Thông tin chung về hoạt chất, dược chất Bosentan

Bosentan là một thuốc được sử dụng để làm giảm áp lực động mạch ở phổi, giúp tim bơm máu hiệu quả hơn mà không làm tăng nhịp tim. Trên lâm sàng, Bosentan được các bác sỹ sử dụng để điều trị tăng áp lực động mạch phổi (Pulmonary arterial hypertension – PAH). Thuốc này cải thiện khả năng luyện tập và làm giảm tỷ lệ trường hợp xấu về lâm sàng. Ngoài ra, Bosentan cũng có thể được sử dụng cho các chỉ định không được liệt kê trong hướng dẫn dùng thuốc này. Dưới đây là thông tin chung của hoạt chất, thuốc Bosentan (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…):

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Bosentan

Phân loại: Thuốc tác động trên hệ tim mạch > Thuốc điều trị tăng áp mạch phổi >Thuốc đối kháng thụ thể Endothelin.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): C02KX01.

Biệt dược gốc: Tracleer

Biệt dược, thuốc Generic:

Tên thuốc	NĐ-HL	Doanh nghiệp sản xuất
Agbosen 125	125 mg	Chi nhánh công ty cổ phần dược phẩm Agimexpharm- Nhà máy sản xuất dược phẩm Agimexpharm
Agbosen 62,5	62,5mg	Chi nhánh công ty cổ phần dược phẩm Agimexpharm- Nhà máy sản xuất dược phẩm Agimexpharm
Maosenbo 125	125 mg	Công ty TNHH liên doanh Hasan-Dermapharm
Maosenbo 62,5	62,5mg	Công ty TNHH liên doanh Hasan-Dermapharm
Misenbo 125	125mg	Công ty TNHH liên doanh Hasan-Dermapharm
Misenbo 62,5	62,5mg	Công ty TNHH liên doanh Hasan-Dermapharm
Ravenell-125	125mg	Công ty Cổ phần Dược phẩm Đạt Vi Phú
Ravenell-62,5	62,5mg	Công ty Cổ phần Dược phẩm Đạt Vi Phú
Safebo 125	125mg	MSN Laboratories Limited
Sun proart Tablets 125mg	125mg	Sun Pharmaceutical Industries Ltd.
Sun proart Tablets 62.5 mg	62,5 mg	Sun Pharmaceutical Industries Limited.
Trasenbin 62,5	62,5mg	Công ty Liên doanh Meyer – BPC.

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén hoặc viên nén bao phim có chứa 62,5 mg Bosentan và 125 mg Bosentan.

Hình ảnh cấu trúc hóa học của dược chất:

3. Thông tin dành cho người sử dụng:

3.1. Bosentan là thuốc gì?

Bosentan là một thuốc được sử dụng để làm giảm áp lực động mạch ở phổi, giúp tim bơm máu hiệu quả hơn mà không làm tăng nhịp tim. Trên lâm sàng, Bosentan được các bác sỹ sử dụng để điều trị tăng áp lực động mạch phổi (Pulmonary arterial hypertension – PAH). Thuốc này cải thiện khả năng luyện tập và làm giảm tỷ lệ trường hợp xấu về lâm sàng. Ngoài ra, Bosentan cũng có thể được sử dụng cho các chỉ định không được liệt kê trong hướng dẫn dùng thuốc này.

3.2. Câu hỏi thường gặp phổ biến:

Bosentan có nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam không?

Bosentan CÓ nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam. Tuy nhiên Quỹ bảo hiểm y tế chỉ áp dụng thanh toán cho các trường hợp điều trị tăng áp lực động mạch phổi và thanh toán 50%. Trong trường hợp bác sỹ chỉ định thuốc này để điều trị bệnh khác (Không phải tăng áp động mạch phổi) thì người bệnh sẽ phải tự chi trả.

4. Thông tin dành cho nhân viên y tế:

4.1. Chỉ định:

Điều trị tăng huyết áp động mạch phổi (Nhóm I tổ chức y tế thế giới) ở bệnh nhân có các triệu chứng nhóm III hoặc IV Tổ chức y tế thế giới, để cải thiện khả năng luyện tập và làm giảm tỷ lệ trường hợp xấu về lâm sàng.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Dùng đường uống, phải uống viên vào buổi sáng và buổi chiều, cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Liều dùng:

Bệnh nhân trên 12 tuổi: bắt đầu điều trị với Bosentan 62,5 mg x 2 lần/ngày. Người có thể trọng thấp (<40 kg), liều khởi đầu và liều duy trì là 62.5 mg x 2 lần/ ngày.

Trẻ em: Liều khuyến cáo cho trẻ em 1 tháng tuổi – 12 tuổi.

10 – 20 kg: khởi đầu 31,25 mg/lần/ngày, sau 4 tuần tăng đến liều duy trì 31,25 mg x 2 lần/ngày.

20 – 40 kg: khởi đầu 31,25 mg x 2 lần/ngày, sau 4 tuần tăng đến liều duy trì 62,5 mg x 2 lần/ngày.

Trên 40 kg: khởi đầu 62,5mg x 2 lần/ngày. sau 4 tuần tăng đến liều duy trì 125 mg x 2 lần/ ngày.

Bệnh nhân suy thận: không cần điều chỉnh liều.

4.3. Chống chỉ định:

Mẫn cảm với Bosentan hay bất kỳ thành phần nào của thuốc

Phụ nữ có thai

Dùng đồng thời với Cyclosporin A ( gây tăng rõ rệt nồng độ huyết tương của Bosentan), glyburic ( tăng nguy cơ tăng các enzym gan).

Suy gan vừa hoặc nặng, bệnh nhân có aminotransferase cao (> 3 x ULN).

4.4 Thận trọng:

Không được bắt đầu điều trị với Bosentan nếu huyết áp tâm thu dưới 85 mmHg.

Bosentan chống chỉ định với những bệnh nhân suy gan vừa và nặng. Nồng độ aminotransferase gan nên được đo trước khi bắt đầu điều trị, 1 lần/ tháng trong quá trình điều trị và 2 tuần sau khi tăng liều.

Không nên bắt đầu điều trị với Bosentan ở những bệnh nhân có nồng độ aminotransferase cao gấp 3 lần giới hạn trên.

Nếu nồng độ aminotransferase cao gấp 3-5 lần trong quá trình điều trị, nên ngưng sử dụng Bosentan hay giảm liều và theo dõi nồng độ aminotransferase mỗi 2 tuần. Nếu mức aminotransferase trở về trị số trước điều trị, có thể tiếp tục liệu pháp điều trị hay bắt đầu lại, nhưng nồng độ aminotransferase nên được kiểm tra sau 3 ngày, sau 2 tuần và mỗi tháng.

Nếu nồng độ aminotransferase tăng gấp 5 – 8 lần, nên ngưng dùng Bosentan và theo dõi nồng độ aminotransferase mỗi 2 tuần. khi các mức aminotransferase trở về trị số trước điều trị, xem xét việc điều trị trở lại.

Nếu nồng độ tăng hơn 8 lần hay có những triệu chứng của độc gan hay tăng bilirubin toàn phần cao gấp 2 lần, ngưng điều trị và không xem xét việc điều trị trở lại Bosentan.

Cần theo dõi nồng độ Hemoglobin sau 1 và 3 tháng điều trị sau đó cứ 3 tháng một lần trong suốt quá trình điều trị. Nếu giảm rõ rệt nồng độ hemoglobin, cần đánh giá thêm để xác định nguyên nhân và nhu cầu về trị liệu đặc hiệu.

Không nên dùng Bosentan ở những bệnh nhân hạ huyết áp. Mặc dù không có bằng chứng về sự hồi ứng cấp tính sau khi ngưng Bosentan, để tránh khả năng xấu đi về lâm sàng, nên giảm liều từ từ.

Nếu các dấu hiệu của phù phổi xảy ra khi dùng Bosentan, cần xem xét khả năng có bệnh tắc tĩnh mạch phổi kết hợp và phải ngưng dùng bosentan.

Thận trọng lựa chọn liều đối với bệnh nhân cao tuổi, xét đến tần số cao giảm chức năng gan, thận hoặc tim, các bệnh mắc đồng thời hoặc điều trị với các thuốc khác.

Bosentan và những thuốc đối kháng thụ thể Endothelin gây quái thai ở chuột và không nên dùng cho phụ nữ mang thai hay phụ nữ có khả năng sinh đẻ nhưng không sử dụng phương pháp tranh thai tin cậy. Các biện pháp tránh thai nội tiết có thể không đầy đủ.

Giảm hemoglobin và hematocrit

Điều trị bằng thuốc viên bosentan gây giảm hemoglobin và hematocrit phụ thuộc liều. Nên theo dõi nồng độ Hemoglobin sau 1 và 3 tháng điều trị và sau mỗi 3 tháng. Nồng độ hemoglobin giảm ở các bệnh nhân được điều trị bằng bosentan là 0,9 g/dL (thay đổi ở cuối quá trình điều trị). Hầu hết việc giảm nồng độ hemoglobin đã được phát hiện trong suốt quá trình điều trị từ những tuần đầu tiên và mức hemoglobin ổn định sau 4-12 tuần với bosentan.

Ứ dịch

Trong một thử nghiệm so sánh giả được có kiểm chứng ở các bệnh nhân suy tim mãn tính nặng, có sự gia tăng tỷ lệ nhập viện do CHF kết hợp với tăng cân và phù chân trong 4-8 tuần đầu tiên điều trị bằng thuốc viên bosentan. Thêm vào đó, đã có nhiều báo cáo hậu tiếp thị về việc giữ nước ở những bệnh nhân tăng huyết áp động mạch phổi, xảy ra trong vòng vài tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc bosentan. Bệnh nhân cần dùng thuốc lợi tiểu, quản lý dịch hoặc nhập viện do suy tim mất bù.

Tắc tĩnh mạch phổi (PVOD)

Nếu có đấu hiệu phù phổi xảy ra khi uống bosentan, cần xem xét khả năng liên quan đến PVOD và nên ngưng bosentan.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Bosentan có thể gây chóng mặt. Bệnh nhân dùng thuộc nên thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: X

US FDA pregnancy category: X

Thời kỳ mang thai:

Bosentan có thể gây độc hại cho thai, vì vậy chống chỉ định đối với thai kỳ. Phải loại trừ thai nghén trước khi bắt đầu điều trị với Bosentan, sau đó dự phòng bằng biện pháp tránh thai chắc chắn. Chỉ bắt đầu điều trị Bosentan ở phụ nữ có khả năng mang thai sau một xét nghiệm thai nghén âm tính và chỉ ở phụ nữ áp dụng phương pháp tránh thai đầy đủ ngoài thuốc tránh thai nội tiết tố.

Thời kỳ cho con bú:

Không biết thuốc có bài tiết trong sữa hay không. Vì nhiều thuốc được bài tiết trong sữa người, không nên cho con bú trong thời gian dùng thuốc.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Tác dụng phụ được báo cáo bao gồm nhức đầu, viêm mũi – họng, đỏ bừng mặt, phù nề, hạ huyết áp, chóng mặt, đành trống ngực, rối loạn tiêu hóa, ngứa, phát ban, mệt mỏi, chuột rút, thiếu máu.

Sốc phản vệ và phù mạch hiếm khi được báo cáo.

Rất thường gặp (ADR ≥ 1/10):

Hệ thần kinh: Nhức đầu.

Toàn thân: Phù, giữ dịch.

Thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10):

Hệ huyết học: Thiếu máu, giảm hemoglobin.

Hệ miễn dịch: Phản ứng quá mẫn (bao gồm viêm da, ngứa, ban đỏ).

Hệ thần kinh: Ngất.

Hệ tim mạch: Hồi hộp, đánh trống ngực, đỏ bừng mặt, hạ huyết áp.

Rối loạn hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất: Nghẹt mũi.

Rối loạn da và mô dưới da: Ban đỏ.

Ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100):

Hệ huyết học: Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu.

Hệ gan mật: Tăng enzym aminotransferase cùng với viêm gan (bao gồm làm nặng thêm viêm gan sẵn có) và/ hoặc vàng da.

Hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000):

Hệ miễn dịch: Sốc phản vệ và/ hoặc phù mạch.

Hệ gan mật: Hoại tử gan, suy gan.

Chưa rõ tần suất:

Hệ huyết học: Thiếu máu hoặc giảm hemoglobin cần phải truyền hồng cầu.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Cytochrom P450: Bosentan là chất cảm ứng cytochrom P450 (CYP), isoenzym CYP3A4 và CYP2C9. Dữ liệu in vitro cũng cho thấy khả năng cảm ứng CYP2C19. Do đó, nồng độ huyết tương của các chất chuyển hóa bởi các isoenzym này sẽ giảm khi sử dụng chung với bosentan. Cân nhắc khả năng thay đổi hiệu quả của các thuốc chuyển hóa bởi các isoenzym này. Nên điều chỉnh liều của các thuốc này khi bắt đầu điều trị, thay đổi liều hoặc ngừng sử dụng bosentan.

Bosentan được chuyển hóa bởi CYP2C9 và CYP3A4. Việc ức chế các isoenzym này có thể làm tăng nồng độ của bosentan. Tác động của chất ức chế CYP2C9 trên nồng độ bosentan chưa được nghiên cứu. Nên thận trọng khi phối hợp.

Cyclosporin A: nồng độ Bosentan trong huyết tương tăng trong khi nồng độ Cyclosporin giảm, vì vậy chống chỉ định khi dùng đồng thời Bosentan và Cyclosporin A.

Tacrolimus: dùng đồng thời Bosentan và tacrolimus trên động vật làm tăng rõ rệt nồng độ huyết tương của Bosentan. Cần phải thận trọng nếu dùng đồng thời.

Glyburid: tăng nguy cơ tăng  aminotransferase  gan ở bệnh nhân dùng đồng thời bosentan với Glyburid. Chống chỉ định dùng kết hợp và xem xét dùng các thuốc hạ đường huyết khác. Việc dùng đồng thời làm giảm nồng độ huyết tương của Bosentan, glyburid cũng như các thuốc hạ đường huyết uống khác được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C9 hoặc CYP3A4. Cần phải xem xét khả năng sự kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân dùng các thuốc này.

Ketoconazol: làm tăng nồng độ huyết tương của Bosentan. Không cần phải điều điều chỉnh liều Bosentan nhưng phải xem xét khả năng tăng tác dụng của Bosentan.

Simvastin và các statin khác: dùng đồng thời làm giảm nồng độ huyết tương của simvastatin và các statin khác được chuyển hóa CYP3A4. Cần xem xét khả năng giảm hiệu lực của statin, theo dõi nồng độ Cholesterol huyết sau khi bắt đầu dùng Bosentan và điều chỉnh liều statin nếu cần thiết.

Warfarin: dùng đồng thời làm giảm nồng độ huyết tương của warfarin. Kinh nghiệm lâm sàng không cho thấy thay đổi có liên quan về lâm sàng ở INR hoặc liều warfarin. vì warfarin có chỉ số điều trị hẹp, cần theo dõi những thông số đông máu và chỉnh liều warfarin nếu cần.

Digoxin, nimodipin và losartan: Bosentan không có tương tác dược động học có ý nghĩa digoxin và nimodipin; losartan không có tác dụng có ý nghĩa trên nồng độ huyết tương của Bosentan.

Sildenafil: dùng đồng thời làm giảm nồng độ huyết tương của sidenafil và tăng nồng độ huyết tương của Bosentan. Cần thận trọng khi dùng kết hợp, theo dõi những phản ứng lâm sàng và tác dụng phụ, chỉnh liều nếu cần thiết.

Rifampicin: dùng đồng thời làm tăng nồng độ đấy của Bosentan sau liều dùng đồng thời đầu tiên nhưng làm giảm nồng độ Bosentan ở trạng thái ổn định. Theo dõi chức năng gan hàng tuần trong 4 tuần đầu tiên, sau đó hàng tháng.

Các thuốc tránh thai hormon: một nghiên cứu về tương tác đã chứng minh rằng việc dùng đồng thời Bosentan với thuốc tránh thai hormon uống gây giảm trung bình nồng độ Norethindron và ethinyl estradiol tương ứng 14% và 31%. Tuy nhiên, mức giảm phơi nhiễm tương ứng là 56% và 66%. Vì vậy, các thuốc tránh thai hormon bao gồm các dạng thuốc uống, tiêm, cấy dưới da có thể không chắc chắn khi dùng chung với bosentan.

Lopinavir/ Ritonavir hay phát đồ điều trị HIV có Ritonavir khác: dữ liều Invitro cho thấy Bosentan là chất nền của protein vận chuyển anion hữu cơ (Organic Anion Transport Protein – OATP), CYP3A, CYP2C9. Ritonavir ức chế OATP và CYP3A. Tuy nhiên, tác động của ritonavir trên dược động học bosentan phần lớn do ảnh hưởng của nó trên OATP. trên những tình nguyện viên bình thường, dùng đồng thời Bosentan 125mg/2 lần/ngày với lopinavir 400 mg/ ritonavir 100 mg x 2 lần/ngày làm tăng nồng độ đáy của bosentan vào ngày thứ 4 và thứ 10 tương ứng khoảng 48 lần và 5 lần so với những người chỉ dùng Bosentan. Vì vậy, cần điều chỉnh liều Bosentan khi bắt đầu dùng Lopinavir/ritonavir. Chỉ định đồng thời Bosentan 125 mg/2 lần/ngày không có tác động đáng kể trên dược động học của lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg x 2 lần/ ngày.

4.9 Quá liều và xử trí:

Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là nhức đầu nhẹ đến vừa, nôn, buồn nôn, chóng mặt, mờ mắt, tăng nhịp tim. Quá liều lớn có thể dẫn đến hạ huyết áp rõ rệt cần sự hỗ trợ tim mạch tích cực.

Không có kinh nghiệm riêng biệt về quá liều Bosentan. Bosentan không thể loại bằng phương pháp lọc máu.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Bosentan được sử dụng để điều trị tăng huyết áp động mạch phổi (PAH, cao huyết áp trong các mạch mang máu đến phổi). Bosentan là thuốc đối kháng thụ thể endothelin. Nó hoạt động bằng cách ngăn chặn các hành động của endothelin, một chất tự nhiên mà làm cho mạch máu bị thu hẹp và ngăn chặn lưu lượng máu ở những người có PAH.

Cơ chế tác dụng:

Endothelin – 1 (ET – 1) là một hormon thần kinh tác dụng bởi sự gắn kết với thụ thể ETA và ETB ở nội bộ và cơ trơn mạch. Nồng độ ET – 1 tăng lên trong huyết tương và mô phổi của bệnh nhân tăng huyết áp động mạch phổi, gợi ý về vai trò gây bệnh của ET-1. Bosentan là một thuốc đối kháng đặc hiệu và cạnh tranh ở các thụ thể của endothelin tuýp ETA và ETB. Bosentan có ái lực hơi cao hơn đối với thụ thể ETA so với thụ thể ETB.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Ở người khỏe mạnh, sau khi uống, nồng độ trong huyết tương đối đa của Bosentan đạt được trong vòng 3 – 5 giờ và thời gian bán thải khoảng 5 giờ. ít dữ liệu trên bệnh nhân cho thấy sự lưu lại trong Bosentan trong cơ thể bệnh nhân tăng huyết áp động mạch phổi lớn hơn khoảng 2 lần so với người lớn khỏe mạnh.

Hấp thu: sinh khả dụng tuyệt đối của Bosentan ở người tình nguyện bình thường khoảng 50% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đối đạt đươc trong khoảng 3-5 giờ sau khi uống 1 liều.

Phân bố: thể tích phân bố khoảng 18 lít. Bosentan gắn kết ở mức cao (>98%) với protein huyết tương, chủ yếu với albumin. Bosentan không thâm nhập vào hồng cầu.

Chuyển hóa: Bosentan được chuyển hóa ở gan. bosentan có 3 chất chuyển hóa, một chất có hoạt tính dược lý và có thể đóng góp 10-20% vào tác dụng của Bosentan. Bosentan là chất gây cảm ứng enzym CYP2C9 và CYP3A4 và có thể cả CYP2C19.

Thải trừ: sự thanh thải toàn phần sau khi 1 liều tiêm tĩnh mạch khoảng 4 lit/giờ ở bệnh nhân có tăng huyết áp động mạch phổi. khi uống thuốc nhiều liều, nồng độ trong huyết tương ở người lớn khỏe mạnh giảm dần đến 50 -65 % nồng độ nhận thấy sau khi dùng liều đơn, có thể do tác dụng tự cảm ứng của enzym chuyển hóa ở gan. trạng thái ổn định đạt được trong vòng 3 – 5 ngày. Bosentan được thải trừ do sự bài tiết trong mật sau khi được chuyển hóa ở gan. Dưới 3% của một liều uống được bài tiết trong nước tiểu. Thời gian bán thải khoảng 5 giờ.

5.3. Hiệu quả lâm sàng:

Xem chi tiết tại tờ hướng dẫn sử dụng của từng biệt dược.

5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:

Xem chi tiết tại tờ hướng dẫn sử dụng của từng biệt dược.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Xem chi tiết tại tờ hướng dẫn sử dụng của từng biệt dược.

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

6.4. Thông tin khác :

Không có.

6.5 Tài liệu tham khảo:

Electronic medicines compendium.

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM