1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Exemestane
Phân loại: Thuốc chống ung thư, ức chế aromatase.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L02BG06.
Brand name: AROMASIN.
Hãng sản xuất : Pfizer Italia
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén bao đường 25 mg.
Thuốc tham khảo:
| AROMASIN | ||
| Mỗi viên nén bao đường có chứa: | ||
| Exemestane | …………………………. | 25 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Aromasin được chỉ định điều trị hỗ trợ đối với phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú giai đoạn sớm có thụ thể oestrogen dương tính (EBC), sau 2 – 3 năm điều trị hỗ trợ ban đầu bằng tamoxifen.
Aromasin được chỉ định điều trị ung thư vú tiến triển ở phụ nữ sau khi mãn kinh theo sinh lý tự nhiên hoặc do các nguyên nhân khác sau khi điều trị bằng liệu pháp kháng oestrogen. Hiệu quả của thuốc không được thấy trên các bệnh nhân có thụ thể oestrogen âm tính.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Dùng uống. Uống thuốc sau bữa ăn.
Liều dùng:
Người lớn và bệnh nhân lớn tuổi
Liều khuyến cáo của Aromasin là 1 viên 25mg x 1 lần/ngày, nên uống sau khi ăn.
Ở những bệnh nhân ung thư vú giai đoan sớm, nên tiếp tục điều trị bằng Aromasin cho tới khi hoàn thành 5 năm điều trị với liệu pháp hóoc môn hỗ trợ kết hợp tuần tự (tamoxifen rồi đến Aromasin), hoặc sớm hơn nếu xảy ra khối u tái phát.
Ở bệnh nhân ung thư vú tiến triển, nên tiểp tục điều trị với Aromasin cho tới khi sự phát triển của khối u đã rõ ràng.
Không cần điều chinh liều ở bệnh nhân suy gan hoặc suy thận (xem phần 5.2).
Bệnh nhân nhi
Không nên dùng cho trẻ em
4.3. Chống chỉ định:
Viên nén Aromasin được chống chỉ định ở bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với hoạt chất hay bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong phần 6.1, ở phụ nữ tiền mãn kinh và phụ nữ đang mang thai hoặc đang cho con bủ.
4.4 Thận trọng:
Không nên dùng Aromasin cho phụ nữ bị rối loạn nội tiết tiền mãn kinh. Do đó, bất cứ khi nào thích hợp về mặt lâm sàng, cần xác định tình trạng rối loạn sau mãn kinh bằng cách thẩm định nồng độ LH, FSH và oestradiol.
Cần dùng Aromasin thận trọng ở bẹnh nhân suy gan hoặc suy thận.
Viên Aromasin chứa sucrose và không nên dùng cho bệnh nhân có vấn đề di truyền hiểm gặp là không dung nạp fructose, hấp thu kém glucose-galactose hoặc thiếu sucrase-isomaltase.
Viên Aromasin chứa methyl-p-hydroxybenzoat có thể gây ra các phản ứng dị ứng (có thể bị chậm).
Aromasin là chất làm giảm oestrogen mạnh, và đã quan sát thấy giảm tỷ trọng khoáng chất của xương (BMD) và tăng tỷ lệ gãy xương sau khi dùng thuốc (xem phần 5.1). Khi bắt đầu điều trị hỗ trợ với Aromasin, phụ nữ bị loãng xưong hoặc có nguy cơ loãng xương nên được đánh giá cơ bản khoáng chất của xương ngay trước điều trị dựa trên hướng dẫn và thực hiện lâm sàng hiện tại. Bệnh nhân có bệnh tiến triển nên được đánh giá tỷ trọng khoáng chất của xương trên cơ sơ từng trường hợp cụ thể. Mặc dù không có đủ dữ liệu cho thấy các ảnh hưởng của liệu pháp trong điều trị giảm tỷ trọng khoáng chất của xương do Aromasin, bệnh nhân được điều trị với Aromasin nên được theo dõi cẩn thận và điều trị hoặc dự phòng loãng xương nên được bắt đầu cho các bệnh nhân có nguy cơ.
Nên xem xét đánh giá thường xuyên nồng độ vitamin D 25 hydroxy trước khi bắt đầu điều trị bằng chất ức chế aromatase, do tỷ lệ thiếu hụt nghiêm trọng phổ biến ở phụ nữ mắc ung thư vú giai đoạn sớm. Phụ nữ bị thiếu Vitamin D nên được bổ sung Vitamin D.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Buồn ngủ, lơ mơ, suy nhược và chóng mặt đã được báo cáo khi dùng thuốc. Bệnh nhân nên được khuyến cáo rằng nếu gặp các tác dụng này thì khả năng thể chất và/hoặc tinh thần cần thiết đế vận hành máy móc hoặc lái xe của họ có thể bị suy giảm.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: C
US FDA pregnancy category: X
Thời kỳ mang thai:
Không có dữ liệu lâm sàng về phụ nữ có thai tiếp xúc với Aromasin. Nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính sinh sản (xem phần 5.3). Do đó Aromasin bị chống chỉ định cho phụ nữ mang thai.
Thời kỳ cho con bú:
Chưa biết exemestan có được bài tiết vào sữa người hay không. Không nên dùng Aromasin cho phụ nữ cho con bú.
Phu nữ đang tiền mãn kinh hoãc cỏ kha nâng mang thai
Thầy thuốc cần thảo luận với bệnh nhân về sự cần thiết phải sử dụng biện pháp tránh thai thích hợp vợi phụ nữ cỏ khả năng mang thai bao gôm phụ nữ tiền mãn kinh hoặc mới sau mãn kinh, đến khi tình trạng sau mãn kinh của họ hoàn toàn ổn định (xem phần 4.3 và 4.4)
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Qua tất cả các nghiên cứu lâm sàng, Aromasin nhìn chung được dung nạp tốt với liều tiêu chuẩn Aromasin 25mg/ngày, các tác dụng không mong muốn thường nhẹ hoặc vừa.
Tỷ lệ ngừng thuốc do các tác dụng không mong muốn là 7,4% trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm được điều trị hỗ trợ với Aromasin sau khi dùng liệu pháp hỗ trợ ban đầu với tamoxifen. Các tác dụng không mong muôn thường gặp nhất là nóng bừng (22%), đau khớp (18%) và mệt mỏi (16%).
Tỷ lệ ngừng thuốc do các tác dung không mong muốn là 2,8% trên tổng số bệnh nhân ung thư vú tiến triển. Các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là nóng bừng (14%) vá buồn nôn (12%).
Hầu hết các tác dụng không mong muốn là do tác dụng thông thường về mặt dược lý của việc giảm oestrogen (ví du: nóng bừng).
Các báo cáo về tác dụng không mong muốn từ nghiên cứu lâm sàng và thực tế sau khi lưu hành thuốc được liệt kê dưới đây, phân loại theo hệ thống cơ quan và theo tần suất. Tần suất được quy ước như sau: Rất thường gặp (>1/10), Thường gặp (>1/100 đến <1/10), Không thường gặp (>1/1.000 đến <1/100), Hiếm gặp (>1/10.000 đến <1/1.000); Rất hiếm gặp (<1/10.000); Chưa biết (khóng thể ước tính từ dữ liệu có sẵn).
| Rối loạn máu và hệ bạch huyết: | |
| Rất thường gặp | Giảm bạch cầu ** |
| Thường gặp | Giảm tiểu cầu ** |
| Chưa biết | Giảm số lượng tế bào lympho ** |
| Rối loạn hệ miễn dịch: | |
| Không thường gặp | Quá mẫn |
| Rối loạn chuyển hóa va dinh dưỡng: | |
| Thường gặp | Chán ăn |
| Rối loạn tâm thần: | |
| Rất thường gặp | Trầm cảm, mất ngủ |
| Rối loạn hệ thần kinh: | |
| Rất thường gặp | Đau đầu, chóng mặt |
| Thường gặp | Hội chứng ống cổ tay, dị cảm |
| Hiếm gặp | Lơ mơ |
| Rồi loạn mach: | |
| Rất thường gập | Nóng bừng |
| Rồi loạn tiêu hóa: | |
| Rất thường gặp | Đau bụng, buồn nôn |
| Thường gập | Nôn, tiêu chảy, táo bón, khó tiểu |
| Rối loạn gan mật: | |
| Rất thường gặp | Tăng men gan, tăng bilirubin huyèt, tăng phosphatase kiêm huyết |
| Hiếm gặp | Viêm gan (T), viêm gan ứ mật(T) |
| Rối loạn da và mô dưới da: | |
| Rất thường gặp | Tăng tiềt mồ hỏi |
| Thường gặp | Rung tóc, phát ban, mề đay, ngứa |
| Hiếm gặp | Ngoại ban mụn mủ toàn thân câp tính(T) |
| Rối loạn cơ xương và xương: | |
| Rất thường gặp | Đau khớp và cơ xương * |
| Thường gặp | Gây xương, loãng xương |
| Các rối loạn chung và tại vị trí điều trị: | |
| Rất thường gặp | Đau, mệt mỏi |
| Thường gặp | Phù ngoại biên, suy nhược |
(*) Bao gồm: đau khớp, và đau với mật độ ít hơn ở các chi, viêm xương khớp, đau lưng, viêm khớp, đau cơ và cứng khớp
(**) Giảm bạch cẩu và giảm tiếu cầu hiếm khi được báo cáo ở bệnh nhân mắc ung thư vú tiến triển. Đà quan sát thấy đôi khi giảm tể bào lympho ở khoảng 20% bệnh nhân được cho dùng Aromasin, đặc biệt là ở bệnh nhân bị giảm tế bào lympho từ trước; tuy nhiên, số lượng tế bào lympho trung bình ở các bệnh nhân này không thay đổi rõ rệt theo thời gian và không thấy mức tăng nhiễm virus tương úng. Chưa quan sát thây các tác dụng này ở các bệnh nhân được điều trị trong nghiên cứu ung thư vú giai đoạn sớm.
(T) Tần suất được tính theo quy tắc 3/X.
Bảng dưới đây thể hiện tần suất của các tác dụng không mong muốn và bệnh tật đã được định trước trong nghiên cứu ung thư vú giai đoạn sớm là Nghiên cứu Exemestan Liên nhóm (Intergroup Exemestane Study – IES), không phân biệt quan hệ nhân quả, được báo cáo ở các bệnh nhân được điều trị thư nghiệm và lẻn đến 30 ngày sau khi ngừng điều trị thư nghiệm.
| Tác dụng không mong muốn và bệnh tật | Exemestan (N = 2249) | Tamoxifen (N = 2279) |
| Nóng bừng | 491 (21,8%) | 457 (20,1%) |
| Mệt mỏi | 367 (16,3%) | 344(15,1%) |
| Đau đầu | 305 (13,6%) | 255 (11,2%) |
| Mất ngủ | 290 (12,9%) | 204 (9,0%j: |
| Tăng tiết mồ hôi | 270(12,0%) | 242 Ợ0,%) |
| Bệnh phụ khoa | 235 (10,5%) | 340 (14>kầ |
| Chóng mặt | 224(10,0%) | 200 (8,8%) |
| Buôn nôn | 200 (8,9%) | 208 (9,1%) |
| Loãng xương | 116 (5,2%) | 66 (2,9%) |
| Xuất huyết âm đạo | 90 (4,0%) | 121 (5,3%) |
| Các bệnh ung thư chủ yếu khác | 84 (3,6%) | 125 (5,3%) |
| Nôn | 50 (2,2%) | 54 (2,4%) |
| Rối loạn thị lực | 45 (2,0%) | 53 (2,3%) |
| Nghẽn mạch do huyết khối | 16(0,7%) | 42(1,8%) |
| Gãy xương do loãng xương | 14(0,6%) | 12 (0,5%) |
| Nhồi máu cơ tim | 13 (0,6%) | 4 (0,2%) |
Trong nghiên cứu IES, tần suất cua các biển cổ thiếu máu cục bộ tim trong nhóm điều trị bằng exemestan là 4,5% so với nhóm điều trị bằng tamoxifen là 4,2%. Không thấy chênh lệnh rõ rệt đổi với bẩt kỳ biên cố tim mạch riẻng le nào bao gồm tăng huyết áp (9,9% so với 8,4%), nhỗi máu cơ tim (0,6% so với 0,2%) và suy tim (1,1% so với 0,7%).
Trong nghiên cứu IES, exemestan liên quan đến Tỷ lệ tăng cholesterol trong máu cao hơn so với tamoxifen (3,7% so với 2,1%).
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi riêng biệt về phụ nữ sau mãn kinh mắc ung thư vú giai đoạn sớm có nguy cơ thấp được điều trị với exemestan (N=73) hoặc gia dược (N=73) trong 24 tháng, exemestan liên quan đến mức giảm trung bình 7-9% cholesterol HDL trong huyết tương, so với mức tăng 1% ở giả dược. Cũng giảm 5-6% apolipoprotein AI trong nhóm exemestan so với 0-2% ở gia dược. Tác dụng lên các thông số chất béo khác được phân tích (tổng cholesterol, cholesterol LDL, triglycerid, apolipoprotein-B và lipoprotein-a) tương đương nhau ở hai nhóm điều trị. Ý nghĩa lâm sàng cua các kết qua này là không rõ ràng.
Trong nghiên cứu IES, quan sát thấy loét dạ dày ở tần suất cao hơn trong nhóm exemestan so với nhóm tamoxifen (0,7% so với <0,1%). Phân lớn bệnh nhân dùng exemestan bị loét da dày đã được điều tri đồng thời với các chất chống viêm không phái loại steroid và/hoặc có tiền sư bệnh.
Báo cáo các tác dụng không mong muốn nghi ngờ
Báo cáo các tác dụng không mong muốn nghi ngờ sau khi lưu hành thuổc là rất quan trọng. Điều này cho phép tiếp tục theo dõi Tỷ lệ lợi ích/ nguy cơ khi sử dụng thuốc.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Phần lớn các ADR được cho là do giảm estrogen.
Theo dõi biểu hiện của các tác dụng phụ và điều trị triệu chứng, hỗ trợ.
Đề phòng loãng xương: Theo dõi mật độ xương, bo sung vitamin D và calci trong khau phần.
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Các bằng chứng trên in vitro cho thấy thuốc được chuyển hóa qua Cytochrom P450 CYP 3A4, nhờ các enzym aldoketọreductase (xem phân 5.2) và không ức chế bất kỳ isoenzym CYP chính nào. Trong một nghiên cứu dược động học lâm sàng, sự ức chế đặc hiệu CYP3A4 bởi ketoconazole không gây ra ảnh hưởng rõ rệt nào đối với dược động học cua exemestan.
Trong một nghiên cứu tương tác với rifampicin, một chất gây cảm ứng CYP450 mạnh, ở liều 600 mg hàng ngày và liều đơn exemestan 25 mg, AUC cua exemestan giảm 54% và Cmax giảm 41%. Do chưa đánh giá được sự liên quan về mặt lâm sàng của tương tác này, việc dùng đồng thời với các thuốc, như rifampicin, thuốc chống co giật (ví dụ như phenytoin và Carbamazepin) và các chế phẩm thảo dược chứa hypericum perforatum (St John’s Wort) đã biểt là gây cảm ứng CYP3A4 có thể giảm hiệu quả của Aromasin.
Nên dùng Aromasin thận trọng với các thuốc đuợc chuyển hóa qua CYP3A4 và có khoảng điều trị hẹp. Không có kinh nghiệm lâm sàng về việc dùng đồng thời Aromasin với các thuốc chống ung thư khác.
Không nên dùng đồng thời Aromasin với các thuốc chứa oestrogen do các thuốc này sẽ làm mất tác dụng dược lý cua nó
4.9 Quá liều và xử trí:
Các thử nghiệm lâm sàng đã được tiến hành với Exemestane sử dụng liều duy nhất lên tới 800 mg ở phụ nữ tình nguyện khỏe mạnh và lên tới liều 600 mg mỗi ngày ở phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú giai đoạn tiến xa; các liều này dung nạp tốt. Liều duy nhất của Exemestane có thể dẫn đến các triệu chứng đe dọa chức năng gan vẫn chưa được biết. Ở chuột và chó, tỷ lệ tử vong sau khi dùng liều uống duy nhất là tương đương, lần lượt là 2000 và 4000 lần cao hơn liều khuyến cáo ở người khi tính theo mg/m2. Không có thuốc giải độc đặc trưng khi dùng quá liều và trong trường hợp này phải điều trị triệu chứng. Các điều trị hỗ trợ tổng quát bao gồm theo dõi thường xuyên các dấu hiệu sống còn và theo dõi cẩn thận bệnh nhân.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Điều trị hỗ trợ ung thư vú giai đoạn sớm
Trong thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi (Nghiên cứu Intergroup Exemestan [IES]), được thực hiện trên 4724 bệnh nhân ở giai đoạn sau mãn kinh có thụ thẻ oestrogen dương tính hoặc ung thư vú giai đoạn đầu chưa phát hiện, những bệnh nhân không còn bệnh sau khi dùng liệu pháp hỗ trợ tamoxifen trong 2-3 năm được chọn ngẫu nhiên để được điều trị bằng Aromasin (25mg/ngày) hoặc tamoxifen (20 hoặc 30mg/ngày) để hoàn thành hết 5 năm điều trị bằng liệu pháp hormon.
Theo dõi trung bình trong 52 tháng nghiên cửu IES
Sau khoảng thời gian điều trị trung bình khoảng 30 tháng và theo dõi trung bình khoảng 52 tháng, các kết quả cho thấy điều trị liên tục với Aromasin sau khi đã điều trị 2 đến 3 năm với liệu pháp tamoxifen cho sự tiến triển rõ rệt có ý nghĩa lâm sàng và thống kê về khoảng thời gian sống không mang bệnh (disease – free survival – DFS) so với việc dùng tiếp tuc tamoxifen. Các phân tích cho thấy trong thời gian tiến hành nghiên cứu, Aromasin làm giảm nguy cơ tái phát ung thư vú tới 24% so với tamoxifen (tỷ sổ nguy cơ 0,76; p=0,00015). Lọi ích của exemestan đối với khoảng thời gian sống không mang bệnh so với tamoxifen là rõ ràng, dù là trong tình trạng có hạch hay dùng hóa trị liệu trước đó.
Aromasin cũng làm giảm rõ rệt nguy cơ bị ung thư vú đối bên (tỷ số nguy cơ 0,57; p = 0,04158).
Trong toàn bộ quần thể nghiên cứu, quan sát thấy có xu hướng tăng tỷ lệ sống còn toàn bộ ở nhóm dùng exemestan (222 người chết) so với nhóm dùng tamoxifen (262 người chết) với tỷ số nguy cơ 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), thể hiện ở việc giảm 15% nguy cơ tử vong với nhóm dùng exemestan. Quan sát thấy giảm rõ rệt về mặt thống kê 23% nguy cơ tử vong (Tỷ số nguy cơ cho Tỷ lệ còn sống còn toàn bộ 0,77; kiểm định Wald: p = 0,0069) ở nhóm exemestan so với nhóm tamoxifen khi điều chỉnh cho các yếu tố tiên lượng đã được định trước (ví dụ như tình trạng ER, tình trạng có hạch, hóa trị trước đó, sử dụng HRT và sử dụng bisphosphonat).
Kết quả về hiệu quả chính trong 52 tháng ở tất cả các bệnh nhân (nhóm bênh nhân dự định điều trị) và các bệnh nhân có thụ thể oestrogen dương tính
| Quần thế đánh giá | Tảc dụng của Exemestan /N (%) | Tác dụng của Tamoxifen /N (%) | Tỷ lệ nguy cơ (CI 95%) | Giá trị p* |
| Thời gian sống không mang bệnh | ||||
| Tất ca các bệnh nhàn | 354/2352 (15,1%) | 453/2372 (19,1%) | 0,76 (0,67-0,88) | 0,00015 |
| Bệnh nhân ER+ | 289/2023 (14,3%) | 370/2021 (18,3%) | 0,75 (0,65-0,88) | 0,0003 |
| Tỷ lệ mắc ung thư vú đối bên | ||||
| Tất cá các bệnh nhân | 20 /2352 (0,9%) | 35/2372 (1,5%) | 0,57 (0,33-0,99) | 0,04158 |
| Bệnh nhân ER+ | 18 /2023 (0,9%) | 33/2021 (1,6%) | 0,54 (0,30-0,95) | 0,03048 |
| Thời gian sống không mang bệnh ung thư vú b | ||||
| Tất cả các bệnh nhân | 289/2352 (12,3%) | 373/2372 (15,7%) | 0,76 (0,65-0,89) | 0,00041 |
| Bệnh nhân ER+ | 232/2023 (11,5%) | 305/2021 (15,1%) | 0,73 (0,62-0,87) | 0,00038 |
| Thời gian sổng không bị tái phát lan rộngc | ||||
| Tất ca các bệnh nhân | 248/2352(10,5%) | 297/2372(12,5%) | 0,83 (0,70-0,98) | 0,02621 |
| Bệnh nhân ER+ | 194 /2023 (9,6%) | 242/2021 (12,0%) | 0,78 (0,65-0,95) | 0,01123 |
| Thời gian sổng còn toàn bộ a | ||||
| Tắt cà các bệnh nhân | 222 /2352 (9,4%) | 262/2372(11,0%) | 0,85 (0,71-1,02) | 0,07362 |
| Bệnh nhân ER+ | 178 /2023 (8,8%) | 211 /2021 (10,4%) | 0,84 (0,68-1,02) | 0,07569 |
* K log-rank; bệnh nhân ER+ = bệnh nhân có thụ thể oestrogen dương tính;
a Thời gian sống không mang bệnh được xác định là thời gian kể từ khi điều trị tới khi xuất hiện lần đầu tiên của tái phát lan rộng hay khu trú, ung thư vú đôi bên, hoặc tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào;
b Thời gian sống không mang bệnh ung thư vú đưọc xác định là thời gian kể từ khi điều trị tới khi xuất hiện đầu tiên của tái phát lan rộng hay khu trú, ung thư vú đôi bên hoặc tử vong do ung thư vú;
c Thời gian sống mà không bị tái phát lan rộng được xác định là thời gian kể từ khi điều trị tới khi xuất hiện đầu tiên của tái phát lan rộng hoặc tử vong do ung thư vú;
d Thời gian sống toàn bộ được xác định là thời gian kể từ khi điều trị đến khi có biến cố tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào.
Trong phân tích bổ sung cho phản nhóm các bệnh nhân có thụ thể oestrogen dương tính hay ở tình trạng chưa biết, Tỷ số nguy cơ cho Tỷ lệ sống còn toàn bộ chưa điều chỉnh là 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), thể hiện mức giảm rõ rệt về mặt lâm sàng và thống kê 17% ở nguy cơ tử vong.
Kết quả từ nghiên cứu phụ về xương IES cho thấy phụ nữ được điều trị với Aromasin sau 2 đến 3 năm điều trị bằng tamoxifen bị giảm với mức độ trung bình về tỷ trọng khoáng chất của xương. Trong nghiên cứu tỏng thể, Tỷ lệ gãy xương phát sinh trong điều trị được đánh giá trong thời gian điều trị 30 tháng cao hơn ở bệnh nhân được điều trị với Aromasin so với tamoxifen (tương ứng là 4,5% và 3,3%, p = 0,038).
Các kết quả từ một nghiên cứu phụ về nội mạc tử cung IES cho thay sau 2 năm điều trị, ở bệnh nhân dùng Aromasin trung bình giảm 33% độ dày nội mạc tư cung trong khi ở nhóm điều trị bằng tamoxifen không có sự thay đối đáng kể nào. Độ dày cua nội mạc tử cung, được báo cáo khi bắt đầu điều trị, trở lại bình thường (<5 mm) ở 54% số bệnh nhân điều trị với Aromasin.
Theo dõi trung bình trong 87 tháng IES
Sau khoảng thời gian điều trị trung bình khoang 30 tháng và theo dõi trung bình khoảng 87 tháng, các kểt quả cho thấy điều trị liên tục với exemestan sau khi đã điều trị 2 đến 3 năm với liệu pháp tamoxifen cho sự tiến triển rõ rệt có ý nghĩa lâm sàng và thống kê về khoảng thời gian sống không mang bệnh (disease – free survival – DFS) so với việc dùng tiếp tục tamoxifen. Các kết qua cho thấy trong thời gian tiến hành nghiên cứu, Aromasin làm giảm rõ rệt nguy cơ tái phát ung thư vú tới 16% so với tamoxifen (Tỷ sô nguy cơ 0,84; p=0,002).
Nhìn chung, tác dung có lợi cua exemestan so với tamoxifen đối với DFS là rõ ràng bất kẽ tình trạng có hạch hay hóa trị trước đó hay liệu pháp hoóc môn. Sự rõ rệt về thống kê không duy trì được ở một số nhóm nho có số mẫu nhỏ. Điều này thề hiện xu hướng cho thấy exemestan có lợi hơn ở bệnh nhân có nhiều hơn 9 hạch dương tính, hoặc hóa trị bằng CMF truớc đó. Ớ các bệnh nhân với tình trạng có hạch chưa biết, sự dung liệu pháp hóa trị khác trưóc đó, cũng như tình trạng liệu pháp hoóc mon trưóc đó chưa biết/bị mất, quan sát thấy xu hướng rõ rệt không mang tính thống kê là tamoxifen có lợi hơn.
Ngoài ra, exemestan cũng kéo dài đáng kể thời gian sống không bị ung thư vú (Tỷ số nguy cơ 0,82; p = 0,00263), và khoảng thời gian sống không tái phát bệnh (tỷ số nguy cơ 0,85; p = 0,02425).
Aromasin cũng làm giảm nguy cơ bị ung thư vú đối bên, mặc dù quan sát thấy hiệu qua về mặt thông kê không đáng kể trong quá trình nghiên cứu đuợc quan sát này (tỷ số nguy cơ 0,74; p = 0,12983). Trong toàn bộ quần thể nghiên cứu, quan sát thây có xu hướng tăng tỷ lệ sống còn toàn bộ ở nhóm dùng exemestan (373 người chết) so với nhóm dùng tamoxifen (420 người chết) với tỷ số nguy cơ 0,89 (log-rank test: p = 0,08972), thể hiện ở việc giảm 11% nguy cơ tử vong với nhóm dùng exemestan. Khi điều chỉnh các yếu tố tiên lượng đã định trước (ví dụ như tình trạng ER, tình trạng có hạch, hóa trị trước đó, sử dung HRT và sử dụng bisphosphonat), quan sát thay mức giảm rõ rệt về mặt thống kể 18% nguy cơ tư vong (tỷ sổ nguy cơ cho Tỷ lệ sống còn toàn bộ 0,82; kiểm định Wald: p = 0,0082) ở nhóm dùng exemestan so với nhóm dùng tamoxifen trong toàn bộ quần thế nghiên cứu.
Trong phân tích bổ sung đối với phân nhóm những bệnh nhân có thụ thể oestrogen dương tính hay ở tình trạng chưa phát hiện, tỷ lệ nguy cơ sổng còn toàn bộ chưa hiệu chỉnh là 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), thè hien ở sự giám rõ rệt có ý nghĩa lâm sàng và thống kê 14% nguy cơ tử vong.
Các kểt quà từ một nghiên cửu phụ trên xương cho thấy ràng điều trị bằng exemestan trong từ 2 – 3 năm sau 3 – 2 nãm điều trị bằng tamoxifen đã làm tăng sự mất xương trong quá trình điều trị (Tỷ lệ % thay đôi trung bình so với ban đầu về mật độ xương ở thời điểm 36 tháng là -3,37 [ở xương sổng], -2,96 [ở xương chậu] ở nhóm dùng exemestan và là -1,29 [ở xương sống], -2,02 [xương chậu] ở nhóm tamoxifen). Tuy nhiên vào cuối quá trình sau khi điều trị 24 tháng chỉ có những khác biệt nhỏ về mật độ xương so với ban đâu cho ca 2 nhóm điều trị, trong đó nhóm tamoxifen có mức giảm cuối cùng về mặt độ xương ở tất ca các vị trí hơi cao hơn so với nhóm exemestan (Tỷ lệ % thay đôi trung bình so với ban đầu về mật độ xương ở thời điểm 24 tháng sau điều trị là -2,17 [ở xương sống], -3,06 [ở xương chạu] ở nhóm dùng exemestan và là -3,44 [ở xương sông], -4,15 [xương chậu] ở nhóm tamoxifen).
Tỏng số trường họp gãy xương được báo cáo trong khi điều trị và trong quá trình theo dõi cao hơn rõ rệt ở nhóm exemestan so với tamoxifen (169 [7,3%] so với 122 [5,2%]; p =
0,004), nhưng không thấy khác biệt về số trường hợp gãy xương được báo cáo là do loãng xương.
Điều trị ung thư vú giai đoan tiến triển
Trong một thư nghiệm lâm sàng, ngẫu nhiên, tương đương, có kiêm soát, với Aromasin ở liều dùng hàng ngày 25mg đà cho thảy có tác dụng kéo dài thời gian sống sót, thời gian tới khi tiến triền bệnh (Time to Progression – TTP), thời gian đến khi thất bại điều trị (Time to Treatment Failure – TTF) so với một liệu pháp điều trị bằng hormon chuẩn là megestrol acetat trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn tiên triển sau giai đoạn mãn kinh, đã có tiến triển sau khi, hoặc trong khi điều trị với tamoxifen như liệu pháp hỗ trợ hoặc như điều trị đầu tay khi bệnh tiến triển.
Cơ chế tác dụng:
Exemestan là chất ức chế không thuạn nghịch aromatase dạng steroid, có cấu trúc liên quan đến chất nền tự nhiên là androstenedion. Ở phụ nữ sau khi mãn kinh, các oestrogen được tạo thành chủ yếu từ sự chuyển đôi androgen thành oestrogen nhờ enzym aromatase trong các mô ngoại vi. Sự giảm tạo thành oestrogen do ức chế aromatase là một phương pháp điều trị chọn lọc và hiệu quả cho trường hợp ung thư vú phụ thuộc hormon ở phụ nữ sau khi mãn kinh, ở phụ nữ sau khi mãn kinh, Aromasin p.o. (dung đường uổng) làm giảm đáng kê nồng độ oestrogen trong huyết thanh, bắt đằu từ liêu 5mg, sự giảm nồng độ oestrogen đạt được tối đa (> 90%) với liều 10 – 25mg. ở bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sau mãn kinh, điều trị với liều 25mg/ngảy, quá trình tạo oestrogen nhờ aromatase trong toàn bộ cơ thể giảm 98%.
Exemestan không có bất kỳ hoạt tính progestogen hay oestrogen nào. Hoạt tính androgen nhẹ có thể do dẫn chất 17-hydro, đà được quan sát thấy chủ yếu ở liều cao. Trong các thử nghiệm đa liều dùng hàng ngày, không xác định được ảnh hưởng nào của Aromasin tới sự sinh tổng hợp cortisol hay aldosteron cua tuyến thượng thận, đo trước và sau khi tiến hành thử nghiệm ACTH, điều đó chứng tỏ tính chọn lọc của exemestan đối với các enzym khác liên quan đến con đường tổng họp các honnon nhân steroid.
Do đó sự thay thế các glucocorticoid hoặc mineralocorticoid là không cần thiết. Đã quan sát thấy có sự gia tăng nhẹ, không phụ thuộc liều của nồng độ LH và FSH trong huyết thanh, thậm chí ở các liều thấp. Tuy nhiên, tác dụng này, dự kiến sẽ xay ra với nhóm dược chất này và có thể là do kết quả của quá trình điều hòa ngược (feedback) cua tuyến yên, do thuốc làm giảm oestrogen nên sẽ kích thích tuyến yên tiết gonadotropin (ở cả những phụ nữ sau khi mãn kinh).
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Hẩp thu
Sau khi uông viên nén Aromasin, exemestan được hấp thu nhanh chóng. Tỷ lệ thuốc được hấp thu tại đường tiẻu hóa lớn. Chưa biết được sinh kha dụng tuyệt đối cua thuốc ở người, tuy nhiên, sinh kha dụng đuợc dự đoán là sẽ bị han chè do anh hưởng lớn cua .chuyển hóa qụa gan lần đâu. Cũng vì ảnh hưởng tương tụ’ như vậy mà sinh khả dụng tuyệt trên chuột cống và chó là 5%. Sau khi dùng liều đon 25mg, nồng độ tối đa trong huyết thanh là 18 ng/mL, đạt được sau 2 giờ. Khi uống kèm với thức ăn, sinh kha dụng tăng lên khoang 40%.
Phân bố
Thể tích phản bố của exemestan, không hiệu chỉnh cho sinh kha dung đường uống, là khoang 20.000 L. Dược động học là tuyến tinh và thời gian bán thai cuối là 24h. 90% thuốc liên kểt với protein huyết tương va không phụ thuộc vào nồng đọ thuốc.
Exemestan và các chất chuyển hóa cua nó không liên kết với hồng cầu.
Exemestan không tích lũy theo cách thức ngoài dự kiến khi dùng liều làp lai.
Thải trừ
Exemestan được chuyển hóa nhờ quá trình oxy hóa nhóm methylen tại vị trí số 6 nhờ isoenzym CYP3A4 và/hoặc sự khử nhóm 17-keto nhờ enzym aidoketoreductase rồi kết hợp lại. Độ thanh thải cua exemestan là khoảng 500 L/h không hiệu chỉnh cho sinh khả dụng đường uống (CL/F).
Các chất chuyển hóa không còn hoạt tính hoặc ức chế aromatase thấp hơn chất mẹ.
Lượng bài tiết không đổi trong nước tiểu là 1% liều thuốc. Trong nước tiểu và phần các lương tượng đương (40%) exemestan có gắn 14C bị thai trừ trong vòng một tuần.
Các nhóm bệnh nhăn đặc biệt
Tuổi tác
Không quan sát thấy sự liên quan rõ rệt giữa tuổi tác của đổi tượng và nồng độ Aromasin trong cơ thề.
Bênh nhân suy thận
Ở bệnh nhân suy thận nặng (CLcr < 30 mL/phủt) nồng độ exemestan trong cơ thể cao hơn 2 lần so với người tinh nguyện khỏe mạnh.
Do đặc tính an toàn cua exemestan, không cần điều chỉnh liều dùng.
Bênh nhân suy gan
Ở bệnh nhân suy gan vừa đến nặng, nồng độ exemestan trong cơ thể cao hơn 2 – 3 lần so với người tình nguyện khoe mạnh. Do đặc tính an toàn cua exemestan, không cần điều chỉnh liều dùng.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Mannitol, crospovidone, polysorbate 80, hypromellose, colloidal silicon dioxide, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, magnesium stearate, simethicone, polyethylene glycol 6000, sucrose, magnesium carbonate, titanium dioxide, methylparaben, polyvinyl alcohol.
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quần:
Bao quan dưới 30°C. Tránh ẩm.
6.4. Thông tin khác :
An toàn tiền lâm sàng
Độc tính cấp:
Độc tính cấp khi uống Exemestane là thấp: LD50 khoảng 3000 mg/kg ở chuột nhắt và trên 5000mg/kg ở chuột cống và chó. Thuốc được dung nạp tốt tới liều 1000 mg/kg.
Độc tính mãn:
Trong các nghiên cứu về độc tính khi dùng nhiều liều trên chuột cống và chó, liều không gây độc tính sau 1 năm điều trị trên chuột cống và chó lần lượt là 50 mg/kg/ngày và 30 mg/kg/ngày. Các cơ quan chính chịu độc tính là gan của chuột cống và chó, thận ở chuột cống và những dấu hiệu kích thích thần kinh trung ương chỉ có ở chó khi dùng liều cao nhất (750 mg/kg/ngày). Trong tất các các mẫu được kiểm tra và ở cả hai giống đực và cái đều có ảnh hưởng lên cơ quan sinh sản và các cơ quan phụ có liên quan đến tác động dược lý của Exemestane.
Khả năng gây đột biến:
Exemestane không gây đột biến trên vi khuẩn (thử nghiệm Ames), trên tế bào chuột đồng Trung Quốc V79, trên tế bào gan chuột cống và trên xét nghiệm nhân sinh sản ở chuột nhắt. Mặc dù Exemestane là nhóm thuốc gây đột biến gen trên tế bào lympho in vitro nhưng thuốc không gây đột biến gen trong hai nghiên cứu in vivo.
Độc tính lên cơ quan sinh sản:
Exemestane gây tăng trưởng nhau thai, sinh khó và kéo dài thời kỳ thai nghén trên chuột với liều lớn hơn 4 mg/kg/ngày. Ở liều này gây ra sự tiêu hủy dẫn đến giảm số tế bào gan ở thai, trọng lượng thai giảm và sự cốt hóa kéo dài. Sử dụng Exemestane liều 50 mg/kg/ngày ở chuột cống trong quá trình phát triển cơ quan sẽ gia tăng sự tiêu hủy thai. Không có bằng chứng về khả năng gây quái thai khi dùng liều lên tới 810 mg/kg/ngày. Sử dụng Exemestane liều 270 mg/kg/ngày ở thỏ trong quá trình phát triển cơ quan sẽ gây ra sảy thai, tăng tiêu hủy thai và giảm trọng lượng thai. Không có bằng chứng về khả năng gây quái thai.
Khả năng gây ung thư:
Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư chưa được tiến hành với Exemestane trong khi sử dụng thuốc với những chỉ định trị liệu được đề nghị.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
