnh hưởng đến Cmax. Tóm lại, các dữ liệu cho thấy độ thanh thải toàn phần của thuốc bị ảnh hưởng bởi hoạt động của cả P-gp và CYP3A4 và sự gia tăng 2 lần diện tích dưới đường cong gây ra bởi ketokonazol, một chất ức chế mạnh đồng thời P-gp và CYP3A4, phản ánh tác động tối đa của sự ức chế kép hai tác nhân này. Mức độ phơi nhiễm thuốc tăng do tương tác thuốc không có bất kỳ ảnh hưởng nào đến độ an toàn của thuốc thể hiện qua các kinh nghiệm về độ an toàn trong quá trình điều trị bằng indacaterol trong các thử nghiệm lâm sàng sử dụng thuốc trên một năm ở mức liều 600 microgram.
LIÊN QUAN ĐẾN GLYCOPYRRONIUM:
*Tương tác nghi ngờ dẫn đến không khuyến cáo sử dụng đồng thời các thuốc
Các thuốc kháng cholinergic: Sử dụng đồng thời Indacaterol + Glycopyrronium với các thuốc kháng cholinergic dạng hít chưa được nghiên cứu, do đó tương tự các thuốc kháng cholinergic khác, việc sử dụng đồng thời Indacaterol + Glycopyrronium với các thuốc này không được khuyến cáo.
*Các tương tác được xem xét
Cimetidin và các thuốc ức chế hệ vận chuyển cation hữu cơ khác: Trong nghiên cứu lâm sàng trên người tình nguyện khỏe mạnh, cimetidin, một chất ức chế hệ vận chuyển qua cation hữu cơ được cho là có liên quan đến sự bài tiết qua thận của glycopyrronium, làm tăng 22% nồng độ của glycopyrrinium trong tuần hoàn và giảm 23% độ thanh thải thận. Dựa trên xu hướng thay đổi này, dự kiến không có tương tác thuốc khi dùng glycopyrrinium đồng thời với cimetidin hoặc các thuốc ức chế hệ vận chuyển cation hữu cơ khác.
4.9 Quá liều và xử trí:
Thông tin liên quan đến Indacaterol + Glycopyrronium
Trong một nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh dùng liều đơn gấp 4 lần mức liều điều trị của Indacaterol + Glycopyrronium (4 liều, mỗi liều 110/50 microgram cách một giờ dùng một lần) cho thấy thuốc dung nạp tốt, không ảnh hưởng đến nhịp tim, khoảng QT, nồng độ kali huyết thanh hoặc glucose máu.
Trên bệnh nhân COPD, dùng liều lên tới 600/100 microgram Indacaterol + Glycopyrronium dạng hít trong 2 tuần, không ghi nhận được ảnh hưởng trên nhịp tim, khoảng QTc, glucose máu hoặc kali huyết thanh. Có sự gia tăng ngoại tâm thu thất sau 14 ngày dùng liều 300/100 và 600/100 microgram Indacaterol + Glycopyrronium nhưng với tỷ lệ thấp. Số bệnh nhân nhỏ (N=49 và N=51 tương ứng khi dùng Indacaterol + Glycopyrronium liều 600/100 microgram và 300/100 microgram) đã không cho phép phân tích chính xác tỷ lệ này. Trong tổng số 4 bệnh nhân nhịp nhanh thất không liên tục, cơn nhịp nhanh thất dài nhất được ghi lại là 9 nhịp (4 giây).
Quá liều có thể dẫn đến tác dụng kích thích quá mức beta2-adrenergic điển hình như nhịp nhanh, run, đánh trống ngực, đau đầu, buồn nôn, nôn, buồn ngủ, rối loạn nhịp thất, nhiễm acid chuyển hóa, hạ kali máu và tăng glucose huyết hoặc có thể gây ra tác dụng kháng cholinergic, như tăng nhãn áp (gây đau, rối loạn thị giác hoặc đỏ mắt), táo bón hoặc tiểu khó. Điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng được chỉ định trong trường hợp này. Trong trường hợp nghiêm trọng, nên cho bệnh nhân nhập viện. Sử dụng các thuốc chẹn beta chọn lọc trên tim có thể được cân nhắc để điều trị các triệu chứng cường beta2-adrenergic nhưng phải dưới sự giám sát của bác sĩ và cần hết sức thận trọng vì sử dụng các thuốc chẹn beta-adrenergic có thể gây co thắt phế quản.
Thông tin liên quan đến indacaterol: Trên các bệnh nhân mắc bệnh tắc nghẽn phổi mạn tính, sử dụng liều đơn 3000 microgram có sự gia tăng vừa phải nhịp tim, huyết áp tâm thu và khoảng QTc.
Thông tin liên quan đến glycopyrronium
Trên bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, dùng lặp lại glycopyrronium dạng hít đường miệng với tổng liều 100 và 200 microgram một lần trong ngày trong 28 ngày trở ra dung nạp tốt.
Ngộ độc cấp tính do vô ý nuốt viên nang glycopyrronium khó xảy ra do sinh khả dụng đường uống của thuốc thấp (khoảng 5%).
Trên người tình nguyện khỏe mạnh, nồng độ đỉnh huyết tương và tổng lượng thuốc trong tuần hoàn sau khi tiêm tĩnh mạch 150 microgram glycopyrronium bromid (tương đương 120 microgram glycopyrronium) gấp khoảng 50 lần so với nồng độ đỉnh và 6 lần tổng lượng thuốc trong tuần hoàn ở trạng thái ổn định sau khi dùng liều khuyến cáo (50 microgram một lần/ngày) của glycopyrronium và được dung nạp tốt.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Khi indacaterol và glycopyrronium được dùng kết hợp trong Indacaterol + Glycopyrronium, hai thuốc này tạo ra tác dụng hiệp đồng cộng do cơ chế tác dụng của thuốc tác động trên các thụ thể khác nhau và khác nhau về cơ chế làm giãn các cơ trơn. Do sự khác biệt về mật độ của thụ thể beta2-adrenergic và thụ thể M3 ở trung tâm so với các các đường dẫn khí nhỏ hơn, các thuốc đồng vận beta2 có hiệu quả hơn trong việc làm giãn các đường dẫn khí nhỏ, trong khi thuốc kháng cholinergic có thể có hiệu quả hơn trên đường dẫn khí lớn. Do đó, kết hợp một chất đồng vận beta2 với một thuốc kháng thụ thể M có thể đem lại lợi ích để đạt hiệu quả giãn phế quản tối ưu trên tất cả các vùng phổi.
Indacaterol
Indacaterol là một chất đồng vận beta2-adrenergic tác dụng “siêu” kéo dài được dùng một lần trong ngày. Tác dụng dược lý của các chất đồng vận trên thụ thể beta2-adrenergic, bao gồm cả indacaterol, ít nhất một phần do kích thích adenyl cyclase nội bào, enzym xúc tác quá trình chuyển adenosin triphosphat (ATP) thành 3’, 5’-adenosine monophosphate vòng (monophosphat vòng). Tăng nồng độ AMP vòng dẫn đến giãn cơ trơn phế quản. Các nghiên cứu in vitro cho thấy indacaterol tác dụng đồng vận trên beta2-receptors mạnh hơn 24 lần trên thụ thể beta1-receptor và mạnh hơn 20 lần trên thụ thể beta3-receptors. Đặc tính chọn lọc này tương tự formoterol.
Sau khi hít, indacaterol tác dụng tại chỗ trên phổi như một chất giãn phế quản. Indacaterol là một chất đồng vận hầu như hoàn toàn trên thụ thể beta2-adrenergic ở người ở nồng độ nanomol. Trên phế quản người cô lập, indacaterol tác dụng nhanh và kéo dài.
Mặc dù ở người, thụ thể beta2-adrenergic là các thụ thể adrenergic chiếm ưu thế trong cơ trơn phế quản và thụ thể beta1-adrenergic là thụ thể chủ yếu trên tim nhưng vẫn có sự có mặt thụ thể beta2-adrenergic trên tim với tỷ lệ từ 10% đến 50% tổng số các thụ thể adrenergic. Chức năng chính xác của thụ thể beta2-adrenergic trên tim vẫn chưa được biết rõ, nhưng sự có mặt của các thụ thể này dẫn đến khả năng các thuốc đồng vận chọn lọc trên thụ thể beta2-adrenergic vẫn có thể gây ra các tác động trên tim.
Glycopyrronium
Glycopyrronium là một thuốc đối kháng thụ thể muscarinic dạng hít tác dụng kéo dài (kháng cholinergic dùng một lần trong ngày trong điều trị giãn phế quản duy trì trên bệnh nhân mắc bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn. Dây thần kinh phó giao cảm là con đường thần kinh gây co thắt phế quản chủ yếu tại đường hô hấp và trương lực phó giao cảm là thành phần chính có thể đảo ngược gây tắc nghẽn đường dẫn khí trong bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn. Glycopyrronium ức chế tác dụng của acetylcholin, là tác nhân gây co thắt phế quản trên các tế bào cơ trơn của đường dẫn khí, do đó làm giãn đường dẫn khí.
Trong 5 dưới nhóm thụ thể muscarinic đã biết, chỉ có các phân nhóm M1-3 đã được xác định có chức năng sinh lý trên phổi của người. Glycopyrronium bromid là chất đối kháng có ái lực cao trên trên ba phân nhóm thụ thể muscarinic này. Các nghiên cứu về khả năng tranh chấp gắn vào thụ thể cho thấy thuốc gắn chọn lọc hơn 4 đến 5 lần trên thụ thể M3 và M1 so với thụ thể M2 trên người. Thuốc có thời gian khởi phát tác dụng ngắn thể hiện qua các thông số động học của quá trình liên kết/phân ly với thụ thể và tác dụng tức thời của thuốc sau khi hít trong các nghiên cứu lâm sàng.
Tác dụng kéo dài của thuốc có thể một phần là do nồng độ của thuốc được duy trì trong phổi được phản ánh bởi thời gian bán thải thải trừ kéo dài của glycopyrronium sau khi hít thông qua hệ thống hít glycopyrronium trái ngược với thời gian bán thải sau khi dùng đường tiêm tĩnh mạch. Dữ liệu dược động học tại phổi trên chuột sau khi hít glycopyrrinium bromid bổ sung thêm bằng chứng cho tác dụng này.
Cơ chế tác dụng:
Indacaterol là một chất đồng vận beta2-adrenergic tác dụng kéo dài. Tác dụng dược lý của các chất đồng vận trên thụ thể beta2-adrenergic, bao gồm cả indacaterol, ít nhất một phần do kích thích adenyl cyclase nội bào, enzym xúc tác quá trình chuyển adenosin triphosphat (ATP) thành 3’, 5’-adenosine monophosphate vòng (monophosphat vòng). Tăng nồng độ AMP vòng dẫn đến giãn cơ trơn phế quản.
Glycopyrronium là một thuốc đối kháng thụ thể muscarinic dạng hít tác dụng kéo dài (kháng cholinergic dùng một lần trong ngày trong điều trị giãn phế quản duy trì trên bệnh nhân mắc bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn. Dây thần kinh phó giao cảm là con đường thần kinh gây co thắt phế quản chủ yếu tại đường hô hấp và trương lực phó giao cảm là thành phần chính có thể đảo ngược gây tắc nghẽn đường dẫn khí trong bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn. Glycopyrronium ức chế tác dụng của acetylcholin, là tác nhân gây co thắt phế quản trên các tế bào cơ trơn của đường dẫn khí, do đó làm giãn đường dẫn khí.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
*Hấp thu
Sau khi hít Indacaterol + Glycopyrronium, thời gian trung bình để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương của indacaterol và glycopyrronium tương ứng vào khoảng 15 phút và 5 phút.
Sinh khả dụng tuyệt đối của indacaterol sau khi hít Indacaterol + Glycopyrronium 110/50 microgram dao động trong khoảng từ 47% đến 66% trong khi với glycopyrronium là khoảng 40%.
Mức độ phơi nhiễm của glycopyrronium ở trạng thái ổn định sau khi hít Indacaterol + Glycopyrronium 110/50 microgram tương tự mức độ phơi nhiễm toàn thân sau khi hít glycopyrronium 50 microgram đơn độc.
Indacaterol
Thời gian trung bình để đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương của indacaterol là khoảng 15 phút sau khi hít liều đơn hoặc liều lặp lại.
Nồng độ indacaterol trong huyết thanh tăng sau dùng lặp lại liều dùng một lần trong ngày. Trạng thái ổn định đạt được trong vòng 12 đến 15 ngày. Tỷ lệ tích lũy trung bình của indacaterol, ví dụ AUC trên khoảng liều 24 giờ vào ngày thứ 14 hoặc 15 so với ngày thứ nhất nằm trong khoảng 2,9 đến 3,8 khi dùng thuốc dạng hít một lần trong ngày ở mức liều từ 75 microgram đến 600 microgram.
Glycopyrronium
Sau khi hít qua đường miệng sử dụng ống hít glycopyrronium, glycopyrronium nhanh chóng được hấp thu và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 5 phút dùng thuốc.
Khoảng 90% tổng lượng thuốc trong tuần hoàn đạt được sau khi hít là do hấp thu tại phổi và 10% do hấp thu ở đường tiêu hóa. Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống của glycopyrronium ước tính khoảng 5%.
Sau khi hít lặp lại ngày một lần trên bệnh nhân mắc bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn, dược động học ở trạng thái ổn định của glycopyrronium đạt được trong vòng 1 tuần điều trị. Nồng độ đỉnh trung bình ở trạng thái ổn định và nồng độ đáy của glycopyrronium khi dùng mức liều 50 microgram một lần trong ngày tương ứng là 166 pg/mL và 8 pg/mL. Với mức liều 100 và 200 microgram 1 lần/ngày, nồng độ ở trạng thái ổn định của glycopyrronium (AUC trong thời gian dùng thuốc) cao hơn khoảng 1,4 đến 1,7 lần so với sau khi dùng liều đầu tiên. Dữ liệu về bài tiết qua nước tiểu ở nồng độ ổn định so với liều đầu tiên cho thấy sự tích lũy toàn thân không phụ thuộc vào liều ở mức liều từ 25 đến 200 microgram.
*Phân bố
Indacaterol: Sau khi truyền tĩnh mạch, thể tích phân bố (Vz) của indacaterol dao động từ 2,361 đến 2,557 L cho thấy thuốc được phân bố rộng rãi. Trong thử nghiệm in vitro, mức độ liên kết với protein huyết thanh và huyết tương người tương ứng là 94,1 đến 95,3% và 95,1 đến 96,2%.
Glycopyrronium: Sau khi dùng đường tiêm tĩnh mạch, thể tích phân bố ở trạng thái ổn định (Vss) của glycopyrronium là 83 L và thể tích phân bố của pha cuối (Vz) là 376 L. Thể tích phân bố biểu kiến ở pha cuối sau khi hít (Vz/F) là 7310 L, phản ánh tốc độ thải trừ chậm hơn nhiều sau khi hít. Trên mô hình in vitro, glycopyrronium liên kết với protein huyết tương người từ 38% đến 41% trong khoảng nồng độ từ 1 đến 10 ng/mL. Nồng độ này cao hơn ít nhất 6 lần nồng độ đỉnh trung bình ở trạng thái ổn định đạt được trong huyết tương khi dùng mức liều 50 microgram 1 lần/ngày.
* Chuyển hóa
Indacaterol
Trong một nghiên cứu ADME (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ) trên người sau khi dùng indacaterol gắn phóng xạ đường uống, indacaterol không biến đổi là thành phần chính trong huyết thanh, chiếm khoảng một phần ba tổng lượng thuốc AUC trong 24 giờ. Dẫn chất hydroxyl hóa là chất chuyển hóa chính trong huyết thanh. Dạng liên hợp phenolic O-glucuronic của indacaterol và hydroxy indacaterol là các chất chuyển hóa chủ yếu tiếp theo. Một đồng phân diastereomer của dẫn chất hydroxyl, liên hợp N-glucuronic của indacaterol, và dẫn chất C- và N-dealkyl hóa là các chất chuyển hóa đã được xác định tiếp theo.
Các nghiên cứu in vitro cho thấy UGT1A1 là dạng UGT duy nhất chuyển hóa indacaterol thành phenolic O-glucuronic. Các chất chuyển hóa oxy hóa đã được tìm thấy khi ủ thuốc với CYP1A1, CYP2D6 và CYP3A4 tái tổ hợp. CYP3A4 được xác định là isoenzym chính chịu trách nhiệm hydroxyl hóa indacaterol. Các nghiên cứu in vitro tiếp theo cho thấy indacaterol là cơ chất có ái lực thấp với bơm P-gp.
Glycopyrronium
Các nghiên cứu chuyển hóa in vitro cho thấy có sự phù hợp về con đường chuyển hóa của glycopyrronium bromid giữa động vật và người. Không có chất chuyển hóa đặc hiệu nào trên người được tìm thấy. Quá trình hydroxyl hóa tạo ra các dẫn chất chuyển hóa mono- và bis- hydroxyl và quá trình thủy phân trực tiếp tạo ra các dẫn chất carboxylic (M9) đã được ghi nhận.
Các nghiên cứu in vitro cho thấy nhiều isoenzym CYP tham gia vào quá trình oxy hóa trong chuyển hóa sinh học của glycopyrronium. Quá trình thủy phân tạo M9 có thể được xúc tác bởi các enzyme trong nhóm cholinesterase.
Sau khi hít, mức độ phơi nhiễm toàn thân của M9 là trên trung bình, cùng mức độ phơi nhiễm với thuốc mẹ. Từ các nghiên cứu in vitro cho thấy không có quá trình trao đổi chất tại phổi và M9 có mặt ít trong tuần hoàn (khoảng 4% Cmax và AUC của thuốc mẹ) sau khi dùng đường tiêm tĩnh mạch, người ta cho rằng M9 được hình thành từ phần thuốc nuốt phải khi hít glycopyrronium qua đường miệng thông qua quá trình thủy phân trước khi vào tuần hoàn và/hoặc qua chuyển hóa lần đầu. Sau khi hít cũng như sau khi tiêm tĩnh mạch, chỉ một lượng nhỏ M9 được tìm thấy trong nước tiểu (≤ 0.5% liều). Dạng liên hợp glucuronic và dạng liên hợp sulphat của glycopyrronium được tìm thấy khoảng 3% trong nước tiểu người khi dùng dạng hít liều lặp lại.
*Thải trừ
Indacaterol
Trong các nghiên cứu lâm sàng có thu thập nước tiểu, lượng indacaterol bài tiết dưới dạng không biến đổi qua nước tiểu nhìn chung thấp hơn 2% liều dùng. Thanh thải thận của indacaterol trung bình dao động từ 0,46 đến 1,20 L/giờ. Khi so sánh với thanh thải huyết thanh của indacaterol từ 18,8 đến 23,3 L/giờ cho thấy thải trừ qua thận đóng vai trò thứ yếu (khoảng 2 -6% thanh thải hệ thống) trong quá trình thải trừ indacaterol toàn thân.
Trong nghiên cứu ADME trên người, trong đó indacaterol được dùng đường uống, thải trừ thuốc qua phân chiếm ưu thế hơn so với con đường thải trừ qua nước tiểu. Trên người, indacaterol được bài tiết qua phân chủ yếu dưới dạng thuốc mẹ không biến đổi (54% liều) và một phần nhỏ hơn dưới dạng chất chuyển hóa hydroxyl indacaterol (23% liều). Sự cân bằng về mặt khối lượng là hoàn toàn với ≥ 90% liều được tìm thấy trong phân.
Nồng độ indacaterol trong huyết thanh giảm theo nhiều pha với trung bình kết thúc của thời gian bán thải thay đổi từ 45,5 đến 126 giờ. Thời gian bán thải được tính toán từ sự tích lũy của indacaterol sau khi dùng liều lặp lại thay đổi trong khoảng từ 40 đến 56 giờ phù hợp với thời gian đạt được trạng thái ổn định vào khoảng 12 đến 15 ngày.
Glycopyrronium
Trên người, sau khi tiêm tĩnh mạch glycopyrronium bromid có gắn [3H], chất phóng xạ bài tiết trung bình qua nước tiểu trong 48 giờ lên đến 85% liều. 5% liều tiếp theo được tìm thấy trong mật. Do đó, cân bằng về mặt khối lượng gần như hoàn toàn.
Thuốc mẹ được thải trừ qua thận khoảng 60 đến 70% thanh thải toàn phần trong khi thanh thải ngoài thận chiếm khoảng 30 đến 40%. Thanh thải đường mật thuộc về thanh thải ngoài thận, nhưng phần lớn thanh thải ngoài thận được cho là do chuyển hóa.
Sau khi người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân mắc bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn hít liều đơn và liều lặp lại một lần trong ngày từ 50 đến 200 microgram glycopyrronium, thanh thải thận trung bình của glycopyrronium dao động trong khoảng từ 17,4 đến 24,4 L/giờ. Bài tiết chủ động ở ống thận tham gia vào việc thải trừ glycopyrronium qua thận. Khoảng 20% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng nguyên vẹn của thuốc mẹ.
Nồng độ glycopyrronium huyết tương giảm theo nhiều pha. Thời gian bán thải cuối cùng trung bình dài hơn sau khi hít (33 đến 57 giờ) so với sau khi tiêm tĩnh mạch (6,2 giờ) và sau khi uống (2,8 giờ). Động học thải trừ cho thấy sự hấp thu được duy trì ở phổi và/hoặc vận chuyển glycopyrronium vào tuần hoàn chung 24 giờ và sau 24 giờ sau khi hít.
5.3. Hiệu quả lâm sàng:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
….
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.
6.4. Thông tin khác :
Chưa có thông tin
6.5 Tài liệu tham khảo:
HDSD Thuốc.
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
