Thông tin chung của thuốc kết hợp Efavirenz + Lamivudine + Tenofovir

Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc kết hợp Efavirenz + Lamivudine + Tenofovir (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Efavirenz + Lamivudine + Tenofovir

Phân loại: Thuốc kháng virus. Dạng kết hợp

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): J05AR11.

Biệt dược gốc:

Thuốc Generic: Eltvir, Efatrio, Agifovir-F, ARVDHT, Efavirenz 600 mg, Lamivudin 300 mg and Tenofovir Disoproxil Fumarat 300 mg Tablets (Macleods), Lechivi, Tenofadin, Vonaday, Trioday Tablets, Avonza, Tenofovir Disoproxil Fumarate- Lamivudine and Efavirenz Tablets 300mg/300mg/600mg (MYLAN), Relvir, Alpha – ARV,

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén hoặc viên nén bao phim, mỗi viên chứa: Tenofovir disoproxil fumarat 300mg tương đương Tenofovir disoproxil 245mg; Lamivudin 300mg; Efavirenz 600mg hoặc 400mg.

Hình ảnh minh họa:

EFATRIO
Mỗi viên nén bao phim có chứa:
Tenofovir	………………………….	300 mg
Lamivudine	………………………….	300 mg
Efavirenz	………………………….	600 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Efavirenz + Lamivudine + Tenofovir được chỉ định điều trị nhiễm HIV-1 ở người lớn và thanh thiếu niên (từ 12 tuổi và cân nặng ≥ 40 kg) có sự ức chế virus đạt đến mật độ RNA HIV-1 < 50 copies/ml khi dùng liệu pháp kháng retrovirus phối hợp trong hơn 3 tháng. Bệnh nhân phải chưa bị thất bại trong bất kỳ liệu pháp kháng retrovirus nào trước đó. Việc lựa chọn Efavirenz + Lamivudine + Tenofovir để điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV-1 đã dùng liệu pháp kháng retrovirus nên dựa trên phép thử đề kháng virus và/hoặc tiền sử điều trị của từng bệnh nhân.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Thuốc dùng đường uống. Nên uống thuốc xa bữa ăn, tốt nhất vào buổi tối trước khi đi ngủ để giảm các phản ứng phụ của efavirenz trên hệ thần kinh trung ương.

Liều dùng:

Người lớn và thanh thiếu niên (từ 12 tuổi và cân nặng ≥ 40 kg): 1 viên x 1 lần/ngày.

*Nhóm bệnh nhân đặc biệt:

Trẻ em dưới 12 tuổi: Không khuyến cáo.

Người cao tuổi: Không có sẵn dữ liệu để đưa ra liều khuyến cáo cho những bệnh nhân trên 65 tuổi, vì vậy nên thận trọng khi dùng thuốc này cho người cao tuổi.

Người suy thận: Viên kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz 300mg/300mg/600mg) không phù hợp dùng cho bệnh nhân suy thận mức độ trung bình đến nặng (độ thanh thải creatinin < 50ml/phút).

Người suy gan: Dược động học của Efavirenz + Lamivudine + Tenofovir chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy gan. Bệnh nhân phải được theo dõi cẩn thận các phản ứng phụ, đặc biệt là các triệu chứng trên hệ thần kinh liên quan đến efavirenz.

Nếu ngưng thuốc kết hợp liều cố định ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV, những bệnh nhân này cần được theo dõi chặt chẽ bằng chứng đợt cấp của viêm gan.

4.3. Chống chỉ định:

Bệnh nhân quá mẫn với tenofovir, lamivudine, efavirenz hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Bệnh thận, bệnh gan nặng.

4.4 Thận trọng:

Thận trọng ở bệnh nhân cao tuổi; bệnh nhân có tiền sử co giật hoặc rối loạn tâm thần bao gồm suy nhược.

Cần ngưng dùng Efavirenz + Lamivudine + Tenofovir nếu có triệu chứng độc tính ở gan, hoặc nồng độ transaminase cao hơn 10 lần giới hạn trên của mức bình thường; khi phát ban nặng hoặc nổi ban đỏ, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson; khi xuất hiện các dấu hiệu, triệu chứng lâm sàng hoặc kết quả xét nghiệm khác nghi ngờ là viêm tụy.

Cần phải theo dõi nồng độ lipid huyết thanh và glucose huyết trong suốt quá trình điều trị với efavirenz.

Nhiễm acid lactic có thể xảy ra sau một vài tháng điều trị bằng NRTI. Bệnh nhân có thể bị tăng lactat huyết không triệu chứng và nguy cấp, hoặc có thể có các triệu chứng không đặc hiệu như khó thở, mệt mỏi, buồn nôn, nôn, tiêu chảy và đau bụng. Yếu tố nguy cơ nhiễm acid lactic liên quan tới NRTI bao gồm giới tính nữ và béo phì.

Khi dùng các thuốc kháng retrovirus có thể làm tăng sinh mô mỡ do sự phân bố lại hay sự tích tụ mỡ trong cơ thể, bao gồm béo vùng bụng, phì đại mặt trước-sau cổ (“gù trâu”), tàn phá thần kinh ngoại vi, mặt, phì đại tuyến vú, hội chứng Cushing.

Hội chứng hoạt hóa miễn dịch: Ở bệnh nhân nhiễm HIV bị suy giảm miễn dịch nặng ở thời điểm bắt đầu điều trị phối hợp các thuốc kháng retrovirus (CART), có thể phát sinh phản ứng viêm không có triệu chứng hoặc bệnh lý nhiễm trùng cơ hội và gây các bệnh cảnh lâm sàng nghiêm trọng hoặc làm trầm trọng các triệu chứng.

Cần theo dõi xương ở những bệnh nhân nhiễm HIV có tiền sử gãy xương bệnh lý, hoặc có nguy cơ giảm loãng xương.

Nên theo dõi chặt chẽ chức năng gan trên lâm sàng và xét nghiệm thêm ít nhất nhiều tháng sau khi ngưng dùng tenofovir ở bệnh nhân nhiễm đồng thời HBV và HIV.

Nhiễm trùng cơ hội: Bệnh nhân đang dùng Efavirenz + Lamivudine + Tenofovir hoặc bất kỳ liệu pháp kháng retrovirus nào có thể tiếp tục tiến triển nhiễm trùng cơ hội và các biến chứng khác do nhiễm HIV.

Lây truyền HIV: Điều trị bằng Efavirenz + Lamivudine + Tenofovir không loại trừ được nguy cơ lây truyền HIV. Bệnh nhân nên tiếp tục sử dụng các biện pháp phòng ngừa thích hợp để tránh lây truyền HIV.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Bệnh nhân nên tránh những công việc có khả năng gây nguy hiểm như lái xe hoặc vận hành máy móc.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: NA

US FDA pregnancy category: NA

Thời kỳ mang thai:

Không nên dùng Efavirenz + Lamivudine + Tenofovir trong 3 tháng đầu của thai kỳ, và trong 3 tháng tiếp theo chỉ sử dụng khi lợi ích điều trị cao hơn nguy cơ.

Thời kỳ cho con bú:

Phụ nữ bị nhiễm HIV được khuyến cáo không nên cho con bú trong bất kỳ trường hợp nào để tránh lây truyền HIV.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Dữ liệu về các tác dụng phụ của thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz) hiện còn hạn chế. Vì thuốc kết hợp liều cố định (tenofovir/lamivudin/efavirenz) có chứa tenofovir, lamivudin và efavirenz nên các tác dụng phụ của từng thành phần thuốc này đều có thể xảy ra khi sử dụng viên thuốc kết hợp.

Các tác dụng phụ sau đây đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát trong quá trình điều trị nhiễm HIV-1 với efavirenz, lamivudin và/ hoặc tenofovir disoproxil fumarat:

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng:

Rất thường gặp: Tăng triglycerid lúc đói, cholesterol toàn phần, lipoprotein cholesterol tỉ trọng cao và cholesterol tỉ trọng thấp, giảm phosphat máu.

Hiếm gặp: Nhiễm acid lactic.

Không biết: Loạn dưỡng mỡ, hạ kali máu.

Các rối loạn máu và hệ thống bạch huyết:

Ít gặp: Giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu.

Rất hiếm gặp: Bất sản hồng cầu.

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất:

Thường gặp: Ho, triệu chứng ở mũi.

Rất hiếm gặp: Khó thở.

Rối loạn hệ thần kinh:

Rất thường gặp: Chóng mặt.

Thường gặp: Những giấc mơ bất thường, rối loạn sự chú ý, nhức đầu, mất ngủ, buồn ngủ.

Ít gặp: Kích động, mất trí nhớ, mất điều hòa, phối hợp bất thường, tình trạng lú lẫn, co giật.

Rối loạn tư duy:

Rất hiếm gặp: Bệnh thần kinh ngoại biên (paresthesiae).

Không biết: Run.

Rối loạn tâm thần:

Thường gặp: Lo âu và trầm cảm.

Ít gặp: Ảnh hưởng đến rối loạn cảm giác, hung hăng, tâm trạng hưng phấn, ảo giác, hưng cảm, hoang tưởng, có ý tưởng hoặc muốn tự tử.

Không biết: Loạn thần kinh, ý định tự tử.

Rối loạn gan mật:

Thường gặp: Tăng các enzym gan.

Ít gặp: Viêm gan cấp tính.

Không biết: Suy gan, gan nhiễm mỡ.

Rối loạn thận và tiết niệu:

Hiếm gặp: Suy thận cấp tính, suy thận, bệnh lý ống thận gần (bao gồm hội chứng Fanconi), tăng creatinin huyết.

Rất hiếm gặp: Hoại tử ống thận cấp.

Không biết: Viêm thận (bao gồm cả viêm thận kẽ cấp tính), đái tháo nhạt có nguồn gốc thận.

Rối loạn da và các mô dưới da:

Rất thường gặp: Phát ban.

Thường gặp: Ngứa, rụng tóc.

Ít gặp: Hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson.

Không biết: Viêm da dị ứng do ánh sáng.

Rối loạn cơ xương khớp và mô liên kết:

Thường gặp: Đau khớp, đau cơ.

Không biết: Tiêu cơ vân, nhuyễn xương (biểu hiện như đau xương và có thể góp phần làm gãy xương), yếu cơ, bệnh cơ, hoại tử xương.

Rối loạn hệ thống sinh sản và các bệnh vú:

Ít gặp: Nữ hóa tuyến vú.

Rối loạn mắt:

Ít gặp: Nhìn mờ.

Rối loạn tai và mê cung:

Ít gặp: Chóng mặt.

Không biết: Ù tai.

Rối loạn tiêu hóa:

Rất thường gặp: Tiêu chảy, buồn nôn, nôn mửa.

Thường gặp: Đau bụng, đầy hơi.

Ít gặp: Viêm tụy cấp.

Rối loạn chung:

Thường gặp: Mệt mỏi, khó chịu, sốt.

Không biết: Hội chứng phục hồi miễn dịch, chứng đỏ bừng mặt.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Đây là thuốc kết hợp liều cố định bao gồm tenofovir, lamivudin, efavirenz, nên bất kỳ tương tác nào đã được xác định với từng thành phần riêng biệt trong đó đều có thể xảy ra với thuốc này.

Các nghiên cứu về tương tác chỉ được thực hiện ở người lớn.

Tương tác liên quan đến tenofovir:

Tenofovir không được dùng cùng với adefovir dipivoxil.

Tenofovir làm giảm nồng độ atazanavir sulfat trong huyết tương.

Tenofovir làm tăng nồng độ didanosin trong huyết tương. Nếu dùng đồng thời với didanosin thì phải uống tenofovir trước khi uống didanosin 2 giờ hoặc sau khi uống didanosin 1 giờ.

Tenofovir làm giảm nồng độ lamivudin trong huyết tương.

Indinavir dùng đồng thời với tenofovir: Làm tăng nồng độ tenofovir và làm giảm nồng độ indinavir trong huyết tương.

Tenofovir dùng đồng thời với lopinavir và ritonavir: Tăng nồng độ tenofovir trong huyết tương, giảm nồng độ lopinavir và nồng độ đỉnh ritonavir trong huyết tương.

Tenofovir dùng đồng thời với thuốc được thải chủ yếu qua thận (aciclovir, cidofovir, ganciclovir, valacyclovir, valganciclovir): Có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của tenofovir hoặc của thuốc kia do tranh chấp đường đào thải.

Các thuốc làm giảm chức năng thận có thể làm tăng nồng độ tenofovir trong huyết thanh.

Tương tác liên quan đến lamivudin:

Nồng độ zidovudin trong huyết tương tăng lên đáng kể (khoảng 39%) khi dùng kết hợp với lamivudin.

Trimethoprim/sulfamethoxazol làm tăng sinh khả dụng của lamivudin (44%) thể hiện qua trị số đo diện tích dưới đường cong nồng độ – thời gian (AUC), và làm giảm độ thanh thải qua thận (30%).

Mặc dù AUC không bị ảnh hưởng nhiều, sự hấp thu lamivudin bị chậm lại và nồng độ đỉnh huyết tương thấp hơn 40% khi cho người bệnh uống thuốc lúc no so với khi uống thuốc lúc đói.

Tương tác liên quan đến efavirenz:

Efavirenz có thể cạnh tranh với các thuốc cũng bị chuyển hóa bởi các isoenzym của cytochrom P450 trong đó có CYP3A4 và do đó có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương và độc tính của efavirenz và của các thuốc này.

Các thuốc kích thích enzym cytochrom P450 làm giảm nồng độ của efavirenz trong máu. Efavirenz lại hoạt động như một chất kích thích enzym và làm giảm nồng độ của các thuốc khác.

Efavirenz ức chế chuyển hóa của terfenadin, benzodiazepin (midazolam và triazolam), dễ gây các tác dụng phụ nặng. Bởi vậy chống chỉ định dùng efavirenz đồng thời với các thuốc trên.

Rượu và các thuốc hướng thần làm tăng tác dụng lên hệ thần kinh trung ương của efavirenz.

Efavirenz ức chế chuyển hoá của các alcaloid cựa lúa mạch nên làm tăng khả năng bị ức chế hô hấp. Không được dùng đồng thời các thuốc này.

Efavirenz ức chế chuyển hoá của astemizol, cisaprid, làm tăng nguy cơ loạn nhịp tim. Chống chỉ định kết hợp efavirenz với các thuốc này.

Phenobarbital làm tăng thanh thải efavirenz do đó làm giảm nồng độ efavirenz.

Rifampicin làm giảm nồng độ efavirenz bởi vậy cần tăng liều efavirenz nếu dùng đồng thời.

Efavirenz làm giảm mạnh nồng độ rifabutin. Cần chỉnh liều của rifabutin.

Efavirenz làm giảm nồng độ và tác dụng của các thuốc tránh thai uống như ethinylestradiol. Cần dùng biện pháp tránh thai khác khi uống efavirenz,

Efavirenz làm giảm nồng độ indinavir, amprenavir, atazanavir. Cần tăng liều indinavir từ 800 mg 8 giờ một lần lên 1000 mg 8 giờ một lần nếu kết hợp với efavirenz.

Efavirenz kết hợp với ritonavir làm tăng tần suất bị tác dụng phụ (chóng mặt, buồn nôn, dị cảm), bị rối loạn xét nghiệm hoá sinh. Cần theo dõi enzym gan.

Efavirenz làm giảm nồng độ saquinavir. Không nên chỉ dùng saquinavir là thuốc ức chế protease trong trị liệu phối hợp có efavirenz.

Efavirenz làm giảm nồng độ clarithromycin. Nên chọn thuốc khác thay thế clarithromycin như azithromycin.

Nồng độ trong máu và tác dụng của warfarin có thể tăng hoặc giảm khi warfarin được dùng đồng thời với efavirenz.

Chế phẩm có cỏ ban (Hypericum perforatum) làm giảm nồng độ efavirenz xuống dưới mức có tác dụng và làm virus tăng kháng thuốc. Không nên kết hợp các chế phẩm này với efavirenz.

Ăn bưởi, uống nước bưởi cùng với uống efavirenz làm chuyển hóa thuốc bị ức chế.

4.9 Quá liều và xử trí:

Triệu chứng: Có rất ít thông tin về quá liều. Triệu chứng quá liều do efavirenz chủ yếu là biểu hiện rối loạn thần kinh: Không kiểm soát được vận động, chóng mặt, nhức đầu, khó tập trung, bồn chồn, lú lẫn, quên, khó ngủ. Tăng ADR về thần kinh bao gồm cả co giật các cơ đã xảy ra ở một số người uống efavirenz 600mg, 2 lần mỗi ngày (liều khuyến cáo efavirenz 600mg, 1 lần mỗi ngày).

Cách xử trí:

Nếu quá liều xảy ra bệnh nhân phải được theo dõi các dấu hiệu ngộ độc và dùng các biện pháp điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ chuẩn khi cần thiết. Chú ý trợ giúp về tâm lý cho bệnh nhân toan tự sát bằng thuốc.

Tenofovir: Có thể loại bỏ tenofovir bằng sự thẩm phân máu; độ thanh thải thẩm phân máu trung bình của tenofovir là 134ml/phút. Sự thải trừ của tenofovir bởi sự thẩm phân màng bụng chưa được nghiên cứu.

Lamivudin: Không có thuốc giải độc đặc hiệu khi dùng quá liều lamivudin. Thẩm tách máu hoặc thẩm phân phúc mạc sau 4 giờ chỉ lấy đi được một lượng không đáng kể.

Efavirenz: Không có thuốc giải độc đặc hiệu khi dùng quá liều efavirenz. Nếu vừa uống xong: Gây nôn, rửa dạ dày, có thể cho bệnh nhân uống than hoạt tính để hỗ trợ loại bỏ efavirenz chưa được hấp thu. Điều trị triệu chứng, theo dõi chặt chẽ các triệu chứng tim mạch, hô hấp. Do efavirenz được gắn kết cao với protein, nên lọc máu không có tác dụng.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc:

5.1. Dược lực học:

Nhóm dược lý: Thuốc kháng virus, HIV.

Mã ATC: J05AR11

Đây là một dạng kết hợp thuốc ức chế enzyme sao chép ngược không nucleoside efavirenz và thuốc ức chế enzyme sao chép ngược nucleoside lamivudine và tenofovir disoproxil fumarate để điều trị nhiễm HIV.

(1)Lamivudine:

Lamivudin là 1 thuốc tổng hợp kháng retrovirus, thuộc nhóm dideoxynucleosid ức chế enzym phiên mã ngược của virus. Ðể có tác dụng lamivudin phải được enzym tế bào phosphoryl hóa và biến đổi thành một chất chuyển hóa có hoạt tính, chất chuyển hóa 5 – triphosphat. Chất chuyển hóa này có cấu trúc tương tự deoxycytidin triphosphat là cơ chất tự nhiên cho enzym phiên mã ngược. Thuốc có hoạt tính cạnh tranh với deoxycytidin triphosphat tự nhiên để hợp nhất vào DNA của virus bởi enzym phiên mã ngược, gây kết thúc sớm tổng hợp DNA của virus. Lamivudin có độc tính rất thấp đối với tế bào.

Lamivudin có hoạt tính kìm virus HIV typ 1 và 2 (HIV – 1, HIV – 2), và cũng có tác dụng ức chế virus viêm gan B ở người bệnh mạn tính. Tuy được dung nạp tốt, nhưng không được dùng lamivudin đơn độc, vì dễ sinh kháng thuốc. Sự kháng này do đột biến về enzym phiên mã ngược, làm giảm tính nhạy cảm hơn 100 lần và làm mất tác dụng kháng virus trên người bệnh. Liệu pháp phối hợp lamivudin và zidovudin ở người bệnh chưa được điều trị trước đây, làm giảm khoảng 10 lần mật độ virus trong huyết tương, tác dụng kéo dài hơn 1 năm, mặc dù có sự đột biến của enzym phiên mã ngược.

Cách dùng thuốc kháng retrovirus: Trong liệu pháp kháng retrovirus, thuốc chọn lọc là những thuốc tương tự nucleosid. Hiện nay chưa biết rõ lúc nào là thời điểm tốt nhất để bắt đầu điều trị với thuốc kháng retrovirus. Liệu pháp kháng retrovirus cũng làm tăng thời gian sống sót ở người bệnh có số lượng tế bào CD4 dưới 500 trong 1 mm3. Liệu pháp này cũng có thể dùng cho những người bệnh có mật độ HIV trên 30.000/ml huyết tương, không phụ thuộc vào số lượng tế bào CD4, vì mật độ HIV là một yếu tố tiên lượng sự tiến triển của bệnh. Mật độ virus cao hơn dẫn đến giảm tế bào CD4 nhanh hơn. Mục tiêu điều trị là đạt mật độ HIV ở mức không thể phát hiện được. Liệu pháp chuẩn hiện nay gồm 2 thuốc tương tự nucleosid kháng retrovirus, cùng với một thuốc ức chế protease. Sự tuân thủ điều trị có tính quyết định cho hiệu lực duy trì của thuốc.

Người bệnh điều trị không có kết quả (tăng gấp 3 lần mật độ virus, hoặc giảm số lượng tế bào CD4, hoặc tiến triển thành bệnh AIDS) phải chuyển sang dùng một kết hợp thuốc kháng retrovirus khác. Phải lựa chọn kết hợp thuốc mới sao cho nguy cơ kháng chéo với những thuốc đã dùng là tối thiểu. Khi liệu pháp cũ không có tác dụng cần cho thêm thuốc mới, nguyên tắc là cho thêm không chỉ một thuốc, mà kết hợp 2 thuốc mới.

Xem xét nguy cơ của tương tác thuốc khi điều trị với các thuốc kháng retrovirus.

(2)Tenofovir:

Tenofovir là một nucleotid ức chế enzym phiên mã ngược, được dùng phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác (ít nhất là 1 thuốc khác) trong điều trị nhiễm HIV typ I ở người trưởng thành. Thuốc được dùng theo đường uống dưới dạng disoproxil fumarat ester. 300 mg tenofovir disoproxil fumarat tương đương với khoảng 245 mg tenofovir disoproxil hay khoảng 136 mg tenofovir.

Tenofovir disoproxil fumarat là một muối của tiền dược tenofovir disoproxil được hấp thu nhanh và chuyển thành tenofovir rồi thành tenofovir diphosphat do được phosphoryl hóa trong tế bào. Chất này ức chế enzym phiên mã ngược của virus HIV-1 và ức chế enzym polymerase của ADN virus viêm gan B, do tranh chấp với cơ chất tự nhiên là deoxyadenosin 5’-triphosphat và sau khi gắn vào AND sẽ chấm dứt kéo dài thêm chuỗi ADN.

Đối với HIV in vitro, nồng độ tenofovir cần thiết để ức chế 50% (CE50) các chủng hoang dã trong phòng thí nghiệm HIV-1 là từ 1 – 6 micromol/lít trong dòng tế bào lympho. Tenofovir cũng có tác dụng đối với HIV-2 in vitro, với nồng độ ức chế 50% là 4,9 micromol/lít trong các tế bào MT4. Các chủng HIV-1 nhạy cảm giảm đối với tenofovir disoproxil fumarat có thể tạo ra in vitro, và cũng đã tìm thấy trong lâm sàng khi điều trị bằng thuốc này. Các chủng này đều có một đột biến K65R. Có thể có kháng chéo tenofovir với các thuốc ức chế enzym phiên mã ngược khác.

Đối với virus viêm gan B, hoạt tính kháng virus in vitro của tenofovir đã được đánh giá trong dòng tế bào HepG 222.15. Nồng độ tenofovir cần thiết để ức chế 50% là 0,14 – 1,5 micromol/lít, nồng độ gây độc tế bào 50% là > 100 microgam/lít.

Chưa thấy có virus viêm gan B nào kháng thuốc tenofovir disoproxil fumarat.

Ở động vật tenofovir diphosphat là chất ức chế yếu ADN polymerase alpha, beta và ADN gamma của ty thể.

(3) Efavirenz:

Efavirenz thuộc nhóm không nucleosid, có tác dụng ức chế không cạnh tranh (không gắn trực tiếp vào vị trí xúc tác của enzym) nhưng đặc hiệu lên enzym phiên mã ngược của HIV-1, do đó ức chế sự nhân lên của HIV-1. Thuốc không gắn được vào enzym phiên mã ngược của HIV – 2, nên không có tác dụng trên HIV – 2. Efavirenz không ảnh hưởng lên hoạt tính của ADN polymerase α, β, γ hoặc δ ở tế bào người bình thường nên không có tác dụng độc tế bào.

Trên HIV-1, efavirenz có tác dụng hiệp đồng với các nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược (didanosin, zalbitacin, zidovudin), với thuốc ức chế protease của HIV như indinavir.

Người ta đã thấy có sự kháng efavirenz trong một thời gian ngắn khi dùng đơn trị liệu . Do đó không được dùng là thuốc duy nhất trong điều trị hoặc thêm vào một liệu pháp đã thất bại. Efarenz cũng kháng chéo với các thuốc kháng virus ức chế không cạnh tranh enzym phiên mã ngược như nevirapin, delavirdin.

Cơ chế tác dụng:

Tenofovir disoproxil fumarat là muối fumarat của tiền dược tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil được hấp thu và chuyển hóa thành dạng hoạt tính tenofovir, mà là một đồng đẳng nucleosid monophosphat (nucleotid). Sau đó tenofovir được chuyển thành chất chuyển hóa có hoạt tính tenofovir diphosphat, bởi các emzym tế bào thông qua hai phản ứng phosphoryl hóa trong cả tế bào không hoạt động tích cực và tế bào T đã hoạt hóa. Tenofovir diphosphat có thời gian bán thải là 10 giờ trong các tế bào đã hoạt hóa và 50 giờ trong các tế bào bạch cầu đơn nhân trong máu ngoại vi không hoạt động tích cực.

Tenofovir diphosphat ức chế polymerase virus bởi sự cạnh tranh gắn kết trực tiếp với chất nền tự nhiên deoxyribonucleotid và, sau khi hợp nhất vào DNA, bởi sự kết thúc chuỗi DNA. Tenofovir diphosphat là một chất ức chế yếu các polymerase tế bào α, β, và γ, với hằng số ức chế động học (Ki) mà cao hơn gấp 200 lần so với DNA polymerase của tế bào α người (5,2 μmol/l) và cao hơn gấp 3000 lần so với DNA polymerase của tế bào β và γ người (81,7 và 59,5 μmol/l, tương ứng) hơn Ki của enzym sao chép ngược HIV-1 (0,02 μmol/l). Ở nồng độ lên đến 300 μmol/l, tenofovir cho thấy không ảnh hưởng trên sự tổng hợp của DNA ty lạp thể hoặc sự sản xuất acid lactic trong thử nghiệm in vitro.

Lamivudin là một đồng đẳng nucleosid mà có hoạt tính chống lại virút gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) và virus viêm gan B (HBV). Nó được chuyển hóa trong tế bào thành một chất có hoạt tính, lamivudin 5’-triphosphat. Phương thức hoạt động chính của nó như là chất kết thúc chuỗi sao chép ngược của virus.

Efavirenz là một chất ức chế sao chép ngược non-nucleosid (NNRTI) của HIV-1. Efavirenz là một chất ức chế không cạnh tranh enzym sao chép ngược của HIV-1 và không ức chế có ý nghĩa enzym sao chép ngược của HIV-2 hoặc DNA polymerase của tế bào (α, β, γ hoặc δ).

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Dược động học tenofovir:

Sau khi uống, tenofovir disoproxil fumarat được hấp thu nhanh và chuyển thành tenofovir, với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau 1 đến 2 giờ. Sinh khả dụng thuốc ở những bệnh nhân lúc đói khoảng 25% nhưng tăng khi dùng tenofovir disoproxil fumarat với bữa ăn giàu chất béo.

Tenofovir phân bố rộng rãi trong các mô, đặc biệt ở thận và gan. Sự gắn kết với protein huyết tương ít hơn 1% và với protein huyết thanh khoảng 7%.

Tenofovir disoproxil fumarat là một tiền chất dạng ester tan trong nước được biến đổi nhanh chóng in vivo thành tenofovir và formaldehyd.

Tenofovir được biến đổi trong nội bào thành tenofovir monophosphat và chất có hoạt tính tenofovir diphosphat.

Thời gian bán thải cuối cùng của tenofovir từ 12 đến 18 giờ. Tenofovir bài tiết chủ yếu qua nước tiểu bằng cả hai cách: Bài tiết chủ động qua ống thận và lọc qua cầu thận. Tenofovir được loại trừ bằng thẩm phân.

Dược động học lamivudin:

Sau khi uống, lamivudin hấp thu nhanh với sinh khả dụng khoảng 80%. Sau khi tiêm tĩnh mạch, thể tích phân bố là 1,3 ± 0,4 lít/kg. Tỷ lệ gắn với protein huyết tương thấp (< 36%). 5 – 6% thuốc được chuyển hóa thành chất trans – sulfoxyd. Nửa đời thải trừ trong huyết tương trung bình là 2,5 giờ và khoảng 70% của liều được thải trừ không thay đổi trong nước tiểu. Nửa đời của lamivudin triphosphat trong tế bào kéo dài, trung bình trên 10 giờ trong tế bào lympho ở máu ngoại biên. Ðộ thanh thải toàn bộ là 0,37 ± 0,05 lít/giờ/kg.

Dược động học efavirenz:

Efavirenz được hấp thu ở ống tiêu hoá, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 5 giờ ở người bình thường sau khi uống một liều duy nhất từ 100 – 1600 mg. Hấp thu thuốc sẽ kém hơn khi liều cao hơn 1600 mg. Ở người bị nhiễm HIV, uống thuốc hàng ngày trong nhiều ngày, nồng độ đỉnh trong huyết tương cũng đạt được 3 – 5 giờ sau mỗi lần uống và nồng độ thuốc trong huyết tương đạt mức ổn định sau 6 – 7 ngày uống thuốc liên tục. Sinh khả dụng tăng nếu uống thuốc sau bữa ăn giàu chất béo. Efavirenz có thể uống cùng hoặc ngoài bữa ăn, tuy nhiên không nên uống cùng bữa ăn giàu mỡ. Có tới 99,5 – 99,75% thuốc gắn vào protein huyết tương. Thuốc đi qua hàng rào máu – não và có trong dịch não – tủy; nồng độ thuốc trong dịch não – tuỷ sau khi dùng efavirenz liều 200 – 600 mg ngày một lần trong hơn 1 tháng là 0,26 – 1,19% nồng độ thuốc trong huyết tương, tức là gấp 3 lần lượng thuốc tự do trong huyết tương. Thuốc được chuyển hóa chủ yếu bởi các isoenzym CYP3A4 và CYP2B6 của cytochrom P450 thành dạng không có tác dụng. Efavirenz hoạt hóa enzym của P450 và tự làm tăng chuyển hóa; nửa đời đào thải cuối cùng là 40 – 55 giờ sau khi uống liều 200 – 400 mg/ngày trong 10 ngày; là 52 – 76 giờ sau khi uống một liều duy nhất. Nửa đời đào thải cuối cùng kéo dài hơn người bị bệnh gan mạn và suy thận giai đoạn cuối. Khoảng 14 – 34% được đào thải theo nước tiểu chủ yếu dưới dạng chuyển hóa, 16 – 61% được đào thải theo phân chủ yếu dưới dạng thuốc không bị thay đổi. Thuốc ít có khả năng bị loại khỏi cơ thể bằng thận nhân tạo hoặc thẩm tách màng bụng vì thuốc gắn nhiều vào protein và chỉ dưới 1% thuốc được đào thải trong nước tiểu dưới dạng không đổi.

5.3. Hiệu quả lâm sàng:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

…

6.2. Tương kỵ :

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

6.3. Bảo quản:

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

6.4. Thông tin khác :

Không có.

6.5 Tài liệu tham khảo:

Dược Thư Quốc Gia Việt Nam

HDSD Thuốc.

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM