SUN PROART TABLETS 125 (bosentan monohydrat 125mg)

Bosentan – Sun proart Tablets

Thông tin tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc Sun proart Tablets

Sun proart Tablets (Bosentan) là thuốc đường uống do Sun Pharmaceutical Industries Ltd. sản xuất, thuốc có chứa thành phần chính là dược chất Bosentan. Bosentan là một thuốc được sử dụng để làm giảm áp lực động mạch ở phổi, giúp tim bơm máu hiệu quả hơn mà không làm tăng nhịp tim. Trên lâm sàng, Bosentan được các bác sỹ sử dụng để điều trị tăng áp lực động mạch phổi (Pulmonary arterial hypertension – PAH). Thuốc này cải thiện khả năng luyện tập và làm giảm tỷ lệ trường hợp xấu về lâm sàng. Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng của Thuốc Sun proart Tablets (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…):

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Bosentan

Phân loại: Thuốc tác động trên hệ tim mạch > Thuốc điều trị tăng áp mạch phổi >Thuốc đối kháng thụ thể Endothelin.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): C02KX01.

Biệt dược gốc: Tracleer

Biệt dược: Sun proart Tablets, Maosenbo

Hãng sản xuất : Sun Pharmaceutical Industries Ltd..

Hãng đăng kí: Sun Pharmaceutical Industries Ltd.

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén dài bao phim có chứa 62,5 mg Bosentan và 125 mg Bosentan.

SUN PROART TABLETS 62,5 Mỗi viên: Bosentan (dưới dạng bosentan monohydrat) 62,5mg.

SUN PROART TABLETS 125 Mỗi viên: Bosentan (dưới dạng bosentan monohydrat) 125mg.

Hình ảnh tham khảo:

SUN PROART TABLETS 125
Mỗi viên nén có chứa:
Bosentan …………………………. 125 mg
Tá dược …………………………. vừa đủ (Xem mục 6.1)

SUN PROART TABLETS 125 (bosentan monohydrat 125mg)

3. Thông tin dành cho người sử dụng:

3.1. Sun proart Tablets là thuốc gì?

Sun proart Tablets (Bosentan) là thuốc đường uống do Sun Pharmaceutical Industries Ltd. sản xuất, thuốc có chứa thành phần chính là dược chất Bosentan.

Bosentan là một thuốc được sử dụng để làm giảm áp lực động mạch ở phổi, giúp tim bơm máu hiệu quả hơn mà không làm tăng nhịp tim. Trên lâm sàng, Bosentan được các bác sỹ sử dụng để điều trị tăng áp lực động mạch phổi (Pulmonary arterial hypertension – PAH). Thuốc này cải thiện khả năng luyện tập và làm giảm tỷ lệ trường hợp xấu về lâm sàng. Ngoài ra, Bosentan cũng có thể được sử dụng cho các chỉ định không được liệt kê trong hướng dẫn dùng thuốc này.

3.2. Câu hỏi thường gặp phổ biến:

Bosentan có nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam không?

Bosentan CÓ nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam. Tuy nhiên Quỹ bảo hiểm y tế chỉ áp dụng thanh toán cho các trường hợp điều trị tăng áp lực động mạch phổi và thanh toán 50%. Trong trường hợp bác sỹ chỉ định thuốc này để điều trị bệnh khác (Không phải tăng áp động mạch phổi) thì người bệnh sẽ phải tự chi trả.

4. Thông tin dành cho nhân viên y tế:

4.1. Chỉ định:

Tăng áp động mạch phổi

Bosentan được chỉ định trong điều trị tăng áp động mạch phổi để cải thiện năng suất làm việc và các triệu chứng ở bệnh nhân thuộc nhóm chức năng III theo phân loại của WHO. Hiệu lực đã được chứng minh trong:

Tăng áp động mạch phổi nguyên phát (tự phát và di truyền).

Tăng áp động mạch phổi do xơ cứng bì không kèm bệnh phổi kẽ rõ rệt.

Tăng áp động mạch phổi liên quan với shunts phổi hệ thống bẩm sinh và và chức năng sinh lý Eisenmenger

Một số cải thiện cũng đã được chứng minh ở bệnh nhân tăng áp động mạch phổi thuộc nhóm chức năng II theo phân loại của WHO.

Bosentan cũng được chỉ định làm giảm số lượng các vết loét mới ở ngón chân/ngón tay kèm xơ cứng toàn thân và đang bị bệnh loét ngón chân/ngón tay.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Uống viên thuốc vào buổi sáng và tối, kèm hoặc không kèm thức ăn. Nuốt nguyên cả viên nén bao phim với nước.

Liều dùng:

Tăng áp động mạch phổi:

Chỉ nên khởi đầu điều trị và giám sát điều trị bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong việc điều trị tăng áp động mạch phổi.

Người trưởng thành: Chỉ nên bắt đầu điều trị bằng bosentan ở liều 62,5 mg ngày 2 lần trong 4 tuần và sau đó tăng đến liều duy trì là 125 mg ngày 2 lần. Khuyến cáo tương tự cho việc sử dụng lại bosentan sau khi gián đoạn điều trị.

Trẻ em: Đã có báo cáo từ dữ liệu dược động học ở trẻ em rằng nồng độ bosentan trong huyết tương ở trẻ em bị tăng áp động mạch phổi từ 1 đến 15 tuổi khi ở nồng độ trung bình là thấp hơn ở bệnh nhân là người trưởng thành và nồng độ bosentan trong huyết tương không tăng khi tăng liều bosentan trên 2 mg/kg cân nặng hoặc tăng số lần dùng thuốc từ ngày 2 lần đến ngày 3 lần. Tăng liều hoặc tăng tần suất dùng thuốc dường như không dẫn đến lợi ích thêm trên lâm sàng.

Dựa vào kết quả dược động học, liều dùng khuyến cáo khi bắt đầu và duy trì là 2 mg/kg vào buổi sáng và tối ở trẻ em bị tăng áp động mạch phổi từ 1 tuổi trở lên.

Ở trẻ sơ sinh bị tăng huyết áp phổi dai dẳng ở trẻ sơ sinh – persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN), lợi ích của bosentan không được báo cáo trong điều trị chăm sóc chuẩn. Không có khuyến cáo đặc biệt nào.

Kiểm soát trường hợp biến chứng nặng trên lâm sàng của tăng áp động mạch phổi

Trong các trường hợp biến chúng nặng trên lâm sàng (giảm khoảng cách ít nhất 10% trong thử nghiệm đi bộ 6 phút so với đánh giá trước điều trị) mặc dù điều trị với bosentan trong ít nhất 8 tuần (liều mục tiêu trong ít nhất 4 tuần), nên cân nhắc trị liệu thay thế. Tuy nhiên, một số bệnh nhân không thấy có đáp ứng sau 8 tuần điều trị với bosentan có thể đáp ứng tốt sau một đợt điều trị bổ sung 4 đến 8 tuần.

Trong trường hợp biến chứng nặng trên lâm sàng muộn mặc dù điều trị với bosentan (sau nhiều tháng điều trị), nên đánh giá lại việc điều trị. Một số bệnh nhân không đáp ứng tốt với liều 125mg bosentan ngày 2 lần có thể cải thiện nhẹ khả năng lao động khi tăng liều lên 250mg ngày 2 lần. Nên đánh giá cẩn thận lợi ích/nguy cơ, chú ý rằng độc tính trên gan là phụ thuộc liều dùng.

Dừng điều trị: Kinh nghiệm hạn chế khi dừng bosentan đột ngột ở bệnh nhân bị tăng áp động mạch phổi. Không có bằng chứng về phản ứng nẩy ngược (rebound) cấp. Tuy nhiên, để tránh sự cố có khả năng xảy ra về biến chứng nặng có hại trên lâm sàng do tác động nẩy ngược có khả năng xảy ra, nên cân nhắc giảm liều từ từ (giảm phân nửa liều trong 3 đến 7 ngày). Tăng cường giám sát trong thời gian dùng điều trị.

Nếu quyết định dùng sử dụng bosentan, nên dừng từ từ trong thời gian dùng trị liệu khác thay thế.

Xơ cứng toàn thân với bệnh loét ngón tay/ngón chân đang tiến triển

Chỉ nên bắt đầu điều trị và giám sát điều trị bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị xơ cứng toàn thân.

Người trưởng thành: Điều trị với bosentan nên khởi đầu ở liều 62,5 mg ngày 2 lần trong 4 tuần và sau đó tăng đến liều duy trì là 125 mg ngày 2 lần. Khuyến cáo tương tự cho sử dụng lại bosentan sau khi gián đoạn điều trị.

Kinh nghiệm nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trong chỉ định này giới hạn đến 6 tháng.

Đáp ứng với điều trị của bệnh nhân và sự cần thiết cho việc tiếp tục trị liệu nên được đánh giá lại theo mức cơ bản thường quy. Đánh giá cẩn thận lợi ích/nguy cơ, chú ý đến tính gây ngộ độc gan của bosentan.

Đối tượng trẻ em: Không có dữ liệu về tính hiệu quả và an toàn ở bệnh nhân dưới 18 tuổi. Hiện tại không có dữ liệu dược động học của bosentan cho trẻ nhỏ với căn bệnh này.

Bệnh nhân bị suy gan: Chống chỉ định sử dụng bosentan ở bệnh nhân bị suy gan trung bình đến nặng. Không cần thiết chỉnh liều ở bệnh nhân bị suy gan nhẹ (như Child-Pugh nhóm A).

Bệnh nhân suy thận: Không cần thiết chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận. Không cần thiết chỉnh liều ở bệnh nhân đang thẩm phân.

Người cao tuổi: Không cần thiết chỉnh liều cho bệnh nhân trên 65 tuổi.

4.3. Chống chỉ định:

Chống chỉ định sử dụng Viên nén Bosentan cho bệnh nhân:

Quá mẫn với bosentan hoặc bất cứ thành phần tá dược của sản phẩm này.

Suy gan trung bình đến nặng, như Child-Pugh nhóm B hoặc C.

Các giá trị nền của aminotransferases gan, như aspartate aminotransferases (AST) và/hoặc alanine aminotransferases (ALT), cao hơn gấp 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) (xem CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).

Sử dụng đồng thời với cyclosporine A (xem TƯƠNG TÁC THUỐC).

Thai kỳ (xem SỬ DỤNG TRÊN ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT).

Phụ nữ cho con bú không sử dụng các biện pháp ngừa thai tin cậy (xem SỬ DỤNG TRÊN ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT).

4.4 Thận trọng:

Hiệu quả của bosentan chưa được thiết lập ở bệnh nhân bị tăng áp động mạch phổi nặng. Cân nhắc chuyển sang trị liệu được khuyến cáo sử dụng theo mức độ trầm trọng của bệnh (như epoprostenol) nếu tình trạng lâm sàng trở nên xấu đi.

Sự cân bằng giữa lợi ích/nguy cơ của bosentan chưa được thiết lập ở bệnh nhân có tình trạng chức năng tăng áp động mạch phổi nhóm I theo phân loại của WHO.

Chỉ nên khởi đầu điều trị với bosentan nếu huyết áp tâm thu toàn thân cao hơn 85 mmHg.

Bosentan chưa được chứng minh là có hiệu quả có lợi trên sự lành các vết loét ngón tay/ngón chân đã có sẵn.

Chức năng gan:

Tăng aminotransferases gan, như aspartate và alanine aminotransferases (AST và/hoặc ALT), có liên quan với bosentan là phụ thuộc liều dùng. Sự thay đôi enzym gan điển hình xảy ra trong vòng 26 tuần đầu điều trị nhưng cũng có thể xảy ra muộn trong thời gian điều trị. Sự tăng này một phần có thể là do ức chế cạnh tranh của sự đào thải muối mật từ tế bào gan nhưng cơ chế khác, chưa được thiết lập rõ ràng, cũng có thể có khả năng liên quan trọng biến cố của suy gan. Sự tích lũy của bosentan trong tế bào gan dẫn đến ly giải tế bào với khả năng tổn thương gan trầm trọng, hoặc một cơ chế miễn dịch học, không được trừ. Nguy suy chức năng tăng thuốc là ức chế muối mật ra ngoài, như rifampicin, glibenclamide và cyclosporine A, khi được dùng đồng thời với bosentan, nhưng dữ liệu bị giới hạn.

Nồng độ aminotransferase gan buộc phải được định lượng trước khi khởi đầu điều trị và định lượng hàng tháng sau đó trong thời gian điều trị với bosentan. Ngoài ra, nồng độ aminotransferase gan buộc phải được định lượng 2 tuần sau bất cứ mỗi lần tăng liều.
Khuyến cáo trong trường hợp tăng ALT/AST
Nồng độ ALT/AST Khuyến cáo điều trị và giám sát
> 3 và ≤ 5×ULN Kết quả nên được xác nhận bởi lần xét nghiệm gan thứ hai; nếu được xác nhận, quyết định nên dựa trên nền tảng từng bệnh nhân cụ thể để tiếp tục sử dụng bosentan, có thể giảm liều, hoặc dừng sử dụng bosentan. Tiếp tục giám sát nồng độ aminotransferase ít nhất mỗi 2 tuần. Nếu nồng độ aminotransferase trở về giá trị trước khi điều trị, xem xét tiếp tục hoặc sử dụng lại bosentan dựa vào tình trạng được liệt kê dưới đây.
> 5 và ≤ 8 × ULN Kết quả nên được xác nhận bởi lần xét nghiệm gan thứ hai; nếu được xác nhận, nên dừng điều trị và giám sát nồng độ aminotransferase ít nhất mỗi 2 tuần. Nếu nồng độ aminotransferase trở về giá trị trước khi điều trị, xem xét tiếp tục hoặc sử dụng lại bosentan dựa vào tình trạng được liệt kê dưới đây.
> 8 × ULN Buộc phải dừng điều trị và không xem xét tái sử dụng bosentan.
Trong trường hợp các triệu chứng lâm sàng có liên quan về tổn thương gan, như, buồn nôn, ói mửa, sốt, đau bụng. vàng da, ngủ lịm hoặc mệt mỏi bất thường, hội chứng giống cúm (đau khớp. đau cơ, sốt), buộc phải dùng điều trị và không xem xét tái sử dụng bosentan.

Tái điều trị

Tái điều trị với bosentan chỉ được xem xét nếu lợi ích của điều trị với bosentan cao hơn nguy cơ có khả năng xảy ra và khi nồng độ aminotransferase gan trong khoảng các giá trị trước khi điều trị. Nên có tư vấn từ chuyên gia về gan. Buộc phải kiểm tra nồng độ aminotransferase trong vòng 3 ngày sau khi tái điều trị, sau đó lặp lại sau mỗi 2 tuần, và sau đó theo khuyến cáo bên trên.

ULN = Giới hạn trên của mức bình thường

Nồng độ haemoglobin

Điều trị với bosentan có liên quan với giảm nồng độ haemoglobin liên quan đến liều dùng. Trong các nghiên cứu dùng giả dược làm đối chứng đã được báo cáo, giảm nồng độ haemoglobin liên quan đến bosentan là không tiến triển và ổn định sau 4-12 tuần đầu điều trị. Khuyến cáo kiểm tra nồng độ haemoglobin trước khi khởi đầu điều trị, mỗi tháng trong 4 tháng đầu, và sau đó kiểm tra hàng quý. Nếu giảm nồng độ haemoglobin tương quan trên lâm sàng, đánh giá và nghiên cứu sâu hơn để xác định nguyên nhân và sự cần thiết cho việc điều trị chuyên biệt. Trong thời gian hậu tiếp thị, đã có báo cáo các trường hợp thiếu máu cần phải truyền hồng cầu.

Phụ nữ cho con bú sữa mẹ

Vì bosentan có thể làm cho thuốc ngừa thai hooc-môn mất hiệu quả, và chú ý nguy cơ tăng huyết áp phổi xấu đi ở phụ nữ có thai cũng như tác động gây quái thai đã được báo cáo ở động vật:

Không được điều trị với bosentan cho phụ nữ cho con bú sữa mẹ trừ khi họ dùng biện pháp ngừa thai tin cậy và kết quả thử thai phải âm tính trước khi điều trị.

Thuốc ngừa thai hooc-môn không được sử dụng là biện pháp ngừa thai duy nhất trong thời gian điều trị với bosentan.

Thử thai hàng tháng trong thời gian điều trị để phát hiện có thai sớm.

Bệnh lý tắc nghẽn tĩnh mạch phổi

Các trường hợp phù phổi đã được báo cáo với thuốc giãn mạch (chủ yếu prostacyclins) khi được sử dụng cho bệnh nhân bị bệnh tắc nghẽn tĩnh mạch phổi. Vì vậy, các dấu hiệu phù phổi xảy ra khi dùng bosentan cho bệnh nhân bị tăng áp động mạch phổi, xem xét khả năng bệnh tắc nghẽn tĩnh mạch phổi có liên quan. Trong thời gian hậu tiếp thị, đã có các báo cáo hiếm xảy ra về phù phổi ở bệnh nhân được điều trị với bosentan có nghi ngờ chẩn đoán bệnh tắc nghẽn tĩnh mạch phổi.

Bệnh nhân tăng áp động mạch phổi đồng thời bị suy thất trái

Không có nghiên cứu chuyên biệt được báo cáo là được thực hiện ở bệnh nhân bị tăng huyết áp phổi đồng thời bị rối loạn thất trái. Tuy nhiên trong một nghiên cứu đã được báo cáo dùng giả dược làm đối chứng, bệnh nhân bị suy tim mạn tính trầm trọng được điều trị trong khoảng thời gian trung bình là 1,5 năm. Tăng tỉ lệ nhập viện do suy tim mạn tính trong 4–8 tuần đầu điều trị với bosentan, điều này có thể là kết quả của ứ dịch. Trong nghiên cứu, ứ dịch được biểu hiện bởi tăng cân sớm, giảm nồng độ haemoglobin và tăng tỉ lệ bị phù chân. Khi kết thúc nghiên cứu, không có sự khác biệt về số nhập viện tổng thể do bệnh tim cũng như về tỉ lệ tử vong giữa bệnh nhân dùng bosentan và bệnh nhân dùng giả dược. Vì vậy, khuyến cáo giám sát bệnh nhân về các dấu hiệu của ứ dịch (như tăng cân), đặc biệt nếu họ mắc đồng thời rối loạn tâm thu trầm trọng. Nếu điều này xảy ra, bắt đầu điều trị với thuốc lợi tiểu, hoặc tăng liều của thuốc lợi tiểu đang sử dụng. Nên cân nhắc điều trị với thuốc lợi tiểu ở bệnh nhân có bằng chứng ứ dịch trước khi bắt đầu điều trị với bosentan.

Tăng áp động mạch phổi liên quan với nhiễm HIV

Kinh nghiệm nghiên cứu lâm sàng bị hạn chế khi sử dụng bosentan ở bệnh nhân bị tăng áp động mạch phổi liên quan đến nhiễm HIV, được diều trị với thuốc kháng retrovirus. Một nghiên cứu tương tác đã được báo cáo giữa bosentan và lopinavir + ritonavir ở người khỏe mạnh cho thấy nỗng độ bosentan trong huyết tương tăng, với nồng độ tối đa trong 4 ngày điều trị. Khi khởi đầu điều trị bosentan cho bệnh nhân cần sử dụng thuốc ức chế protease được tăng cường ritonavir, nên giám sát và chú ý đặc biệt sự dung nạp bosentan của bệnh nhân, khi bắt đầu pha khởi đầu, nguy cơ tụt huyết áp và xét nghiệm chức năng gan. Tăng nguy cơ lâu dài về ngộ độc gan và biến cố bất lợi trên huyết học không thể được loại trừ khi dùng bosentan phối hợp với thuốc kháng retrovirus. Do khả năng tương tác có liên quan với tác dụng cảm ứng của bosentan đối với CYP450, enzym gan có thể gây ảnh hưởng đến hiệu quả của trị liệu kháng retrovirus, nên giám sát cẩn thận đối với các bệnh nhân nhiễm HIV.

Tăng huyết áp phổi do bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính – chronic obstructive pulmonary disease (COPD)

Tính an toàn và độ dung nạp của bosentan được nghiên cứu trong một nghiên cứu thăm dò được thực hiện trong 12 tuần, không dùng đối chứng, ở bệnh nhân bị tăng huyết áp phổi do COPD trầm trọng (giai đoạn III của phân loại GOLD). Tăng thông khí phút (minute ventilation) và giảm bão hòa oxy đã được báo cáo, và biến cố bất lợi xảy ra thường xuyên nhất là khó thở, được giải quyết bằng cách dừng sử dụng bosentan.

Sử dụng đồng thời với thuốc khác

Chống chỉ định sử dụng đồng thời bosentan và cyclosporine A (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH).

Không khuyến cáo sử dụng đồng thời bosentan với glibenclamide, fluconazole và rifampicin (xem TƯƠNG TÁC THUỐC).

Tránh dùng đồng thời cả thuốc ức chế CYP3A4 và cả thuốc ức chế CYP2C9 với bosentan (xem TƯƠNG TÁC THUỐC).

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Không có nghiên cứu chuyên biệt được tiến hành để đánh giá tác động trực tiếp của bosentan trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Tuy nhiên, bosentan có thể gây tụt huyết áp, với các triệu chứng choáng váng hoặc ngất có thể tác động khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: X

US FDA pregnancy category: X

Thời kỳ mang thai:

Không có dữ liệu tin cậy trong việc sử dụng bosentan ở phụ nữ có thai. Nguy cơ có khả năng xảy ra đối với người hiện nay vẫn chưa được biết. Chống chỉ định sử dụng bosentan trong thai kỳ.

Khả năng sinh sản:

Trong một nghiên cứu đã được báo cáo về hiệu quả của bosentan trên chức năng tinh hoàn ở bệnh nhân nam bị tăng áp động mạch phổi, cho thấy mật độ tinh trùng giảm từ mức nền ít nhất là 42% sau 3 hoặc 6 tháng điều trị với bosentan. Dựa vào các phát hiện này, không thể loại trừ rằng bosentan có thể có một tác dụng bất lợi trên tinh dịch đồ ở nam giới. Ở bé trai, tác động lâu dài trên khả năng sinh sản sau khi điều trị với bosentan không thể loại trừ.

Thời kỳ cho con bú:

Trước khi bắt đầu điều trị với bosentan ở phụ nữ cho con bú, nên kiểm tra việc không có thai, có lời khuyên thích hợp về phương pháp tránh thai tin cậy, và dùng biện pháp ngừa thai tin cậy. Bác sĩ và bệnh nhân phải biết rằng do khả năng xảy ra tương tác dược động học, bosentan có thể làm cho thuốc ngừa thai hoóc-môn mất hiệu quả. Vì vậy, phụ nữ cho con bú không được dùng thuốc tránh thai hoóc-môn (bao gồm dạng uống, tiêm, dán qua da hoặc cấy dưới da) như là biện pháp ngừa thai đơn độc nhưng buộc phải dùng thêm hoặc thay thế một biện pháp ngừa thai tin cậy khác. Nếu có bất kỳ nghi ngờ về lời khuyên ngừa thai bằng biện pháp nào cho từng cá nhân cụ thể, hãy hỏi ý kiến của bác sĩ sản phụ khoa. Vì có khả năng thất bại khi dùng thuốc ngừa thai hooc-môn trong thời gian điều trị với bosentan, và cũng luôn ghi nhớ rằng nguy cơ bị tăng huyết áp phổi trầm trọng trở nên xấu hơn với thai kỳ, thử thai hàng tháng trong thời gian điều trị với bosentan để phát hiện thai kỳ sớm.

Không biết bosentan có bài tiết vào sữa người hay không. Không khuyến cáo cho con bú sữa mẹ trong thời gian điều trị với bosentan.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Trong các nghiên cứu đã được báo cáo dùng giả dược làm đối chứng, bệnh nhân được điều trị với bosentan ở liều dùng hàng ngày trong khoảng từ 100 mg đến 2000 mg. Thời gian điều trị trung bình là 45 tuần. Phản ứng phụ được định nghĩa là các biến cố xảy ra trong ít nhất 1% bệnh nhân trong nhóm được điều trị với bosentan và ở tần suất ít nhất hơn 0,5% so với nhóm dùng giả dược. Phản ứng phụ xảy ra thường xuyên nhất là nhức đầu, phù/ứ dịch, bất thường xét nghiệm chức năng gan và thiếu máu/giảm haemoglobin.

Điều trị với bosentan có liên quan với tăng aminotranferase gan và giảm nồng độ haemoglobin phụ thuộc nồng độ (xem CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).

Phản ứng phụ trong các nghiên cứu được báo cáo dùng giả dược làm đối chứng và kinh nghiệm hậu tiếp thị với bosentan được xếp loại theo tần suất sử dụng các quy ước sau đây: rất phổ biến ( 1/10); phổ biến (21/100 đến < 1/10); không phổ biến ( 1/1.000 đến < 1/100); hiếm (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm (< 1/10.000); không biết tần suất (không thể ước lượng từ dữ liệu sẵn có).

Loại cơ quan Tần suất Phản ứng phụ
Rối loạn máu và hệ bạch huyết Phổ biến Thiếu máu, giảm haemoglobin
Không biết tần suất Thiếu máu hoặc giảm haemoglobin cần phải truyền hồng cầu
Không phổ biến Giảm tiểu cầu
Không phổ biến Giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu
Rối loạn hệ miễn dịch Phổ biến Phản ứng quá mẫn (bao gồm viêm da, ngứa và ban đỏ)
Hiếm xảy ra Phản vệ và/hoặc phù mạch
Rối loạn hệ thần kinh Rất phổ biến Nhức đầu
Phổ biến Ngất
Rối loạn tim Phổ biến Đánh trống ngực
Rối loạn mạch Phổ biến Đỏ bừng

Tụt huyết áp

Rối loạn dạ dày ruột Phổ biến Bệnh trào ngược dạ dày thực quản

Tiêu chảy

Rối loạn gan mật Rất phổ biến Xét nghiệm chức năng gan bất thường
Không phổ biến Tăng aminotransferase liên quan đến viêm gan và/hoặc vàng da
Hiếm xảy ra Xơ gan, suy gan
Rối loạn da và dưới da Phổ biến Ban đỏ
Rối loạn chung và tình trạng nơi dùng thuốc Rất phổ biến Phù, ứ dịch

Trong giai đoạn hậu tiếp thị, các trường hợp hiêm xảy ra về xơ gan không rõ nguyên nhân được báo cáo sau khi trị liệu với bosentan kéo dài ở bệnh nhân mắc nhiều bệnh đồng thời và trị liệu với nhiều thuốc. Cũng có các báo cáo trường hợp hiếm xảy ra về suy gan. Các trường hợp này củng cố tầm quan trọng của lịch trình nghiêm ngặt hàng tháng về việc giám sát chức năng gan trong thời gian điều trị với bosentan.

Trẻ em

Dữ liệu an toàn trong các nghiên cứu ở trẻ em, 2 mg/kg ngày 2 lần trong thời gian 12 tuần được báo cáo là tương tự như ở bệnh nhân là người trưởng thành bị tăng áp động mạch phổi. Phản ứng phụ xảy ra thường xuyên nhất bao gồm đỏ bừng, nhức đầu và xét nghiệm chức năng gan bất thường.

Bất thường xét nghiệm

Bất thường xét nghiệm gan

Tăng aminotransferase gan phụ thuộc liều dùng được báo cáo trong vòng 26 tuần đầu điều trị, thường phát triển từ từ, và chủ yếu không có triệu chứng. Trong thời gian hậu tiếp thị, các trường hợp hiếm xảy ra của bệnh xơ gan và suy gan đã được báo cáo.

Cơ chế của tác dụng phụ này là không rõ ràng. Tăng aminotransferase này có thể hồi phục tự phát khi tiếp tục điều trị bosentan với liều duy trì hoặc sau khi giảm liều, nhưng dừng đột ngột hoặc dừng hẳn có thể là cần thiết.

Trong các nghiên cứu dùng giả dược làm đối chứng được hợp nhất, tăng aminotransferase gan ≥ 3 lần giới hạn trên của mức bình thường – upper limit of normal (ULN) được báo cáo ở bệnh nhân được điều trị với bosentan. Tăng ≥ 8 × ULN cũng đã được báo cáo.

Haemoglobin

Giảm nồng độ haemoglobin xuống dưới 10 g/dL từ mức nền được báo cáo ở bệnh nhân được điều trị với bosentan.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Bosentan là một chất cảm ứng các isoenzyme cytochrome P450 (CYP) CYP2C9 và CYP3A4. Dữ liệu in vitro cũng gợi ý một sự cảm ứng CYP2C19. Vì vậy, nồng độ trong huyết tương của các cơ chất được chuyển hóa bởi các isoenzyme này bị giảm khi dùng đồng thời với bosentan. Cân nhắc khả năng tác dụng bị thay đổi của các thuốc được chuyển hóa bởi các isoenzyme này. Liều lượng của các thuốc này cần được điều chỉnh sau khi khởi đầu, thay đổi liều hoặc dừng điều trị bosentan đồng thời.

Bosentan được chuyển hóa bởi CYP2C9 và CYP3A4. Sự ức chế các isoenzyme này có thể làm tăng nồng độ huyết thanh của bosentan (xem ketoconazole). Sự ảnh hưởng của thuốc ức chế CYP2C9 trên nồng độ bosentan chưa được nghiên cứu. Thận trọng khi phối hợp thuốc.

Fluconazole và các thuốc ức chế cả CYP2C9 và CYP3A4: Dùng đồng thời với fluconazole, ức chế chủ yếu CYP2C9, nhưng cũng ức chế với mức độ nào đó đối với CYP3A4, có thể dẫn đến tăng lượng lớn nồng độ bosentan trong huyết tương. Không khuyến cáo phối hợp này. Cùng lý do này, không khuyến cáo dùng đồng thời cả thuốc ức chế CYP3A4 (như ketoconazole, itraconazole hoặc ritonavir) và một thuốc ức chế CYP2C9 (như voriconazole) với bosentan.

Cyclosporine A: Chống chỉ định dùng đồng thời bosentan và cyclosporine A (một chất ức chế calcineurin). Khi được dùng đồng thời, nồng độ vùng lõm ban đầu của bosentan cao hơn khoảng 30 lần so với nồng độ đo được sau khi sử dụng bosentan riêng lẻ. Ở tình trạng ổn định, nồng độ huyết tương của bosentan cao hơn 3 đến 4 lần so với sử dụng bosentan riêng lẻ. Cơ chế của sự tương tác này dường như cyclosporine ức chế sự hấp thu của bosentan vào tế bào gan qua trung gian vận chuyển protein. Nồng độ trong máu của cyclosporine A (một cơ chất CYP3A4) giảm khoảng 50%. Điều này dường như do cảm ứng CYP3A4 bởi bosentan.

Tacrolimus, sirolimus: Sử dụng đồng thời tacrolimus hoặc sirolimus và bosentan chưa được báo cáo là được nghiên cứu ở người nhưng sử dụng đồng thời tacrolimus hoặc sirolimus và bosentan có thể dẫn đến tăng nồng độ huyết tương của bosentan tương tự như dùng đồng thời với cyclosporine A. Sử dụng đồng thời với bosentan có thể làm giảm nồng độ huyết tương của tacrolimus và sirolimus. Vì vậy, không nên sử dụng đồng thời bosentan và tacrolimus hoặc sirolimus. Bệnh nhân khi cần sự phối hợp này nên được giám sát chặt chẽ về các biến cố bất lợi liên quan đến bosentan và giám sát nồng độ trong máu của tacrolimus và sirolimus.

Glibenclamide: Sử dụng đồng thời bosentan 125 mg ngày 2 lần trong 5 ngày làm giảm nồng độ huyết tương của glibenclamide (một cơ chất CYP3A4) 40%, với khả năng làm giảm đáng kể tác động hạ đường huyết. Nồng độ trong huyết tương của bosentan cũng bị giảm 29%. Hơn nữa, tăng tỉ lệ bị tăng aminotransferase được quan sát ở bệnh nhân được trị liệu đồng thời. Cả glibenclamide và bosentan đều ức chế bơm muối mật ra ngoài, điều này có thể giải thích cho nồng độ aminotransferases bị tăng. Không nên dùng phối hợp này. Không có dữ liệu tương tác thuốc-thuốc với các sulfonylurea khác.

Rifampicin: Trong một nghiên cứu đã được báo cáo ở người khỏe mạnh dùng đồng thời trong 7 ngày với bosentan 125 mg ngày 2 lần với rifampicin, một chất có khả năng cảm ứng CYP2C9 và CYP3A4, nồng độ huyết tương của bosentan giảm 58%, và sự giảm nồng độ này có thể đạt đến hầu như 90% trong một trường hợp riêng lẻ. Kết quả là, tác dụng của bosentan bị giảm đáng kể khi dùng đồng thời với rifampicin. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời rifampicin và bosentan. Thiếu dữ liệu về các chất cảm ứng CYP3A4 khác, như carbamazepine, phenobarbital, phenytoin và cỏ St. John’s wort, nhưng dùng đồng thời với các thuốc này được cho là dẫn đến giảm phơi nhiễm bosentan toàn thân. Không thể được loại trừ giảm hiệu quả đáng kể trên lâm sàng.

Lopinavir + ritonavir (và các thuốc ức chế protease được tăng cường ritonavir khác): Dùng đồng thời bosentan 125 mg ngày 2 lần và lopinavir + ritonavir (400 + 100 mg) ngày 2 lần trong 9,5 ngày ở người tình nguyện khỏe mạnh dẫn đến nồng độ huyết tương vùng lõm của bosentan cao hơn khoảng 48 lần nồng độ đo được sau khi dùng bosentan riêng lẻ. Vào ngày 9, nồng độ trong huyết tương của bosentan cao hơn khoảng 5 lần so với dùng bosentan riêng lẻ. Ritonavir ức chế sự hấp thu vào tế bào gan qua trung gian vận chuyển protein và ritonavir ức chế CYP3A4, do đó giảm độ thanh thải của bosentan, hầu như gây ra tương tác này. Khi dùng đồng thời với lopinavir-ritonavir, hoặc các thuốc ức chế protease được tăng cường ritonavir khác, nên giám sát sự dung nạp của bệnh nhân đối với bosentan.

Sau khi dùng đồng thời bosentan trong 9,5 ngày, sự phơi nhiễm huyết tương đối với lopinavir và ritonavir bị giảm mức độ không đáng kể trên lâm sàng (khoảng lần lượt 14% và 17%). Tuy nhiên, có thể không đạt được sự cảm ứng hoàn toàn bởi bosentan và không thể loại trừ sự giảm nhiều hơn của các thuốc ức chế protease. Giám sát thích hợp trị liệu HIV. Tác dụng tương tự cũng được mong đợi với các thuốc ức chế protease được tăng cường ritonavir.

Các thuốc kháng retrovirus khác: Không có khuyến cáo chuyên biệt với các thuốc kháng retrovirus đang có hiện nay do thiếu dữ liệu. Vì tính gây độc trên gan rõ rệt của nevirapine, điều này có thể thêm vào độc tính trên gan của bosentan, không khuyến cáo sự phối hợp này.

Thuốc ngừa thai hooc-môn: Sử dụng đồng thời bosentan 125 mg ngày 2 lần trong 7 ngày với một liều đơn thuốc ngừa thai dạng uống chứa norethisterone 1 mg + ethinyl estradiol 35 mcg làm giảm AUC của norethisterone và ethinyl estradiol lần lượt 14% và 31%. Tuy nhiên, giảm phơi nhiễm nhiều lần lượt là 56% và 66%, ở nhiều cá thể. Vì vậy, riêng lẻ thuốc ngừa thai gốc hooc-môn, không liên quan đến đường dùng (như dạng uống, tiêm, dán qua da hoặc cấy dưới da) không được xem là biện pháp ngừa thai tin cậy.

Warfarin: Dùng đồng thời với bosentan 500 mg ngày 2 lần trong 6 ngày làm giảm nồng độ trong huyết tương của cả S-warfarin (một cơ chất của CYP2C9) và R-warfarin (một cơ chất của CYP3A4) lần lượt 29% và 38%. Kinh nghiệm lâm sàng đã được báo cáo khi sử dụng đồng thời với warfarin ở bệnh nhân tăng áp động mạch phổi không dẫn đến thay đổi tương quan trên lâm sàng về Tỉ lệ Bình thường hóa Quốc tế – International Normalized Ratio (INR) hoặc liều dùng warfarin (mức nền so với khi kết thúc các nghiên cứu lâm sàng). Ngoài ra, tần suất thay đổi về liều dùng warfarin trong thời gian nghiên cứu do thay đổi về INR hoặc do phản ứng phụ là tương tự giữa bệnh nhân được điều trị với bosentan và bệnh nhân dùng giả dược. Không cần thiết chỉnh liều của warfarin và các thuốc kháng đông tương tự dùng đường uống khi khởi đầu điều trị với bosentan, nhưng khuyến cáo tăng cường giám sát INR, đặc biệt trong thời gian khởi đầu với bosentan và khi tăng chuẩn độ liều bosentan.

Simvastatin: Dùng đồng thời với bosentan 125 mg ngày 2 lần trong 5 ngày làm giảm nồng độ của simvastatin trong huyết tương (một cơ chất CYP3A4) và chất chuyển hóa p-hydroxy acid có hoạt tính lần lượt 34% và 46%. Nồng độ bosentan trong huyết tương không bị ảnh hưởng do sử dụng đồng thời với simvastatin. Giám sát nồng độ cholesterol và tiếp theo là xem xét chỉnh liều.

Ketoconazole: Dùng đồng thời trong 6 ngày với bosentan 62,5 mg ngày 2 lần với ketoconazole, một chất ức chế CYP3A4, làm tăng nồng độ bosentan trong huyết tương khoảng gấp 2 lần. Không chỉnh liều của bosentan được xem là cần thiết. Mặc dù không được chứng minh thông qua các nghiên cứu in vivo, tăng tương tự về nồng độ bosentan trong huyết tương được cho là các chất có khả năng ức chế CYP3A4 (như itraconazole hoặc ritonavir). Tuy nhiên, khi được phối hợp với một thuốc ức chế CYP3A4, bệnh nhân là những người chuyển hóa kém CYP2C9 có nguy cơ về tăng nồng độ bosentan trong huyết tương có thể ở mức độ lớn hơn, vì vậy dẫn đến các tác dụng phụ có hại.

Epoprostenol: Dữ liệu hạn chế thu được từ nghiên cứu đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng phối hợp bosentan và epoprostenol cho thấy rằng sau khi dùng cả liều đơn và liều đa, các giá trị Cmax và AUC của bosentai là tương tự ở bệnh nhân có dùng kèm hoặc không kèm truyền liên tục epoprostenol.

Sildenafil: Dùng đồng thời bosentan 125 mg ngày 2 lần (tình trạng ổn định) với sildenafil 80 mg 3 lần/ngày (ở tình trạng ổn định) trong 6 ngày cho người tình nguyện khỏe mạnh dẫn đến giảm 63% về AUC của sildenafil và tăng 50% về AUC của bosentan. Thận trọng khi dùng đồng thời hai thuốc này.

Digoxin: Dùng đồng thời trong 7 ngày bosentan 500 mg ngày 2 lần với digoxin làm giảm AUC, Cmax và Cmin của digoxin lần lượt 12%, 9% và 23%. Cơ chế của tương tác này có thể là cảm ứng P-glycoprotein. Tương tác này dường như không tương quan trên lâm sàng.

Trẻ em: Các nghiên cứu tương tác chỉ được báo cáo ở người trưởng thành.

4.9 Quá liều và xử trí:

Người khỏe mạnh dùng liều đơn bosentan lên đến 2400 mg và bệnh nhân có bệnh ngoài bệnh tăng huyết áp phổi với liều lên đến 2000 mg/ngày trong 2 tháng. Phản ứng phụ phổ biến nhất là nhức đầu nhẹ đến trung bình.

Quá liều nặng có thể dẫn đến tụt huyết áp rõ rệt cần phải hỗ trợ tim mạch tích cực. Trong thời gian hậu tiếp thị, có một trường hợp quá liều được báo cáo là bệnh nhân nam thiếu niên dùng liều 10.000 mg bosentan. Anh ta có triệu chứng của buồn nôn, ói mửa, tụt huyết áp, choáng váng, đổ mồ hôi, và nhìn mờ. Anh ta hồi phục hoàn toàn trong vòng 24 giờ khi được hỗ trợ huyết áp.

Lưu ý: bosentan không được loại khỏi cơ thể thông qua thẩm phân.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Bosentan là một đối kháng thụ thể endothelin – endothelin receptor antagonist (ERA) với ái lực cả thụ thể endothelin A và B (ETA và ETB). Bosentan làm giảm cả đề kháng mạch toàn thân và phổi dẫn đến tăng cung lượng tim không kèm tăng nhịp tim.

Hooc-mon thần kinh endothelin-1 (ET-1) là một trong những chất được biết là co mạch mạnh nhất và cũng có thể đẩy mạnh sự xơ hóa, sinh sôi tế bào, phì đại tim và tái cơ cấu tim, và là chất gây viêm. Các tác động này qua trung gian endothelin gắn kết với các thụ thể ETA và ETB có tại nội mô và các tế bào cơ trơn mạch máu. Nồng độ ET-1 tại mô và huyết tương tăng trong các rối loạn tim mạch và các bệnh mô liên kết, bao gồm tăng áp động mạch phổi, xơ cứng bì, suy tim cấp và mạn tính, nhồi máu cơ tim, tăng huyết áp toàn thân và xơ vữa động mạch, gợi ý một vai trò gây bệnh của ET-1 trong các bệnh này. Trong bệnh tăng áp động mạch phổi và suy tim, khi không có chất đối kháng thụ thể endothelin, nồng độ ET-1 tăng có liên quan rõ rệt với mức độ trầm trọng và tiên lượng của các bệnh này.

Bosentan cạnh tranh với sự gắn kết của ET-1 và các peptid ET khác với cả thụ thể ETA và ETB, với ái lực cao hơn không đáng kể đối với các thụ thể ETA (Ki = 4,1–43 nano phân tử gam) so với các thụ thể ETB (Ki = 38–730 nano phân tử gam). Bosentan đặc biệt đối kháng các thụ thể ET và không gắn kết với các thụ thể khác.

Cơ chế tác dụng:

Endothelin – 1 (ET – 1) là một hormon thần kinh tác dụng bởi sự gắn kết với thụ thể ETA và ETB ở nội bộ và cơ trơn mạch. Nồng độ ET – 1 tăng lên trong huyết tương và mô phổi của bệnh nhân tăng huyết áp động mạch phổi, gợi ý về vai trò gây bệnh của ET-1. Bosentan là một thuốc đối kháng đặc hiệu và cạnh tranh ở các thụ thể của endothelin tuýp ETA và ETB. Bosentan có ái lực hơi cao hơn đối với thụ thể ETA so với thụ thể ETB.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Dược động học của bosentan được báo cáo chủ yếu ở người khỏe mạnh. Dữ liệu hạn chế ở bệnh nhân cho thấy phơi nhiễm với bosentan ở người trưởng thành bị tăng áp động mạch phổi là cao hơn khoảng gấp 2 lần so với người trưởng thành khỏe mạnh.

Ở người khỏe mạnh, bosentan biểu hiện dược động học phụ thuộc thời gian và liều dùng. Độ thanh thải và thể tích phân bố giảm khi liều tiêm tĩnh mạch tăng và tăng theo thời gian. Sau khi uống, phơi nhiễm toàn thân tỉ lệ khi liều tăng lên đến 500 mg. Ở liều uống cao hơn, Cmax và AUC tăng ít hơn một cách cân xứng với liều dùng.

Hấp thu: Ở người khỏe mạnh, sinh khả dụng tuyệt đối của bosentan khoảng 50% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được trong vòng 3–5 giờ.

Phân bố: Bosentan gắn kết cao với protein huyết tương (> 98%), chủ yếu là albumin. Bosentan không thấm vào tế bào hồng cầu. Thể tích phân bố (Vss) khoảng 18 lít được xác định sau khi tiêm tĩnh mạch liều 250 mg.

Chuyển dạng sinh học và đào thải: Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều đơn 250 mg, độ thanh thải là 8,2 L/h. Thời gian bán thải cuối cùng (t.2) là 5,4 giờ.

Với liều đa, nồng độ trong huyết tương của bosentan giảm từ từ đến 50%–65% nồng độ quan sát được sau khi dùng liều đơn. Sự giảm này hầu như là do tự cảm ứng sự chuyển hóa enzym gan. Tình trạng ổn định đạt được trong vòng 3–5 ngày.

Bosentan được đào thải bằng cách tiết qua mật sau khi chuyển hóa ở gan bởi các isoenzyme cytochrome P450, CYP2C9 và CYP3A4. Dưới 3% liều đã uống được tìm thấy trong nước tiểu.

Bosentan hình thành ba chất chuyển hóa và chỉ một trong các chất chuyển hóa này có hoạt tính dược lý. Chất chuyển hóa này được bài tiết chủ yếu ở dạng không đổi thông qua mật. Ở bệnh nhân là người trưởng thành, sự phơi nhiễm với chất chuyển hóa có hoạt tính cao hơn ở người khỏe mạnh. Ở bệnh nhân có bằng chứng của bệnh ứ mật, sự phơi nhiễm với chất chuyển hóa có hoạt tính có thể tăng.

Bosentan là một chất cảm ứng CYP2C9 và CYP3A4 và có khả năng cảm ứng CYP2C19 và P-glycoprotein. Trên in vitro, bosentan ức chế bơm muối mật ra ngoài trong nuôi cấy tế bào gan.

Dữ liệu in vitro đã chứng minh rằng bosentan có tác động ức chế tương quan trên các isoenzyme CYP đã được thử nghiệm (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Do đó, bosentan được cho là không làm tăng nồng độ huyết tương của các thuốc được chuyển hóa bởi các isoenzyme này.

Dược động học ở đối tượng đặc biệt

Dược động học của bosentan được cho là không bị ảnh hưởng bởi giới tính, thể trọng, chủng tộc hay tuổi tác ở người trưởng thành với bất kỳ mức độ tương ứng nào.

5.3. Hiệu quả lâm sàng:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:

Khả năng gây ung thư, Đột biến gen, Suy giảm khả năng thụ tinh

Một nghiên cứu đã được báo cáo về khả năng gây ung thư được tiến hành trong 2 năm ở chuột nhất cho thấy tăng tỉ lệ mắc cả adenoma tế bào gan và ung thư biểu mô tế bào gan ở chuột đực, nhưng không xảy ra ở chuột cái, ở nồng độ huyết tương khoảng 2 đến 4 lần nồng độ huyết tương đạt được ở liều trị liệu ở người. Ở chuột cống, uống bosentan trong 2 năm gây tăng đáng kể về tỉ lệ mắc cả u tuyến và ung thư tế bào nang tuyển giáp ở chuột đực, nhưng không xảy ra ở chuột cái, ở nồng độ huyết tương khoảng 9 đến 14 lần nồng độ huyết tương đạt được ở liều trị liệu ở người.

Bosentan âm tính trong các xét nghiệm đối với độc gen. Có bằng chứng về mất cân bằng nhẹ nội tiết tuyến giáp do bosentan ở chuột cống. Tuy nhiên, không có bằng chứng của bosentan gây ảnh hưởng chức năng giáp ở người (thyroxine, TSH).

Không biết tác động của bosentan trên chức năng ty thể.

Bosentan được báo cáo là gây quái thai ở chuột cống ở nồng độ huyết tương cao hơn gấp 1,5 lần nồng độ huyết tương đạt được ở liều trị liệu ở người. Tác động gây quái thai, bao gồm dị tật ở đầu và mặt và ở các mạch máu lớn, là phụ thuộc liều dùng. Kiểu dị tật tương tự cũng đã được báo cáo với các thuốc đối kháng thụ thể ET và ở chuột nhắt bị biến đổi gen ET (ET knock-out mice) cho thấy một tác động nhóm (class effect). Thận trọng ở phụ nữ có khả năng cho con bú sữa mẹ.

Phát triển bệnh teo ống tinh hoàn và suy giảm khả năng thụ tinh đã được báo cáo là có mối liên hệ với việc dùng lâu dài thuốc đối kháng thụ thể ở loài gặm nhấm.

Trong các nghiên cứu về sinh sản ở chuột cống đực và cái, không có tác động nào trên số lượng, khả năng di động và khả năng sống của tinh trùng, hoặc trên khả năng giao phối hoặc sự thụ tinh đã được báo cáo ở các phơi nhiễm lần lượt gấp 21 và 43 lần nồng độ trị liệu ở người; cũng như không có bất kỳ tác dụng phụ nào trên sự phát triển của phôi tiền làm tổ hoặc trên sự làm tổ.

Tỉ lệ teo ống tinh hoàn tăng nhẹ ở chuột cống được uống bosentan ở các liều dùng thấp như 125 mg/kg/ngày (gấp khoảng 4 lần nồng độ tối đa khuyến cáo cho người – maximum recommended human dose [MRHD] và liều thấp nhất được thử nghiệm) trong hai năm nhưng không xảy ra ở các liều cao như 1500 mg/kg/ngày (khoảng 50 lần MRHD) trong 6 tháng. Trong nghiên cứu độc tính ở chuột cống chưa trưởng thành, trong đó chuột cống được điều trị từ ngày 4 sau sinh đến khi trưởng thành, khối lượng tuyệt đối của tinh hoàn, mào tinh giảm và giảm số lượng tinh trùng trong mào tinh sau khi cai sữa. Nồng độ thử ở mức cao nhất không tìm thấy khả năng gây tác hại (NOAEL – no observed adverse effect level) lần lượt gấp 21 lần (ở ngày 21 sau sinh) và 2,3 lần (ngày 69 sau sinh) phơi nhiễm trị liệu ở người.

Tuy nhiên, không có tác động trên sự phát triển tổng thể, tăng trưởng, giác quan, chức năng nhận thức và khả năng sinh sản được phát hiện ở 7 lần (nam) và 19 lần (nữ) phơi nhiễm trị liệu ở người ở ngày 21 sau sinh. Ở tuổi trưởng thành (ngày 69 sau sinh) không phát hiện tác động của bosentan ở 1,3 lần (nam) và 2,6 lần (nữ) phơi nhiễm trị liệu ở trẻ em bị tăng áp động mạch phổi.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Tá dược: Maize starch (Purity 21), Pregelatinised starch (Starch 1500), Sodium starch glycolate, Povidone (K-30), Nước cất, Glycerol behenate (Compretol 888 ATO), Magnesium stearate, Opadry 21K520019 (màu vàng), Isopropyl alcohol.

6.2. Tương kỵ :

Khi không có nghiên cứu về sự tương hợp, không được trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác ngoại trừ những sản phẩm được đề cập trong phần Thận trọng đặc biệt khi hủy bỏ và xử lý khác.

6.3. Bảo quản:

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

6.4. Thông tin khác :

Mô tả

Không có thông tin.

6.5 Tài liệu tham khảo:

HDSD Thuốc Sun proart Tablets do Sun Pharmaceutical Industries Ltd. sản xuất (2019).

Ngân hàng dữ liệu ngành Dược.

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM