1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Exemestane
Phân loại: Thuốc chống ung thư, ức chế aromatase.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L02BG06.
Brand name: Aromasin.
Generic : Exemestane, Fyloris, Exedral, Mestane, Linkotax 25mg, Exfast, Exemestane Stada
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén 25 mg.
Thuốc tham khảo:
| AROMASIN | ||
| Mỗi viên nén bao phim có chứa: | ||
| Exemestane | …………………………. | 25 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Exemestane được chỉ định điều trị hỗ trợ đối với phụ nữ sau khi mãn kinh có thụ thể estrogen (estrogen-receptor) dương tính hoặc ung thư vú giai đoạn sớm chưa biết nhằm giảm nguy cơ tái phát ung thư vú (lan rộng và khu trú) và ung thư vú đối bên.
Exemestane được chỉ định điều trị đầu tay (bước 1) trong ung thư vú tiến triển có thụ thể hormon (hormone receptor) dương tính ở phụ nữ sau khi mãn kinh theo sinh lý tự nhiên hoặc do các nguyên nhân khác gây ra.
Exemestane được chỉ định trong điều trị bước 2 ung thư vú tiến triển ở phụ nữ sau khi mãn kinh theo sinh lý tự nhiên hoặc phụ nữ mãn kinh sau khi điều trị bằng liệu pháp kháng estrogen đơn độc.
Exemestane cũng được chỉ định trong điều trị bước 3 ung thư vú tiến triển ở phụ nữ sau khi điều trị bằng liệu pháp hormon phối hợp.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Dùng uống. Uống thuốc sau bữa ăn.
Liều dùng:
Liều uống: 25 mg/ngày; uống 1 lần. Phải duy trì uống thuốc cho đến khi có bằng chứng khối u giảm.
Bệnh nhân bị ung thư vú giai đoạn sớm phải dùng thuốc trong thời gian dài tới 5 năm theo trị liệu hỗ trợ tiếp nối (tamoxifen được tiếp theo bằng exemestan). Nếu khối u tái phát thì ngừng exemestan. Bệnh nhân bị ung thư vú giai đoạn muộn phải dùng exemestan cho đến khi nào có dấu hiệu bệnh tiến triển tốt.
Bệnh nhân cần được bổ sung vitamin D và calci.
Không cần thiết phải điều chỉnh liều dùng đối với bệnh nhân suy chức năng gan, thận.
Trẻ em:
Thuốc không được khuyến cáo sử dụng ở trẻ em.
4.3. Chống chỉ định:
Exemestane được chống chỉ định ở bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với thuốc hay bất kỳ thành phần tá dược nào có trong thuốc.
Phụ nữ mang thai và phụ nữ đang cho con bú.
4.4 Thận trọng:
Thuốc không nên được sử dụng ở phụ nữ tiền mãn kinh do hiệu quả và tính an toàn của thuốc chưa được đánh giá ở nhóm bệnh nhân này. Vì vậy trên lâm sàng cần phải xác định chắc chắn bệnh nhân trong tình trạng sau mãn kinh bằng cách xét nghiệm đánh giá hàm lượng LH, FSH và estradiol.
Exemestane không được sử dụng đồng thời với các thuốc có chứa estrogen do làm đảo ngược tác dụng dược lý của Exemestane.
Tuổi:
Chưa ghi nhận được mối liên quan có ý nghĩa khi dùng Exemestane và tuổi của bệnh nhân.
Thiểu năng thận:
Dược động học của Exemestane đã được khảo sát ở những bệnh nhân thiểu năng thận nghiêm trọng (ClCr ≤30ml/phút). Ở các đối tượng này sự tiếp xúc toàn thân của Exemestane sau khi dùng liều duy nhất khoảng gấp đôi so với người khỏe mạnh. Mặc dù có sự khác biệt đáng kể về mặt dược động học, tuy nhiên không nhất thiết phải điều chỉnh liều dùng trong trường hợp đã ghi nhận một sự dung nạp thuốc tốt ở những người dùng liều cao lên tới gấp 8 lần so với liều khuyến cáo.
Thiểu năng gan:
Dược động học của Exemestane đã được khảo sát ở những bệnh nhân thiểu năng gan nặng và vừa phải. Ở các đối tượng này sự tiếp xúc toàn thân của Exemestane tăng gấp 2-3 lần so với người khỏe mạnh. Tuy nhiên cũng như trong trường hợp suy thận, mối liên quan giữa trị liệu với sự khác biệt này có thể là tối thiểu.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Exemestane không hẳn làm suy giảm khả năng của bệnh nhân khi lái xe và điều khiển máy móc. Tuy nhiên, tình trạng ngủ gật, buồn ngủ, suy nhược, chóng mặt đã được báo cáo trong khi sử dụng thuốc. Nên khuyến cáo bệnh nhân rằng trong trường hợp xảy ra tình trạng này thì khả năng lái xe và điều khiển máy móc có thể bị suy giảm.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: C
US FDA pregnancy category: X
Thời kỳ mang thai:
Thuốc độc với thai. Không dùng cho phụ nữ mang thai. Phải thông báo cho bệnh nhân biết nguy cơ của thuốc đối với thai nếu có thai trong thời gian trị liệu.
Thời kỳ cho con bú:
Tránh dùng cho phụ nữ đang cho con bú. Phải ngừng cho bú nếu dùng thuốc.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Các tác dụng phụ của exemestan giống như tác dụng phụ của các thuốc ức chế aromatase (như anastrozol).
Rất thường gặp, ADR >10/100
Tim – mạch: Huyết áp tăng (5 – 15%)
TKTW: Mệt mỏi (8 — 22%), mất ngủ (11 – 14%), đau (13%), nhức đầu (7 – 13%), trầm cảm (6 – 13%)
Da: Đổ mồ hôi (4 – 18%), rụng tóc (15%)
Nội tiết – chuyển hóa: Cơn bốc hỏa (13 – 21%)
Tiêu hóa: Buồn nôn (9 – 18%), đau bụng (6 – 11%)
Gan: Tăng phosphatase kiềm (14 – 15%)
Cơ xương: Đau khớp (15 – 29%)
Thường gặp, 1/100 < ADR < 10/100:
Tim – mạch: Phù (6 – 7%), thiếu máu cơ tim (2%), đau thắt ngực.
Thần kinh trung ương: Chóng mặt (8 – 10%), lo âu (4 – 10%), sốt (5%), lú lẫn, giảm cảm giác.
Da: Viêm da (8%), ngứa, nối man.
Nội tiết – chuyển hóa: Tăng cân (8%)
Tiêu hóa: Ỉa chảy (4 – 10%), nôn (7%), chán ăn (6%), táo bón (5%), tăng cảm giác thèm ăn (3%), khó tiêu hóa.
Niệu – dục: Nhiễm khuẩn đường niệu.
Gan: Bilirubin tăng (5 – 7%)
Cơ xương: Đau lưng (9%), đau chi dưới (9%), viêm xương khớp (6%), yếu cơ (6%), loãng xương (5%), gãy xương bệnh lý (4%), loạn cảm (3%), hội chứng ống cố tay (2%), chuột rút (2%)
Mắt: Rối loạn nhìn (5%).
Thận: Creatinin tăng (6%)
Hô hấp: Khó thở (10%), ho (6%), viêm phế quản, viêm mũi, viêm xoang, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên.
Khác: Hội chứng giống cúm (6%), tăng tiết mồ hôi (6%), phù bạch huyết, nhiễm khuan.
Ít gặp, ADR <1/100
Suy tim. Quá sản nội mạc tử cung. Tăng GGT. Bệnh thần kinh. Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu (ở bệnh nhân bị ung thư giai đoạn muộn).
Hư xương sụn, huyết khối tắc mạch, tăng transaminase, co quắp ngón tay, polyp tử cung.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Phần lớn các ADR được cho là do giảm estrogen.
Theo dõi biểu hiện của các tác dụng phụ và điều trị triệu chứng, hỗ trợ.
Đề phòng loãng xương: Theo dõi mật độ xương, bo sung vitamin D và calci trong khau phần.
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Hypericum perforatum (cỏ St.John) làm giảm nồng độ exemestan. Không dùng Cimicifuga racemosa (thăng ma), Angelica sinensis (đương quy) cho người bị ung thư vú phụ thuộc estrogen.
Không dùng đồng thời với các thuốc có estrogen vì các thuốc này làm mất tác dụng của exemestan.
Exemestan làm giảm nồng độ và tác dụng của maraviroc (thuốc ngăn HIV xâm nhập vào lympho TCD4 do chặn receptor CCR5).
Các bằng chứng in vitro cho thấy thuốc được chuyển hóa qua cytochrom P450 (CYP) 3A4 và nhờ men khử hóa aldoketoreductase và không ức chế bất kỳ isoenzym CYP chính nào. Trong một nghiên cứu dược động lâm sàng, sự ức chế đặc hiệu CYP 3A4 bởi ketoconazole đã không cho thấy ảnh hưởng đáng kể nào lên dược động học của exemestane.
Mặc dù sử dụng rifampicin là một chất gây ức chế CYP3A4 mạnh, AUC và Cmax của exemestane giảm không đáng kể, nồng độ estrogen (estrogen sulfat) trong huyết tương giảm do exemestane đã không bị ảnh hưởng. Vì vậy exemestane có thể được sử dụng đồng thời với các tác nhân gây ức chế CYP3A4 mà không cần phải điều chỉnh liều dùng.
Exemestane nên được sử dụng thận trọng với các thuốc được chuyển hóa qua CYP3A4 và có một cửa sổ trị liệu hẹp. Chưa có kinh nghiệm lâm sàng khi sử dụng Exemestane cùng lúc với các thuốc kháng ung thư khác.
Exemestane không nên sử dụng đồng thời với các thuốc có estrogen cũng như với các thuốc làm đảo ngược tác dụng tác dụng dược lý của Exemestane.
4.9 Quá liều và xử trí:
Các thử nghiệm lâm sàng đã được tiến hành với Exemestane sử dụng liều duy nhất lên tới 800 mg ở phụ nữ tình nguyện khỏe mạnh và lên tới liều 600 mg mỗi ngày ở phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú giai đoạn tiến xa; các liều này dung nạp tốt. Liều duy nhất của Exemestane có thể dẫn đến các triệu chứng đe dọa chức năng gan vẫn chưa được biết. Ở chuột và chó, tỷ lệ tử vong sau khi dùng liều uống duy nhất là tương đương, lần lượt là 2000 và 4000 lần cao hơn liều khuyến cáo ở người khi tính theo mg/m2. Không có thuốc giải độc đặc trưng khi dùng quá liều và trong trường hợp này phải điều trị triệu chứng. Các điều trị hỗ trợ tổng quát bao gồm theo dõi thường xuyên các dấu hiệu sống còn và theo dõi cẩn thận bệnh nhân.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Exemestane là một tác nhân khử hoạt tính men aromatase không thuận nghịch, có khung steroid. Về mặt cấu trúc hóa học có liên quan đến chất nền tự nhiên là androstenedione. Ở phụ nữ sau khi mãn kinh, estrogen được tạo thành chủ yếu từ sự chuyển đổi androgen nhờ men aromatase trong các mô ngoại vi. Sự mất mát estrogen qua việc ức chế men aromatase là một trị liệu chọn lọc có hiệu quả cho trường hợp ung thư vú lệ thuộc hormon ở các phụ nữ sau mãn kinh. Exemestane tác động bằng cách liên kết không thuận nghịch tại vị trí tác động của men nên gây bất hoạt. Kiểu bất hoạt như vậy còn được gọi là “ức chế tự sát”. Ở phụ nữ sau mãn kinh, Exemestane làm giảm đáng kể nồng độ estrogen trong huyết thanh, bắt đầu với liều 5 mg và đạt được sự giảm tối đa (> 90%) với liều 10-25 mg. Ở phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú được điều trị với liều 25 mỗi ngày, nồng độ estrogen trong huyết thanh giảm đến khoảng 98%.
Trong một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, được đánh giá như nhau và ngẫu nhiên, liều Exemestane 25g mỗi ngày đã kéo dài thời gian sống, thời gian phát triển (time to progression, TIP) và thời gian điều trị thất bại (time to treatment failure, TIF) khác nhau không có ý nghĩa thống kê với trị liệu chuẩn bằng hormon là megestrol acetat.
Exemestane không có hoạt tính của progestogen và estrogen. Một tác động androgen yếu có thể có là do dẫn xuất 17-hydro đã được ghi nhận chủ yếu khi dùng liều cao. Trong các thử nghiệm dùng nhiều lần trong ngày, Exemestane không gây ảnh hưởng lên quá trình sinh tổng hợp cortisol và aldosterone của tuyến thượng thận, được đo trước và sau khi tiết ACTH. Kết quả này chứng minh tính chọn lọc của thuốc đối với các men khác có liên quan đến con đường tổng hợp các hormon nhân steroid.
Như vậy không cần thiết phải thay thế glucocorticoid hay mineralocorticoid. Một sự gia tăng nhẹ không lệ thuộc liều của LH và FSH đã được ghi nhận, thậm chí ở liều thấp. Tuy nhiên, sự gia tăng này có thể là do kết quả tác động của tuyến yên do thuốc làm giảm estrogen vì vậy sẽ kích thích tuyến yên tiết gonadotropin ở những phụ nữ sau mãn kinh.
Cơ chế tác dụng:
Exemestan là chất ức chế chọn lọc không hồi phục aromatase steroid. Thuốc có tác dụng ngăn ngừa sự chuyển đối các androgen thành estrogen ở các mô ngoại vi do đó làm giảm lượng estrogen lưu thông ở bệnh nhân trong khi estrogen là yếu tố tăng trưởng của ung thư vú phụ thuộc estrogen. Khác với anastrozol và letrozol là các thuốc ức chế aromatase không steroid, exemestan có cấu trúc steroid.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Hấp thu: Sau khi uống, Exemestane được hấp thu nhanh và nhiều mặc dù các dữ liệu trên động vật gợi ý rằng sinh khả dụng có thể không hoàn toàn do quá trình chuyển hóa lần 1. Ở liều duy nhất 25 mg, uống sau khi ăn, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương là 18 ng/ml, đạt được trong vòng 2 giờ sau khi uống. Thức ăn làm gia tăng sự hấp thu, dẫn đến nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn 40% trong trường hợp uống thuốc khi đói.
Phân bố: Sau khi đạt nồng độ đỉnh, hàm lượng Exemestane trong huyết tương giảm theo hàm số mũ với thời gian bán hủy khoảng 24 giờ. Exemestane được phân bố rộng rải trong các mô thể hiện qua thể tích phân bố cao. Thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 90% và phần liên kết không lệ thuộc vào tổng nồng độ. Sự phân bố và chuyển hóa của thuốc trong các tế bào máu không đáng kể.
Chuyển hóa và bài tiết: Không có sự sai lệch đáng kề về dược động học theo liều dùng được ghi nhận ở những người tình nguyện khỏe mạnh khi dùng đến liều uống 50 mg. Nồng độ thuốc trong huyết tương ở mức tương tự khi dùng liều duy nhất mỗi ngày 25 mg và khi dùng liều trên trong nhiều ngày. Sau khi uống liều duy nhất Exemestane có đánh dấu phóng xạ, các chất chuyển hóa được đào thải hoàn toàn trong vòng 1 tuần với tỷ lệ đào thải qua nước tiểu và phân tương đương nhau. Thuốc được đào thải trong nước tiểu dưới 1% của liều dùng. Sự thanh thải Exemestane cao, chủ yếu do sự chuyển hóa. Sự chuyển hóa qua quá trình oxy hóa nhóm methylen tại vị trí số 6 nhờ isoenzym CYP 3A4 và/hay qua sự khử nhóm 17-keto bởi men khử hóa aldoketoreductase. Do đó, nhiều chất chuyển hóa thứ cấp được tạo thành, mỗi chất ứng với lượng thuốc giới hạn trong liều dùng. Các chất chuyển hóa hoặc không có tác động hoặc có tác động ức chế men aromatase kém hơn exemestane.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Mannitol, crospovidone, polysorbate 80, hypromellose, colloidal silicon dioxide, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, magnesium stearate, simethicone, polyethylene glycol 6000, sucrose, magnesium carbonate, titanium dioxide, methylparaben, polyvinyl alcohol.
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Thuốc không đòi hỏi điều kiện đặc biệt nào để bảo quản.
6.4. Thông tin khác :
An toàn tiền lâm sàng
Độc tính cấp:
Độc tính cấp khi uống Exemestane là thấp: LD50 khoảng 3000 mg/kg ở chuột nhắt và trên 5000mg/kg ở chuột cống và chó. Thuốc được dung nạp tốt tới liều 1000 mg/kg.
Độc tính mãn:
Trong các nghiên cứu về độc tính khi dùng nhiều liều trên chuột cống và chó, liều không gây độc tính sau 1 năm điều trị trên chuột cống và chó lần lượt là 50 mg/kg/ngày và 30 mg/kg/ngày. Các cơ quan chính chịu độc tính là gan của chuột cống và chó, thận ở chuột cống và những dấu hiệu kích thích thần kinh trung ương chỉ có ở chó khi dùng liều cao nhất (750 mg/kg/ngày). Trong tất các các mẫu được kiểm tra và ở cả hai giống đực và cái đều có ảnh hưởng lên cơ quan sinh sản và các cơ quan phụ có liên quan đến tác động dược lý của Exemestane.
Khả năng gây đột biến:
Exemestane không gây đột biến trên vi khuẩn (thử nghiệm Ames), trên tế bào chuột đồng Trung Quốc V79, trên tế bào gan chuột cống và trên xét nghiệm nhân sinh sản ở chuột nhắt. Mặc dù Exemestane là nhóm thuốc gây đột biến gen trên tế bào lympho in vitro nhưng thuốc không gây đột biến gen trong hai nghiên cứu in vivo.
Độc tính lên cơ quan sinh sản:
Exemestane gây tăng trưởng nhau thai, sinh khó và kéo dài thời kỳ thai nghén trên chuột với liều lớn hơn 4 mg/kg/ngày. Ở liều này gây ra sự tiêu hủy dẫn đến giảm số tế bào gan ở thai, trọng lượng thai giảm và sự cốt hóa kéo dài. Sử dụng Exemestane liều 50 mg/kg/ngày ở chuột cống trong quá trình phát triển cơ quan sẽ gia tăng sự tiêu hủy thai. Không có bằng chứng về khả năng gây quái thai khi dùng liều lên tới 810 mg/kg/ngày. Sử dụng Exemestane liều 270 mg/kg/ngày ở thỏ trong quá trình phát triển cơ quan sẽ gây ra sảy thai, tăng tiêu hủy thai và giảm trọng lượng thai. Không có bằng chứng về khả năng gây quái thai.
Khả năng gây ung thư:
Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư chưa được tiến hành với Exemestane trong khi sử dụng thuốc với những chỉ định trị liệu được đề nghị.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
