Thông tin tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc Avonza, Tenofovir Disoproxil Fumarate, Lamivudine and Efavirenz Tablets 300mg/300mg/600mg (MYLAN)
Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng của Thuốc Avonza, Tenofovir Disoproxil Fumarate, Lamivudine and Efavirenz Tablets 300mg/300mg/600mg MYLAN (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Efavirenz + Lamivudine + Tenofovir
Phân loại: Thuốc kháng virus. Dạng kết hợp
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): J05AR11.
Biệt dược gốc:
Biệt dược: Avonza; Tenofovir Disoproxil Fumarate, Lamivudine and Efavirenz Tablets 300mg/300mg/600mg
Hãng sản xuất : Mylan Laboratories Limited.
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén bao phim Tenofovir Disoproxil Fumarate, Lamivudine and Efavirenz Tablets 300mg/300mg/600mg, mỗi viên chứa: Tenofovir disoproxil fumarat 300mg tương đương Tenofovir disoproxil 245mg; Lamivudin 300mg; Efavirenz 600mg.
Viên nén bao phim Avonza, mỗi viên chứa: Tenofovir disoproxil fumarat 300mg tương đương Tenofovir disoproxil 245mg; Lamivudin 300mg; Efavirenz 400mg.
Thuốc tham khảo:
| TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE, LAMIVUDINE AND EFAVIRENZ TABLETS 300MG/300MG/600MG | ||
| Mỗi viên nén bao phim có chứa: | ||
| Tenofovir | …………………………. | 300 mg |
| Lamivudine | …………………………. | 300 mg |
| Efavirenz | …………………………. | 600 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
| AVONZA | ||
| Mỗi viên nén bao phim có chứa: | ||
| Tenofovir | …………………………. | 300 mg |
| Lamivudine | …………………………. | 300 mg |
| Efavirenz | …………………………. | 400 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Chỉ định của Tenofovir Disoproxil Fumarate, Lamivudine and Efavirenz Tablets 300mg/300mg/600mg:
Viên kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) (tenofovir/lamivudine/efavirenz) được chỉ định để điều trị nhiễm HIV-1 cho người lớn trên 18 tuổi.
Chỉ định của AVONZA:
Viên nén Tenofovir Disoproxil Fumarate Lamivudine Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg là là loại viên nén kết hợp cố định liều của tenofovir disoproxil fumarate, lamivudine và efavirenz.
Thuốc được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân nhiễm virus HIV-1 ở người lớn và thanh thiếu niên (từ 12 tuổi trở lên có cân nặng> 40 kg) có khả năng ức chế virus đến nồng độ RNA HIV-1 < 50 bản sao/ml khi đang điều trị bằng phối hợp kháng retrovirus hơn 3 tháng.
Bệnh nhân phải chưa từng thất bại virus học trong bất kỳ phác đồ kháng retrovirus nào trước đó.
Việc lựa chọn Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg để điều trị cho những bệnh nhân nhiễm HIV-1 đã từng điều trị bằng thuốc kháng retrovirus nên dựa trên kết quả xét nghiệm sự đề kháng của virus của từng bệnh nhân và/hoặc tiền sử điều trị của bệnh nhân. Nên tham khảo hướng dẫn chính thức cho điều trị nhiễm HIV-1 (như hướng dẫn từ WHO).
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Cách dùng của Tenofovir Disoproxil Fumarate, Lamivudine and Efavirenz Tablets 300mg/300mg/600mg:
Nên uống kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) lúc bụng đói vì thức ăn có thể làm tăng nồng độ của efavirenz, điều này có thể tăng tần số xuất hiện các phản ứng phụ. Nên uống thuốc kết hợp liều cố định vào buổi tối để giảm các phản ứng phụ trên hệ thần kinh trung ương.
Cách dùng của AVONZA (Tenofovir Disoproxil Fumarate, Lamivudine and Efavirenz Tablets 300mg/300mg/400mg):
Nên uống nguyên viên Tenofovir disoproxil fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg với nước.
Khuyến cáo uống thuốc Tenofovir disoproxil fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg khi đói do thức ăn có thể làm tăng phơi nhiễm efavirenz và dẫn đến tăng tần suất tác dụng không mong muốn.
Để cải thiện khả năng dung nạp efavirenz liên quan đến các tác dụng không mong muốn trên hệ thần kinh, khuyến cáo sử dụng thuốc trước khi đi ngủ.
Phơi nhiễm tenofovir sẽ thấp hơn khoảng 35% sau khi uống Tenofovir disoproxil fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg lúc đói so với khi sử dụng thuốc cùng với thức ăn. Ở những bệnh nhân giảm virus, sự phù hợp lâm sàng của sự suy giảm này còn hạn chế.
Liều dùng:
(1) Liều dùng của Tenofovir Disoproxil Fumarate, Lamivudine and Efavirenz Tablets 300mg/300mg/600mg:
Viên điều trị nên được khởi đầu bởi thầy thuốc có kinh nghiệm trong việc kiểm soát nhiễm HIV.
Người lớn: Liều khuyến cáo của thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) là 1 viên, 1 lần mỗi ngày.
Nên uống kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) lúc bụng đói vì thức ăn có thể làm tăng nồng độ của efavirenz, điều này có thể tăng tần số xuất hiện các phản ứng phụ. Nên uống thuốc kết hợp liều cố định vào buổi tối để giảm các phản ứng phụ trên hệ thần kinh trung ương.
Trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) ở bệnh nhân dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) không được dùng cho trẻ em cho đến khi có thêm các dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả của thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) ở bệnh nhân dưới 18 tuổi. Vì vậy, thuốc kết hợp liều cố định không được khuyến cáo cho trẻ em.
Người lớn tuổi: Không có sẵn dữ liệu để đưa ra liều khuyến cáo cho những bệnh nhân trên 65 tuổi.
Suy thận
Viên kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) không khuyến cáo cho bệnh nhân suy thận mức độ trung bình đến nặng (độ thanh thải creatinin < 50ml/phút). Những bệnh nhân suy thận mức độ trung bình hoặc nặng yêu cầu điều chỉnh khoảng cách thời gian giữa các liều dùng nên viên nén kết hợp liều cố định này không phù hợp.
Suy gan
Việc điều chỉnh liều của Viên kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) là không cần thiết đối với những bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng trừ khi có kèm suy thận.
(2) Liều dùng của AVONZA (Tenofovir Disoproxil Fumarate, Lamivudine and Efavirenz Tablets 300mg/300mg/400mg):
Việc điều trị nên được khởi đầu bởi thầy thuốc có kinh nghiệm trong việc kiểm soát nhiễm HIV-1.
Người lớn và thanh thiếu niên: Liều khuyến cáo của Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg là 1 viên uống 1 lần/ngày.
Trẻ em
Không khuyến cáo sử dụng Tenofovir disoproxil fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg ở những trẻ em dưới 12 tuổi do thiếu dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả.
Người lớn tuổi:
Nên sử dụng cẩn trọng Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg ở người lớn tuổi.
Điều chỉnh liều:
Khi được chỉ định ngừng sử dụng 1 trong các thành phần của Tenofovir disoproxil fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg hoặc khi cần điều chỉnh liều, nên sử dụng các chế phẩm riêng biệt của tenofovir disoproxil fumarate, lamivudine và efavirenz. Vui lòng tham khảo tờ Tóm tắt đặc tính sản phẩm của các thuốc này.
Nếu Tenofovir disoproxil fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg được sử dụng đồng thời với rifampicin, có thể cân nhắc bổ sung thêm efavirenz 200 mg/ngày (tổng cộng 800 mg).
Suy thận:
Không khuyến cáo sử dụng thuốc Tenofovir disoproxil fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg ở những bệnh nhân suy thận trung bình hoặc nặng (độ thanh thải creatinine (CrCl) < 50 ml/phút). Việc sử dụng viên nén dạng phối hợp cố định liều không phù hợp cho những bệnh nhân suy thận trung bình hoặc suy thận nặng cần được điều chỉnh khoảng cách liều của lamivudine và tenofovir disoproxil fumarate.
Suy gan
Dược động học của thuốc Tenofovir disoproxil fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan , bệnh nhân cần được theo dõi các tác dụng không mong muốn đặc biệt là các triệu chứng trên thần kinh có liên quan đến efavienz .
Nếu ngừng Tenofovir disoproxil fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV, những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ bằng chứng của bùng phát viêm gan.
Nếu ngừng Tenofovir disoproxil fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg, nên xem xét thời gian bán thải dài của efavirenz và thời gian bán thải nội bào dài của tenofovir và lamivudine, Do sự thay đổi các thông số này giữa các bệnh nhân và các quan ngại liên quan đến sự phát triển đề kháng, nên tham khảo hướng dẫn điều trị HIV và xem xét lý do ngừng thuốc.
4.3. Chống chỉ định:
Viên kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) được chống chỉ định ở những bệnh nhân được biết quá mẫn với tenofovir hoặc efavirenz hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Chống chỉ định bổ sung của AVONZA:
Không được sử dụng các chế phẩm dược liệu có chứa St. John’s wort (Hypericum perforatum) trong khi đang sử dụng Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/ 300 mg/400 mg do nguy cơ giảm nồng độ trong huyết tương và giảm tác dụng lâm sàng của efavirenz.
Efavirenz làm giảm đáng kể nồng độ của voriconazole trong huyết tương trong khi voriconazole cũng làm tăng đáng kể nồng độ efavirenz trong huyết tương.
Do Tenofovir Disoproxil Fumarate/ Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg là viên nén kết hợp cố định liều, không thể thay đổi liều của elavirenz, do đó không được sử dụng đồng thời Voriconazole và Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg
4.4 Thận trọng:
Viên kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) không được dùng với bất kỳ thuốc nào khác có chứa tenofovir disoproxil fumarat hoặc lamivudin hoặc efavirenz.
Viên kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi.
Suy thận:
Viên kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) không khuyến cáo cho bệnh nhân suy thận mức độ trung bình đến nặng (độ thanh thải creatinin < 50ml/phút). Những bệnh nhân suy thận mức độ trung bình hoặc nặng yêu cầu phải điều chỉnh khoảng cách thời gian giữa các liều dùng để đảm bảo nồng độ đạt ngưỡng điều trị của Viên kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) không khuyến cáo cho bệnh nhân suy thận mức độ trung bình đến nặng (độ thanh thải creatinin < 50ml/phút). Những bệnh nhân suy thận mức độ trung bình hoặc nặng yêu cầu phải điều chỉnh khoảng cách thời gian giữa các liều dùng nên viên nén kết hợp liều cố định này không phù hợp.
Suy thận, kể cả giảm photphat huyết đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng sử dụng tenofovir disoproxil fumarat.
Theo dõi chức năng thận (độ thanh thải creatinin và photphat huyết thanh) được khuyến cáo trước khi dùng viên kết hợp liều cố định, mỗi 4 tuần trong năm đầu, và sau đó mỗi 3 tháng. Cần theo dõi chức năng thận thường xuyên hơn ở những bệnh nhân có nguy cơ, hoặc có tiền sử suy thận và những bệnh nhân suy thận.
Viên kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) không được đánh giá ở những bệnh nhân đang dùng các thuốc có độc tính trên thận (như aminoglycosid, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir hoặc interleukin-2). Nên tránh dùng Viên kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) đồng thời hoặc dùng gần với các thuốc có độc tính và các thuốc có độc tính trên thận. Cần theo dõi chức năng thận hàng tuần nếu việc dùng đồng thời viên kết hợp liều cố định (tenofovirlamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) và các thuốc có độc tính trên thận không tránh được.
Viên kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) không được đánh giá lâm sàng ở những bệnh nhân đang dùng những thuốc mà được bài tiết qua cùng chất vận chuyển ở thận, chất vận chuyển 1 anion hữu cơ ở người (HOAT1) (như adefovir dipivoxil; cidofovir, một thuốc được biết gây độc thận).
Viên kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) nên tránh dùng ở những bệnh nhân đã từng điều trị với thuốc kháng retrovirus có chủng đột biến K65R.
Viên kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) không được nghiên cứu ở những bệnh nhân trên 65 tuổi. Những bệnh nhân có khả năng bị suy giảm chức năng thận nhiều hơn; vì thế, nên thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân lớn tuổi bằng Viên kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg).
Bệnh gan:
Một nghiên cứu dược động học đã được thực hiện ở những bệnh nhân không bị nhiễm HIV với các mức độ suy gan khác nhau. Ở những bệnh nhân này sự thay đổi về dược động học là không đáng kể.
Những dữ liệu về an toàn và hiệu quả của Viên kết hợp liều cố định Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) bị hạn chế ở những bệnh nhân rối loạn chức năng gan dưới mức ý nghĩa. Những bệnh nhân bị viêm gan B hoặc C mãn tính và được điều trị với trị liệu kháng retrovirus kết hợp có nguy cơ tăng các phản ứng khong mong muốn ở gan nặng và có thể gây tử vong. Trong trường hợp trị liệu kháng virus kết hợp cho viêm gan B hoặc C, vui lòng tham khảo thông tin sản phẩm liên quan cho những thuốc này.
Những bệnh nhân có suy chức năng gan trước đó kể cả viêm gan mãn tính thể hoạt động có sự tăng tần số xuất hiện các bất thường về chức năng trong suốt thời gian trị liệu kháng retrovirus kết hợp và nên được theo dõi theo thực tế. Nếu có chứng cứ của bệnh gan trở nên xấu hơn ở những bệnh nhân này, phải cân nhắc để gián đoạn hoặc ngưng điều trị.
Chứng nhiễm acid lactic: Chứng nhiễm acid lactic, thường kèm với chứng gan to và những nhiễm mỡ ở gan, đã được ghi nhận khi dùng các thuốc đồng đẳng nucleosid. Các dữ liệu lâm sàng và tiền lâm sàng gợi ý rằng nguy cơ xảy ra chứng nhiễm acid lactic, một tác động của các đồng đẳng nucleoside, thì thấp đối với thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg). Tuy nhiên, vì tenofovir có cấu trúc liên quan đến các đồng đẳng nucleosid nên nguy cơ này không thể loại trừ. Các triệu chứng sớm (tăng lactat huyết có triệu chứng) kể cả các triệu chứng tiêu hóa nhẹ (buồn nôn, nôn và đau lưng), sự khó ở không rõ ràng, và giảm sự thèm ăn, giảm cân, các triệu chứng hô hấp (thở sâu và/hoặc nhanh) hoặc các triệu chứng thần kinh (kể cả kém vận động). Chứng nhiễm acid lactic có tỉ lệ tử vong cao và có thể đi kèm viêm tụy, suy gan hoặc suy thận. Chứng nhiễm acid lactic thường xảy ra sau một vài tháng hoặc nhiều tháng điều trị.
Việc điều trị với các đồng đẳng nucleosid nên được ngưng nếu có sự tăng lactat huyết có triệu chứng và nhiễm acid lactic/ nhiễm acid chuyển hóa, chứng gan to tiến triển, hoặc sự tăng nhanh nồng độ aminostransferase.
Nên thận trọng khi dùng các đồng đẳng nucleosid cho bất kỳ bệnh nhân nào (đặc biệt là phụ nữ béo phì) có chứng gan to, viêm gan hoặc các yếu tố nguy cơ được biết khác cho bệnh gan và chứng nhiễm mỡ ở gan. Những bệnh nhân bị nhiễm đồng thời với viêm gan C và được điều trị với alpha interferon và ribavirin có thể tạo thành một nguy cơ đặc biệt.
Những bệnh nhân có nguy cơ cao cần được theo dõi chặt chẽ.
Hội chứng phục hồi miễn dịch: Ở những bệnh nhân nhiễm HIV bị suy giảm miễn dịch nặng vào thời điểm trị liệu kháng retrovirus kết hợp (CART), một phản ứng viêm đối với những mầm bệnh không có triệu chứng hoặc những mầm bệnh cơ hội còn lại có thể nảy sinh và gây những tình trạng lâm sàng nguy hiểm, hoặc làm trầm trọng thêm triệu chứng bệnh. Những phản ứng tiêu biểu như thế đã được quan sát thấy trong vòng vài tuần hoặc vài tháng đầu của trị liệu kháng retrovirus kết hợp. Các ví dụ liên quan là viêm võng mạc virus cự bào, nhiễm trùng toàn thân và/hoặc sự nhiễm trùng do mycobacterium, và viêm phổi do Pneumocystis carinii. Bất kỳ triệu chứng viêm nào nên được đánh giá và điều trị khi cần thiết.
Dùng đồng thời thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) và didanosin làm tăng 40-60% sự phơi nhiễm toàn thân của didanosin mà có thể làm tăng nguy cơ các phản ứng phụ liên quan đến didanosin. Các trường hợp viêm tụy và nhiễm acid lactic, đôi khi gây tử vong, hiếm được ghi nhận.
Liệu pháp điều trị với 3 thuốc nucleosid: tỉ lệ thất bại về virus học cao và xuất hiện kháng thuốc ở giai đoạn đầu đã được ghi nhận khi thuốc kết hợp liều cố định (/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) được kết hợp với lamivudin và abacavir cũng như với lamivudin và didanosin khi dùng liều một lần mỗi ngày.
Nhiễm trùng cơ hội: Những bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) hay bất kỳ trị liệu kháng retrovirus nào khác đều có thể tiếp tục mắc các nhiễm trùng cơ hội và các biến chứng khác của bệnh nhiễm HIV, và vì thế nên duy trì việc theo dõi lâm sàng chặt chẽ bởi những thầy thuốc có kinh nghiệm trong điều trị những bệnh liên quan đến HIV.
Sự lây truyền HIV: Bệnh nhân phải được khuyên rằng trị liệu kháng retrovirus, kể cả thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg), không ngăn ngừa được nguy cơ lây truyền HIV cho những người khác thông qua quan hệ tình dục hay sự nhiễm qua máu. Cần phải tiếp tục thận trọng.
Viêm tụy: Hiếm xảy ra các trường hợp viêm tụy. Nên ngưng ngay việc điều trị với các thuốc kết hợp liều cố định định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) nếu thấy xuất hiện các dấu hiệu lâm sàng, triệu chứng hay các bất thường cận lâm sàng gợi ý viêm tụy xảy ra.
Loạn chức năng ty lạp thể: Các đồng đẳng nucleosid và nucleotid đã được chứng minh trên in vitro và in vivo là gây ra sự phá hủy ty lạp thể ở mức độ khác nhau. Có những báo cáo của sự loạn chức năng ty lạp thể ở những trẻ sơ sinh âm tính với HIV đã phơi nhiễm trong tử cung và/hoặc sau sinh với các đồng đẳng nucleosid. Các phản ứng phụ chính đã được ghi nhận là các rối loạn về huyết học (thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính), rối loạn chuyển hóa (tăng lactat huyết, tăng lipid huyết). Các phản ứng phụ này thường là thoáng qua. Một số rối loạn thần kinh bùng phát muộn đã được ghi nhận (tăng trương lực, co giật, hành vi bất thường). Các rối loạn thần kinh là thoáng qua hay vĩnh cữu hiện tại chưa được biết.
Loạn dưỡng mỡ và những bất thường về sự chuyển hóa: Ở những bệnh nhân HIV trị liệu kháng retrovirus kết hợp có sự phân bố lại mỡ trong cơ thể (loạn dưỡng mỡ). Hậu quả lâu dài của những trường hợp này hiện tại chưa được biết. Những hiểu biết về sự chuyển hóa thì không đầy đủ.
Có giả thuyết cho rằng có sự liên quan giữa bệnh u mỡ nội tạng với các chất ức chế protease (PIs) và sự loạn dưỡng mỡ với các chất ức chế enzym sao chép ngược nucleosid (NRTIs). Nguy cơ cao hơn của sự loạn dưỡng mỡ được đi kèm với các yếu tố cá nhân như lớn tuổi, và các yếu tố liên quan đến thuốc như thời gian điều trị với thuốc kháng retrovirus dài hơn và có rối loạn chuyển hóa đi kèm. Nên kiểm tra lâm sàng kể cả việc đánh giá các dấu hiệu thể chất của sự phân bố lại mỡ. Nên đo lipid huyết thanh và glucose huyết lúc nhịn ăn. Nên kiểm soát sự rối loạn lipid như là một chỉ định lâm sàng.
Hoại tử xương: Mặc dù khoa nghiên cứu nguyên nhân bệnh đã xem xét đến nhiều yếu tố (kể cả việc dùng corticosteroid, uống rượu, sự ức chế miễn dịch nặng, chỉ số khối cơ thể cao), các trường hợp hoại tử xương đã được ghi nhận đặc biệt ở những bệnh nhân bị bệnh HIV trước đó và/hoặc trị liệu kháng retrovirus kết hợp thời gian dài (CART). Nên khuyên bệnh nhân gặp thầy thuốc nếu họ bị đau và nhức khớp, cứng khớp hoặc khó khăn trong việc di chuyển.
Phát ban: Phát ban nhẹ đến trung bình đã được ghi nhận trong các nghiên cứu lâm sàng với thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) và thường quyết định tiếp tục điều trị. Các thuốc kháng histamin và/hoặc các corticosteroid có thể cải thiện sự dung nạp và mau chóng làm mất đi triệu chứng phát ban. Phát ban nặng kèm với mụn nước, sự tróc vảy chảy mủ hay loét đã được ghi nhận ở ít hơn 1% số bệnh nhân điều trị với efavirenz. Tỉ lệ mắc hồng ban đa dạng hoặc hội chứng Stevens-Johnson khoảng 0,1%. Phải ngưng dùng thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) ở những bệnh nhân bị phát ban nặng kèm với mụn nước, tróc vảy, lan tỏa đến cả niêm mạc hay sốt. Nếu việc trị liệu với thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) bị ngưng, cũng nên cân nhắc gián đoạn việc trị liệu với các tác nhân kháng retrovirus khác để tránh sự phát triển của các virus kháng thuốc.
Những bệnh nhân đã ngưng điều trị với các NNRTI khác do phát ban có thể có nguy cơ phát ban cao hơn khi điều trị với thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg).
Các triệu chứng tâm thần: Các phản ứng có hại tâm thần đã được ghi nhận ở những bệnh nhân điều trị với thuốc kết hợp liều cố định. Những bệnh nhân có tiền sử rối loạn tâm thần trước đó sẽ có nguy cơ về các phản ứng có hại tâm thần nghiêm trọng cao hơn. Đặc biệt, trầm cảm nặng thường gặp nhiều hơn ở những bệnh nhân có tiền sử về trầm cảm. Cũng có các báo cáo về trầm cảm nặng, chết do tự sát, ảo giác và hành vi giống như rối loạn tâm thần sau khi lưu hành thuốc. Nên khuyên bệnh nhân gặp bác sĩ ngay nếu họ có các triệu chứng như trầm nặng, rối loạn tâm thần hay có ý nghĩ tự sát để đáng giá khả năng những triệu chứng này có liên quan đến việc dùng thuốc kết hợp liều cố định này hay không. Và nếu có, xác định xem nhựng nguy cơ của việc tiếp tục điều trị có hẳn những lợi ích mang lại hay không.
Các triệu chứng trên hệ thần kinh trung ương: Các triệu chứng gồm, nhưng không hạn chế, chóng mặt, mất ngủ, buồn ngủ, kém tập trung và ác mộng là những phản ứng không mong muốn được ghi nhận thường xuyên ở những bệnh nhân dùng 1 Viên kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg), 1 lần mỗi ngày trong các nghiên cứu lâm sàng. Các triệu chứng trên hệ thần kinh trung ương thường xuất hiện khi bắt đầu điều trị 1-2 ngày đầu thường biến mất sau 2-4 tuần điều trị đầu tiên. Nếu chúng xảy ra, bệnh nhân nên được biết rằng những triệu chứng thường gặp này có thể cải thiện với sự ngưng thuốc và không thể tiên đoán được đợt bùng phát kế tiếp của bất kỳ triệu chứng tâm thần ít thường xuyên nào.
Động kinh: Co giật hiếm khi được quan sát ở những bệnh nhân dùng thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg), thường thấy ở những bệnh nhân đã có tiền sử động kinh do thuốc đã biết. Những bệnh nhân đang dùng đồng thời với thuốc chống co giật được chuyển hóa chủ yếu qua gan, như phenytoin, carbamazepin và phenobarbital, có thể yêu cầu theo dõi nồng độ trong huyết tương định kỳ. Trong một nghiên cứu về tương tác thuốc, nồng độ trong huyết tương của carbamazepin giảm khi carbamazepin được dùng đồng thời với thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg). Phải thận trọng ở bệnh nhân đã có tiền sử động.
Ảnh hưởng của thức ăn: Việc dùng thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) với thức ăn có thể làm tăng sự phơi nhiễm của efavirenz và có thể dẫn đến làm tăng tần số xuất hiện của các phản ứng không mong muốn. Thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) được khuyến cáo uống vào lúc bụng đói, tốt nhất là trước khi đi ngủ.
Lactose: Viên kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) không thích hợp cho những người có rối loạn di truyền hiếm gặp của chứng loạn chuyển hóa cacbon hydrat bẩm sinh hoặc hội chứng kém hấp thu glucose/galactose.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Không có các nghiên cứu về tác động của thuốc lên khả năng lái xe và việc dùng máy móc được thực hiện. Tuy nhiên, bệnh nhân nên được thông báo rằng chóng mặt đã được ghi nhận trong thời gian điều trị với tenofovir disoproxil fumarat. Efavirenz có thể gây chóng mặt, giảm tập trung, và/hoặc buồn ngủ. Bệnh nhân nên được biết rằng nếu họ có các triệu chứng này thì họ nên tránh những công việc có khả năng nguy hiểm như lái xe và vận hành máy móc.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: NA
US FDA pregnancy category: NA
Thời kỳ mang thai:
Không nên sử dụng thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz) trong thời kỳ mang thai trừ khi thật sự cần thiết (khi không có sự lựa chọn nào phù hợp hơn).
Phụ nữ được điều trị với thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz) nên tránh có thai. Phương pháp tránh thai vách ngăn nên được dùng kèm với các phương pháp tránh thai khác (ví dụ, thuốc tránh thai hormon đường uống hoặc đường khác). Phụ nữ có khả năng sinh con nên khám thai trước khi dùng thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz).
Không có những nghiên cứu đầy đủ và kiểm soát tốt trên thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/ efavirenz) ở phụ nữ mang thai. Trong kinh nghiệm sau khi thuốc ra thị trường thông qua một cơ quan đăng ký khám thai, nhiều hơn 200 thai phụ dùng efavirenz trong 3 tháng đầu như một phần của chế độ kháng retrovirus kết hợp đã được ghi nhận là không có mẫu dị tật nào điển hình. Một số nhỏ trường hợp bị thiếu hụt ống thần kinh, kể cả thoát vị màng tủy-tủy sống, đã được ghi nhận nhưng nguyên nhân chưa được thiết lập. Các nghiên cứu ở động vật đã chỉ ra độc tính trên khả năng sinh sản kể cả những tác động quái thai rõ ràng.
Thời kỳ cho con bú:
Các nghiên cứu ở chuột cống đã chỉ ra rằng efavirenz và tenofovir được bài tiết vào sữa; nồng độ efavirenz trong sữa cao hơn nhiều so với trong huyết tương mẹ.
Vì thế, những người mẹ đang được điều trị với thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz) được khuyến cáo không cho con bú. Theo nguyên tắc chung, những phụ nữ bị nhiễm HIV được khuyến cáo không cho con bú trong bất kỳ hoàn cảnh nào để tránh lây truyền HIV cho con.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Dữ liệu về các tác dụng phụ của thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz) hiện còn hạn chế. Vì thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz) có chứa tenofovir, lamivudin, và efavirenz nên các tác dụng phụ của từng thành phần thuốc này đều có thể xảy ra khi sử dụng viên thuốc kết hợp.
Trong nghiên cứu lâm sàng và sau khi thuốc được sử dụng rộng rãi trên thị trường, các tác dụng phụ do từng thành phần của thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz) trong phác đồ điều trị phối hợp kháng retrovirus được liệt kê trong bảng bên dưới theo hệ cơ quan và tần số xuất hiện tuyệt đối.
Tần số được xác định là rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100, < 1/10), không thường gặp (≥ 1/1000, < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10,000, < 1/1000) hay rất hiếm gặp (< 1/10,000) kể cả các báo cáo độc nhất, hoặc không được biết (được xác định thông qua việc khảo sát sự an toàn sau khi lưu hành và tần số không thể được ước lượng từ các dữ liệu sẵn có).
Các tác dụng phụ kết hợp từ từng thành phần trong Viên kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/ efavirenz) dựa trên thử nghiệm lâm sàng và thông tin hậu mãi:
| . | Tenofovir disoproxil fumarat | Lamivudin | Efavirenz |
| Các rối loạn về máu và hệ bạch huyết | |||
| Không thường gặp: | Giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu, giảm lượng tiểu cầu. | ||
| Rất hiếm gặp: | Bất sản hồng cầu | ||
| Các rối loạn hệ miễn dịch | |||
| Không thường gặp: | Quá mẫn | ||
| Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | |||
| Rất thường gặp | Giảm phosphat huyết | ||
| Hiếm gặp | Nhiễm acid lactic | ||
| Các rối loạn tâm thần | |||
| Thường gặp: | Lo âu, trầm cảm | ||
| Không thường gặp: | Dễ xúc động, gây gổ, tâm trạng khoan khoái, ảo giác, tính gàn, bệnh hoang tưởng, cố gắng tự tử, có ý định tự tử | ||
| Rối loạn hệ thần kinh: | |||
| Rất thường gặp: | Chóng mặt | ||
| Thường gặp: | Đau đầu, mất ngủ | Giấc mơ dị thường, rối loạn trong sự chú ý, chóng mặt, đau đầu, mất ngủ, buồn ngủ | |
| Không thưởng gặp: | Lo âu, quên, mất điều hòa, rối loạn phối hợp, rối loạn vị giác, co giật, rối loạn ý nghĩ. | ||
| Rất hiếm gặp: | Bệnh thần kinh ngoại biên (hoặc cảm giác khác thường) | ||
| Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất | |||
| Thường gặp: | Ho, các triệu chứng ở mũi | ||
| Rất hiếm gặp: | Khó thở | ||
| Các rối loạn về mắt | |||
| Không thường gặp: | Nhìn mờ | ||
| Các rối loạn về tai và tai trong | |||
| Không thường gặp: | Chóng mặt | ||
| Rối loạn dạ dày ruột: | |||
| Rất thường gặp: | Tiêu chảy, buồn nôn, nôn. | ||
| Thường gặp: | Đầy hơi | Buồn nôn, nôn, đau bụng hoặc vọp bẻ, tiêu chảy. | Đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn |
| Không thường gặp: | Viêm tụy cấp | ||
| Hiếp gặp: | Viêm tụy | Viêm tụy, tăng amylase huyết thanh. | |
| Rối loạn gan mật: | |||
| Không thường gặp: | Tăng các enzym gan thoáng qua (AST, ALT). | Viêm gan cấp | |
| Hiếm gặp: | Tăng transaminase | Viêm gan | |
| Rất hiếm gặp: | Viêm gan | ||
| Rối loạn da và mô dưới da: | |||
| Rất thường gặp: | Phát ban | ||
| Thường gặp: | Phát ban, rụng tóc. | Ngứa | |
| Không thường gặp: | Hồng ban đa dạng | ||
| Hiếm gặp: | Phát ban | ||
| Rối loạn cơ xương và mô liên kết: | |||
| Thường gặp: | Đau khớp, các rối loạn cơ. | ||
| Hiếm gặp. | Globin cơ niệu kịch phát | ||
| Không được biết: | Bệnh cơ, chứng nhuyễn xương | ||
| Rối loạn thận và tiết niệu: | |||
| Hiếm gặp: | Suy thận, suy thận cấp, bệnh ống tiểu quản ở đầu gần (kể cả hội chứng Fanconi), tăng Creatinin | ||
| Rất hiếm gặp: | Hoại tử tiểu quản cấp | ||
| Không được biết: | Viêm thận (kể cả viêm thận kẽ cấp). | ||
| Rối loạn toàn thân và các tình trạng tại vị trí dùng thuốc: | |||
| Thường gặp: | Mệt mỏi, tình trạng khó chịu, sốt | Mệt mỏi | |
| Rất hiếm gặp: | Suy nhược | ||
| Các rối loạn về tuyến vú và hệ sinh sản | |||
| Không thường gặp: | Chứng to vú đàn ông | ||
Trị liệu kháng retrovirus kết hợp gây ra những bất thường về chuyển hóa như tăng triglycerid huyết, tăng cholesterol huyết, kháng insulin, tăng glucose huyết và tăng lactat huyết.
Trị liệu kháng retrovirus kết hợp gây phân bố lại mỡ trong cơ thể (loạn dưỡng mỡ) ở những bệnh nhân HIV kể cả giảm mỡ dưới da mặt và ngoại biên, tăng mỡ trong nội tạng và trong ổ bụng, phì đại vú và sự tích tụ mỡ ở sau gáy (bướu trâu).
Trong 1 nghiên cứu lâm sàng được kiểm soát 144 tuần ở những bệnh nhân chưa từng dùng thuốc kháng retrovirus, so sánh tenofovir disoproxil fumarat với stavudin trong kết hợp với lamivudin và efavirenz, bệnh nhân dùng tenofovir disoproxil có tỉ lệ mắc phải chứng loạn dưỡng mỡ thấp hơn có ý nghĩa so với những bệnh nhân dùng stavudin. Bệnh nhân dùng tenofovir disoproxil fumarat cũng có sự tăng triglycerid béo trung bình và cholesterol tổng cộng ít hơn có ý nghĩa so với những bệnh nhân dùng stavudin.
Ở những bệnh nhân nhiễm HIV bị suy giảm miễn dịch nặng vào thời điểm khởi đầu trị liệu kháng retrovirus kết hợp (CART), một phản ứng viêm đối với những mầm bệnh không có triệu chứng bị bệnh hay những mầm bệnh cơ hội còn lại có thể nảy sinh.
Các trường hợp nhiễm acid lactic, đôi khi gây chết, thường đi kèm với chứng gan to nặng và chứng nhiễm mỡ ở gan, đã được ghi nhận khi dùng các đồng đẳng nucleosid.
Các trường hợp hoại tử xương đã được ghi nhận, đặc biệt ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ đã được thừa nhận, đã bị HIV trước đó hoặc dùng kháng retrovirus kết hợp thời gian dài. Tần số xuất hiện chưa được biết.
Hội chứng phục hồi miễn dịch: Ở những bệnh nhân nhiễm HIV bị suy giảm miễn dịch nặng vào thời điểm khởi đầu trị liệu kháng retrovirus kết hợp (CART), một phản ứng viêm đối với những mầm bệnh không có triệu chứng hay những mầm bệnh cơ hội còn lại có thể nảy sinh.
*Các bất thường trong thử nghiệm cận lâm sàng
Các enzym gan: Aspartat aminotransferase (AST) và alanin aminotransferase (ALT) tăng lớn hơn 5 lần so với giới hạn trên của mức bình thường (ULN) được thấy ở 3% trong số 1008 bệnh nhân được điều trị với 600 mg efavirenz (5-8% sau khi điều trị lâu dài trong nghiên cứu 006). Sự tăng tương tự được thấy ở những bệnh nhân được điều trị với chế độ kiểm soát (5% sau khi điều trị lâu dài). Sự tăng gamma-glutamyltransferase (GGT) lớn hơn 5 lần so với giới hạn trên của mức bình thường được quan sát thấy ở 4% trong số tất cả các bệnh nhân được điều trị với 600 mg efavirenz và 1,5-2% số bệnh nhân được điều trị với chế độ kiểm soát (7% số bệnh nhân được điều trị với efavirenz và 3% số bệnh nhân được điều trị với chế độ kiểm soát sau khi điều trị lâu dài). Sự tăng độc nhất GGT ở những bệnh nhân dùng efavirenz có thể phản ánh sự cảm ứng men. Trong nghiên cứu lâu dài (006), 1% số bệnh nhân trong mỗi nhánh điều trị đã ngưng thuốc do các rối loạn hệ gan hoặc mật.
Trong tập hợp các dữ liệu lâu dài từ nghiên cứu 006, 137 bệnh nhân đã điều trị với chế độ có chứa efavirenz (thời gian điều trị trung bình 68 tuần) và 84 bệnh nhân điều trị với chế độ kiểm soát (thời gian trung bình 56 tuần) thì có huyết thanh dương tính với viêm gan B (dương tính kháng nguyên bề mặt) và/hoặc C (dương tính kháng thể viêm gan C). Trong số những bệnh nhân bị nhiễm cả hai, sự tăng AST lớn hơn 5 lần so với giới hạn trên của mức bình thường được thấy ở 13% số bệnh nhân dùng efavirenz và 7% số bệnh nhân kiểm soát, và sự tăng ALT lớn hơn 5 lần so với giới hạn trên của mức bình thường được thấy ở 20% số bệnh nhân dùng efavirenz và 7% số bệnh nhân kiểm soát. Trong số những bệnh nhân bị nhiễm cả hai, 3% bệnh nhân đã điều trị với chế độ có chứa efavirenz và 2% bệnh nhân điều trị với một chế độ kiểm soát đã ngưng thuốc do các rối loạn hệ gan hoặc mật. Lý do cho việc ngưng thuốc của những bệnh nhân bị nhiễm cả hai dùng efavirenz kể cả các bất thường enzym gan; không có sự ngưng thuốc do viêm gan ứ mật, suy gan hoặc gan nhiễm mỡ được ghi nhận trong nghiên cứu này.
Amylase: Trong thử nghiệm lâm sàng 1008 bệnh nhân, sự tăng không triệu chứng nồng độ amylase trong huyết thanh lớn hơn 1,5 lần so với giới hạn trên của mức bình thường được gặp ở 10% số bệnh nhân được điều trị với efavirenz và 6% số bệnh nhân được điều trị với chế độ kiểm soát. Ý nghĩa lâm sàng của sự tăng không triệu chứng của amylase trong huyết thanh chưa được biết.
Lipids: Tăng cholesterol toàn phần 10 – 20% đã được quan sát ở một số người tình nguyện không bị nhiễm dùng efavirenz. Trong các thử nghiệm lâm sàng các chế độ có chứa efavirenz khác nhau ở các bệnh nhân chưa điều trị trước đó, cholesterol toàn phần, HDL-cholesterol, và triglycerid tăng sau 48 tuần điều trị (21 – 31%, 23 – 34%, và 23 – 49%, tương ứng). Phần bệnh nhân có tỉ lệ cholesterol toàn phần /HDL-cholesterol lớn hơn 5 thì không thay đổi. Cường độ của sự thay đổi nồng độ lipid có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như thời gian điều trị và các thành phần khác của thuốc kháng retrovirus.
Tương tác với xét nghiệm cần sa (Cannabinoid): Efavirenz không gắn kết với các receptor cannabinoid. Thử nghiệm cannabinoid nước tiểu dương tính giả đã được ghi nhận ở những người tình nghuyện không bị nhiễm mà dùng efavirenz. Kết quả thử nghiệm dương tính giả chỉ được quan sát với thử nghiệm THC đa nồng độ CEDIA DAU, mà được dùng cho việc sàng lọc, và không được quan sát với các thử nghiệm cannabinoid khác kể cả thử nghiệm được dùng cho việc chứng thực kết quả dương tính.
Kinh nghiệm sau lưu hành với efavirenz cho thấy các phản ứng phụ sau xảy ra kèm với chế độ điều trị kháng retrovirus chứa efavirenz: ảo giác, chứng vú to đàn ông, suy gan, loạn thần kinh chức năng, viêm da quang dị ứng, rối loạn tâm thần và tự tử.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Vì kết hợp liều cố định bao gồm tenofovir, lamivudin, efavirenz, nên bất kỳ tương tác nào đã được xác định với tường thành phần riêng biệt trong đó đều có thể xảy ra với thuốc kết hợp liều cố định.
Các nghiên cứu về tương tác chỉ được thực hiện ở người lớn.
Dựa trên kết quả thực nghiệm in vitro và con đường thải trừ được biết của tenofovir, khả năng tương tác qua trung gian CYP450 của tenofovir với thuốc khác là thấp.
Tenofovir được bài tiết qua thận, cả sự lọc qua cầu thận và sự bài tiết chủ động qua hệ vận chuyển amino (HOAT1). Dùng đồng thời thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) với các thuốc khác mà cũng được bài tiết chủ động qua hệ vận chuyển anion (như cidofovir) có thể làm tăng nồng độ của tenofovir hoặc các thuốc dùng chung.
Lamivudin có thể ức chế sự phosphoryl hóa nội bào của Zalcitabin khi hai thuốc này được dùng đồng thời. Vì thế, không nên sử dụng phối hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) với zalcitabin.
Không khuyến cáo dùng đồng thời thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) với ganciclovir hoặc foscarnet tĩnh mạch.
Sử dụng trimethoprim/sulfamethoxazol 160mg/800mg đồng thời với thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) dẫn đến tăng 40% sự phơi nhiễm của lamivudin, do thành phần trimethoprim; thành phần sulfamethoxazol không tương tác. Tuy nhiên, trừ khi bệnh nhân suy thận, không cần thiết phải điều chỉnh liều của lamivudin. Thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) không ảnh hưởng lên dược động học của trimethoprim hay sulfamethoxazol. Khi việc dùng đồng thời được đảm bảo, bệnh nhân nên được theo dõi lâm sàng. Nên tránh dùng đồng thời thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) với các liều cao của co-trimoxazol để điều trị viêm phổi do Pneumocystis carinii và bệnh do toxoplasma.
Tăng vừa phải Cmax (28%) của zidovudin đã quan sát được khi dùng cùng với thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg), tuy nhiên sự phơi nhiễm toàn thân (AUC) thì không thay đổi đáng kể.
Sự chuyển hóa của lamivudin không liên quan đến CYP3A, sự tương tác với các thuốc được chuyển hóa bởi hệ thống này (như các PI) là không thể xảy ra.
Efavirenz là một tác nhân gây cảm ứng CYP3A4 và là một chất ức chế một số isozym CYP kể cả CYP3A4. Nồng độ trong huyết tương của các hợp chất mà là chất nền của CYP3A4 có thể giảm khi dùng đồng thời với thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg). Sự phơi nhiễm của Efavirenz cũng có thể bị thay đổi khi được dùng với các thuốc hay thức ăn (như dịch chiết nho) mà ảnh hưởng đến hoạt động của CY3A4.
Thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) không được dùng đồng thời với terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, pimozid, beprildil hoặc các alkaloid nấm cự gà (ví dụ, ergotamin, dihydroergotamin, ergonavin, và methylergonovin) vì ức chế sự chuyển hóa của chúng có thể dẫn đến các trường hợp nghiêm trọng, đe dọa tính mạng.
(1) Các tác nhân kháng retrovirus kết hợp
Các chất ức chế protease:(PIs)
Amprenavir: không cần thiết điều chỉnh liều nếu thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) được dùng kết hợp với amprenavir (600mg, 2 lần mỗi ngày) và ritonavir (100 hoặc 200mg, 2 lần mỗi ngày).
Hơn nữa, nếu thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz) được dùng kết hợp với amprenavir và nelfinavir, không cần thiết phải điều chỉnh liều cho bất cứ thuốc nào. Không khuyến cáo điều trị kết hợp thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz) với amprenavir và saquinavir, vì sự phơi nhiễm đối với các PI giảm đáng kể.
Atazanavir: Dùng đồng thời thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) và atazanavir trong sự kết hợp với ritonavir có thể dẫn đến tăng sự phơi nhiễm của efavirenz mà có thể làm cho sự dung nạp của efavirenz trở nên tệ hơn. Dùng đồng thời thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) với atazanavir trong kết hợp với ritonavir liều thấp làm giảm đáng kể sự phơi nhiễm của atazanavir, cần phải điều chỉnh liều của atazanavir.
Indinavir: Không cần phải điều chỉnh liều của efavirenz khi thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) được dùng với indinavir hoặc indinavir/ritonavir.
Lopinavir/ritonavir: Khi được dùng đồng thời với thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) nên cân nhắc tăng 33% liều của lopinavir/ritonavir (4 viên nang/~6,5 ml, 2 lần mỗi ngày thay vì 3 viên nang/5 ml, 2 lần mỗi ngày). Cần phải thận trọng vì việc điều chỉnh liều này có thể không đủ ở một số bệnh nhân.
Nelfinavir: không cần điểu chỉnh liều nelfinavir được dùng kết hợp với thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz).
Ritonavir: Khi thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) được dùng với ritonavir 500mg hoặc 600mg, 2 lần mỗi ngày, sự kết hợp này không được dung nạp tốt (ví dụ, chóng mặt, buồn nôn, cảm giác khác thường và tăng enzym gan đã xảy ra).
Saquinavir: dùng kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) trong sự kết hợp với saquinavir là PI duy nhất không được khuyến cáo.
Saquinavir/ritonavir: Không có sẵn các dự liệu về khả năng tương tác của thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) với sự kết hợp với saquinavir và ritonavir.
Các NNRTI: Không có các nghiên cứu được thực hiện với kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) trong sự kết hợp với các NNRTI khác và khả năng tương tác dược động học hay dược lực học chưa được biết.
(2) Các tác nhân kháng vi sinh vật:
(a). Rifamicin: Rifampicin làm giảm AUC của efavirenz 26% và Cmax 20% ở những người tình nguyện không bị nhiễm. Liều của efavirenz phải được tăng lên 800mg/ngày khi dùng với rifampicin. Việc điều chỉnh liều của rifampicin không được khuyến cáo khi được dùng thuốc kết hợp với thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz).
Trong một nghiên cứu ở những người tình nguyện không bị nhiễm, thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) làm giảm Cmax của rifabutin 32% và AUC của rifabutin 38%. Rifabutin không ảnh hưởng đáng kể lên dược động học của thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz). Những dữ liệu này gợi ý rằng liều hàng ngày của rifabutin nên tăng 50% khi được dùng với thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) và liều rifabutin có thể tăng gấp đôi nếu fifabutin được dùng 2 hoặc 3 lần mỗi tuần trong kết hợp với thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz).
(b). Các kháng sinh nhóm macrolid:
Azithromycin: Không cần điều chỉnh liều khi azithromycin được dùng trong sự kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz).
Clarithromycin: Không khuyến cáo điều chỉnh liều của Efavirenz khi thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) được dùng với clarithromycin.
Các kháng sinh macrolid khác, như erythromycin, chưa được nghiên cứu trong sự kết hợp với thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz).
(c) Các tác nhân kháng nấm:
Voriconazol: Chống chỉ định dùng đồng thời thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) và voriconazol.
Itraconazol: Việc dùng đồng thời 1 viên thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) một lần mỗi ngày với itraconazol (200mg đường uống mỗi 12 giờ) ở những người tình nguyện không bị nhiễm đã làm giảm AUC, Cmax, và Cmin của itraconazol ở trạng thái ổn định là 39%, 37%, và 44% tương ứng, và của hydroxyitraconazol là 37%, 35% và 43%, tương ứng, so với itraconazol được dùng một mình. Vì không có liều khuyến cáo cho itraconazol nên cần xem xét dùng các thuốc kháng nấm khác.
Các tác nhân kháng nấm khác: Không có sự tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng được thấy khi fluconazol và thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) được dùng đồng thời ở những người tình nguyện không bị nhiễm. Khả năng tương tác giữa thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) và các thuốc kháng nấm imidazol và triazol khác, như itraconazol và ketoconazol, không được nghiên cứu.
(3) Các thuốc chống co giật:
Carbamazepin: Việc dùng đồng thời 1 viên thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz), một lần mỗi ngày với carbamazepin (400mg một lần mỗi ngày) ở những người tình nguyện không bị nhiễm dẫn đến tương tác hai phía. AUC, Cmax và Cmin ở trạng thái ổn định của efavirenz giảm 36%, 21% và 47%, tương ứng. AUC, Cmax và Cmin ở trạng thái ổn định của chất chuyển hóa epoxide carbamazepin có hoạt chất có hoạt tính không thay đổi. Nồng độ trong huyết tương của carbamazepin nên được theo dõi định kỳ. Không có dữ liệu về việc dùng đồng thời các liều cao hơn của efavirenz hoặc carbamazepin; vì thế, không có liều khuyến cáo và nên cần cân nhắc thay thế điều trị với thuốc chống co giật khác.
Các thuốc chống co giật khác: Không có sẵn dữ liệu về khả năng tương tác giữa thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) và phenytoin, phenobartial, hoặc các thuốc chống co giật khác mà là chất nền của isozym CYP450. Khi thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) được dùng đồng thời với những tác nhân này, có thể có sự giảm hoặc tăng nồng độ trong huyết tương của mỗi thuốc; Vì thế, nên tiến hành theo dõi nồng độ trong huyết tương định kỳ. Các nghiên cứu về tương tác đặc biệt không được thực hiện với thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) và vigabatrin hoặc gabapentin. Các tương tác có ý nghĩa lâm sàng sẽ không xảy ra vì vigabatrin và gabapentin được thải trừ riêng biệt ở dạng không thay đổi qua nước tiểu và sẽ không thể xảy ra cạnh tranh các enzyme chuyển hóa giống nhau và các con đường thải trừ giống efavirenz.
(4) Các tác nhân làm giảm lipid:
Việc dùng đồng thời thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir/Lamivudin/efavirenz) với chất ức chế men khử HMG-CoA như atorvastatin, pravastatin, hoặc simvastatin đã cho thấy làm giảm nồng độ trong huyết tương của statin ở những người tình nguyện không bị nhiễm. Nên theo dõi định kỳ nồng độ cholesteron. Có thể cần phải điều chỉnh liều của các statin.
(5) Các tương tác khác:
Thuốc kháng acid/famotidin: Cả các thuốc kháng acid nhôm/magnesi hydroxid lẫn famotidin đều không làm thay đổi sự hấp thu của efavirenz ở những người tình nguyện không bị nhiễm. Các dữ liệu này gợi ý rằng sự thay đổi pH dạ dày bởi các thuốc khác sẽ không thể ảnh hưởng đến sự hấp thu của efavirenz.
Các thuốc tránh thai đường uống: Chỉ có thành phần ethinyloestradiol của các thuốc tránh thai đường uống được nghiên cứu. AUC sau khi dùng liều duy nhất ethinyloestradiol, tăng 37% sau nhiều liều efavirenz. Sự thay đổi không có ý nghĩa được quan sát ở Cmax của ethinyloestradiol. Ý nghĩa lâm sàng của những tác động này không được biết. Không có sự ảnh hưởng của liều duy nhất ethinyloestradoil lên Cmax hoặc AUC của efavirenz. Vì khả năng tương tác của efavirenz với các thuốc tránh thai đường uống không được mô tả đầy đủ, nên phải dùng một phương pháp tránh thai màng ngăn đáng tin cậy kèm với thuốc tránh thai đường uống.
Methadon: Trong một nghiên cứu ở những bệnh nhân HIV là người nghiện tiêm chích ma túy, dùng đồng thời efavirenz với methadon làm giảm nồng độ trong huyết tương của methadon và dẫn đến các dấu hiệu cai nghiện thuốc phiện. Liều methadon phải được tăng trung bình 22% để làm giảm bớt hội chứng cai. Bệnh nhân nên được theo dõi các dấu hiệu cai nghiện và liều methadon cần được tăng để làm giảm bớt hội chứng cai.
Dược thảo St.John’wort (Hypericum perforatum): Nồng độ trong huyết tương của efavirenz có thể bị giảm khi dùng đồng thời thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz) với các chế phẩm thảo dược St. John’wort (Hypericum perforatum). Điều này là do sự cảm ứng của các enzym chuyển hóa thuốc và/ hoặc vận chuyển protein bởi St. John’s wort. Các chế phẩm thảo dược chứa St. John’s wort không được dùng đồng thời với thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz). Nếu một bệnh nhân đang dùng St. John’s wort, nên ngưng St. John’s wort, kiểm tra mật độ virus và nếu có thể kiểm tra luôn nồng độ của efavirenz. Nồng độ của efavirenz có thể tăng khi ngưng St. John’s wort và liều của efavirenz có thể cần được điều chỉnh. Tác động gây ra của St. John’s wort có thể vẫn còn tồn tại ít nhất 2 tuần sau khi ngưng điều trị.
Các thuốc chống trầm cảm: Không có những ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng lên các thông số dược động học khi paroxetin và thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz) được dùng đồng thời. Không cần điều chỉnh liều cho efavirenz hoặc cho paroxetin khi những thuốc này được dùng đồng thời. Sertralin, một chất nền của CYP3A4, không làm thay đổi có ý nghĩa dược động học của efavirenz. Thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz) làm giảm Cmax, C24 và AUC của sertralin từ 28,6 – 46,3%. Liều của sertralin nên được tăng theo đáp ứng lâm sàng.
Cetirizin: Không cần điều chỉnh liều cho efavirenz hoặc cho cetirizin khi thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/ lamivudin/efavirenz) được dùng đồng thời với cetirizin.
Lorazepam: Thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz) làm tăng Cmax và AUC của lorazepam 16,3% và 7,3% tương ứng. Những thay đổi này không được xem xét để biết có ý nghĩa lâm sàng hay không. Không cần thiết phải điều chỉnh liều.
Các thuốc chẹn kênh calci: Không cần thiết phải điều chỉnh liều efavirenz khi thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz) dùng đồng thời với diltiazem.
Không có sẵn các dữ liệu về khả năng tương tác của thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz) với các thuốc chẹn kênh calci khác mà là chất nền của enzym CYP3A4 (như verapamil, felodipin, nifedipin, nicardipin). Khi thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz) được dùng đồng thời với một trong những tác nhân này, có khả năng làm giảm nồng độ trong huyết tương của các thuốc chẹn kênh calci. Việc điều chỉnh liều nên được hướng dẫn theo đáp ứng lâm sàng (tham khảo tóm tắt đặc tính sản phẩm của các thuốc chẹn kênh calci).
4.9 Quá liều và xử trí:
Đã ghi nhận một số bệnh nhân chẳng may uống efavirenz 600 mg, 2 lần mỗi ngày đã tăng các triệu chứng hệ thần kinh. Một bệnh nhân bị co cơ không tùy ý.
Nếu quá liều xảy ra bệnh nhân phải được theo dõi các dấu hiệu ngộ độc và được áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ chuẩn khi cần thiết.
Có thể cho bệnh nhân uống than hoạt tính để hỗ trợ loại bỏ efavirenz chưa được hấp thu. Không có thuốc giải độc đặc hiệu khi dùng quá liều efavirenz. Do efavirenz được gắn kết cao với protein, nên thẩm tách không thể loại bỏ được lượng thuốc đáng kể từ máu.
Tenofovir có thể được loại bỏ bằng sự thẩm phân máu; độ thanh thải thẩm phân máu trung bình của tenofovir là 134ml/phút. Sự thải trừ của tenofovir bởi sự thẩm phân màng bụng chưa được nghiên cứu. Vì lamivudin có thể được thẩm tách, sự thẩm phân máu liên tục có thể được dùng trong điều trị quá liều, mặc dù điều này chưa được nghiên cứu.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc:
5.1. Dược lực học:
Tenofovir disoproxil fumarat là muối fumarat của tiền dược tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil được hấp thu và chuyển hóa thành dạng hoạt tính tenofovir, mà là một đồng đẳng nucleosid monophosphat (nucleotid). Sau đó tenofovir được chuyển thành chất chuyển hóa có hoạt tính tenofovir diphosphat, bởi các emzym tế bào thông qua hai phản ứng phosphoryl hóa trong cả tế bào không hoạt động tích cực và tế bào T đã hoạt hóa. Tenofovir diphosphat có thời gian bán thải là 10 giờ trong các tế bào đã hoạt hóa và 50 giờ trong các tế bào bạch cầu đơn nhân trong máu ngoại vi không hoạt động tích cực.
Tenofovir diphosphat ức chế polymerase virus bởi sự cạnh tranh gắn kết trực tiếp với chất nền tự nhiên deoxyribonucleotid và, sau khi hợp nhất vào DNA, bởi sự kết thúc chuỗi DNA. Tenofovir diphosphat là một chất ức chế yếu các polymerase tế bào α, β, và γ, với hằng số ức chế động học (Ki) mà cao hơn gấp 200 lần so với DNA polymerase của tế bào α người (5,2 μmol/l) và cao hơn gấp 3000 lần so với DNA polymerase của tế bào β và γ người (81,7 và 59,5 μmol/l, tương ứng) hơn Ki của enzym sao chép ngược HIV-1 (0,02 μmol/l). Ở nồng độ lên đến 300 μmol/l, tenofovir cho thấy không ảnh hưởng trên sự tổng hợp của DNA ty lạp thể hoặc sự sản xuất acid lactic trong thử nghiệm in vitro.
Lamivudin là một đồng đẳng nucleosid mà có hoạt tính chống lại virút gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) và virus viêm gan B (HBV). Nó được chuyển hóa trong tế bào thành một chất có hoạt tính, lamivudin 5’-triphosphat. Phương thức hoạt động chính của nó như là chất kết thúc chuỗi sao chép ngược của virus.
Efavirenz là một chất ức chế sao chép ngược non-nucleosid (NNRTI) của HIV-1. Efavirenz là một chất ức chế không cạnh tranh enzym sao chép ngược của HIV-1 và không ức chế có ý nghĩa enzym sao chép ngược của HIV-2 hoặc DNA polymerase của tế bào (α, β, γ hoặc δ).
Hoạt động kháng virus:
Tenofovir có hoạt tính kháng virus in vitro chống lại retrovirus và hepadnavirus.
Nồng độ yêu cầu của tenofovir để ức chế 50% (IC50) chủng HIV-1 IIIB cận lâm sàng loại hoang dại là 1-6 μmol/l trong các dòng tế bào dạng bạch huyết và là 1,1 μmol/l đối với các chủng phân lập HIV-1 nhóm dưới B trong các tế bào bạch cầu đơn nhân trong máu ngoại vi. Tenofovir cũng có hoạt tính chống lại HIV-1 nhóm A, C, D, E, F, G, và O và chống lại HIV BaL trong các tế bào bạch cầu đơn nhân to/ đại thực bào nguyên phát. Tenofovir chỉ ra có hoạt tính trên in vitro chống lại HIV-2, với IC50 là 4,9 nmol/l trong các tế bào MT-4 và chống lại virút viêm gan B với IC50 là 1,1 μmol/l trong các tế bào HepG2 2.2.15.
Hoạt tính của tenofovir vẫn duy trì trong giới hạn gấp 2 lần IC50 loại hoang dại chống lại HIV-1 tái tổ hợp đề kháng didanosin (L74V), đề kháng zalcitabin (T69D), và đột biến (phức hợp Q151M) đề kháng thuốc đa nueleosid. Hoạt tính của tenofovir chống lại các chủng HIV-1 với các đột biến liên hợp với zidovudin xuất hiện tùy thuộc vào loại và số lượng các đột biến đề kháng này. Với sự có mặt của đột biến T215Y, đã quan sát thấy IC50 tăng gấp 2 lần. Trong 10 mẫu có đa đột biến liên hợp với zidovudin (trung bình 3,4), đã quan sát thấy IC50 tăng trung bình gấp 3,7 lần (thay đổi từ 0,8 đến 8,4).
Lamivudin được chuyển hóa trong tế bào thành một chất có hoạt tính, lamivudin 5′-triphosphat. Triphosphat có hoạt tính ức chế chọn lọc chống lại sự sao chép của HIV-1và HIV-2 trên in vitro; nó cũng có hoạt tính chống lại các chủng phân lập lâm sàng của HIV kháng zidovudin. Lamivudin trong kết hợp với zidovudin có hoạt tính hiệp lực kháng HIV chống lại các chủng phân lập lâm sàng trong nuôi cấy tế bào.
Nồng độ tự do của efavirenz yêu cầu để ức chế 90 – 95% loại hoang dại hoặc phân lập lâm sàng và cận lâm sàng kháng zidovudin trên in vitro thay đổi từ 0,46 – 6,8 nM trong các dòng tế bào u nguyên bào lympho, các tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMCs) và sự nuôi cấy đại thực bào/bạch cầu đơn nhân to.
Kháng thuốc:
HIV-1 đề kháng đa nucleosid với sự gắn đôi T69S đã làm giảm tính nhạy cảm đối với tenofovir (IC50 lớn hơn 10 lần). Tenofovir đã chỉ ra hoạt tính chống lại HIV-1 kháng thuốc ức chế men sao chép ngược non-nucleosid với các đột biến K103N hoặc Y181C. Sự kháng thuốc chéo với các đột biến gây kháng thuốc với ức chế protease là không thể ra xảy ra do các enzyme đích của virút khác nhau.
Các chủng HIV-1 có tính nhạy cảm giảm 3-4 lần đối với tenofovir và đột biến K65R trong sao chép ngược đã được ghi nhận trên in vitro. Đột biến K65R trong sao chép ngược cũng có thể được ghi nhận bởi zalcitabin, didanosin, và abacavir, và gây giảm tính nhạy cảm đối với zalcitabin, didanosin, abacavir, và lamivudin (14, 4, 3, và 25 lần, tương ứng). Tenofovir disoproxil fumarat nên tránh dùng ở những bệnh nhân đã từng dùng kháng retrovirus với chủng đột biến K65R.
Sự đề kháng HIV-1 đối với lamivudin là do sự thay đổi amino acid M184V gần vị trí hoạt động của sự sao chép ngược của virút. Biến thể này xuất hiện cả trên in vitro và bệnh nhân nhiễm HIV-1 được điều trị với thuốc kháng retrovirus có chứa lamivudin.
Sự đột biến M184V làm giảm tính nhạy cảm với lamivudin và làm giảm công suất sao chép của virút trên ở in vitro. Trong các nghiên cứu in vitro cho thấy các chủng phân lập virút kháng zidovudin có thể trở nên nhạy cảm với zidovudin khi chúng đề kháng đồng thời với lamivudin. Tuy nhiên, sự liên quan của những phát hiện này trên lâm sàng chưa được xác định rõ.
Hoạt tính của efavirenz trong nuôi cấy tế bào chống lại các biến thể virút với sự thay thế amino acid ở các vị trí 48, 108, 179, 181 hoặc 236 trong sao chép ngược hoặc các biến thể với sự thay thế amino acid trong protease thì tương tự với các chủng virút dại. Sự thay thế đơn điểm mà dẫn đến sự đề kháng cao nhất với efavirenz trong nuôi cấy tế bao tương tự với sự thay đổi leucin thành isoleucin ở vị trí 100 (L1001, để kháng 17-22 lần) và lysin thành asparagin ở vị trí 103 (K103N, đề kháng 18-33 lần). Giảm hơn 100 lần tính nhạy cảm chống lại các biến thể HIV mang K103N đã được quan sát, thêm vào đó còn có sự thay thế amino acid khác trong sao chép ngược.
K103N là sự thay thế trong sao chép ngược thường gặp nhất trong phân lập virút từ các bệnh nhân mà từng hồi phục có ý nghĩa trong việc tải virút trong các nghiên cứu của efavirenz trong kết hợp với indinavir hoặc zidovudin + lamivudin. Đột biến này quan sát thấy ở 90% bệnh nhân dùng efavirenz có sự thất bại về virút học. Sự thay thế ở các vị trí sao chép ngược 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 hoặc 225 cũng đã quan sát thấy, nhưng tần số thấp hơn, và thường kết hợp với K103N. Mô hình thay thế amino acid trong sao chép ngược kết hợp với sự đề kháng với efavirenz là không phụ thuộc vào các thuốc kháng virút khác được dùng trong kết hợp với efavirenz.
Đề kháng chéo:
Sự đề kháng chéo mang lại bởi sao chép ngược M184V bị hạn chế trong phạm vi các tác nhân kháng retrovirus ức chế nucleoside. Zidovudin và stavudin duy trì hoạt tính kháng retrovirus chống lại HIV-1 đề kháng lamivudin. Abacavir duy trì hoạt tính kháng retrovirus chống lại HIV-1 chỉ chứa đột biến M184V đề kháng lamivudine. Đột biến sao chép ngược M184V làm giảm ít hơn 4 lần sự nhạy cảm đối với đidanosin và zalcitabin; ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này chưa được biết. Các thử nghiệm nhạy cảm in vitro không được chuẩn hóa và kết quả có thể thay đổi theo các yếu tố phương pháp học.
Đề kháng chéo đối với efavirenz, nevirapin và delavirdin trong nuôi cấy tế bào cho thấy thay thế K103N làm giảm tính nhạy cảm đối với 3 NNRTI, 2 trong 3 chủng phân lập từ lâm sàng đề kháng với delavirdin đã kiểm tra thì để kháng chéo với efavirenz và đã chứa sự thay thế K103N. Một phần ba chủng phân lập mà mang sự thay thế ở vị trí 236 trên sao chép ngược thì không đề kháng chéo với efavirenz.
Sự phân lập virút phục hồi từ các tế bào đơn nhân máu ngoại vi của những bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng mà đã chỉ ra chứng cứ thất bại điều trị (sự phục hồi tải lượng virút) đã được đánh giá tính nhạy cảm đối với các NNRTI. 13 phân lập đã mô tả trước đó là đề kháng với efavirenz thì cũng đề kháng với nevirapin và delavirdin. 5 trong số 13 phân lập đề kháng với NNRTI này nhận thấy có K103N hoặc có sự thay thế valin thành isoleucin ở vị trí 108 (V1081) trong enzym sao chép ngược. 3 trong số những phân lập thất bại điều trị với efavirenz vẫn duy trì sự nhạy cảm với efavirenz trong nuôi cấy tế bào và cũng nhạy cảm với nevirapin và delavirdin.
Khả năng đề kháng chéo giữa efavirenz và các PI là thấp do các đích của enzyme khác nhau. Khả năng đề kháng chéo giữa efavirenz và các NRTI là thấp do các vị trí gắn kết trên đích và cơ chế hoạt động khác nhau.
Cơ chế tác dụng:
Tenofovir disoproxil fumarat là muối fumarat của tiền dược tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil được hấp thu và chuyển hóa thành dạng hoạt tính tenofovir, mà là một đồng đẳng nucleosid monophosphat (nucleotid). Sau đó tenofovir được chuyển thành chất chuyển hóa có hoạt tính tenofovir diphosphat, bởi các emzym tế bào thông qua hai phản ứng phosphoryl hóa trong cả tế bào không hoạt động tích cực và tế bào T đã hoạt hóa. Tenofovir diphosphat có thời gian bán thải là 10 giờ trong các tế bào đã hoạt hóa và 50 giờ trong các tế bào bạch cầu đơn nhân trong máu ngoại vi không hoạt động tích cực.
Tenofovir diphosphat ức chế polymerase virus bởi sự cạnh tranh gắn kết trực tiếp với chất nền tự nhiên deoxyribonucleotid và, sau khi hợp nhất vào DNA, bởi sự kết thúc chuỗi DNA. Tenofovir diphosphat là một chất ức chế yếu các polymerase tế bào α, β, và γ, với hằng số ức chế động học (Ki) mà cao hơn gấp 200 lần so với DNA polymerase của tế bào α người (5,2 μmol/l) và cao hơn gấp 3000 lần so với DNA polymerase của tế bào β và γ người (81,7 và 59,5 μmol/l, tương ứng) hơn Ki của enzym sao chép ngược HIV-1 (0,02 μmol/l). Ở nồng độ lên đến 300 μmol/l, tenofovir cho thấy không ảnh hưởng trên sự tổng hợp của DNA ty lạp thể hoặc sự sản xuất acid lactic trong thử nghiệm in vitro.
Lamivudin là một đồng đẳng nucleosid mà có hoạt tính chống lại virút gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) và virus viêm gan B (HBV). Nó được chuyển hóa trong tế bào thành một chất có hoạt tính, lamivudin 5’-triphosphat. Phương thức hoạt động chính của nó như là chất kết thúc chuỗi sao chép ngược của virus.
Efavirenz là một chất ức chế sao chép ngược non-nucleosid (NNRTI) của HIV-1. Efavirenz là một chất ức chế không cạnh tranh enzym sao chép ngược của HIV-1 và không ức chế có ý nghĩa enzym sao chép ngược của HIV-2 hoặc DNA polymerase của tế bào (α, β, γ hoặc δ).
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Viên kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz) có liệu pháp điều trị tương đương với dạng thuốc riêng lẻ.
Hấp thu
Sau khi dùng đường uống tenofovir disoproxil fumarat ở những bệnh nhân nhiễm HIV, tenofovir disoproxil fumarat được hấp thu nhanh và được chuyển hóa thành tenofovir. Tenofovir được chuyển hóa trong tế bào thành tenofovir monophosphat và thành phần có hoạt tính tenofovir diphosphat.
Dùng các liều đa của tenofovir disoproxil fumarat cùng với bữa ăn ở những bệnh nhân nhiễm HIV dẫn đến các giá trị trung bình của Cmax (%CV), AUC0-∞ (%CV), và Cmin (%CV) của tenofovir là 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng-hr/ml và 64,4 (39,4%) ng/ml, tương ứng. Nồng độ tối đa của tenofovir trong huyết thanh được quan sát trong vòng 1 giờ khi dùng trong tình trạng đói và 2 giờ khi dùng với thức ăn. Sinh khả dụng đường uống của tenofovir từ tenofovir disoproxil fumarat ở những bệnh nhân nhịn đói khoảng 25%. Dùng tenofovir disoproxil fumarat với bữa ăn có lượng chất béo cao làm tăng sinh khả dụng đường uống, với sự tăng AUC khoảng 40% và Cmax khoảng 14%. Sau liều đầu tiên của tenofovir disoproxil fumarat ở những bệnh nhân đã ăn, Cmax trung bình trong huyết thanh thay đổi từ 213 – 375 ng/ml. Tuy nhiên, dùng tenofovir disoproxil fumarat với bữa ăn nhẹ không có sự ảnh hưởng có ý nghĩa trên được động học của tenofovir.
Lamivudin được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, và sinh khả dụng đường uống ở người lớn bình thường từ 80-85%. Sau khi uống, thời gian trung bình (tmax) để đạt nồng độ tối đa trong huyết thanh (Cmax) là khoảng l giờ. Dựa trên các dữ liệu từ một nghiên cứu ở những người tình nguyện khỏe mạnh, ở liều điều trị 150mg 2 lần mỗi ngày, Cmax (% CV) và Cmin (%CV) ở trạng thái ổn định trung bình của lamivudin trong huyết tương là 1,2 µg/ml (24%) và 0,09 µg/ml (27%), tương ứng. AUC (%CV) trung bình đối với khoảng cách liều 12 giờ là 4,7 µg.h/ml (18%). Ở liều điều trị 300mg một lần mỗi ngày, Cmax (%CV), Cmin (%CV) và AUC 24 giờ (%CV) ở trạng thái ổn định trung bình là 2 µg/ml (26%), 0,04 µg/ml (34%) và 8,9 µg.h/ml (21%), tương ứng.
Dùng đồng thời lamivudin với thức ăn dẫn đến việc làm chậm tmax và Cmax thấp hơn (giảm 47 %). Tuy nhiên, mức độ lamivudin được hấp thu không bị ảnh hưởng (dựa trên AUC).
Dùng đồng thời lamivudin với zidovudin làm tăng sự phơi nhiễm của zidovudine 13% và nồng độ đỉnh trong huyết tương tăng 28%. Điều này không được xem xét là có ý nghĩa hay không đổi với sự an toàn của bệnh nhân và vì thế không cần thiết phải điều chỉnh liều.
Nồng độ đỉnh huyết tương của efavirenz là 1,6 – 9,1 µM đạt được 5 giờ sau khi uống liều duy nhất 100 mg – 1600 mg ở những người tình nguyện không bị nhiễm. Sự tăng Cmax và AUC liên quan đến liều được thấy ở các liều lên đến 1600 mg; sự tăng thì ít hơn sự hấp thu bị giảm tương ứng ở những liều cao hơn. Thời gian để nồng độ đỉnh trong huyết tương (3-5 giờ) không thay đổi sau khi dùng đa liều và nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định là 6-7 ngày
Ở 35 bệnh nhân dùng efavirenz 600 mg một lần mỗi ngày, Cmax ở trạng thái ổn định là 12,9 ± 3,7 µM (29%) [Trung bình ± độ lệch chuẩn (hệ số dao động % C.V.)], Cmin ở trạng thái ổn định là 5,6 ± 3,2 µM (57%), và AUC là 184 ± 73 µM.h (40%).
Ảnh hưởng của thức ăn
Dùng tenofovir disoproxil fumarat với bữa ăn có lượng chất béo cao làm tăng sinh khả dụng đường uống, với sự tăng AUC khoảng 40% và Cmax khoảng 14%. Sau liều đầu tiên của tenofovir disoproxil fumarat ở những bệnh nhân đã ăn, Cmax trung bình trong huyết thanh thay đổi từ 213 – 375 ng/ml. Tuy nhiên, dùng tenofovir disoproxil fumarat với bữa ăn nhẹ không có sự ảnh hưởng có ý nghĩa trên dược động học của tenofovir.
Dùng đồng thời lamivudin với thức ăn dẫn đến việc làm chậm tmax và C max thấp hơn (giảm 47 %). Tuy nhiên, mức độ lamivudin được hấp thu không bị ảnh hưởng (dựa trên AUC).
AUC và Cmax của liều duy nhất 600 mg efavirenz (viên nén bao phim) ở những người tình nguyện không bị nhiễm tăng 28% (90% CI: 22-33%) và 79% (90% CI: 58-102%), tương ứng, khi được dùng cùng với bữa ăn có lượng chất béo cao, cân xứng với khi được dùngở tình trạng đói.
Nên uống thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) lúc bụng đói vì thức ăn có thể làm tăng nồng độ của efavirenz, điều này có thể làm tăng tần số xuất hiện các phản ứng phụ.
Phân bố
Sau khi uống, tenofovir được phân bố đến hầu hết các mô với nồng độ cao nhất ở thận, gan và lòng ruột (các nghiên cứu tiền lâm sàng). Trên in viro, mức độ gắn kết của tenofovir với protein huyết tương hoặc huyết thanh là dưới 0,7 và 7,2%, tương ứng, với nồng độ của tenofovir nằm trong khoảng từ 0,01 – 25 µg/ml.
Thời gian bán hủy của lamivudin là 5 – 7 giờ. Độ thanh thải toàn thân khoảng 0,32 l/h/kg, (với độ thanh thải qua thận là chủ yếu > 70 %) qua hệ vận chuyển cation hữu cơ.
Lamivudin có dược động học tuyến tính đối với khoảng liều trị liệu và có sự gắn kết hạn chế với protein albumin huyết tương (< l6 % – 36 % đối với albumin huyết thanh trong các nghiên cứu in vitro).
Các dữ liệu còn hạn chế cho thấy lamivudin thâm nhập vào hệ thần kinh trung ương và đến dịch não tủy (CSF). Ti lệ trung bình của nồng độ lamivudin trong dịch não tủy và trong huyết thanh sau khi uống 2-4 giờ là khoảng 0,12. Mức độ thâm nhập thật sự và mối quan hệ với hiệu quả lâm sàng chưa được biết.
Efavirenz gắn kết cao với protein huyết tương người (khoảng 99,5 – 99,75%), chủ yếu là albumin. Ở bệnh nhân nhiễm HIV-1 (n = 9) dùng 200 – 600 mg một lần mỗi ngày trong ít nhất một tháng, Nồng độ trong dịch não tủy thay đổi từ 0,26 – 1,19% (trung bình 0,69%) nồng độ trong huyết tương tương ứng. Phần này cao hơn khoảng 3 lần so với phần efavirenz trong huyết tương không gắn kết với protein.
Sự biến đổi sinh học
Trong các nghiên cứu in vitro đã xác định rằng cả tenofovir disoproxil fumarat lẫn tenofovir đều không phải là chất nền của hệ enzym CYP450. Hơn nữa, ở các nồng độ cao hơn (khoảng 300 lần), tenofovir đã không ức chế sự chuyển hóa thuốc trên in vitro gián tiếp qua bất kỳ đồng dạng nào của CYP450 người trong sự biến đổi sinh học thuốc (CYP3A4, CYP2Dó6, CYP2C9, CYP2E1, hoặc CYP1A1/2). Tenofovir disoproxil fumarat ở nồng độ 100 µmol/l đã không ảnh hưởng trên bất kỳ đồng dạng nào của CYP450, ngoại trừ CYP1A1/2, một lượng nhỏ (6%) nhưng sự giảm có ý nghĩa thống kê trong chuyển hóa chất nền CYP1A1/2 đã được ghi nhận. Dựa trên những dữ liệu này, không chắc rằng sự tương tác có ý nghĩa lâm sàng liên quan đến tenofovir disoproxil fumarat và các sản phẩm thuốc được chuyển hóa bởi CYP450 sẽ xảy ra.
Thời gian bán hủy của lamivudin triphosphat trong tế bào kéo dài (16 – 19 giờ) so với thời gian bán hủy của lamivudin trong huyết tương (5 – 7 giờ). Trong 60 người lớn tình nguyện khỏe mạnh, lamivudin 300 mg một lần mỗi ngày được chứng minh là có dược động học tương đương với lamivudin 150 mg hai lần mỗi ngày ở trạng thái ổn định đối với AUC24 và Cmax của triphosphat trong tế bào.
Lamivudin được thải trừ chủ yếu dạng không thay đổi bởi sự bài tiết qua thận. Khả năng xảy ra sự tương tác chuyển hóa của lamivudin với các thuốc khác là thấp do mức độ chuyển hóa qua gan nhỏ (5-10%) và sự gắn kết protein huyết tương thấp.
Các nghiên cứu ở người và các nghiên cứu in vitro dùng microsome gan người đã cho thấy efavirenz chủ yếu được chuyển hóa bởi hệ thống cytochrom P450 thành chất chuyển hóa hydroxyl với sự glucuronid hóa tiếp theo những chất chuyển hóa hydroxyl này. Các chất chuyển hóa này cơ bản không có hoạt tính chống lại HIV-1. Trong các nghiên cứu in vitro cho thấy CYP3A4 và CYP2B6 là những isozym chính chịu tránh nhiệm chuyển hóa efavirenz và nó ức chế các isozym P450 2C9, 2C19, và 3A4. Trong các nghiên cứu in vitro, efavirenz đã không ức chế CYP2E1 và chỉ ức chế CYP2D6 và CYP1A2 khi mà nồng độ của chúng vượt quá nồng độ có tác dụng lâm sàng.
Efavirenz đã cho thấy cảm ứng enzym P450, dẫn đến sự cảm ứng của các chất chuyển hóa. Ở những người tình nguyện không bị nhiễm HIV, các liều 200-400 mg chia nhiều lần mỗi ngày trong 10 ngày dẫn đến giảm mức độ tích tụ dự đoán (thấp hơn 22-42%) và thời gian bán hủy cuối cùng ngăn hơn 40-55 giờ (thời gian bán hủy của liều duy nhất là 52-76 giờ).
Thải trừ
Tenofovir được bài tiết chủ yếu qua thận bằng cả con đường lọc ở cầu thận và qua hệ thống vận chuyển chủ động ở ống thận, khoảng 70-80% liều dùng đường tĩnh mạch được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi. Độ thanh thải tổng cộng ước tính là khoảng 230 ml/h/kg (khoảng 300 ml/phút). Độ thanh thải của thận ước tính là khoảng 160 ml/h/kg (khoảng 210 ml/phut), tốc độ thanh thải tenofovir cao hơn nhiều so với tốc độ lọc ở cầu thận. Điều này chỉ ra rằng bài tiết chủ động qua ống thận đóng vai trò quan trọng trong việc thải trừ tenofovir. Thời gian bán hủy cuối cùng của tenofovir sau khi uống khoảng 12 – 18 giờ.
Sự tương tác với trimethoprim, một thành phần của co-trimoxazol, làm tăng 40% sự phơi nhiễm của lamivudin ở các liều trị liệu. Điều này không yêu cầu chỉnh liều trừ khi bệnh nhân cũng có suy thận. Việc dùng co-trimoxazole với lamivudin ở những bệnh nhân suy thận nên được đánh giá cẩn thận.
Efavirenz có thời gian bán hủy cuối cùng tương đối dài 52 – 76 giờ sau khi dùng liều duy nhất và 40-55 giờ sau khi dùng đa liều. Khoảng 14-34% liều được đánh dấu phóng xạ của efavirenz được tìm thấy trong nước tiểu và ít hơn 1% liều được bài tiết vào nước tiểu ở dạng efavirenz không thay đổi.
Trong nghiên cứu riêng biệt bệnh nhân bị suy gan nặng (Child Pugh Grade C), thời gian bán hủy của efavirenz nhiều gấp đôi chỉ ra mức độ tích tụ lớn hơn nhiều.
Giới, chủng tộc, tuổi
Các dữ liệu còn hạn chế về dược động học của tenofovir ở phụ nữ cho thấy không có sự ảnh hưởng nhiều của giới tính. Các nghiên cứu dược động học không được thực hiện ở trẻ em (dưới 18 tuổi) hoặc người lớn tuổi (trên 65 tuổi).
Dược động học của tenofovir không được nghiên cứu một cách cụ thể ở các nhóm dân tộc khác nhau.
Dược động học của efavirenz là tương tự nhau giữa nam và nữ và giữa các nhóm chủng tộc đã nghiên cứu. Mặc dù các dữ liệu hạn chế nhưng vẫn gợi ý cho thấy rằng các bệnh nhân châu Á và đảo Thái Bình Dương có thể có độ phơi nhiễm efavirenz cao hơn, nhưng sự dung nạp của efavirenz không ít hơn. Các nghiên cứu về dược động học không được nghiên cứu ở người già.
Suy thận
Các thông số được động học của tenofovir được xác định sau khi dùng liều duy nhất tenofovir disoproxil 245 mg cho 40 bệnh nhân không nhiễm HIV có các mức độ suy thận khác nhau được xác định theo độ thanh thải creatinin (CrCl) (chức năng thận bình thường khi CrCl > 80 ml/phút; suy thận nhẹ khi CrCl = 50-79 ml/phút; suy thận trung bình khi CrCl = 30-49 m1/phút và suy thận nặng khi CrCl = 10-29 ml/ phút). Khi so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, độ phơi nhiễm trung bình của tenofovir (%CV) tăng từ 2185 (12%) ng-h/ml ở những bệnh nhân có CrCl > 80 ml/phút đến 3064 (30%) ng-h/ml, 6009 (42%) ng-h/ml và 15985 (45%) ng-h/ml tương ứng ở những bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình và nặng. Sự khuyến cáo liều ở những bệnh nhân suy thận với khoảng cách liều tăng có thể dẫn đến nồng độ đỉnh trong huyết tương cao hơn và nồng độ Cmin thấp hơn ở những bệnh nhân suy thận so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Sự liên quan của vấn đề này trên lâm sàng chưa được biết.
Ở những bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) (CrCl < 10 ml/phút) đang yêu cầu thẩm phân máu, về căn bản nồng độ tenofovir thẩm tách tăng trên 48 giờ đạt được Cmax trung bình là 1032 ng/ml và AUC0-48h trung bình là 42857 ng-h/ml.
Khoảng cách liều của tenofovir disoproxil 245 mg (như là fumarat) được khuyến cáo giảm nhẹ ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 50 ml/phút hoặc ở những bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối và yêu cầu thẩm tách.
Dược động học của tenofovir ở những bệnh nhân không thẩm phân máu có độ thanh thải creatinin < 10 ml/phút và ở những bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối được kiểm soát bằng thẩm phân màng bụng hoặc các hình thức khác của thẩm phân không được nghiên cứu.
Suy gan
Liều duy nhất 245 mg tenofovir disoproxil được dùng cho những bệnh nhân không nhiễm HIV có các mức độ suy gan khác nhau được xác định theo sự phân loại Child-Pugh-Turcotte (CPT). Dược động học của tenofovir về cơ bản không bị thay đổi ở những bệnh nhân suy gan gợi ý cho thấy rằng không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân này. Giá trị Cmax trung bình (%CV) và AUC0-∞ trung bình (%CV) là 223 (34,8%) ng/ml và 2,050 (50,8%) ng-h/ml, tương ứng, ở những bệnh nhân bình thường so với 289 (46%) ng/ml và 2,310 (43,5%) ng-h/ml ở những bệnh nhân suy gan trung bình, và 305 (24,8%) ng/ml và 2,740 (44%) ng-h/ml ở những bệnh nhân suy gan nặng.
Dược động học trong tế bào
Trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi người không tăng sinh (PBMCs), thời gian bản hủy của tenofovir diphosphat khoảng 50 giờ, trong khi thời gian bán hủy trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi không tăng sinh được kích thích bởi ngưng kết tố hồng cầu thực vật chỉ khoảng 10 giờ.
5.3. Hiệu quả lâm sàng:
Hiệu quả của tenofovir disoproxil fumarat ở những người lớn bị nhiễm HIV-1 đã từng và chưa từng điều trị với tenofovir đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng 48 tuần ở những người lớn bị nhiễm HIV-1 đã từng điều trị với tenofovir.
Trong nghiên cứu GS-99-907, 550 bệnh nhân đã từng điều trị được điều trị với giả dược hoặc tenofovir disoproxil 245 mg (như là fumarat) trong 24 tuần. Số lượng tế bào CD4 trung bình là 427 tế bào/mm3, RNA HIV-1 trong huyết tương trung bình là 3,4 log10 bản sao/ml (78% bệnh nhân có sức tải virút là nhỏ hơn 5000 bản sao/ml) và thời gian điều trị HIV trước đó trung bình là 5,4 năm.
Phân tích cấu trúc di truyền HIV phân lập từ 253 bệnh nhân đã cho thấy rằng 94% bệnh nhân có các đột biến kháng HIV-1 kèm với các thuốc ức chế sao chép ngược nucleosid, 58% bệnh nhân có các đột biến kèm với các thuốc ức chế protease và 48% bệnh nhân có các đột biến kèm với các thuốc ức chế sao chép ngược non-nucleosid.
Ở tuần 24, sự thay đổi trung bình từ vạch ranh giới trong nồng độ RNA HIV-1 huyết tương log10 (DAVG24) là -0,03 log10 bản sao/ml và -0,61 log10 bản sao/ml đối với những người nhận giả dược và tenofovir đisoproxil 245 mg (như là fumarat) (p < 0,0001). Những bệnh nhân mà HIV có 3 hay nhiều hơn các đột biến kết hợp đồng đẳng thymidin (TAMs) mà kể cả đột biến enzym sao chép ngược hoặc M41L hoặc L210W đã cho thấy giảm tính nhạy cảm với trị liệu tenofovir disoproxil 245 mg (như là fumarat). Sự đáp ứng virút học về cơ bản bị giảm ở những bệnh nhân có các chủng virút kháng phenotip zidovudin hơn 10 lần. Đáp ứng chống virút của tenofovir disoproxil fumarat thì bền thông qua 48 tuần (DAVG48 là -0,57 log10 bản sao/ml, tỉ lệ bệnh nhân có RNA HIV-1 dưới 400 hoặc 50 bản sao/ml là 41% và 18% tương ứng). 8 bệnh nhân (2%) điều trị với tenofovir disoproxil 245 mg (như là fumarat) đã biểu lộ đột biến K65R trong vòng 48 tuần đầu.
Nghiên cứu có kiểm soát hoạt tính, mù đôi, 144 tuần GS-99-903 đã đánh giá hiệu quả và tính an toàn của tenofovir đisoproxil 245 mg (như là fumarat) so với stavudin khi được dùng kết hợp với lamivudin và efavirenz ở những bệnh nhân nhiễm HIV-l chưa từng trị liệu kháng retrovirus. Số lượng tế bào CD4 trung bình là 279 tế bào/mm3, RNA HIV-1 huyết tương trung bình là 4,91 log10 bản sao/ml, 19% số bệnh nhân nhiễm HIV- có triệu chứng và 18% số bệnh nhân bị AIDS. Các bệnh nhân được xếp thành tầng theo RNA HIV-1 và số lượng CD4. 43% số bệnh nhân có tải lượng virút lớn hơn 100.000 bản sao/ml và 39% số bệnh nhân có số lượng tế bào CD4 nhỏ hơn 200 tế bào/ml.
Thay đổi trung bình từ vạch ranh giới đối với RNA HIV-I và số lượng CD4 trong 48 tuần điều trị thì tương tự cả ở 2 nhóm điểu trị (-3,09 và -3,09 log10 bản sao/ml; +169 và 167 tế bào/mm3 ở các nhóm điều trị bằng tenofovir disoproxil 245 mg (như là fumarat) và stavudin, tương ứng).
Ở 144 tuần điều trị, thay đổi trung bình từ vạch ranh giới vẫn duy trì tương tự cả ở 2 nhóm điều trị (-3,07 và -3,03 log10 bản sao/ml; +263 và +283 tế bào/mm3 ở các nhóm điều trị bằng tenofovir disoproxil 245 mg (như là fumarat) và stavudin, tương ứng). Một đáp ứng kiên định đối với điều trị bằng tenofovir disoproxil 245 mg (như là fumarat) đã được quan sát bất kể vạch ranh giới RNA HIV-1 RNA và số lượng CD4.
Đột biến K65R đã xảy ở một tỉ lệ phần trăm số bệnh nhân nhóm tenofovir disoproxil fumarat hơi cao hơn nhóm kiểm soát hoạt tính (2,7% so với 0,7%). Sự đề kháng với efavirenz hoặc với lamivudin hoặc là đến trước hoặc là trùng khớp với sự phát triển của K65R trong tất cả các trường hợp. 8 bệnh nhân bị HIV mà thể hiện K65R trong nhánh tenofovir disoproxil 245 mg (như là fumarate), 7 trong số 8 bệnh nhân này đã xảy ra trong suốt 48 tuần đầu điều trị và một bệnh nhân cuối cùng xảy ra ở tuần 96. Không quan sát thấy có sự phát triển thêm nữa của K65R đến tuần thứ 144. Từ cả phép phân tích genotip và phenotip cho thấy không có chứng cứ cho các con đường khác của sự đề kháng tenofovir.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, lamivudin trong kết hợp với zidovudin đã làm giảm tải lượng virút HIV-1 và tăng số lượng tế bào CD4. Các dữ liệu lâm sàng cho thấy lamivudin trong kết hợp với zidovudin, làm giảm có ý nghĩa nguy cơ phát triển bệnh và tử vong.
Chứng cứ từ các nghiên cứu lâm sàng cho thấy lamivudin cộng với zidovudin làm chậm sự đề kháng với zidovudin phân lập ở các cá nhân không trị liệu kháng retrovirus trước đó.
Lamivudin được dùng rộng rãi như một thành phần trong trị liệu kết hợp kháng retrovirus với các tác nhân kháng retrovirus khác cùng nhóm (các NRTI) hoặc khác nhóm (các PI, các chất ức chế sao chép ngược không nucleosid).
Trị liệu kháng retrovirus đa thuốc chứa lamivudin đã cho thấy có hiệu quả ở những bệnh nhân chưa từng dùng kháng retrovirus trước đó cũng như những bệnh nhân hiện tại mang virút chứa đột biến M184V.
Mối quan hệ giữa sự nhạy cảm của HIV đối với lamivudin trên in vitro và sự đáp ứng lâm sàng đối với trị liệu chứa lamivudin vẫn còn đang nghiên cứu.
Lamivudin ở liều 100 mg một lần mỗi ngày cũng chỉ ra có hiệu quả trong điều trị người lớn nhiễm viêm gan siêu vi B (HBV) mãn tính (chi tiết của các nghiên cứu lâm sàng, vui lòng xem thông tin kê toa của Zeffix). Tuy nhiên, để điều trị nhiễm HIV, chỉ cần liều lamivudin 300 mg mỗi ngày (trong kết hợp với các tác nhân kháng retrovirus khác) cũng chỉ ra có hiệu quả.
Lamivudin không được nghiên cứu một cách cụ thể ở bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV và HBV.
Một nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh sự không thua kém giữa các chế độ lamivudin một lần mỗi ngày (300 mg, một lần mỗi ngày) và lamivudin hai lần mỗi ngày (300 mg, 2 lần mỗi ngày).
Những kết quả này đạt được trong nhóm bệnh nhân chưa từng điều trị bao giờ với thuốc kháng retrovirus, chủ yếu gồm các bệnh nhân nhiễm HIV không triệu chứng.
Efavirenz không được nghiên cứu trong các nghiên cứu có kiểm soát ở những bệnh nhân bị HIV trước đó, cụ thể là ở các bệnh nhân có số lượng CD4 < 50 tế bào/mm3, hoặc ở những bệnh nhân đã từng điều trị với PI hoặc NNRTI. Kinh nghiệm lâm sàng trong các nghiên cứu có kiểm soát với các thuốc kết hợp kể cả didanosin hoặc zalcitabin còn hạn chế.
2 nghiên cứu có kiểm soát (006 và ACTG 364) kéo dài khoảng 1 năm với efavirenz trong kết hợp với các NRTI và/ hoặc các PI, đã cho thấy giảm tải lượng virút dưới ngưỡng phát hiện và tăng lượng tế bào lympho CD4 ở những bệnh nhân nhiễm HIV đã từng điều trị với NRTI và những bệnh nhân chưa từng điều trị với liệu pháp kháng retrovirus. Nghiên cứu 020 trên 24 tuần đã chỉ ra hoạt tính tương tự ở những bệnh nhân đã từng điều trị với NRTI. Ở những nghiên cứu này liều của efavirenz là 600 mg một lần mỗi ngày; liều của indinavir là 1000 mg mỗi 8 giờ khi được dùng cùng với efavirenz và 800 mg mỗi 8 giờ khi được dùng không có efavirenz. Liều của nelfinavir là 750 mg, 3 lần mỗi ngày. Liều chuẩn của các NRTI mỗi 12 giờ được dùng trong mỗi nghiên cứu này.
5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Tá dược: Cellulose vi tinh thể, natri croscarmellose, hydroxypropyl cellulose, natri lauryl sulfat, natri clorid, magnesi stearat, lactose monohydrat
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
HDSD Thuốc Tenofovir Disoproxil Fumarate, Lamivudine and Efavirenz Tablets 300mg/300mg/600mg do Mylan Laboratories Limited. sản xuất (2015).
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
