Valproate (Valproic Acid) – Milepsy

Thuốc Milepsy là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc Milepsy (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Muối Valproate (Sodium Valproate/Valproic Acid/Magnesium Valproate)

Phân loại: Thuốc chống co giật / thuốc chống động kinh

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): N03AG01.

Biệt dược gốc: Depakine

Biệt dược: Milepsy

Hãng sản xuất : Công ty TNHH Liên doanh Hasan – Dermapharm

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim tan trong ruột 200 mg: hộp 3 vỉ x 10 viên , hộp 5 vỉ x 10 viên, hộp 10 vỉ x 10 viên , hộp 20 vỉ x 10 viên.

Thuốc tham khảo:

MILEPSY 200

Mỗi viên nén chứa:

Natri valproat

………………………….

200 mg

Tá dược

………………………….

vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Điều trị động kinh toàn thể, cục bộ và các dạng động kinh khác.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Dùng đường uống, nuốt nguyên viên, không nhai hay nghiền nát viên thuốc.

Nếu quên dùng thuốc, uống ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều dùng kế tiếp, hãy bỏ qua liều đó, không dùng liều gấp đôi.

Không có yêu cầu đặc biệt về xử lý thuốc sau khi sử dụng.

Liều dùng:

Liều MILEPSY 200 được điều chỉnh tùy theo độ tuổi và cân nặng của bệnh nhân.

Người lớn: liều khởi đầu 600 mg/ ngày, chia làm 2 – 4 lần, sau đó cứ 3 ngày tăng 200 mg đến khi đạt được liều cắt cơn. Trung bình:1000 – 2000 mg/ ngày (20 – 30 mg/ kg/ ngày). Liều tối đa có thể dùng nếu bệnh chưa được kiểm soát: 2500 mg/ ngày.

Trẻ em ≥ 20 kg: liều khởi đầu 400 mg/ ngày, gia tăng khoảng cách liều đến khi kiểm soát được cơn. Liều trung bình: 20 – 30 mg/ kg/ ngày, có thể tăng đến 35 mg/ kg/ ngày.

Trẻ em < 20 kg: 20 mg/ kg/ ngày. Nếu không kiểm soát được bệnh, chỉ tăng liều ở những bệnh nhân có thể theo dõi được nồng độ acid valproic trong huyết tương. Ở liều 40 mg/ kg/ ngày cần theo dõi chặt chẽ các chỉ số lâm sàng và huyết học.

Điều trị ở người cao tuổi: có sự thay đổi về dược động học của thuốc. Nồng độ acid valproic tự do trong huyết tương tăng do sự gắn kết với protein giảm. Liều lượng được điều chỉnh tùy theo hiệu quả kiểm soát cơn và khả năng dung nạp thuốc của từng bệnh nhân.

Điều trị cho bệnh nhân rối loạn chức năng thận: nếu cần có thể giảm liều, tuy nhiên việc thay đổi liều dùng tùy thuộc vào biểu hiện trên lâm sàng vì nồng độ thuốc trong huyết tương có thể không tương quan với hiệu quả điều trị.

Điều trị cho bệnh nhân rối loạn chức năng gan: không dùng đồng thời MILEPSY 200 với dẫn chất của salicylat do cùng con đường chuyển hóa gây độc ở gan. Những người có rối loạn chức năng gan nặng có thể tử vong khi điều trị bằng acid valproic.

Bé gái, trẻ vị thành niên nữ, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và phụ nữ có thai

MILEPSY 200 cần được khởi đầu điều trị và giám sát chặt chẽ bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị động kinh. Chỉ nên sử dụng thuốc khi các biện pháp điều trị khác không có hiệu quả hoặc bệnh nhân không dung nạp được. Cân bằng lợi ích – nguy cơ của thuốc nên được đánh giá cẩn thận trong mỗi lần thăm khám định kỳ cho bệnh nhân. Tốt nhất, nên kê đơn MILEPSY 200 dưới dạng đơn trị liệu và ở liều thấp nhất có hiệu quả. Nếu có thể, nên sử dụng dạng giải phóng kéo dài để tránh nồng độ đỉnh trong huyết tương cao. Liều hằng ngày nên được chia thành ít nhất 2 liều đơn.

Dùng phối hợp với các thuốc chống động kinh khác: khi điều trị bằng MILEPSY 200 ở những bệnh nhân đã dùng các thuốc chống động kinh khác cần bắt đầu với liều thấp và tăng liều dần đến khi đạt được liều đích sau 2 tuần điều trị. Có thể tăng liều 5 – 10 mg/ kg/ ngày khi dùng phối hợp với các thuốc gây cảm ứng enzym gan như phenytoin, phenobarbital, carbamazepin. Nếu dùng đồng thời với barbiturat mà nhận thấy sự gia tăng tác động an thần cần giảm liều barbiturat..

4.3. Chống chỉ định:

Quá mẫn với natri valproat hay bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Viêm gan cấp hoặc mãn tính.

Bệnh nhân hoặc gia đình có tiền sử viêm gan nặng, đặc biệt là viêm gan do thuốc.

Rối loạn chu trình chuyển hóa ure.

Rối loạn chuyển hóa porphyrin.

Rối loạn ty thể do đột biến gen hạt nhân mã hóa enzym ty thể polymerase γ (POLG) như hội chứng Alpers-Huttenlocher hoặc trẻ dưới 2 tuổi nghi ngờ có rối loạn POLG.

4.4 Thận trọng:

Mặc dù không có chứng cứ cụ thể về sự tái phát đột ngột khi dừng điều trị bằng valproat nhưng việc ngưng thuốc phải thực hiện từ từ và dưới sự giám sát của bác sĩ.

Rối loạn chức năng gan

Thuốc gây tổn thương gan nghiêm trọng, một số trường hợp dẫn đến tử vong (rất hiếm), những trường hợp có nguy cơ cao: bệnh nhân điều trị phối hợp nhiều thuốc chống động kinh; trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ dưới 3 tuổi; trẻ em có rối loạn động kinh nặng; người mắc hội chứng não hữu cơ; rối loạn chuyển hóa bẩm sinh hoặc chậm phát triển trí tuệ. Sau 3 tuổi, mức độ tổn thương gan giảm đáng kể và giảm theo độ tuổi.

Ở trẻ em dưới 3 tuổi chỉ nên dùng valproat đơn trị liệu khi đã đánh giá lợi ích điều trị so với nguy cơ tổn thương gan. Trước khi dùng thuốc cần tiến hành các xét nghiệm: công thức máu, thời gian đông máu, thời gian thromboplastin, hoạt tính amylase huyết thanh, AST, ALT, bilirubin, glucose protein.

Ở trẻ dưới 16 tuổi, tránh dùng đồng thời với salicylat (hội chứng Reye).

Trong hầu hết các trường hợp, tổn thương gan như vậy xảy ra trong 6 tháng đầu điều trị, thời gian nguy cơ tối đa là 2 – 12 tuần.

Những dấu hiệu nhận biết tổn thương gan trước khi xuất hiện vàng da: suy nhược, chán ăn, trạng thái hôn mê, phù nề, nôn ói nhiều lần, đau thượng vị hoặc tái xuất hiện các cơn động kinh mặc dù đang được điều trị đúng cách. Khi các dấu hiệu này xảy ra cần thực hiện kiểm tra lâm sàng và đánh giá lại chức năng gan.

Chức năng gan phải đo trước khi điều trị và được theo dõi định kì 6 tháng, đặc biệt ở người có nguy cơ cao hoặc có tiền sử mắc bệnh. Xác nhận tỷ lệ prothrombin thấp bất thường, đặc biệt liên quan đến các bất thường sinh học khác (giảm đáng kể các yếu tố đông máu, tăng nồng độ bilirubin và tăng transaminase) đòi hỏi phải ngưng điều trị bằng MILEPSY 200.

Viêm tụy

Thuốc có thể gây viêm tụy, trẻ em và những bệnh nhân dùng liệu pháp phối hợp nhiều thuốc chống động kinh có nguy cơ cao hơn và có thể dẫn đến tử vong (rất hiếm gặp). Nếu bệnh nhân có các dấu hiệu như buồn nôn, nôn, đau bụng cấp… cần được kiểm tra ngay (đo amylase huyết thanh). Trong trường hợp viêm tụy cần ngưng dùng MILEPSY 200.

Bệnh Von Willebrand

Đã có báo cáo về sự phát triển các triệu chứng bệnh Von Willebrand ở trẻ em. Cần thận trọng khi can thiệp phẫu thuật hoặc sau các chấn thương.

Co giật trầm trọng

Cũng như các thuốc chống động kinh khác, khi dùng valproat thay vì được cải thiện, tình trạng bệnh nhân trở nên nghiêm trọng hơn và có thể xuất hiện những cơn động kinh mới. Trong những trường hợp như vậy bệnh nhân cần thông báo với bác sĩ ngay lập tức.

Rối loạn hành vi

Đã có những báo cáo rằng bệnh nhân có ý định và hành vi tự sát khi điều trị bằng thuốc chống động kinh. Phân tích những mẫu thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược cũng cho thấy thuốc chống động kinh làm tăng ý định và hành vi tự sát của bệnh nhân. Do đó bệnh nhân cần được tư vấn và theo dõi điều trị thích hợp khi có những dấu hiệu bất thường về tâm lý.

Carbapenem

Không sử dụng đồng thời valproat và carbapenem.

Bệnh nhân mắc bệnh ty lạp thể hoặc bệnh nhân có nguy cơ

Valproat có thể làm trầm trọng hơn các dấu hiệu lâm sàng của bệnh ty lạp thể gây ra bởi sự đột biến gen hạt nhân mã hóa enzym ty thể polymerase (POLG). Đặc biệt những trường hợp viêm gan cấp tính hay tử vong liên quan đến suy gan đã được báo cáo có tần suất cao ở những bệnh nhân có hội chứng thần kinh di truyền do POLG, ví dụ như hội chứng Alpers-Huttenlocher. Những rối loạn POLG nên được xem xét ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình hoặc có những dấu hiệu như tổn thương não, những cơn động kinh dai dẳng, chậm phát triển, rối loạn thần kinh dẫn truyền, thiếu máu cục bộ, đau nửa đầu.

Bé gái/trẻ vị thành niên nữ/phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, phụ nữ mang thai

MILEPSY 200 không nên dùng ở bé gái, trẻ vị thành niên nữ, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và phụ nữ có thai trừ khi các biện pháp điều trị khác không có hiệu quả hoặc bệnh nhân không dung nạp được do valproat có khả năng cao gây quái thai và tiềm tàng nguy có rối loạn phát triển trên trẻ từng bị phơi nhiễm valproat trong thời gian người mẹ mang thai. Bác sĩ nên đánh giá cẩn thận hiệu quả và nguy cơ của thuốc trong mỗi lần thăm khám định kỳ cho bệnh nhân, khi bệnh nhân nhi đến tuổi dậy thì và ngay lập tức khi phụ nữ trong độ tuổi sinh sản đang được điều trị bằng MILEPSY 200 có kế hoạch mang thai hoặc vừa có thai.

Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản bắt buộc phải sử dụng các biện pháp tránh thai có hiệu quả trong suốt thời gian điều trị. Bác sĩ cần thông báo cho bệnh nhân các nguy cơ liên quan tới việc sử dụng MILEPSY 200 trong thai kỳ. (Xem mục Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú).

Chỉ nên tiếp tục điều trị bằng valproat sau khi cân bằng nguy cơ – lợi ích của thuốc được đánh giá bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị bệnh động kinh.

Huyết học

Các xét nghiệm máu (số lượng tế bào máu, bao gồm số lượng tiểu cầu, thời gian chảy máu và các xét nghiệm đông máu) được khuyến cáo trước khi bắt đầu điều trị hoặc trước khi phẫu thuật và trong trường hợp xuất hiện các vết bầm hoặc chảy máu.

Suy thận

Ở bệnh nhân suy thận, có thể cần phải giảm liều và dựa trên kết quả giám sát lâm sàng vì nồng độ thuốc trong huyết tương có thể phản ánh không chính xác.

Lupus ban đỏ hệ thống

Mặc dù rối loạn miễn dịch rất ít được ghi nhận trong quá trình sử dụng valproat, tuy nhiên cần cân nhắc lợi ích thu được với nguy cơ có thể xảy ra lupus ban đỏ hệ thống.

Tăng amoni huyết

Khi nghi ngờ thiếu hụt enzym chuyển hóa ure, cần kiểm tra trước khi điều trị vì có thể gây tăng nồng độ amoni trong huyết tương.

Tăng cân

Milepsy 200 thường gây tăng cân, có thể tăng cân liên tục. Do đó, bệnh nhân nên được cảnh báo về nguy cơ tăng cân khi bắt đầu điều trị để áp dụng những biện pháp phù hợp điều chỉnh cân nặng.

Bệnh nhân tiểu đường

Milepsy 200 được thải trừ chủ yếu qua thận, một phần dưới dạng ceton. Do đó, có thể cho kết quả dương tính giả khi xét nghiệm nước tiểu ở bệnh nhân nghi ngờ tiểu đường.

Bệnh nhân thiếu hụt enzym Carnitine Palmitoyl Transferase loại II (CPT-II) cần được cảnh báo về nguy cơ tiêu cơ vân khi dùng Milepsy 200.

Rượu

Không uống rượu trong thời gian điều trị bằng valproat.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Nên thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc vì valproat có thể làm xuất hiện các cơn buồn ngủ thoáng qua đặc biệt khi dùng chung với benzodiazepin..

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: D

US FDA pregnancy category: NA

Thời kỳ mang thai:

MILEPSY 200 không nên dùng cho bé gái, trẻ vị thành niên nữ, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và phụ nữ có thai trừ khi các liệu pháp khác không có hiệu quả hoặc bệnh nhân không dung nạp được. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần dùng biện pháp tránh thai có hiệu quả trong quá trình điều trị. Ở phụ nữ có dự định mang thai nên chuyển sang chế độ điều trị khác trước khi thụ thai, nếu có thể.

Nguy cơ liên quan đến việc phơi nhiễm với valproat trong thai kì

Valproat đơn trị hay phối hợp đều gây ra những bất thường trên thai nhi. Các dữ liệu hiện có cho thấy nguy cơ dị tật bẩm sinh khi sử dụng phác đồ đa trị liệu trong đó có thuốc chứa valproat lớn hơn so với đơn trị liệu bằng valproat.

Dị dạng bẩm sinh

Dữ liệu thu được từ một nghiên cứu gộp (bao gồm từ nguồn dữ liệu hồ sơ bệnh án và từ các nghiên cứu thuần tập) đã chỉ ra rằng 10,73% số trẻ có mẹ mắc bệnh động kinh sử dụng valproat đơn trị liệu trong thai kỳ bị dị dạng bẩm sinh (khoảng tin cậy 95%: 8,16-13,29). Nguy cơ bị dị tật nặng lớn hơn so với quần thể bình thường (với tỉ lệ dị tật chỉ chiếm từ 2 – 3%). Nguy cơ này phụ thuộc liều nhưng liều dưới ngưỡng vẫn chưa chứng minh được là không gây hại.

Các dữ liệu hiện có cho thấy có sự tăng tỷ lệ dị tật thai nhi cả nhẹ và nặng. Loại dị tật thường gặp nhất là dị tật ống thần kinh (khoảng 2 – 3%), biến dạng mặt, hở hàm ếch, hẹp hộp sọ, dị tật tim mạch, thận và niệu sinh dục, dị tật ở chi (bao gồm bất sản xương quay hai bên) và đa dị dạng nhiều hệ cơ quan khác trên cơ thể.

Rối loạn phát triển

Dữ liệu hiện có cho thấy việc phơi nhiễm với valproat có thể dẫn tới tác dụng bất lợi lên sự phát triển tâm thần và thể chất của trẻ bị phơi nhiễm. Nguy cơ này phụ thuộc liều nhưng liều dưới ngưỡng vẫn không loại trừ được nguy cơ. Khoảng thời gian chính xác trong thai kì bị ảnh hưởng bởi nguy cơ này vẫn còn chưa được xác định chắc chắn và khả năng nguy cơ xảy ra trong suốt thai kì không thể loại trừ.

Các nghiên cứu trên trẻ ở độ tuổi mẫu giáo từng bị phơi nhiễm valproat trong tử cung người mẹ khi mang thai đã chỉ ra rằng 30 – 40% trẻ bị chậm phát triển trong thời kì đầu như chậm nói và chậm biết đi, khả năng nhận thức chậm, khả năng ngôn ngữ (đọc và hiểu) nghèo nàn và có vấn đề về trí nhớ.

Chỉ số thông minh IQ được đo trên đối tượng trẻ em ở độ tuổi đi học (6 tuổi) đã từng bị phơi nhiễm valproat khi người mẹ mang thai thấp hơn trung bình 7 – 10 điểm so với nhóm trẻ từng bị phơi nhiễm với các thuốc chống động kinh khác. Mặc dù không thể loại trừ được vai trò của các yếu tố gây nhiễu, nhưng dữ liệu trên hiện có đã chỉ ra rằng nguy cơ giảm sút về mặt trí tuệ ở trẻ có thể độc lập với IQ của người mẹ.

Dữ liệu đối với hậu quả lâu dài hiện còn hạn chế.

Các dữ liệu hiện có chỉ ra rằng trẻ phơi nhiễm valproat trong tử cung người mẹ khi mang thai có nguy cơ tự kỉ tăng khoảng 3 lần và tự kỉ thời thiếu niên tăng khoảng 5 lần so với quần thể thông thường.

Dữ liệu cho thấy trẻ em phơi nhiễm valproat trong tử cung người mẹ khi mang thai có nhiều khả năng mắc các triệu chứng của chứng rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD) còn hạn chế.

Trong suốt thời kì mang thai những cơn co giật hay động kinh kèm thiếu oxy có thể gây tử vong ở người mẹ và thai nhi.

Nếu phụ nữ có kế hoạch mang thai hoặc đang mang thai, việc điều trị bằng valproat nên được đánh giá lại.

Đối với phụ nữ có kế hoạch mang thai, cần chuyển sang các biện pháp điều trị khác thay thế trước khi thụ thai, nếu có thể.

Việc điều trị bằng valproat không nên ngừng lại khi chưa được đánh giá lại lợi ích và nguy cơ bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị bệnh động kinh. Trong trường hợp cân bằng lợi ích – nguy cơ của việc sử dụng valproat trong thai kì đã được đánh giá cẩn thận và việc điều trị bằngvalproat có thể tiếp tục, cần lưu ý các khuyến cáo sau:

Sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả và chia liều hàng ngày của valproat thành vài liều nhỏ hơn và uống nhiều lần trong ngày. Ưu tiên sử dụng dạng bào chế giải phóng kéo dài hơn so với dạng bào chế khác nhằm mục đích tránh nồng độ đỉnh cao trong huyết tương.

Việc bổ sung folat trước khi mang thai có thể làm giảm nguy cơ dị tật ống thần kinh thường xảy ra trong thai kì. Tuy nhiên, các dữ liệu hiện có không cho thấy việc này có thể ngăn ngừa dị tật hoặc dị dạng bẩm sinh khi phơi nhiễm với valproat.

Cần bắt đầu giám sát trước sinh để phát hiện sự xuất hiện dị tật ống thần kinh hoặc các dị tật khác.

Nguy cơ đối với trẻ sơ sinh:

Những trường hợp xuất huyết được báo cáo là rất hiếm gặp ở trẻ sơ sinh có mẹ sử dụng valproat trong suốt thời kì mang thai. Hội chứng xuất huyết này liên quan đến sự thiếu hụt tiểu cầu, thiếu fibrinogen trong máu và/hoặc liên quan đến việc giảm các yếu tố đông máu khác. Tình trạng máu không có fibrinogen cũng đã được báo cáo và có thể gây nguy hiểm tính mạng. Tuy nhiên, triệu chứng này cần phải được phân biệt với sự thiếu hụt vitamin K gây ra bởi phenobarbital và các chất gây cảm ứng enzym. Do đó, cần tiến hành các xét nghiệm huyết học như việc đếm số lượng tiểu cầu, đo nồng độ fibrinogen huyết thanh, các xét nghiệm đông máu và các yếu tố đông máu khác trên trẻ sơ sinh.

Các trường hợp hạ đường huyết đã được báo cáo trên trẻ sơ sinh có mẹ từng sử dụng valproat trong ba tháng cuối của thai kì. Các trường hợp thiểu năng tuyến giáp cũng đã được báo cáo trên trẻ sơ sinh có mẹ từng sử dụng valproat khi mang thai.

Hội chứng cai thuốc (như kích động, vật vã, kích thích quá mức, lo sợ, tăng động, rối loạn trương lực cơ, run cơ, co giật và rối loạn ăn uống) có thể xảy ra trên trẻ sơ sinh có mẹ từng sử dụng valproat trong ba tháng cuối của thai kì..

Khả năng sinh sản

Mất kinh nguyệt, buồng trứng đa nang và tăng nồng độ testosteron trong máu ở phụ nữ sử dụng valproat đã được báo cáo. Sử dụng valproat có thể dẫn đến suy giảm khả năng sinh sản ở nam giới (đặc biệt là sự di chuyển của tinh trùng bị giảm). Tình trạng rối loạn chức năng sinh sản này có thể hồi phục sau khi ngừng điều trị bằng valproat.

Thời kỳ cho con bú:

Valproat được bài tiết vào sữa mẹ với nồng độ từ 1 – 10% so với nồng độ trong huyết tương của người mẹ. Các rối loạn về máu cũng đã được báo cáo trên trẻ bú mẹ đang điều trị bằng valproat. Quyết định ngừng cho trẻ bú mẹ hay ngừng điều trị bằng valproat cần được cân nhắc dựa trên lợi ích của việc bú sữa mẹ của trẻ và lợi ích của việc điều trị cho người mẹ.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Tác dụng không mong muốn được phân nhóm theo tần suất: rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10000 ≤ ADR < 1/1000) và rất hiếm gặp (ADR < 1/10000) và tần suất không xác định.

Rối loạn gan mật: tổn thương gan, tăng men gan (thường gặp), tổn thương gan nghiêm trọng bao gồm suy gan có thể dẫn đến tử vong đã được báo cáo.

Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn (rất thường gặp), đau dạ dày, tiêu chảy (thường gặp), những triệu chứng này thường xảy ra trong những ngày đầu dùng thuốc và biến mất sau vài ngày nếu không ngưng điều trị, viêm tụy có thể gây tử vong (ít gặp).

Rối loạn hệ thần kinh: run (rất thường gặp), đau đầu, suy nhược, ngủ gà, lú lẫn, co giật, suy giảm trí nhớ, kích động (thường gặp), hôn mê*, parkinson; mất ngủ, co giật trầm trọng, thay đổi hànhvi (ít gặp), chứng mất trí có thể đảo ngược, rối loạn nhận thức (rất hiếm gặp).

* Một số hiếm trường hợp tiến triển đến tình trạng hôn mê có thể kèm theo ảo giác hoặc co giật đã được báo cáo. Các trường hợp này thường liên quan đến liều khởi đầu quá cao, tăng liều quá nhanh hoặc sử dụng đồng thời thuốc chống co giật khác, đặc biệt là phenobarbital hoặc topiramat, có thể đảo ngược khi ngưng điều trị hoặc giảm liều.

Rối loạn tâm thần: trạng thái rối loạn, kích động, giảm chú ý (thường gặp), bất thường hành vi, rối loạn học tập ở trẻ em (hiếm gặp).

Rối loạn chuyển hóa: hạ natri huyết (thường gặp); tăng amoni huyết (hiếm gặp).

Các trường hợp tăng amoni huyết trung bình mà không làm thay đổi các xét nghiệm chức năng gan có thể xảy ra và thường thoáng qua, không nên ngưng điều trị. Tuy nhiên, khi xuất hiện những triệu chứng lâm sàng như nôn mửa, mất ngủ, giảm nhận thức cần ngưng dùng thuốc.

Rối loạn nội tiết: hội chứng ADH (ít gặp), suy giảm hormon tuyến giáp (hiếm gặp).

Rối loạn máu và hệ bạch huyết: thiếu máu, giảm tiểu cầu (thường gặp), giảm số lượng tế bào máu (hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu) (ít gặp, có thể phục hồi khi ngưng điều trị), bất sản tủy xương (hiếm gặp).

Rối loạn da và mô dưới da: quá mẫn, rụng tóc (thường gặp), phù mạch, phát ban (ít gặp), hoại tử da nhiễm độc (hội chứng Steven – Johnson, hội chứng Lyell), hồng ban đa dạng, hội chứng DRESS (hiếm gặp), mụn trứng cá (rất hiếm gặp).

Rối loạn tuyến vú và hệ thống sinh sản: đau bụng kinh (thường gặp), mất kinh (ít gặp), buồng trứng đa nang, vô sinh ở nam (hiếm gặp), vú to ở nam (rất hiếm gặp).

Rối loạn mạch máu: băng huyết (thường gặp), viêm mạch (ít gặp).

Rối loạn tai: giảm thính lực (thường gặp),

Rối loạn thận và hệ tiết niệu: rối loạn chức năng ống thận gần (hội chứng Falconi) (hiếm gặp).

Rối loạn cơ xương và mô liên kết: loãng xương, gãy xương (ít gặp), lupus ban đỏ (hiếm gặp).

Rối loạn hô hấp, lồng ngực: tràn dịch màng phổi (ít gặp).

Tăng cân (thường gặp), hội chứng thần kinh-cơ (hiếm gặp).

Dị dạng bẩm sinh và rối loạn phát triển trí tuệ.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ðộc tính gan nặng hoặc gây tử vong có thể có trước các triệu chứng không đặc hiệu, như không khống chế được cơn co giật, người khó chịu, yếu cơ, ngủ lịm, phù mặt, chán ăn và nôn. Cần theo dõi chặt chẽ người bệnh khi thấy xuất hiện các triệu chứng này. Cần xét nghiệm chức năng gan trước khi điều trị, và định kỳ sau đó, đặc biệt trong 6 tháng đầu.

Cần tiến hành các xét nghiệm: Chức năng gan, thời gian đông máu, kết tập tiểu cầu và hàm lượng fibrinogen trước khi điều trị, sau đó 2 tháng một lần và trước khi tăng liều.

Không được bắt đầu dùng hoặc phải ngừng valproat nếu xảy ra các bất thường sau: Giảm fibrinogen huyết, rối loạn đông máu, trị số transaminase tăng gấp 3 lần, tăng phosphatase kiềm và bilirubin trong huyết thanh kèm theo các triệu chứng lâm sàng về nhiễm độc gan. Nếu chỉ thấy transaminase tăng ít, cần giảm liều và theo dõi chức năng gan và xét nghiệm đông máu. Nếu xảy ra đau bụng nặng và nôn, cần xác định amylase trong huyết thanh, nếu thấy kết quả bệnh lý, cần ngừng thuốc.

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Ảnh hưởng của valproat lên các thuốc khác:

Thuốc chống loạn thần, ức chế MAO, chống trầm cảm, an thần: MILEPSY 200 làm tăng tác dụng của những nhóm thuốc này do đó cần điều chỉnh liều dùng. Đặc biệt trong một nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng việc thêm olanzapin vào liệu pháp có valproat hay lithium có thể làm tăng đáng kể những tác dụng bất lợi của olanzapin: giảm bạch cầu, run, khô miệng, tăng cân, buồn ngủ.

Lithium: valproat không làm thay đổi nồng độ lithium trong huyết thanh.

Phenobarbital: MILEPSY 200 làm tăng nồng độ phenobarbital trong huyết tương (do ức chế chuyển hóa ở gan) nên có thể gây buồn ngủ, đặc biệt ở trẻ em. Theo dõi trên lâm sàng được khuyến cáo trong suốt 15 ngày đầu điều trị phối hợp và giảm liều đồng thời xác định nồng độ phenobarbital ngay khi có dấu hiệu an thần.

Primidon: MILEPSY 200 làm tăng nồng độ primidon trong huyết tương và làm trầm trọng hơn các tác dụng bất lợi (như an thần). Những dấu hiệu này sẽ chấm dứt khi điều trị lâu dài. Kiểm soát trên lâm sàng được khuyến cáo khi bắt đầu điều trị phối hợp và cần điều chỉnh liều dùng thích hợp.

Phenytoin: MILEPSY 200 làm giảm tổng nồng độ phenytoin trong huyết tương nhưng làm tăng phenytoin dạng tự do cùng với các triệu chứng quá liều.

Carbamazepin: MILEPSY 200 làm tăng độc tính của carbamazepin, do đó cần theo dõi lâm sàng khi bắt đầu điều trị phối hợp và điều chỉnh liều khi cần thiết.

Lamotrigin: MILEPSY 200 làm giảm chuyển hóa và tăng thời gian bán thải của lamotrigin lên gấp 2 lần. Tương tác này có thể làm tăng độc tính của lamotrigin, đặc biệt là độc tính da nghiêm trọng. Do đó cần theo dõi lâm sàng và điều chỉnh liều thích hợp.

Felbamat: acid valproic có thể làm giảm độ thanh thải của felbamat đến 16%.

Zidovudin: MILEPSY 200 làm tăng nồng độ của zidovudin trong huyết tương nên có thể làm tăng độc tính.

Nimodipin: Ở nhiều bệnh nhân khi dùng đồng thời nimodipin với natri valproat, phơi nhiễm với nimodipin có thể tăng 50%, do đó nên giảm liều nimodipin trong trường hợp hạ huyết áp.

Nhóm thuốc chống đông máu dẫn xuất vitamin K: tác dụng chống đông của warfarin và các thuốc chống đông máu coumarin có thể tăng lên do sự thay đổi vị trí gắn kết với protein huyết tương bởi acid valproic. Cần theo dõi thời gian prothrombin.

Temozolomid: điều trị đồng thời temozolomid với MILEPSY 200 có thể làm giảm độ thanh thải của temozolomid nhưng không có ý nghĩa trên lâm sàng.

Ảnh hưởng của các thuốc khác lên valproat:

Thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzym chuyển hóa ở gan (phenytoin, phenobarbital, carbamazepin) làm giảm nồng độ acid valproic trong huyết tương. Cần điều chỉnh liều MILEPSY 200 theo đáp ứng trên lâm sàng và nồng độ thuốc trong máu khi điều trị phối hợp.

Sự kết hợp felbamat và MILEPSY 200 làm giảm độ thanh thải acid valproic 22% đến 50% và do đó làm tăng nồng độ valproic acid trong huyết tương. Cần theo dõi liều lượng của MILEPSY 200.

Mefloquin và chloroquin làm tăng chuyển hóa acid valproic dẫn đến làm giảm hiệu quả điều trị của thuốc. Do vậy cần điều chỉnh liều dùng của MILEPSY 200.

Khi dùng đồng thời MILEPSY 200 với những chất gắn kết protein cao (như aspirin), nồng độ acid valproic tự do trong huyết tương tăng cao.

Sử dụng đồng thời MILEPSY 200 với cimetidin hoặc erythromycin làm tăng nồng độ acid valproic trong huyết tương (do sự giảm chuyển hóa ở gan).

Các kháng sinh carbapenem như imipenem, panipenem và meropenem được báo cáo gây giảm 60 – 100% nồng độ acid valproic trong vòng 2 ngày làm xuất hiện những cơn co giật. Do tác động gây giảm nồng độ acid valproic nhiều và nhanh chóng nên tránh dùng carbapenem ở những bệnh nhân đã được kiểm soát tốt bởi nồng độ valproic ổn định. Nếu việc sử dụng kháng sinh này là không tránh khỏi cần theo dõi nồng độ acid valproic trong huyết tương.

Colestyramin có thể làm giảm sự hấp thu của MILEPSY 200.

Rifampicin có thể làm giảm nồng độ acid valproic trong huyết tương dẫn đến giảm tác dụng điều trị. Do đó cần điều chỉnh liều MILEPSY 200 khi phối hợp thuốc.

Tương tác khác:

Cần thận trọng khi dùng MILEPSY 200 phối hợp với các thuốc chống động kinh mới do chưa hiểu rõ về những thay đổi dược động học.

Sử dụng đồng thời valproat và topiramat có thể làm tăng amoni huyết, bệnh não. Cần theo dõi chặt chẽ khi sử dụng đồng thời, đặc biệt ở những bệnh nhân mắc bệnh não từ trước.

MILEPSY 200 không gây cảm ứng các enzym chuyển hóa nên không làm giảm hiệu quả của các thuốc ngừa thai đường uống liên quan đến nội tiết tố.

4.9 Quá liều và xử trí:

Triệu chứng

Khi nồng độ thuốc trong máu cao gấp 5 – 6 lần nồng độ điều trị tối đa thường xảy ra các triệu chứng như buồn nôn, nôn, chóng mặt. Nồng độ thuốc trong máu gấp 10 – 20 lần nồng độ điều trị tối đa gây ức chế hoạt động hệ thần kinh, kèm theo giảm trương lực cơ, giảm phản xạ, co đồng tử, giảm hô hấp tự động và nhiễm toan chuyển hóa. Các trường hợp ngộ độc như trên nói chung có tiên lượng thuận lợi; tuy nhiên, một vài trường hợp tử vong đã được báo cáo. Một số trường hợp gây tăng áp lực nội sọ dẫn đến phù não.

Cách xử trí khi dùng quá liều

Điều trị triệu chứng (kiểm soát tim mạch, hô hấp).

Rửa dạ dày bằng than hoạt trong vòng 10 – 12 giờ.

Trường hợp quá liều nặng có thể thẩm phân máu và lọc máu.

Naloxon được sử dụng để giải độc thành công trong một số ca, có thể phối hợp với than hoạt..

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Nhóm dược lý: Thuốc chống động kinh.

Mã ATC: N03AG01.

Cơ chế tác dụng

Cơ chế tác dụng chống co giật được thừa nhận nhiều nhất của natri valproat là tăng hoạt động của chất dẫn truyền thần kinh ức chế GABA (acid γ– amino butyric) bằng cách tác động lên sự tổng hợp hoặc chuyển hóa GABA.

Trong một báo cáo nghiên cứu trên in-vitro, natri valproat kích thích sự sao chép HIV nhưng kết quả nghiên cứu trên tế bào máu ngoại vi từ người nhiễm HIV cho thấy natri valproat không có tác dụng kích thích phân bào gây ra sự sao chép HIV. Hiệu quả của natri valproat đối với sự sao chép HIV trên in-vivo rất biến thiên, không liên quan đến liều và chưa được ghi nhận trên người.

Cơ chế tác dụng:

Valproat gây ra các tác động dược lý chủ yếu là trên hệ thần kinh trung ương. Các tác dụng chống co giật được sử dụng để điều trị các thể co giật ở động vật và bệnh động kinh ở người.

Các nghiên cứu lâm sàng và trong phòng thí nghiệm trên Valproat gợi ý 2 loại tác động chống co giật. Thứ nhất là tác động dược lý trực tiếp liên quan đến nồng độ Valproat trong huyết thanh và trong não. Thứ hai có lẽ là tác động gián tiếp liên quan đến các chất chuyển hoá của Valproat tồn tại trong não hoặc với các thay đổi chất dẫn truyền thần kinh hoặc tác động trực tiếp trên màng tế bào. Giả thiết được công nhận rộng rãi nhất là giả thuyết về GABA, nồng độ chất này tăng sau khi dùng Valproat.

Valproat làm giảm thời gian các pha trung gian của giấc ngủ đồng thời làm tăng giác ngủ chậm.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Hấp thu

Valproat được hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 3 đến 5 giờ. Khi dùng chung với thức ăn thuốc được hấp thu chậm hơn nhưng không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu.

Phân bố

Valproat gắn kết mạnh với protein huyết tương, tỷ lệ thuốc dạng tự do trong huyết tương là 6 – 15%.

Chuyển hóa

Valproat chuyển hóa chủ yếu ở gan. Các đường chuyển hóa chính là glucuronid hóa, β – oxy hóa ở ty lạp thể và oxy hóa ở microsom.

Thải trừ

Thời gian bán thải của valproat kéo dài từ 8 – 20 giờ và ngắn hơn ở trẻ em. Valproat được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa.

Thông thường nồng độ acid valproic trong huyết thanh cần để đạt hiệu quả điều trị là 40 – 100 mg/L (278-694 µmol/L), phụ thuộc vào thời gian lấy mẫu và nồng độ các thuốc khác. Nồng độ thuốc trong huyết tương không tương quan với hiệu quả điều trị nhưng phản ánh tần suất và mức độ các tác dụng không mong muốn.

Người suy thận nặng: có thể thay đổi liều dùng tùy thuộc vào nồng độ acid valproic tự do trong huyết tương..

5.3 Giải thích:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4 Thay thế thuốc :

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

6.4. Thông tin khác :

Không có.

6.5 Tài liệu tham khảo:

Dược Thư Quốc Gia Việt Nam

Hoặc HDSD Thuốc.

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM