Thông tin tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc Victrelis

Victrelis có chứa thành phần chính là Boceprevir hàm lượng 200mg và do công ty Merck Sharp & Dohme sản xuất và phân phối. Đây là một loại thuốc kháng vi-rút đường uống được sử dụng kết hợp với peginterferon alfa và ribavirin, hoặc với sofosbuvir để điều trị viêm gan C kiểu gen 1 ở người lớn. Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng của Thuốc Victrelis (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…):

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Boceprevir

Phân loại: Kháng khuẩn, nấm, kí sinh trùng, virus > Thuốc Kháng virus > Nhóm ức chế protease.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): J05AE12.

Biệt dược gốc: Hiện chưa có thuốc đăng ký biệt dược gốc tại Việt Nam.

Biệt dược: Victrelis

Hãng sản xuất : MSD International GmbH (Singapore Branch)

Hãng đăng kí: Merck Sharp & Dohme (Asia) Ltd.

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang cứng chứa 200mg Boceprevir.

Hình ảnh tham khảo:

VICTRELIS
Mỗi viên nang có chứa:
Boceprevir	………………………….	200 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Thông tin dành cho người sử dụng:

3.1. Victrelis là thuốc gì?

Victrelis có chứa thành phần chính là Boceprevir hàm lượng 200mg và do công ty Merck Sharp & Dohme sản xuất và phân phối. Đây là một loại thuốc kháng vi-rút đường uống được sử dụng kết hợp với peginterferon alfa và ribavirin, hoặc với sofosbuvir để điều trị viêm gan C kiểu gen 1 ở người lớn. Hiện nay Victrelis hầu như rất ít được dùng do có nhiều loại thuốc khác thay thế.

3.2. Câu hỏi thường gặp phổ biến:

Boceprevir có nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam không?

Boceprevir tính tới năm 2024 CHƯA nằm trong danh mục bảo hiểm y tế ở Việt Nam. Do đó người bệnh phải tự chi trả chi phí mua thuốc này trong trường hợp được bác sỹ kê đơn. Tuy nhiên với một số loại bảo hiểm khác vẫn có thể chi trả thuốc này nếu có trong điều khoản.

Tại sao thuốc boceprevir hiện nay ít được sử dụng?

Do sự phát triển của các phác đồ, nghiên cứu cho thấy có nhiều thuốc kháng vi-rút mạnh hơn và được dung nạp tốt hơn có thể dùng mà không cần phối hợp peginterferon, vì thế boceprevir hiện nay rất ít được sử dụng.

4. Thông tin dành cho nhân viên y tế:

4.1. Chỉ định:

Boceprevir được chỉ định để điều trị viêm gan siêu vi C mãn tính kiểu gen 1, phối hợp với peginterferon alfa và ribavirin ở bệnh nhân người lớn (18 tuổi trở lên) bị bệnh gan còn bù chưa được điều trị hoặc đã thất bại với trị liệu trước đó.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Uống thuốc vào bữa ăn.

Trường hợp uống thiếu liều

Nếu bệnh nhân uống thiếu liều nhưng cách liều kế tiếp dưới 2 giờ thì nên bỏ qua liều thiếu.

Nếu bệnh nhân uống thiếu liều nhưng cách liều kế tiếp trên 2 giờ, bệnh nhân phải uống bổ sung liều thiếu cùng với thức ăn, sau đó trở về lịch uống thuốc bình thường.

Điều chỉnh liều

Không khuyến cáo giảm liều VICTRELIS.

Nếu bệnh nhân gặp phản ứng bất lợi nghiêm trọng có liên quan đến peginterferon alfa và/hoặc ribavirin, cần phải giảm liều peginterferon alfa và/hoặc ribavirin. Xin tham khảo tài liệu hướng dẫn sử dụng peginterferon alfa và ribavirin để có thêm thông tin về giảm hoặc ngưng liều. Không được sử dụng VICTRELIS khi không có peginterferon alfa và ribavirin.

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều VICTRELIS đối với bệnh nhân bị suy thận ở bất kỳ mức độ nào (xem Đặc tính dược động học).

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều VICTRELIS đối với bệnh nhân bị suy gan ở mức độ nhẹ, trung bình hoặc nặng. Chống chỉ định dùng VICTRELIS phối hợp với peginterferon alfa và ribavirin trên bệnh nhân bị bệnh gan mãn tính có điểm Child-Pugh >6 (phân loại B và C) (xem Chống chỉ định và Đặc tính dược động học).

Để biết thêm thông tin về sử dụng VICTRELIS ở những bệnh nhân xơ gan còn bù, xem Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi dùng, mục suy gan.

Trẻ em

Dữ liệu về tính an toàn, hiệu quả và dược động học của VICTRELIS đối với trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thu thập đầy đủ

Người cao tuổi

Các thử nghiệm lâm sàng về sử dụng thuốc VICTRELIS đối với nhóm người cao tuổi không thực hiện đủ số đối tượng cần thiết từ 65 tuổi trở lên để xác định xem họ có đáp ứng thuốc khác so với nhóm đối tượng trẻ hơn. Kinh nghiệm lâm sàng khác không phát hiện sự khác biệt trong đáp ứng thuốc giữa nhóm bệnh nhân lớn tuổi và nhóm bệnh nhân trẻ (xem phần Đặc tính dược động học).

Bệnh nhân đồng thời bị nhiễm HIV

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu lực của VICTRELIS khi sử dụng đơn lẻ hoặc phối hợp với peginterferon alfa và ribavirin dé điều trị cho bệnh nhân nhiễm viêm gan siêu vi C mãn tính kiểu gen 1 đồng thời nhiễm HIV. Dữ liệu về tương tác thuốc với các nhóm thuốc kháng virus, xin xem phần tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác, bảng 3

Bệnh nhân đồng thời bị nhiễm viêm gan siêu vi B

Chưa có nghiên cứu về tính an toàn và hiệu lực của VICTRELIS khi sử dụng đơn lẻ hoặc phối hợp với peginterferon alfa và ribavirin để điều trị cho bệnh nhân nhiễm viêm gan siêu vi C mãn tính (HCV) kiểu gen 1 đồng thời nhiễm virus viêm gan siêu vi B (HBV) .

Bệnh nhân ghép tạng

Chưa có nghiên cứu về tính an toàn và hiệu lực của VICTRELIS khi sử dụng đơn lẻ hoặc phối hợp với peginterferon alfa và ribavirin để điều trị cho bệnh nhân nhiễm viêm gan siêu vi C mãn tính kiểu gen 1 ở những bệnh nhân ghép gan hoặc những người nhận ghép tạng khác. Xem dữ liệu về tương tác thuốc với các thuốc ức chế miễn dịch trong bảng 3: tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác.

Quy tắc ngừng thuốc

Khuyến cáo ngưng điều trị ở những bệnh nhân (1) có kết quả HCV-RNA lớn hơn hoặc bằng 1000 IU/mL ở tuần điều trị thứ 8; (2) HCV-RNA lớn hơn hoặc bằng 100 IU/mLở tuần điều trị thứ 12; hoặc (3) phát hiện được HCV-RNA ở tuần điều trị thứ 24.

Liều dùng:

Liều khuyến cáo cho VICTRELIS là 800 mg, uống ba lần mỗi ngày cùng với thức ăn (bữa ăn chính hoặc ăn nhẹ).

Bệnh nhân không bị xơ gan chưa được điều trị:

Khởi đầu điều trị bằng peginterferon alfa và ribavirin trong 4 tuần (Tuần điều trị thứ 1 đến thứ 4).

Bổ sung VICTRELIS 800 mg đường uống ba lần một ngày cùng với peginterferon alfa và ribavirin ở tuần điều trị thứ 5. Dựa trên kết quả axit ribonucleic vi rút viêm gan C (HCV-RNA) của từng bệnh nhân ở tuần điều trị thứ 8, tuần thứ 12 và 24, sử dụng Hướng Dẫn. Điều Trị theo Đáp ứng để xác định khoảng thời gian điều trị (xem Bảng 1).

Bảng 1.Thời gian điều trị theo Hướng Dẫn Điều Trị theo Đáp ứng (RGT) đối với bệnh nhân không bị xơ gan chưa được điều trị trước.

ĐÁNH GIÁ (Kết quả HCV-RNA*†)		ĐIỀU TRỊ
Tuần điều trị thứ 8	Tuần điều trị thứ 24
Không thể phát hiện	Không thể phát hiện	Hoàn tất phác đồ điều trị bộ 3 ở tuần điều trị thứ 28.
Có thể phát hiện	Không thể phát hiện	1. Tiếp tục điều trị với cả 3 thuốc đến tuần điều trị thứ 28, và sau đó 2. Dùng peginteferon alfa và ribavirin đến tuần điều trị thứ 48.
* Trong các thử nghiệm lâm sàng, HCV-RNA trong huyết tương được đo bằng phương pháp định lượng Roche COBAS Taqman 2.0 với ngưỡng phát hiện thấp nhất là 9,3 IU/ml. † Ngừng thuốc Ngưng dùng liệu pháp 3 thuốc nếu bệnh nhân có kết quả acid ribonucleic vi rút viêm gan C (HCV-RNA) lớn hơn hoặc bằng 1000 IU/ml ở tuần điều trị thứ 8; hoặc HCV-RNA lớn hơn hoặc bằng 100 IU/ml ở tuần điều trị thứ 12, hoặc phát hiện thấy HCV-RNA ở tuần điều trị thứ 24.

Bệnh nhân không bị xơ gan đã thất bại với điều trị trước đó (đáp ứng một phần hoặc tái phát)

Khởi đầu điều trị bằng peginterferon alfa và ribavirin trong 4 tuần (Tuần điều trị thứ 1 đến thứ 4).

-Bổ sung VICTRELIS 800 mg đường uống ba lần một ngày cùng với peginterferon alfa và Ribavirin ở tuần điều trị thứ 5. Dựa trên mức HCV-RNA của từng bệnh nhân ở tuần điều trị thứ 8, tuần thứ 12 và thứ 24, sử dụng hướng dẫn điều trị theo đáp ứng để xác định khoảng thời gian điều trị (xem Bảng 2).

Bảng 2: Thời gian điều trị theo Hướng dẫn điều trị theo đáp ứng (RGT) đối với bệnh nhân không bị xơ gan đã thất bại với điều trị trước đó (đáp ứng một phần hoặc tái phát*).

ĐÁNH GIÁ (Kết quả HCV-RNA†#)		ĐIỀU TRỊ
Tuần điều trị thứ 8	Tuần điều trị thứ 24
Không thể phát hiện	Không thể phát hiện	Tiếp tục phác đồ bộ 3 cho đến khi kết thúc ở tuần điều trị thứ 36.
Có thể phát hiện	Không thể phát hiện	1. Tiếp tục phác đồ bộ 3 đến tuần điều trị thứ 36, và sau đó 2. Dùng peginteferon alfa và ribavirin đến tuần điều trị thứ 48.
* Đáp ứng 1 phần trước đây – Những bệnh nhân có sự suy giảm HCV-RNA > 2-log10 ở tuần điều trị thứ 12 nhưng không đạt được đáp ứng siêu vi lâu dài (SVR); Tái phát – Những bệnh nhân không thể phát hiện được HCV-RNA ở cuối giai đoạn điều trị trước đó với HCV-RNA có thể phát hiện được trong máu sau đó. #Trong các thử nghiệm lâm sàng, HCV-RNA trong huyết tương được đo bằng phương pháp định lượng Roche COBAS Taqman 2.0 với ngưỡng phát hiện 9,3 IU/ml. † Ngừng thuốc Ngưng dùng liệu pháp 3 thuốc nếu bệnh nhân có kết quả acid ribonucleic vi rút viêm gan C (HCV-RNA) lớn hơn hoặc bằng 1000 IU/ml ở tuần điều trị thứ 8; hoặc HCV-RNA lớn hơn hoặc bằng 100 IU/ml ở tuần điều trị thứ 12, hoặc phát hiện thấy HCV-RNA ở tuần điều trị thứ 24.

Những bệnh nhân không đáp ứng với điều trị trước đó

Những bệnh nhân được điều trị với peginterferon alfa và ribavirin trước đó có mức giảm HCV-RNA ít hơn 2-log₁₀ ở tuần điều trị thứ 12 (đối tượng không đáp ứng) nên được điều trị 4 tuần với peginterferon alfa và ribavirin, sau đó 44 tuần điều trị kết hợp VICTRELIS 800 mg uống 3 lần/ngày cùng với peginterferon alfa và ribavirin. Khuyến cáo ngưng sử dụng liệu pháp kết hợp VICTRELIS peginterferon alfa và ribavirin ở những bệnh nhân có kết quả HCV-RNA lớn hơn hoặc bằng 1000 IU/mL ở tuần điều trị thứ 8, HCV-RNA lớn hơn hoặc bằng 100 IU/mL ở tuần điều trị thứ 12, hoặc phát hiện được HCV-RNA ở tuần điều trị thứ 24.

Bệnh nhân xơ gan:

Những bệnh nhân xơ gan còn bù nên điều trị 4 tuần với peginterferon alfa và ribavirin, sau đó 44 tuần điều trị bằng VICTRELIS 800 mg uống 3 lần/ngày phối hợp với peginterferon alfa và ribavirin. Khuyến cáo ngưng điều trị ở những bệnh nhân có kết quả HCV-RNA lớn hơn hoặc bằng 1000 IU/mL ở tuần điều trị thứ 8, HCV-RNA lớn hơn hoặc bằng 100 IU/mL ở tuần điều trị thứ 12, hoặc phát hiện được HCV-RNA ở tuần điều trị thứ 24.

Để biết thêm thông tin về sử dụng VICTRELIS ở những bệnh nhân xơ gan còn bù, xem Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi dùng, mục suy gan.

4.3. Chống chỉ định:

Chống chỉ định dùng Victrelis phối hợp với peginterferon alfa và ribavirin trong các trường hợp:

Bệnh nhân trước đây đã phát hiện quá mẫn đáng kê về mặt lâm sàng với hoạt chất hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Bệnh nhân bị viêm gan tự miễn

Bệnh nhân gan mất bù có điểm Chigh-Pugh > 6 ( phân loại B và C ) (Xem Liều lượng và cách sử dụng, Đặc tính dược động học).

Dùng phối hợp với những loại thuốc phụ thuộc chặt chẽ vào hệ CYP3A4/5 trong việc thanh thải, và làm gia tăng nồng độ trong huyết tương có liên quan tới việc làm trầm trọng và/hoặc nguy hiểm tới tính mạng bệnh nhân, như các thuốc sử dụng đường uống midazolam, amiodarone, astemizole, bepridil, propafenone, quinidine, simvastatin, lovastatin và những dẫn xuất nấm cựa gà (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine) (xem Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác).

Phụ nữ mang thai (xem Thai kỳ)

Tham khảo Thông tin sản phẩm của peginterferon alfa và ribavirin để có thêm thông tin.

4.4 Thận trọng:

Thiếu máu

Đã có báo cáo về triệu chứng thiếu máu khi điều trị với peginterferon alfa và ribavirin. Việc dùng phối hợp VICTRELIS với peginterferon alfa và ribavirin thường đi kèm với sự giảm thêm nồng độ haemoglobin huyét thanh. Phải kiểm tra công thức máu toàn phần vào các thời điểm: trước khi điều trị, vào tuần điều trị thứ 4 và tuần điều trị thứ 8, và sau đó tiếp tục với bệnh cảnh lâm sàng. Nếu haemoglobin huyết thanh < 10 g/dl, có thể cần giảm liều hoặc gián đoạn điều trị ribavirin và/hoặc dùng erythropoietin (epoetin alfa) (Xem Tác dụng không mong muốn và Đặc tính dược lực học).

Trong một thử nghiệm tiền cứu ngẫu nhiên có kiểm soát, tỉ lệ đạt SVR và dung nạp chung có thể so sánh với sự giảm liều ribavirin hoặc khi dùng erythropoietin (xem các nghiên cứu lâm sàng) Tham khảo thông tin sản phẩm ribavirin để có thêm thông tin về việc giảm liều và/hoặc ngưng hoặc gián đoạn điều trị ribavirin.

Giảm bạch cầu trung tính

Trong các thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn 2 và 3, 7% bệnh nhân được dùng VICTRELIS phối hợp với peginterferon alfa-2b và ribavirin có số lượng bạch cầu trung tính dưới 0,5 x 10%/L so với 4% bệnh nhân chỉ dùng peginterferon alfa-2b và ribavirin. Ba bệnh nhân có biểu hiện nhiễm khuẩn nặng hoặc đe dọa tính mạng do giảm bạch cầu trung tính, và hai bệnh nhân có giảm bạch cầu trung tính đe dọa tính mạng khi điều trị VICTRELIS phối hợp với peginterferon alfa-2b và ribavirin.

Nên kiểm tra công thức máu toàn phần (kèm số lượng các loại tế bào bạch cầu) ở thời điểm trước khi điều trị, ở tuần điều trị thứ 2, 4, 8 và 12, và theo dõi chặt chẽ tại các thời điểm khác theo bệnh cảnh lâm sàng. Giảm bạch cầu trung tính có thể cần giảm liều perro alfa hoặc ngưng điều trị. Trường hợp phải ngưng ribavirin vĩnh viễn thì cũng phải ngưng cả peginterferon alfa và VICTRELIS.

Tham khảo nội dung liên quan đến giảm liều và/hoặc ngưng điều trị trong thông tin sản phẩm của peginterferon alfa.

Các phản ứng huyết học khác

Đã có báo cáo sau khi đưa sản phẩm ra thị trường về các trường hợp giảm toàn thể huyết cầu ở những bệnh nhân dùng kết hợp VICTRELIS với peginterferon alfa và ribavirin. Nên kiểm tra công thức máu toàn phần (kèm số lượng các loại tế bào bạch cầu) tại thời điểm trước khi điều trị, và ở tuần điều trị 2, 4, 8 và 12, và theo dõi chặt chẽ tại các thời điểm khác, theo bệnh cảnh lâm sàng.

Quá mẫn

Đã quan sát thấy các phản ứng quá mẫn cấp tính nặng (ví dụ: mề đay, phù mạch) trong quá trình điều trị phối hợp VICTRELIS với peginterferon alfa và ribavirin. Nếu các phản ứng này xảy ra, nên ngưng điều trị phối hợp và lập tức tiến hành các liệu pháp điều trị thích hợp. (xem Chống chỉ định và Tác dụng không mong muốn).

Suy gan

Tính an toàn và hiệu quả của VICTRELIS khi kết hợp với peginterferon alfa và ribavirin chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân xơ gan mất bù (xem Chống chỉ định).

Trong các nghiên cứu quan sát đã công bố trên bệnh nhân xơ gan còn bù được điều trị bằng VICTRELIS hoặc telaprevir kết hợp với peginterferon alfa và ribavirin, số lượng tiểu cầu <100.000/mm³ và albumin huyết thanh <35 g/L là các dấu hiệu cơ bản dự báo trước tử vong hoặc biến chứng nghiêm trọng (nhiễm trùng nặng hoặc gan mất bù) trong quá trình điều trị.

Những nguy cơ và lợi ích tiềm tàng của liệu pháp kết hợp VICTRELIS, peginterferon alfa và ribavirin cần được xem xét kỹ trước khi bắt đầu điều trị cho những bệnh nhân xơ gan còn bù có số lượng tiểu cầu <100.000/mm³ và albumin huyết thanh <35 g/L. Nếu quyết định điều trị, giám sát chặt chẽ các dấu hiệu của nhiễm trùng và đảm bảo chức năng gan không xấu đi.

Những thuốc có chứa Drospirenone

Cần thận trọng đối với bệnh nhân dùng thuốc có chứa drospirenone kèm theo những nguy cơ làm tăng kali huyết hoặc những bệnh nhân dùng thuốc lợi tiểu giữ Kali. Cần phải xem xét thay thế bằng những loại thuốc ngừa thai khác (xem Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác).

Các thuốc cảm ứng mạnh CYP3A4

Không khuyến cáo dùng VICTRELIS phối hợp với các thuốc cảm ứng mạnh CYP3A4 (rifampicin, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin).

Đơn trị liệu HCV protease

Theo các kết quả nghiên cứu lâm sảng, VICTRELIS không được sử dụng một mình do khả năng tăng kháng thuốc cao khi không kết hợp với các liệu pháp kháng-HCV (xem Đặc tính dược lực học).

Vẫn chưa biết ảnh hưởng của liệu pháp với VICTRELIS lên hoạt động của các chất ức chế HCV protease được sử dụng sau đó, bao gồm việc tái điều trị với VICTRELIS .

Xét nghiệm

Tham khảo các thông tin sản phẩm của peginterferon alfa và ribavirin, khuyến cáo xét nghiệm trong và sau điều trị bao gồm xét nghiệm huyết học, sinh hóa (bao gồm cả xét nghiệm chức năng gan), và xét nghiệm thai nghén

Nồng độ HCV – RNA nên được theo dõi tại tuần điều trị 8, 12, và 24, và các thời điểm khác như chỉ ra trên lâm sàng.

Nên kiểm tra công thức máu toàn phần (kèm số lượng các loại tế bào bạch cầu) tại thời điểm trước khi điều trị, và ở tuần điều trị 2, 4, 8 và 12, và theo dõi chặt chẽ tại các thời điểm khác, theo bệnh cảnh lâm sàng.

Để biết thêm thông tin về sử dụng VICTRELIS ở những bệnh nhân xơ gan còn bù, xem Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi dùng, mục suy gan

Dùng cho bệnh nhân bị rối loạn di truyền hiếm

Những bệnh nhân bị các vấn đề di truyền hiếm về không dung nạp galactose, thiếu lactase Lapp hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Chưa tiến hành nghiên cứu về ảnh hưởng của VICTRELIS phối hợp với peginterferon alfa và ribavirin đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, một vài tác dụng phụ đã được báo cáo có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc của bệnh nhân. Đáp ứng với VICTRELIS phối hợp peginterferon alfa và ribavirin có thể khác nhau ở mỗi bệnh nhân. Bệnh nhân nên được thông báo rằng mệt mỏi và chóng mặt đã được ghi nhận (xem Tác dụng ngoại ý).

Tham khảo Thông tin sản phẩm của peginterferon alfa và ribavirin để có thêm thông tin.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: B2 (Đơn trị) ; X (Điều trị kết hợp ribavirin và peginterferon alfa)

US FDA pregnancy category: B; X (Điều trị kết hợp ribavirin và peginterferon alfa).

Khả năng sinh sản

Chưa có dữ liệu về ảnh hưởng của VICTRELIS đến khả năng sinh sản. Dữ liệu có sẵn về dược lực học/độc tính ở chuột cho thấy ảnh hưởng của VICTRELIS đến khả năng sinh sản, ảnh hưởng đến con cái là có hồi phục (xem phần Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng)

Thời kỳ mang thai:

Chưa có các nghiên cứu đầy đủ và kiểm soát tốt ở những phụ nữ mang thai dùng VICTRELIS. Phụ nữ có khả năng mang thai chỉ nên được điều trị khi sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả.

Chưa quan sát thấy ảnh hưởng đến khả năng phát triển của thai ở chuột và thỏ (xem phần An toàn tiền lâm sàng).

Chống chỉ định dùng VICTRELIS phôi hợp với ribavirin và peginterferon alfa ở những phụ nữ đang mang thai (xem Chống chỉ định).

Tham khảo Thông tin sản phẩm của peginterferon alfa và ribavirin để có thêm thông tin.

Thời kỳ cho con bú:

Dữ liệu hiện có về dược lực học/độc tính ở chuột cho thấy sự bài tiết của boceprevir/dẫn xuất boceprevir trong sữa (xem phần An toàn tiền lâm sàng).

Chưa loại trừ nguy cơ đối với trẻ mới sinh/trẻ nhỏ.

Cần cân nhắc đến lợi ích của việc cho trẻ bú mẹ hoặc lợi ích của điều trị đối với người mẹ khi quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng/tránh điều trị với VICTRELIS.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Trong 3 nghiên cứu lâm sàng chính (2 thử nghiệm lâm sảng trên những bệnh nhân chưa từng điều trị trước đây và 1 thử nghiệm lâm sàng trên những bệnh nhân đã bị thất bại với điều trị trước đó), nghiên cứu trên 2095 bệnh nhân trong đó 1508 bệnh nhân được điều trị với boceprevir.

Thông tin về tính an toàn trên 1508 bệnh nhân điều trị phối hợp VICTRELIS với peginterferon alfa-2b và ribavirin được trình bày ở Bảng 3. Bệnh nhân bị viêm gan C mạn, được điều trị với VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần kết hợp với peginterferon alfa-2b và ribavirin. SPRINT-1 (P03523) đánh giá việc sử dụng VICTRELIS trong phác đồ phối hợp với Peglntron/REBETOL có và không có giai đoạn điều trị dẫn nhập 4 tuần với Peglntron/REBETOL so với phác đồ chỉ có peginterferon alfa-2b và ribavirin ở những bệnh nhân chưa từng điều trị trước đây. SPRINT-2 (P05216- đối tượng chưa từng điều trị) và RESPOND-2 (P05101 -đối tượng thất bại với điều trị trước đây) đánh giá việc sử dụng VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần kết hợp với peginterferon alfa-2b và ribavirin có giai đoạn điều trị dẫn nhập 4 tuần với peginterferon alfa-2b và ribavirin so với phác đồ chỉ có peginterferon alfa-2b và ribavirin. Tuổi trung bình của quần thể nghiên cứu là 49 tuổi (2% đối tượng lớn hơn 65 tuổi ), 39% nữ, 82% là người da trắng và 15% là người da đen. Trong mỗi nghiên cứu, các đối tượng nhận VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần, Bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính được phân nhóm ngẫu nhiên nhận VICTRELIS trong cả 3 nghiên cứu với thời gian dùng thuốc trung bình là 201 ngày.

Các tác dụng không mong muốn được báo cáo thường xuyên nhất tương tự nhau giữa các nhóm bệnh nhân trong các thử nghiệm. Các phản ứng bất lợi được báo cáo thường xuyên nhất được các nghiên cứu viên cho là có quan hệ nhân quả với việc điều trị phối hợp VICTRELIS với peginterferon alfa-2b và ribavirin, bao gồm: mệt mỏi, thiếu máu, buồn nôn, đau đầu, và loạn vị giác.

Trong giai đoạn điều trị dẫn nhập với peginterferon alfa-2b và ribavirin, 28/1263 bệnh nhân trong nhóm nhận VICTRELIS xuất hiện tác dụng bất lợi dẫn đến ngưng điều trị. Trong suốt thời gian trị liệu, tỷ lệ bệnh nhân phải ngưng điều trị do phản ứng bất lợi của thuốc là 13% ở nhóm bệnh nhân được điều trị với VICTRELIS phối hợp với peginterferon alla-2b và ribavirin so với 12% ở nhóm bệnh nhân được điều trị chỉ với peginterferon alfa-2b và ribavirin. Những biến cố dẫn đến phải ngưng điều trị tương tự như đã được ghi nhận trong các nghiên cứu trước đây với peginterferon alfa-2b và ribavirin. Chỉ ghi nhận thấy thiếu máu và mệt mỏi là biến cố gây ngưng điều trị ở hơn 1% bệnh nhân ở bất kỳ nhóm điều trị nào.

Những tác dụng bất lợi dẫn đến phải điều chỉnh liều dùng của thuốc đang dùng xảy ra ở 39% bệnh nhân trong nhóm điều trị phối hợp VICTRELIS với peginterferon alfa-2b và ribavirin so với 24% bệnh nhân ở nhóm điều trị chỉ với peginterferon alfa-2b và ribavirin. Lý do thường gặp nhất cho việc giảm liều là thiếu máu, biến cố xảy ra thường xuyên ở bệnh nhân điều trị phối hợp VICTRELIS với peginterferon alfa-2b và ribavirin hơn là ở nhóm được điều trị chỉ với peginterferon alfa-2b và ribavirin .

Các tác dụng bất lợi liên quan tới mối tương quan nhân quả được báo cáo với tần suất > 10% số bệnh nhân được điều trị phối hợp VICTRELIS với peginterferon alfa-2b và. ribavirin, những tác dụng bất lợi này được liệt kê theo từng nhóm hệ cơ quan (xem bảng 4). Trong mỗi nhóm hệ cơ quan, tác dụng bất lợi được kiệt kê dưới tiêu đề về tần suất với mức phân loại là rất thường xảy ra (> 1/10).

Bảng 4: Các phản ứng ngoại ý được báo cáo ở những bệnh nhân dùng phối hợp VICTRELIS** với peginterferon alfa-2b và ribavirin được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng

Hệ cơ quan	Các phản ứng ngoại ý
Rối loạn máu và hệ bạch huyết
Rất thường gặp:	Thiếu máu*, giảm bạch cầu trung tính*
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Rất thường gặp:	Giảm ngon miệng*
Rối loạn tâm thần
Rất thường gặp:	Lo lắng*, trầm cảm*, mất ngủ, dễ bị kích thích
Rối loạn hệ thần kinh
Rất thường gặp:	Chóng mặt*, đau đầu*
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất
Rất thường gặp:	Ho*, khó thở*
Rối loạn dạ dày-ruột
Rất thường gặp:	Tiêu chảy*, khô miệng, loạn vị giác, buôn nôn*, Nôn*
Rối loạn da và mô dưới da
Rất thường gặp:	Rụng tóc, khô da, ngứa, phát ban
Rối loạn cơ, xương, khớp và mô liên kết
Rất thường gặp:	Đau khớp, đau cơ
Rối loạn toàn thân và tại chỗ dùng thuốc
Rất thường gặp:	Suy nhược*, ởn lạnh, mệt mỏi*, bệnh giống cúm, sốt*
Xét nghiệm
Rất thường gặp:	Giảm cân

* Bao gồm các phản ứng ngoại ý có thể nghiêm trọng do các nghiên cứu viên đánh giá trên các bệnh nhân tham gia thử nghiệm lâm sảng.

**Do VICTRELIS được kê toa cùng với peginterferon alfa và ribavirin, xin tham khảo thông tin sản phẩm của peginterferon alfa và ribavirin.

*** Không bao gồm các phản ứng tại chỗ tiêm do boceprevir dùng đường uống.

Thiếu máu

Thiếu máu được ghi nhận 49% bệnh nhân điều trị phối hợp VICTRELIS với peginterferon alfa-2b và ribavirin so với 29% bệnh nhân chỉ dùng peginterferon aifa-2b và ribavirin. VICTRELIS liên quan tới việc làm giảm thêm khoảng 1g/dl nồng độ haemoglobin. Mức độ giảm trung bình giá trị haemoglobin so với lúc bắt đầu điều trị là cao hơn ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó so với những bệnh nhân chưa từng được điều trị trước đó. Điều chỉnh liều do thiếu máu/thiếu máu tan huyết đã gặp ở những bệnh nhân điều trị phối hợp VICTRELIS với peginierferon alfa-2b và ribavirin cao hơn hai lân (26%) so với những bệnh nhân chỉ dùng peginterferon alfa-2b và ribavirin (13%). Trong những nghiên cứu lâm sàng chính yếu này, kiểm soát thiếu máu thích hợp đi kèm với việc tiếp tục điều trị và mức đáp ứng virus kéo dài cao hơn, với những người thiếu máu chủ yếu được dùng erythropoietin. Tỷ lệ bệnh nhân được truyền máu để kiểm soát thiếu máu là 3% trong nhóm dùng phối hợp VICTRELIS so với dưới 1% trong nhóm chỉ dùng peginterferon alfa-2b và ribavirin.

Bạch cầu trung tính và tiểu cầu

Tỷ lệ bệnh nhân giảm số lượng bạch cầu trung tính và tiểu cầu cao hơn trong nhóm dùng phối hợp VICTRELIS so với nhóm chỉ dùng peginterferon alfa-2b và ribavirin, 7% bệnh nhân dùng phối hợp VICTRELIS với peginterferon alfa-2b và ribavirin có số lượng bạch cầu trung tính <0,5 x10⁹/L so với 4% bệnh nhân chỉ dùng peginterferon alfa-2b và ribavirin. 3% bệnh nhân dùng phối hợp VICTRELIS với peginterferon alfa-2b và ribavirin có số lượng tiểu cầu <50 x 10⁹/L so với 1% bệnh nhân chỉ dùng peginterferon alfa-2b và ribavirin

Kinh nghiệm hậu mãi

Những phản ứng bất lợi sau đây được báo cáo sau khi thuốc lưu hành mà không cần chú ý đến nguyên nhân.

Nhiễm trùng và ký sinh trùng: viêm phổi, nhiễm trùng huyết

Rối loạn máu và hệ bạch huyết: mất bạch cầu hạt, giảm toàn thể huyết cầu (xem Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi dùng), giảm tiểu cầu

Các rối loạn về đường tiêu hóa: loét miệng, viêm dạ dày

Những rối loạn ở da và mô dưới da: phù mạch, nổi mề đay (xem cảnh báo đặc biệt và những thận trọng đặc biệt khi dùng); phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân (hội chứng DRESS), phát ban bong vẩy, viêm da dang bong vay, hội chứng Stevens-Johnson, nhiễm độc da dạng phát ban, nhiễm độc da.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

VICTRELIS là chất ức chế CYP3A4/5 mạnh. Các loại thuốc chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4/5 có thể gia tăng nồng độ khi được sử dụng kèm VICTRELIS, điều này có thể làm tăng hoặc kéo dài những phản ứng điều trị và những phản ứng bất lợi (xem bảng 3). In vitro, VICTRELIS không ức chế CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 hoặc CYP2E1. Hơn nữa, in vitro, VICTRELIS không gây cảm ứng CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 hoặc CYP3A4/5.

Trong một thử nghiệm tương tác thuốc với digoxin, VICTRELIS làm hạn chế khả năng ức chế p-glycoprotein (P-gp) ở nồng độ thích hợp (xem bảng3).

VICTRELIS được chuyển hóa một phần bởi CYP3A4/5. Việc sử dụng đồng thời VICTRELIS với những thuốc gây cảm ứng hoặc ức chế CYP3A4/5 có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ VICTRELIS.

Boceprevir biểu hiện là một cơ chất P-gp in vitro

Chống chỉ định dùng VICTRELIS phối hợp peginterferon alfa, ribavirin và đồng thời phối hợp với những loại thuốc phụ thuộc cao vào CYP3A4/5 trong việc thanh thải, và làm gia tăng nồng độ trong huyết tương có liên quan tới việc làm trầm trọng và/hoặc nguy hiểm tới tính mạng bệnh nhân, như các thuốc sử dụng đường uống: midazolam, amiodarone, astemizole, bepridil, pimozide, propafenone, quinidine, simvastatin, lovastatin, alfusozin, doxasozin, silodosin, tamsulosin và nhitng dẫn xuất nấm cựa gà (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine) (xem Chống chỉ định).

Bảng 3: Dữ liệu về tương tác dược động học

Thuốc theo lĩnh vực điều trị	Tương tác	Khuyến cáo liên quan đến điều trị phối hợp
Thuốc chống loạn nhịp:
Digoxin (0,25 mg digoxin đơn liều +VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần)	digoxin AUC ↑ 19% digoxin Cmax ↑ 18%	Không cần điều chỉnh liều digoxin hoặc VICTRELIS. Bệnh nhân đang dùng digoxin nên được theo dõi một cách phù hợp.
Thuốc chống lây nhiễm
Kháng virus
Peginterferon alfa-2b (peginterferon alfa-2b 1,5 mcg/kg tiêm dưới da (SC) hàng tuần + VICTRELIS 400 mg ba lần mỗi ngày)	boceprevir AUC** + boceprevir Cmax + 12% boceprevir Cmin – Không áp dụng peginterferon alfa-2b AUC ↓ 1% peginterferon alfa-2b Cmax – Không áp dụng	Không cần điều chỉnh liều VICTRELIS hoặc peginterferon alfa-2b.
Kháng sinh
Clarithromycin (phối hợp với diflunisal) (clarithromycin: 500 mg ba lần mỗi ngày + diflunisal 500 mg hai đến ba lần mỗi ngày + VICTRELIS 400 mg hai lần mỗi ngày).	boceprevir AUC ↑ 21% boceprevir Cmax ↑ 36% boceprevir Cmin ↓ 15%	Không cần điều chỉnh liều VICTRELIS khi phối hợp với clarithromycin, VICTRELIS khi phối hợp với hoặc clarithromycin và diflunisal.
Kháng nấm:
Ketoconazole (ketoconazole 400 mg ngày 2 lần + VICTRELIS 400 mg đơn liều)	boceprevir AUC ↑ 131% boceprevir Cmax ↑ 41% boceprevir Cmin – không áp dụng (ức chế CYP3A4/5 và/ hoặc ức chế P-gp)	Không cần điều chỉnh liều VICTRELIS hoặc ketoconazole.
Thuốc kháng Retro virus
Thuốc ức chế HIV Integrase
Raltegravir (raltegravir 400 mg đơn liều + VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần) raltegravir 400 mg mỗi 12 giờ + VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần)	raltegravir AUC ↑ 4%*** raltegravir Cmax ↑ 11% raltegravir C12h ↓ 25% boceprevir AUC ↓ 2% boceprevir Cmax ↓ 4% boceprevir C8h ↓ 26%	Không cần điều chỉnh liều VICTRELIS hoặc raltegravir.
Thuốc ức chếsao chép ngược HIV Nucleoside (NRTI)
Tenofovir (tenofovir 300mg hàng ngày + VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần)	boceprevir AUC ↑ 8%** boceprevir Cmax ↑ 5% boceprevir Cmin ↑ 8% tenofovir AUC ↑ 5% tenofovir Cmax ↑ 32%	Không cần điều chỉnh liều VICTRELIS hoặc tenofovir.
Ức chế sao chép ngược HIV Non-Nucleoside (NNRTI)
Efavirenz (efavirenz 600 mg mỗi ngày + VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần)	Boceprevir AUC ↓ 19%” Boceprevir Cmax ↓ 8% Boceprevir Cmin ↓ 44% efavirenz AUC ↑ 20% efavirenz Cmax ↑ 11% (cảm ứng CYP3A4 – ảnh hưởng tới boceprevir)	Nồng độ trong huyết tương của VICTRELIS bị giảm khi dùng cùng với efavirenz. Kết quả trên lâm sàng về việc giảm nồng độ của VICTRELIS chưa được đánh giá trực tiếp.
Etravirine (etravirine 200 mg mỗi 12h + VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần)	boceprevir AUC ↑ 10% boceprevir Cmax ↑ 10% boceprevir C8h ↓ 12% etravirine AUC ↓ 23% etravirine Cmax ↓ 24% etravirine Cmin ↓ 28%	Suy giảm đáng kể về mặt lâm sàng trong các thông số về dược động học của etravirine chưa được đánh giá trực tiếp
Rilpivirine (rilpivirine 25 mg mỗi 24h + VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần)	boceprevir AUC ↓ 6%** boceprevir Cmax ↓ 2% boceprevir C8h ↑ 4% ritpivirine AUC ↑ 39% rilpivirine Cmax ↓ 15% rilpivirine C24h ↑ 51% (ức chế CYP3A – ảnh hưởng tới rilpivirine)	Không cần điều chỉnh liều VICTRELIS hoặc rilpivirine
Thuốc ức chế HIV Protease (PI)
Atazanavir/Ritonavir (atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg mỗi ngày + VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần)	boceprevir AUC ↓ 5% boceprevir Cmax ↓ 7% boceprevir Cmin ↓ 18% atazanavir AUC ↓ 35% atazanavir Cmax ↓ 25% atazanavir Cmin ↓ 49% ritonavir AUC ↓ 36% ritonavir Cmax ↓ 27% ritonavir Cmin ↓ 45%	Không khuyến cáo dùng atazanavir/ritonavir cùng VICTRELIS.
Darunavir/Ritonavir (darunavir 600 mg + ritonavir 100 mg ngày 2 lần + VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần)	boceprevir AUC ↓ 32% boceprevir Cmax ↓ 25% boceprevir Cmin ↓ 35% darunavir AUC ↓ 44% darunavir Cmax ↓ 36% darunavir Cmin ↓ 59% ritonavir AUC ↓ 27% ritonavir Cmax ↓ 13% ritonavir Cmin ↓ 45%	Không khuyến cáo dùng darunavir/ritonavir cùng VICTRELIS.
Lopinavir/Ritonavir (lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg ngày 2 lần + VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần)	boceprevir AUC ↓ 45% boceprevir Cmax ↓ 50% boceprevir Cmin ↓ 57% lopinavir AUC ↓ 34% lopinavir Cmax ↓ 30% lopinavir Cmin ↓ 43% ritonavir AUC ↓ 22% ritonavir Cmax ↓ 12% ritonavir Cmin ↓ 42%	Không khuyến cáo dùng lopinavir/ritonavir cùng VICTRELIS.
Ritonavir (ritonavir ngày + VICTRELIS 400 mg 100 mg hằng ngày 3 lần)	boceprevir AUC ↓ 19% boceprevir Cmax ↓ 27% boceprevir Cmin ↑ 4% (ức chế CYP3A4/6 )	Khi dùng boceprevir với một mình ritonavir, nồng độ boceprevir bị giảm.
GIẢM ĐAU
Giảm đau gây ngủ nhóm á phiện gây nghiện
Buprenorphine/Naloxone (buprenorphine/naloxone 8/2 – 24/6 mg hàng ngày + VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần)	boceprevir AUC ↓12%**** boceprevir Cmax ↓ 18%**** boceprevir Cmin ↓ 5%**** buprenorphine AUC ↑ 19% buprenorphine Cmax ↑ 18% buprenorphine Cmin ↑ 31% naloxone AUC ↑ 33% naloxone Cmax ↑ 9%	Không cần điều chỉnh liều buprenorphine/naloxone hoặc VICTRELIS
Methadone (methadone 20-150 mg hằng ngày + VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần)	boceprevir AUC ↓ 20%**** boceprevir Cmax ↓ 38%**** boceprevir Cmin ↑ 3%**** R-methadone AUC ↓ 15% A-methadone Cmax ↓ 10% R-methadone Cmin ↓ 19% Smethadone AUC ↓ 22% Smethadone Cmax ↓ 17% Smethadone Cmin ↓ 26% (ức chế CYP3A4/5)	Không cần điều chỉnh liều methadone hoặc VICTRELIS. Những bệnh nhân đặc biệt có thể được yêu cầu có thêm điều chỉnh về liều Methadone riêng khi bắt đầu hoặc ngưng điều trị với VICTRELIS nhằm bảo toàn tác dụng lâm sàng của methadone.
Kháng viêm không steroid (NSAIDs)
Diflunisal (diflunisal 250mg ngày 2 lần + VICTRELIS 800mg ngày hai hoặc ba lần)	boceprevir AUC ↓ 4% boceprevir Cmax ↓ 14% boceprevir Cmin ↑ 31%	Không cần điều chỉnh liều VICTRELIS hoặc diflunisal.
Ibuprofen (ibuprofen 600mg ngày 3 lần + VICTRELIS 400 mg đơn liều)	boceprevir AUC ↑ 4% boceprevir Cmax ↑ 6% boceprevir Cmin – không áp dụng	Không cần điều chỉnh liều VICTRELIS hoặc ibuprofen.
CHỐNG TRẦM CẢM
Escitalopram (escitalopram 10 mg đơn liều + VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần)	boceprevir AUC ↓ 9% boceprevir Cmax ↑ 2% escitalopram AUC ↓ 21% escitalopram Cmax ↓ 19%	Nồng độ của escitalopram bị giảm nhẹ khi dùng cùng lúc với VICTRELIS. Các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc như là escitalopram có chỉ định rộng rãi nhưng liều dùng có thể cần hiệu chỉnh khi kết hợp với VICTRELIS.
CÁC THUỐC CHẸN KÊNH CANXI
Các thuốc chẹn kênh canxi như amlodipine, diltiazem, felodipine, nicardipine, nifedipine, nisoldipine, verapamil	Tương tác chưa được nghiên cứu	Nồng độ trong huyết tương của các thuốc chẹn kênh canxi có thể tăng khi dùng cùng với VICTRELIS. Khuyến cáo thận trọng và theo dõi lâm sàng bệnh nhân
CORTICOSTEROIDS
Prednisone (prednisone 40 mg đơn liều + VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần)	prednisone AUC ↑ 22% prednisone Cmax ↓ 1% prednisolone AUC ↑ 37% prednisolone Cmax ↑ 16%	Không cần hiệu chỉnh liều khi dùng đồng thời với VIGTRELIS. Bệnh nhân đang prednisone và VICTRELIS nên được theo dõi thích hợp.
NHÓM ỨC CHẾ REDUCTASE HMG CoA
Atorvastatin (atorvastatin 40 mg đơn liều + VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần)	boceprevir AUC ↓ 5% boceprevir Cmax ↑ 4% atorvastatin AUC ↑ 130% atorvastatin Cmax ↑ 166% (ức chế CYP3A4/5 và OATPB1)	Nồng độ atorvastatin tăng lên khi dùng với VICTRELIS. Dùng liều atorvastatin thấp nhất có hiệu quả, nhưng không quá 20 mg một ngày khi dùng đồng thời với VICTRELIS
Pravastatin Dùng đồng thời pravastatin và (pravastatin 40 mg đơn liều + VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần)	boceprevir AUC ↓6% boceprevir Cmax ↓ 7% pravastatin AUC ↑ 63% pravastatin Cmax ↑ 49% (ức chế OATPB1)	Dùng đồng thời pravastatin và VICTRELIS làm tăng nồng độ pravastatin. Điều trị với pravastatin có thể nên khởi đầu bằng liều khuyến cáo khi dùng cùng lúc với VICTRELIS. Theo dõi các biểu hiện trên lâm sàng một cách chặt chẽ.
NHÓM ỨC CHẾ MIỄN DỊCH
Cyclosporine (cyclosporine 100 mg đơn liều + VICTRELIS 800 mg đơn liều) (cyclosporine 100 mg đơn liều + VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần, đa liều)	boceprevir AUC ↑ 16% boceprevir Cmax ↑ 8% cyclosporine AUC ↑ 168% cyclosporine Cmax ↑ 101% (Ức chế CYP3A4/5 – ảnh hưởng lên cyclosporine)	Theo dõi sát nồng độ cyclosporine trong máu, đánh giá thường xuyên chức năng thận và các tác dụng phụ liên quan đến cyclosporine
Tacrolimus (tacrolimus 0,5 mg đơn liều + VICTRELIS 800 mg đơn liều) (tacrolimus 0,5 mg đơn liều + VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần, đa liều)	boceprevir AUC ↔ boceprevir Cmax ↓ 3% tacrolimus AUC ↑ 1610% tacrolimus Cmax ↑ 890% ức chế CYP3A4/5- ảnh hưởng lên tacrolimus	Sử dụng đồng thời VICTRELIS vdi tacrolimus doi hỏi phải giảm liều đáng kể và kéo dài khoảng cách liều của tacrolimus, cùng với theo dõi sát nồng động tacrolimus trong máu và đánh giá thường xuyên chức năng thận và các tác dụng phụ liên quan đến Tacrolimus.
Sirolimus boceprevir AUC 15% Sử dụng đồng thời (sirolimus 2 mg don liều + VICTRELIS 800 mg ngay 3 lần)	boceprevir AUC ↓5% boceprevir Cmax ↓ 6% boceprevir Cmin ↑ 21% sirolimus AUC ↑ 712% sirolimus Cmax ↑ 384% (ức chế CYP3A4/5 – ảnh hưởng lên sirolimus	Sử dụng đồng thời VICTRELIS với sirolimus đòi hỏi phải giảm liều đáng kể và kéo dải khoảng cách liều của sirolimus, cùng với theo dõi sát nồng độ sirolimus trong máu và đánh giá thưởng xuyên chức năng thận và các tác dụng phụ liên quan đến sirolimus
Thuốc ngừa thai dạng uống
Drospirenone/Ethinyl estradiol: (drospirenone 3mg mỗi ngày + ethinyl estradiol 002mg mỗi ngày + VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần)	drospirenone AUC ↑ 99% drospirenone Cmax ↑ 57% ethinyl estradiol AUC ↓ 24% ethinyl estradiol Cmax ↔ (drospirenone – ức chế CYP3A4/5)	kali máu hoặc bệnh nhân đang uống thuốc lợi tiểu giữ kali. Nên cân nhắc để thay thuốc tránh thai khác (xem Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi dùng).
Norethindrone§/Ethinyl estradiol: (norethindrone 1 mg mỗi ngày + ethinyl estradiol 0,035mg mỗi ngày + VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần	norethindrone AUC0-24h ↓4% norethindrone Cmax ↓ 17% ethinyl estradiol AUC0-24h ↓ 26% ethinyl estradiol Cmax ↓ 21%	Nồng độ của ethinyl estradiol giảm khi có sự hiện diện của boceprevir. Nồng độ progesterone huyết thanh, hormon hoàng thể hóa (LH) và hormon kích thích nang (FSH) cho thấy buồng trứng bị ức chế trong khi dùng đồng thời ethinyl estradiol 0,035 mg/norethindrone 1mg và VICTRELIS. Dùng đồng thời VICTRELIS và thuốc tránh thai đường uống chứa ethinyl estradiol và ít nhất 1 mg norethindrone dường như không làm thay đổi tác dụng của thuốc ngừa thai (xem thêm phân Thai kỳ và cho con bú). Hoạt tính ức chế rụng trứng của thuốc tránh thai đường uống chứa liều thấp hơn norethindrone và các dạng tránh thai bằng hormon khác trong giai đoạn kết hợp dùng VICTRELIS chưa được biết đến. Bệnh nhân sử dụng các estrogen như liệu pháp thay thế hormon phải được theo dõi lâm sàng với các dấu hiệu thiếu hụt estrogen.
NHÓM ỨC CHẾ BƠM PROTON
Omeprazole: (omeprazole 40 mg mỗi ngày + VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần)	boceprevir AUC ↓ 8%** boceprevir Cmax ↓ 6% boceprevir Cmin ↑ 17% omeprazole AUC ↑ 6%** omeprazole Cmax ↑ 3% omeprazole Cmin ↑ 12%	Không cần điều chỉnh liều omeprazole hoặc VICTRELIS
NHÓM THUỐC AN THẦN
Midazolam (đường uống) (4 mg liều đơn, đường uống + VICTRELIS 800 mg ngày 3 lần)	midazolam AUC ↑ 430% midazolam Cmax ↑ 177% (ức chế CYP3A4/5)	Chống chỉ định dùng đồng thời với VICTRELIS (xem chống chỉ định).
Alprazolam, midazolam, triazolam (đường tiêm)	Tương tác thuốc chưa được nghiên cứu (ức chế CYP3A4/5)	Theo dõi sát trên lâm sàng về những dấu hiệu ức chế hô hấp, và/hoặc an thần kéo dài trong suốt thời gian dùng chung VICTRELIS với các benzodiazepine (alprazolam, midazolam, triazolam) tiêm Tĩnh mạch. Nên xem xét việc chỉnh liều benzodiazepine.
* Tương tác giữa VICTRELIS với các thuốc khác (thay đổi ước tính tỷ lệ trung bình của VICTRELIS phối hợp với các thuốc khác/VICTRELIS dùng một mình): ↓ chỉ sự giảm ước tính tỷ lệ trung bình; ↑ chỉ sự gia tăng ước tính 1ÿ lệ trung bình; ↔ chỉ sự không thay đổi **0-8 giờ *** 0-12 giờ **** Được so sánh với các chứng cũ † 0-168 giờ # AUC ghỉ nhận là 200 mg và 400 mg nhóm kết hợp §Norethisterone là tên thay thế cho norethindrone.

4.9 Quá liều và xử trí:

Liều hằng ngày 3.600 mg dùng trong 5 ngày ở người tình nguyện khỏe mạnh không gây các tác động biểu hiện triệu chứng bất lợi. Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho việc sử dụng quá liều Victrelis. Điều trị sử dụng quá liều Victrelis nên bao gồm các biện pháp hỗ trợ, kể cả theo dõi các dấu hiệu sinh tồn và quan sát tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Hoạt tính kháng virus trong môi trường cấy tế bào

Hoạt tính kháng virus của boceprevir được đánh giá trong một xét nghiệm sinh hóa về sự gắn kết chậm chất ức chế NS3 protease và trong hệ thống đơn vị sao chép HCV (replicon). Giá trị IC₅₀ và IC₉₀ của boceprevir tương ứng khoảng 200 nM và 400 nM trong môi trường nuôi cấy tế bào 72 giờ.

Mất đơn vị sao chép RNA là trình tự đầu tiên xuất hiện trong thời gian điều trị. Việc điều trị với nồng độ IC₉₀ trong 72 giờ làm giảm 1-log₁₀ số đơn vị sao chép RNA. Điều trị kéo dài làm giảm 2-log₁₀ lượng RNA cho đến ngày 15.

Việc đánh giá sự phối hợp khác nhau boceprevir với interferon alfa-2b gây ức chế 90% sao chép RNA cho thấy tác dụng cộng lực; không phát hiện bằng chứng về tác dụng hiệp lực bội tăng hoặc đối kháng.

Đề kháng

Đề kháng boceprevir được xác định qua các xét nghiệm về sinh hóa và đơn vị sao chép virus. Hiệu lực của Victrelis bị giảm (giảm 2 – 10 lần) bởi các biến thể amino acid liên quan đề kháng (resistant-associated amino acid variants: RAVs) chủ yếu sau đây: V36M, T54A, R155K và VI70A. Thuốc mất hiệu lực (giảm > 50 lần) khi có biến thể amino acid liên quan đề kháng là A156T và A156V. Đáng lưu ý là đơn vị sao chép virus chứa biến thể A156T lại kém vững bền so với các đơn vị sao chép chứa các RAV khác. Số lần tăng đề kháng khi có các RAV kép thì gần bằng với số lần tăng đề kháng khi có RAV riêng lẻ.

Một phân tích tổng hợp từ 2 thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III với các đối tượng chưa điều trị trước và đối tượng thất bại với trị liệu trước đây đã phát hiện các RAV xuất hiện sau khi vào nghiên cứu ở 15% tổng số các đối tượng được dùng peginterferon alfa-2b cùng ribavirin trong 4 tuần, sau đó dùng Victrelis 800 mg ngày 3 lần phối hợp với peginterferon alfa-2b và ribavirin. Trong số các mẫu xét nghiệm được phân tích từ những đối tượng không có đáp ứng virus kéo dài khi điều trị với Victrelis, có 53% trường hợp phát hiện RAV xuất hiện sau khi tham gia nghiên cứu. Các RAV được phát hiện nhiều nhất sau khi tham gia nghiên cứu (> 25% đối tượng) ở các đối tượng này là những phần amino acid thay thế V36M (61%) và R155K (68%) ở người nhiễm virus kiểu gen 1a và T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) và VI70A (32%) ở người nhiễm virus kiểu gen 1b.

Ở đối tượng dùng VICTRELIS, đáp ứng với interferon (được xác định bằng lượng virus giảm > 1-log₁₀ vào tuần điều trị thứ 4) thường gắn liền với sự phát hiện RAV ít hơn, với 6% các đối tượng này có RAV so với 41% đối tượng có RAV với lượng virus giảm < 1- log₁₀ vào tuần điều trị thứ 4 (đáp ứng virus kém).

Ở đối tượng dùng VICTRELIS không đạt đáp ứng virus kéo dài và có mẫu xét nghiệm sau khi tham gia nghiên cứu được phân tích tìm RAVs, đáp ứng với interferon thường gắn liền với sự phát hiện RAV ít hơn, với 31% các đối tượng này có RAV xuất hiện sau khi tham gia nghiên cứu so với 68% đối tượng có lượng virus giảm < 1- log₁₀ vào tuần điều trị thứ 4. Trong một phân tích gộp, sự có mặt của RAVs lúc tham gia nghiên cứu (trong số 7% bệnh nhân được điều trị bằng VICTRELIS) dường như không liên kết đáng kể với đáp ứng điều trị ở đối tượng dùng VICTRELIS phối hợp với peginterferon alfa-2b và ribavirin.

Dữ liệu từ một nghiên cứu đang tiến hành, theo dõi trong thời gian dài ở những bệnh nhân không đạt được SVR với thời gian theo dõi trung bình đến 2 năm gợi ý RAV sau nghiên cứu dùng VICTRELIS có thể quay trở lại loại hoang dại theo thời gian.

Cơ chế tác dụng:

Boceprevir là chất ức chế protease NS3 của HCV. Boceprevir gắn vào serine gây phản ứng của protease NS23 (Ser139) nhờ nhóm chức (alfa)-ketoamide theo liên kết cộng hóa trị có thể thuận nghịch nhằm ức chế quá trình sao chép virus trong tế bào chủ bị nhiễm HCV.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Hấp thu và sinh khả dụng:

Boceprevir được hấp thu sau khi uống với T_max trung bình là 2 giờ. AUC ở trạng thái bền vững, C_max và C_min đã tăng tương ứng theo tỷ lệ ít hơn liều dùng và nồng độ thuốc trong các cá thể về căn bản lại trùng khớp khi dùng liều 800 mg và 1200 mg, gợi ý giảm hấp thu thuốc khi dùng các liều cao hơn. Thuốc ít được tích lũy và đạt trạng thái bền vững về dược động học sau 1 ngày với chế độ liều dùng 3 lần trong ngày.

Nồng độ thuốc boceprevir ở đối tượng khỏe mạnh chỉ dùng liều 800 mg 3 lần mỗi ngày được biểu hiện qua AUC(T) la 6147 ng.hr/ml, C_max là 1913 ng/ml, và C_min là 90 ng/ml. Các kết quả dược động học đều giống nhau giữa đối tượng khỏe mạnh và đối tượng nhiễm HCV.

Chưa nghiên cứu sinh khả dụng tuyệt đối của VICTRELIS.

Ảnh hưởng của thức ăn lên sự hấp thu thuốc qua đường uống

Nên dùng VICTRELIS cùng với thức ăn. Thức ăn làm tăng nồng độ boceprevir được hấp thu đến 60% khi dùng thuốc liều 800 mg ngày 3 lần cùng với bữa ăn so với khi dùng thuốc lúc đói. Sinh

khả dụng của boceprevir không bị ảnh hưởng bởi bất kỳ món ăn (như là nhiều chất béo so với ít chất béo) hoặc phải uống thuốc trước bữa ăn 5 phút, hoặc trong bữa ăn hoặc ngay sau khi ăn xong.

Phân bố

Boceprevir có thể tích phân bố biểu kiến (Vd/F) trung bình khoảng 772 lít ở trạng thái bền vững. Tỷ lệ gắn kết với protein huyết thanh xấp xỉ 75% sau khi dùng 1 liều đơn VICTRELIS 800 mg. Boceprevir được phân bố như một hỗn hợp gồm hai thành phần gần bằng nhau, đó là hai chất đồng phân không đối quang hoán chuyển nhanh chóng trong huyết tương. Diastereomer chủ yếu là hoạt chất có tác dụng dược lý và diastereomer khác là không hoạt tính.

Chuyển hóa

Các nghiên cứu in vitro cho thấy boceprevir chủ yếu được chuyển hóa thành các chất chuyển hóa đã khử ketone không có hoạt tính chống HCV qua phản ứng xúc tác với men aldo-ketoreductase (AKR). Sau khi uống một liều đơn 14C-boceprevir 800mg, phần lớn các chất chuyển hóa lưu hành là hỗn hợp chất đồng phân không đối quang của chất chuyển hóa đã khử ketone với nồng độ thuốc trung bình nhiều hơn gấp 4 lần so với boceprevir. Boceprevir cũng được chuyển hóa ở mức độ ít hơn qua phản ứng oxy hóa bởi CYP3A4/5.

Thải trừ

Boceprevir được thải trừ với thời gian bán thải trong huyết tương trung bình khoảng 3,4 giờ. Boceprevir có độ thanh thải toàn thân (CL/F) trung bình khoảng 161 lít/giờ. Sau khi uống một liều đơn 800 mg 14C-boceprevir, khoảng 79% và 9% liều dùng được đào thải tương ứng qua phân và nước tiểu, với xấp xỉ 8% và 3% liều thuốc có chứa cacbon phóng xạ giống như boceprevir được thải trừ trong phân và nước tiểu. Dữ liệu này chứng tỏ boceprevir được thải trừ chủ yếu bởi gan.

Đối tượng đặc biệt

Bệnh nhi

Chưa thiết lập tính an toàn, hiệu quả và đặc tính dược động học của VỊCTRELIS ở bệnh nhi dưới 18 tuổi.

Suy gan

Trong một nghiên cứu trên các bệnh nhân có suy gan mãn tính ổn định ở các mức độ khác nhau (nhẹ, trung bình và nặng), không phát hiện bất kỳ khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về các thông số dược động học và không có khuyến cáo chỉnh liều. Chống chỉ định dùng Victrelis phối hợp với peginterferon alfa và ribavirin ở bệnh nhân xơ gan có điểm số Child-Pugh > 6 (lớp B và C) (xem Chống chỉ định).

Suy thận

Không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về các thông số dược động học giữa bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) và đối tượng khỏe mạnh. Không cần điều chỉnh liều ở các bệnh nhân này và ở các bệnnh nhân bị suy thận ở bất kỳ mức độ nào.

Giới tính

Dược động học theo giới tính được ghi nhận không khác biệt ở các bệnh nhân người lớn tham gia các nghiên cứu giai đoạn III.

Chủng tộc

Phân tích dược động học của VICTRELIS trong quần thể cho thấy chủng tộc không có ảnh hưởng rõ rệt lên nồng độ thuốc

Tuổi

Phân tích dược động học của VICTRELIS trong quần thể cho thấy tuổi tác không có ảnh hưởng rõ rệt lên nồng độ thuốc.

5.3. Hiệu quả lâm sàng:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:

Trong một nghiên cứu ở in vitro trên bó sợi Purkinje của chó, boceprevir đã làm kéo dài thời gian điện thế hoạt động với sự phụ thuộc tần số nghịch đảo; vẫn chưa biết rõ tầm quan trọng lâm sàng của phát hiện này.

Trong các nghiên cứu độc tính với liều lặp lại, chuột cống đã có tình trạng thoái hóa tinh hoàn khi dùng boceprevir với mức độ phơi nhiễm toàn thân thấp hơn so với ở người khi dùng liều điều trị khuyến cáo. Không nhận thấy tình trạng này khi dùng thuốc ở chuột nhắt hoặc ở khỉ.

Một loạt các thử nghiệm in vitro hoặc in vivo, bao gồm thử nghiệm đột biến gen của vi khuẩn, tế bào lympho ngoại biên ở người và nhân sinh sản ở chuột nhắt đã cho thấy boceprevir không có độc tính trên gen.

Các nghiên cứu kéo dài 2 năm không thấy tác dụng về khả năng gây ung thư nhưng ghi nhận có tăng tỷ lệ mới mắc u tuyến tế bào gan ở chuột nhắt ở mức độ phơi nhiễm toàn thân cao gấp 5,7 lần so với ở người khi dùng liều điều trị khuyến cáo. Không có ung thư biểu mô hoặc ung thư tuyến xảy ra ở chuột cống. Các khối u tế bào gan được cho là do tình trạng cảm ứng enzyme và do đó không liên quan đến con người.

Boceprevir/các chất dẫn xuất từ thuốc này được ghi nhận truyền qua sữa của chuột cống mẹ. Mức độ phơi nhiễm boceprevir ở trẻ nhỏ bú mẹ, theo ước tính chưa đến 1% liều dùng.

Ở chuột cống, boceprevir gây ảnh hưởng có thể phục hồi lên khả năng sinh sản và sự phát triển ban đầu của phôi thai khi chuột cống mẹ dùng thuốc ở mức phơi nhiễm gấp 1,2 lần so với ở người khi dùng thuốc theo liều điều trị khuyến cáo. Chuột cống đực cũng giảm khả năng sinh sản, có nhiều khả năng nhất là do hậu quả thoái hóa tinh hoàn (không nhận thấy thoái hóa tinh hoàn ở chuột nhất hoặc khï). Không tìm thấy khả năng gây hại tiềm tàng cho phôi thai hoặc gây quái thai khi dùng thuốc ở các liều gây độc cho chuột cống mẹ và cả thỏ mẹ.

Dữ liệu thu thập từ chuột cống con gợi ý đặc tính dược động học của boceprevir ở quần thể này có lẽ khác so với quần thể chuột cống trưởng thành, có thể do một vài con đường chuyển hóa chưa phát triển hoàn chỉnh. Chưa có dữ liệu nghiên cứu về nồng độ thuốc ở trẻ em.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Thanh phan vién nang: Sodium lauryl sulfate, Microcrystalline cellulose, Lactose monohydrate, Croscarmellose sodium, Pre-gelatinized starch, Magnesium stearate.

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

Bảo quản trong tủ lạnh (2°C – 8°C) cho tới khi phân phát tới bệnh nhân.

Đối với việc sử dụng ở bệnh nhân, chế phẩm có thể được bảo quản trong tủ lạnh cho tới khi hết hạn dùng ghi trên nhãn. Chế phẩm cũng có thể được bảo quản ở nhiệt độ phòng (dưới 30°C) trong vòng 3 tháng.

Bảo quản thuốc trong bao bì gốc.

6.4. Thông tin khác :

Vỉ ép polychlorotrifluoroethylene trong PVC/nhôm có 3 ô, mỗi ô chứa 4 viên nang cứng. Các ô trong vỉ được hàn kín tránh nhiệt với nắp che có thể bóc ra được.

6.5 Tài liệu tham khảo:

HDSD Thuốc Victrelis do Công ty Merck Sharp & Dohme sản xuất (2016).

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM