Thuốc Xolair là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc Xolair (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Omalizumab
Phân loại: Thuốc dị ứng và hệ miễn dịch. Thuốc điều hòa miễn dịch
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): R03DX05
Biệt dược gốc:
Biệt dược: Xolair
Hãng sản xuất : Novartis Pharma Stein AG
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Mỗi lọ: Omalizumab* 150 mg.
Omalizumab là một kháng thể đơn dòng được người hóa, được sản xuất từ một dòng tế bào động vật có vú.
Thuốc tham khảo:
| XOLAIR | ||
| Mỗi lọ bột đông khô pha tiêm có chứa: | ||
| Omalizumab | …………………………. | 150 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Hen do dị ứng:
Xolair (omalizumab) được chỉ định điều trị cho người lớn và thiếu niên (từ 12 tuổi trở lên) bị hen do dị ứng dai dẳng kéo dài với mức độ từ vừa đến nặng, có test da dương tính hoặc phản ứng (in vitro) với dị nguyên trong không khí quanh năm và có triệu chứng không được kiểm soát đầy đủ bằng corticoid dạng hít.
Xolair làm giảm tỷ lệ các cơn kịch phát do hen ở các bệnh nhân này. Tính an toàn và hiệu quả chưa được xác lập trong các trường hợp dị ứng khác và Xolair không dùng cho người bị bệnh dị ứng khác, hen cấp, người dưới 12 tuổi.
Mề đay tự phát mạn tính: Xolair (omalizumab) được chỉ định cho người lớn và thiếu niên (từ 12 tuổi trở lên) bị mề đay tự phát mạn tính không đáp ứng đầy đủ với thuốc kháng histamin H1.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Thuốc chỉ được tiêm dưới da. Không được tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.
Hướng dẫn sử dụng, xử lý và hủy bỏ
Lọ bột và dung môi để pha dung dịch tiêm
Bột pha dung dịch tiêm Xolair 150mg được cung cấp trong lọ dùng một lần và không chứa các chất bảo quản kháng khuẩn. Độ ổn định về lý hóa của thuốc đã pha đã được chứng minh là trong 8 giờ ở 2oC đến 8oC và trong 4 giờ ở 30oC. Theo quan điểm vi sinh học, dung dịch thuốc cần được dùng ngay sau khi pha. Trường hợp không dùng ngay, dung dịch thuốc có thể được sử dụng trong thời gian không quá 8 giờ với điều kiện bảo quản là 2-8oC hoặc 2 giờ tại 25°C.
Sản phẩm đông khô cần 15-20 phút để hòa tan, mặc dù trong một số trường hợp có thể cần lâu hơn. Sản phẩm đã pha hoàn toàn sẽ trong suốt đến hơi đục, không màu đến vàng nâu nhạt và có thể có một ít bọt nhỏ xung quanh thành của lọ thuốc. Vì thuốc đã pha hơi sền sệt nên cần phải thận trọng để HÚT ĐƯỢC HẾT DỊCH THUỐC trong lọ trước khi đẩy không khí hoặc dịch thừa khỏi ống tiêm để thu được liều đầy đủ là 1,2 mL.
Để chuẩn bị Xolair cho việc tiêm dưới da, xin tôn trọng triệt để các hướng dẫn sau:
Đối với lọ Xolair 150mg
(1). Rút 1,4 mL nước trong ống nước pha tiêm vào một ống tiêm có sẵn bằng một kim tiêm cỡ nòng lớn số 18.
(2). Đặt lọ thuốc thẳng đứng trên một mặt phẳng, đưa kim vào và bơm nước pha tiêm vào lọ omalizumab sử dụng kỹ thuật vô khuẩn chuẩn, hướng nước pha tiêm trực tiếp lên bột thuốc.
(3). Giữ lọ thuốc ở vị trí thẳng đứng, xoay mạnh lọ thuốc vẫn ở tư thế thẳng đứng (không được lắc) trong khoảng 1 phút để làm ướt đều bột thuốc.
(4). Để giúp cho việc hòa tan, sau khi hoàn thành bước 3, xoay nhẹ lọ thuốc vẫn ở tư thế thẳng đứng trong 5-10 giây, cứ khoảng 5 phút một lần để hòa tan bất kỳ chất đặc nào còn lại.
* Lưu ý là trong một số trường hợp, có thể cần nhiều hơn 20 phút để bột thuốc tan hoàn toàn. Nếu vậy, cần lặp lại bước 4 cho đến khi không còn thấy các phần tử giống như gel trong dung dịch.
Khi thuốc đã tan hoàn toàn, phải không còn thấy các phân tử giống như gel trong dung dịch. Chấp nhận có các bọt nhỏ xung quanh thành của lọ thuốc. Thuốc đã pha sẽ trong suốt hoặc hơi mờ đục. Không dùng khi thấy các phân tử lạ.
(5). Đảo ngược lọ thuốc trong 15 giây để dung dịch chảy về phía nút. Dùng một bơm tiêm mới 3 mL có sẵn với kim nòng cỡ lớn số 18, đưa kim vào trong lọ thuốc vẫn ở tư thế đảo ngược. Để đầu kim ở đáy dung dịch, sát nút lọ thuốc khi hút dung dịch vào ống tiêm. Trước khi rút kim khỏi lọ thuốc, kéo piston đến tận đáy của nòng ống tiêm để lấy hết dung dịch từ lọ thuốc đang ở tư thế đảo ngược.
(6). Thay kim số 18 bằng kim số 25 để tiêm dưới da.
(7). Loại bỏ không khí, các bọt lớn và bất kỳ dung dịch nào còn thừa để thu được liều cần thiết là 1,2 mL. Một lớp mỏng bọt nhỏ có thể vẫn còn ở phía trên của dung dịch trong ống tiêm. Vì dung dịch hơi sền sệt, nên việc tiêm có thể cần 5-10 giây.
Lọ cung cấp 1,2 mL Xolair (150mg).
(8). Tiêm dưới da vào vùng cơ delta của cánh tay hoặc đùi, tránh những vị trí sang thương dạng mày đay.
Thận trọng đặc biệt trong xử lý – Xolair lọ bột và dung môi pha tiêm
Bất kỳ phần thuốc nào không dùng hoặc vật liệu thải đi phải được hủy bỏ theo quy định của địa phương.
Liều dùng:
Dùng cho thanh thiếu niên và người lớn (từ 12 tuổi trở lên).
Liều dùng trong hen do dị ứng
Liều dùng thích hợp và số lần dùng Xolair phụ thuộc vào nồng độ immunoglobulin E (IgE) ban đầu (IU/mL) được đo trước khi bắt đầu điều trị và vào thể trọng (kg). Trước khi bắt đầu dùng thuốc, bệnh nhân cần được định lượng nồng độ IgE bởi bất kỳ một phương pháp định lượng IgE toàn phần trong huyết thanh để phân bổ liều. Dựa vào những kết quả này, liều Xolair có thể cần cho mỗi lần dùng là 75-600 mg chia ra 1 đến 4 mũi tiêm. Bảng 4 là sơ đồ chuyển đổi, bảng 5 và 6 là để xác định liều. Đối với các liều 225, 375 hoặc 525 mg Xolair, cần dùng phối hợp loại Xolair 150mg với Xolair 75mg.
Những bệnh nhân có nồng độ IgE ban đầu hoặc thể trọng tính bằng kg ngoài giới hạn trong bảng xác định liều thì không nên dùng Xolair.
Không tiêm quá 150 mg omalizumab tại một vị trí tiêm trong một lần tiêm. Khi liều dùng hơn 150 mg, nên chia liều để tiêm ở hai hay nhiều vị trí tiêm.
– xem Bảng 4.
Thời gian điều trị, theo dõi và điều chỉnh liều
Trong các thử nghiệm lâm sàng thấy có giảm các cơn hen kịch phát và giảm việc sử dụng các thuốc cấp cứu, đồng thời cải thiện được các điểm số về triệu chứng trong 16 tuần điều trị đầu tiên. Cần ít nhất 12 tuần điều trị để đánh giá một cách thỏa đáng xem bệnh nhân có đáp ứng với Xolair hay không.
Xolair cần được điều trị lâu dài. Ngừng thuốc thường làm cho nồng độ IgE tự do và các triệu chứng kết hợp tăng trở lại.
Nồng độ IgE toàn phần tăng cao trong quá trình điều trị và vẫn giữ mức cao cho đến một năm sau khi đã ngừng điều trị. Do đó, định lượng lại nồng độ IgE trong khi điều trị bằng Xolair không được dùng làm cơ sở để xác định liều dùng. Việc xác định liều dùng sau khi ngừng điều trị chưa được 1 năm nên dựa vào nồng độ IgE trong huyết thanh khi xác định liều dùng đầu tiên. Nếu đã ngừng dùng Xolair được từ một năm trở lên có thể định lượng lại nồng độ IgE toàn phần trong huyết thanh để quyết định liều.
Liều phải được điều chỉnh đối với những thay đổi đáng kể về thể trọng.
– xem Bảng 5 và 6.
Liều dùng đối với mề đay tự phát mạn tính
Liều khuyến cáo là 300 mg tiêm dưới da bốn tuần một lần. Có thể kiểm soát triệu chứng bệnh trên một số bệnh nhân với liều 150 mg bốn tuần một lần.
Nhóm bệnh nhân đặc biệt
Suy thận hoặc suy gan
Không có nghiên cứu về tác động của suy thận hoặc suy giảm chức năng gan trên dược động học của Xolair. Bởi vì độ thanh thải của omalizumab tại liều lâm sàng chủ yếu là do quá trình thanh thải của IgG bao gồm cả thoái giáng tại hệ thống lưới nội mô (RES) nên khó có thể bị thay đổi do suy thận hoặc suy gan. Trong khi không có khuyến cáo cụ thể về điều chỉnh liều lượng, Xolair nên được dùng thận trọng ở những nhóm bệnh nhân này (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Với người cao tuổi
Dữ liệu hiện có về việc dùng Xolair cho bệnh nhân trên 65 tuổi còn hạn chế, tuy nhiên, chưa có bằng chứng là bệnh nhân cao tuổi cần phải dùng liều khác với bệnh nhân trưởng thành trẻ tuổi hơn.
Dùng cho trẻ em
Với hen do dị ứng, tính an toàn và hiệu quả cho bệnh nhi dưới 12 tuổi chưa được xác định, nên không khuyến cáo dùng Xolair cho các bệnh nhân lứa tuổi này.
Với mề đay tự phát mạn tính, tính an toàn và hiệu quả cho bệnh nhi dưới 12 tuổi chưa được xác định.
4.3. Chống chỉ định:
Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất cứ thành phần nào có trong thuốc (xem phần Thành phần – Tá dược).
4.4 Thận trọng:
Phản ứng dị ứng
Cũng như với bất kỳ protein nào, các phản ứng dị ứng tại chỗ hoặc toàn thân kể cả phản vệ có thể xảy ra khi dùng omalizumab. Do đó, thuốc phải được tiêm tại một cơ sở y tế nơi mà các thuốc để điều trị phản ứng phản vệ cần phải có sẵn để sử dụng được ngay sau khi dùng Xolair. Cần thông báo cho bệnh nhân là các phản ứng như vậy có thể xảy ra và bệnh nhân cần phải tìm kiếm sự chăm sóc y tế kịp thời nếu phản ứng dị ứng xảy ra. Phản ứng phản vệ hiếm gặp trong các thử nghiệm lâm sàng (xem phần Tác dụng không mong muốn).
Theo kinh nghiệm hậu mãi, phản ứng phản vệ và phản ứng dạng phản vệ đã được báo cáo sau khi dùng Xolair lần đầu hoặc những lần tiếp theo. Hầu hết các phản ứng này xảy ra trong vòng 2 giờ.
Cũng như với tất cả các kháng thể đơn dòng được người hóa có nguồn gốc DNA tái tổ hợp, trong những trường hợp hiếm gặp, bệnh nhân có thể phát triển kháng thể kháng omalizumab (xem phần Tác dụng không mong muốn).
Bệnh huyết thanh và phản ứng giống bệnh huyết thanh là những phản ứng dị ứng chậm type III hiếm gặp đã được ghi nhận ở bệnh nhân được điều trị bằng kháng thể đơn dòng của người kể cả omalizumab. Khởi phát thường từ 1-5 ngày sau các mũi tiêm đầu tiên hoặc các mũi tiêm tiếp theo, bệnh cũng xảy ra sau thời gian dài điều trị. Các triệu chứng gợi ý bệnh huyết thanh bao gồm viêm khớp/đau khớp, nổi ban (nổi mề đay hoặc các dạng khác), sốt và bệnh hạch bạch huyết. Thuốc kháng histamin và corticosteroid có thể hữu ích để phòng ngừa hoặc điều trị rối loạn này và cần khuyên bệnh nhân báo cáo bất kỳ triệu chứng nào nghi ngờ.
Nhiễm ký sinh trùng
IgE có thể liên quan đến đáp ứng miễn dịch đối với một số bệnh nhiễm. Ở các bệnh nhân có nguy cơ cao và kéo dài về nhiễm giun sán, một thử nghiệm có đối chứng với giả dược ở bệnh nhân dị ứng cho thấy có tăng nhẹ tỷ lệ nhiễm khi dùng omalizumab, mặc dù quá trình nhiễm, mức độ nặng và đáp ứng với điều trị nhiễm giun sán không thay đổi. Tỷ lệ nhiễm giun sán trong toàn bộ chương trình thử nghiệm lâm sàng, không được thiết kế để phát hiện bệnh nhiễm giun sán này, là dưới 1 trên 1.000 bệnh nhân. Tuy nhiên cần phải thận trọng ở những bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm giun sán, đặc biệt là khi họ đi đến những vùng có dịch nhiễm giun sán. Nếu bệnh nhân không đáp ứng với điều trị chống giun sán đã được khuyến cáo, cần ngừng dùng Xolair.
Cảnh báo và thận trọng chung
Xolair không được chỉ định để điều trị trong điều trị cơn hen kịch phát cấp tính, co thắt phế quản cấp hoặc trạng thái hen cấp.
Xolair chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân bị hội chứng tăng immunoglobulin E hoặc bị bệnh nấm Aspergillus phế quản-phổi dị ứng hoặc để phòng ngừa phản ứng phản vệ.
Xolair chưa được nghiên cứu đầy đủ trong điều trị viêm da dị ứng, viêm mũi dị ứng hoặc dị ứng thức ăn.
Xolair chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân bị bệnh tự miễn, các bệnh qua trung gian phức hợp miễn dịch hoặc các bệnh nhân bị suy gan hoặc suy thận từ trước. Cần thận trọng khi dùng Xolair ở những nhóm bệnh nhân này.
Việc ngừng đột ngột corticosteroid dùng đường toàn thân hoặc dạng hít sau khi bắt đầu điều trị bằng Xolair không được khuyến cáo. Sự giảm liều corticosteroid cần được thực hiện dưới sự giám sát trực tiếp của bác sĩ và có thể cần được tiến hành dần dần.
Nồng độ IgE tăng lên trong quá trình điều trị và vẫn duy trì ở mức cao đến một năm sau khi ngừng điều trị. Sau khi bắt đầu điều trị, việc đo lường của tổng IgE để xác định liều không được khuyến cáo do xét nghiệm định lượng IgE cũng định lượng phức hợp IgE có gắn omalizumab (xem phần Liều lượng và Cách dùng).
Lời khuyên cho người thao tác: Thuốc chỉ được tiêm dưới da. Không được tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Xolair không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: B1
US FDA pregnancy category: NA
Phụ nữ có khả năng mang thai
Không có khuyến cáo đặc biệt cho phụ nữ có khả năng mang thai.
Thời kỳ mang thai:
Chưa có nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt về việc sử dụng omalizumab ở phụ nữ mang thai. Các phân tử IgG được biết là qua được hàng rào nhau thai. Vì những nghiên cứu về sinh sản ở động vật không phải luôn luôn dự đoán được đáp ứng trên người, chỉ nên dùng Xolair trong thời kỳ mang thai khi thật sự cần thiết.
Những nghiên cứu về sinh sản ở khỉ Cynomolgus đã được tiến hành với omalizumab. Tiêm dưới da liều đến 75mg/kg một tuần (gấp ít nhất 8 lần liều khuyến cáo cao nhất theo mg/kg dùng trên lâm sàng trong 4 tuần), omalizumab không gây độc cho khỉ mẹ, phôi thai và không gây quái thai khi được dùng trong suốt thời gian hình thành các cơ quan và không gây tác dụng bất lợi trên thai hoặc sự phát triển của khỉ mới sinh, khi được dùng trong suốt giai đoạn cuối của thai kỳ, khi sinh con và khi nuôi con bú.
Mặc dù chưa quan sát thấy tác dụng có ý nghĩa về lâm sàng trên tiểu cầu ở bệnh nhân nhưng các liều omalizumab vượt quá liều dùng trên lâm sàng có liên quan với giảm tiểu cầu trong máu phụ thuộc vào tuổi ở động vật linh trưởng, với độ nhạy cảm tương đối cao hơn ở các động vật chưa trưởng thành. Trong những nghiên cứu về sinh sản ở khỉ Cynomolgus, không có bằng chứng lâm sàng về giảm tiểu cầu ở khỉ sơ sinh do khỉ mẹ được điều trị bằng omalizumab đến liều 75mg/kg, tuy nhiên chưa đo số lượng tiểu cầu ở các khỉ con này.
Thời kỳ cho con bú:
Trong khi chưa có nghiên cứu về sự hiện diện của omalizumab trong sữa mẹ nhưng IgG được bài tiết vào sữa mẹ, do đó omalizumab được dự kiến sẽ có trong sữa mẹ. Khả năng hấp thu omalizumab hoặc gây hại cho trẻ bú mẹ chưa được biết nên cần phải thận trọng khi dùng Xolair cho phụ nữ cho con bú.
Sự bài tiết omalizumab vào sữa đã được đánh giá ở khỉ cái Cynomolgus được dùng liều tiêm dưới da 75mg/kg/tuần. Nồng độ omalizumab trong huyết tương của khỉ mới sinh sau khi tiếp xúc với thuốc trong tử cung và sau 28 ngày bú mẹ là từ 11% đến 94% nồng độ trong huyết tương của khỉ mẹ. Nồng độ omalizumab trong sữa bằng 0,15% nồng độ trong máu của khỉ mẹ.
Khả năng sinh sản
Không có dữ liệu đối với omalizumab về khả năng sinh sản ở người. Trong các nghiên cứu phi lâm sàng về khả năng sinh sản ở khỉ đuôi dài lớn được thiết kế chuyên biệt bao gồm cả nghiên cứu về giao phối, không quan sát thấy sự suy giảm khả năng sinh sản ở động vật đực hoặc cái sau khi dùng lặp lại omalizumab với liều lên đến 75mg/kg.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Hen do dị ứng
Tóm tắt dữ liệu về an toàn
Trong các thử nghiệm lâm sàng trên người lớn và thanh thiếu niên từ 12 tuổi trở lên, phản ứng bất lợi được báo cáo thường gặp nhất là nhức đầu và phản ứng tại chỗ tiêm, bao gồm đau tại chỗ tiêm, sưng, ban đỏ, ngứa. Hầu hết các phản ứng này ở mức độ nhẹ hoặc trung bình.
Bảng tóm tắt các phản ứng bất lợi của thuốc từ những nghiên cứu lâm sàng
Bảng 7 liệt kê các phản ứng bất lợi được ghi nhận trong các nghiên cứu lâm sàng trong toàn bộ nhóm đối tượng nghiên cứu về độ an toàn ở bệnh nhân hen do dị ứng được điều trị bằng Xolair theo nhóm hệ cơ quan và theo tần suất. Tần suất được xác định như sau: Rất thường gặp (≥1/10), thường gặp (>1/100; <1/10), ít gặp (>1/1000; <1/100), hiếm gặp (≥1/10.000 đến <1/1.000), rất hiếm gặp (<1/10.000).
– xem Bảng 7.
Tần suất các phản ứng bất lợi ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng hoạt chất rất giống với tần suất các phản ứng bất lợi quan sát thấy ở nhóm đối chứng.
Liệt kê các phản ứng bất lợi của thuốc từ các báo cáo tự phát trong giai đoạn hậu mãi
Những phản ứng sau đây đã được xác định qua các báo cáo tự phát.
Rối loạn hệ miễn dịch (xem phần Cảnh báo và thận trọng): Phản ứng phản vệ và phản ứng dạng phản vệ đã được báo cáo sau khi dùng lần đầu hoặc các lần tiếp theo, bệnh huyết thanh.
Rối loạn da và mô dưới da: Rụng tóc.
Rối loạn máu và hệ bạch huyết: Giảm tiểu cầu nặng tự phát.
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất: Viêm mạch u hạt dị ứng (tức là hội chứng Churg Strauss).
Rối loạn cơ xương khớp và mô liên kết: Đau khớp, đau cơ, sưng khớp.
Mề đay tự phát mạn tính (CSU)
Tóm tắt đặc tính an toàn
Tính an toàn và khả năng dung nạp của omalizumab đã được nghiên cứu trên 975 bệnh nhân mề đay tự phát mạn tính với các liều 75mg, 150mg và 300mg dùng một lần mỗi bốn tuần. Trong đó 242 bệnh nhân nhận giả dược và 733 bệnh nhân được điều trị với omalizumab cho đến 12 tuần và 490 bệnh nhân được điều trị tới 24 tuần. Có 175 và 412 bệnh nhân điều trị đến 12 tuần và 87 và 333 bệnh nhân điều trị trong 24 tuần với liều tương ứng là 150mg và 300mg.
Tổng kết các phản ứng bất lợi từ các nghiên cứu lâm sàng với liều khuyến cáo (150mg và 300mg)
Phản ứng bất lợi (các biến cố xuất hiện với tần suất ≥1% ở mỗi nhóm điều trị và với tần suất cao hơn ≥2% so với nhóm dùng giả dược ở mỗi nhóm dùng omalizumab) ở liều khuyến cáo (150mg và 300mg) trong ba thử nghiệm lâm sàng gộp được trình bày theo phân loại hệ cơ quan MedDRA (Bảng 8). Với mỗi nhóm phân loại, phản ứng bất lợi được sắp xếp theo tần suất gặp trong đó các phản ứng thường gặp được xếp trước. Phân loại theo tần suất tương ứng cho mỗi phản ứng bất lợi căn cứ vào nguyên tắc sau (CIOMS III): Rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100; <1/10); không thường gặp (≥1/1.000; <1/100); hiếm gặp (≥1/10.000; <1/1000); rất hiếm gặp (<1/10.000); không biết (không thể ước lượng từ các số liệu đang có).
– xem Bảng 8.
Các biến cố khác được báo cáo vào bất kỳ thời điểm nào trong quá trình điều trị từ ngày thứ nhất đến tuần 24 (nghiên cứu Q4881g và Q4883g) mà đủ tiêu chuẩn để coi là một phản ứng bất lợi gồm:
Nhiễm trùng hoặc kí sinh trùng: nhiễm trùng đường hô hấp trên (giả dược 3,1%; 150mg 3,4%; 300mg 5,7%), nhiễm trùng tiết niệu (giả dược 1,8%; 150mg 4,6%; 300mg 2,4%).
Rối loạn hệ thần kinh: đau đầu kiểu viêm xoang (giả dược 0%; 150mg 2,3%; 300mg 0,3%).
Rối loạn hệ mô liên kết và cơ xương: đau cơ (giả dược 0%; 150 mg 2,3%; 300 mg 0,9%), đau đầu chi (giả dược 0%; 150 mg 3,4%; 300 mg 0,9%), đau cơ xương (giả dược 0%; 150mg 2,3%; 300mg 0,9%).
Các rối loạn chung và tình trạng tại vị trí tiêm thuốc: sốt (giả dược 1,2%; 150mg 3,4%; 300mg 0,9%).
Các phản ứng tại vị trí tiêm: Các phản ứng tại vị trí tiêm xuất hiện trong các nghiên cứu thường gặp hơn với nhóm dùng omalizumab so với nhóm dùng giả dược (2,7% với nhóm 300mg; 0,6% với nhóm 150mg; 0,8% với nhóm giả dược). Các phản ứng bao gồm: sưng, ban đỏ, đau, nổi vết thâm, ngứa, chảy máu và mề đay.
Mô tả các đặc tính an toàn đặc biệt có liên quan đến các chỉ định hen do dị ứng và mề đay tự phát mạn tính
Không có số liệu nào từ các nghiên cứu lâm sàng trong mề đay tự phát mạn tính cho thấy đòi hỏi cần phải có điều chỉnh các phần dưới đây.
Sốc phản vệ
Trong các báo cáo hậu mãi, tần suất gặp sốc phản vệ trên bệnh nhân có sử dụng Xolair được ước tính khoảng 0,2% dựa trên tổng số các phản ứng phản vệ quan sát được ước tính trên 500.000 bệnh nhân-năm.
Tiền sử sốc phản vệ không liên quan đến omalizumab có thể là một yếu tố nguy cơ gây sốc phản vệ khi dùng Xolair.
Ung thư
Trong các thử nghiệm lâm sàng trên người lớn và thanh thiếu niên từ 12 tuổi trở lên, có sự mất cân bằng về số lượng đối với các trường hợp ung thư ở nhóm điều trị bằng hoạt chất so với nhóm đối chứng. Số trường hợp đã quan sát được là ít gặp (<1/100) ở cả hai nhóm điều trị bằng hoạt chất và nhóm đối chứng. Trong một nghiên cứu quan sát tiếp theo kéo dài 5 năm, so sánh giữa 5.007 bệnh nhân điều trị với Xolair với 2.829 bệnh nhân không điều trị với Xolair, tỷ lệ mới mắc khối u ác tính nguyên phát mỗi 1.000 bệnh nhân-năm là 16,01 (295/18.426 bệnh nhân-năm) và 19,07 (190/9.963 bệnh nhân) theo thứ tự tương ứng, cho thấy không có sự gia tăng nguy cơ mắc khối u ác tính (RR 0,84, khoảng tin cậy 95%: 0,62-1,13). Trong một phân tích xa hơn của thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược trên 4.254 bệnh nhân điều trị với Xolair và 3.178 bệnh nhân dùng giả dược, cho thấy điều trị với Xolair không liên quan đến gia tăng nguy cơ mắc khối u ác tính, dựa trên tỷ lệ mới mắc trên 1.000 bệnh nhân-năm là 4,14 (14/3.382 bệnh nhân-năm) trong nhóm điều trị với Xolair và 4,45 (11/2.474 bệnh nhân-năm) trong nhóm dùng giả dược (RR 0,93, khoảng tin cậy 95%: 0,39-2,27). Tỷ lệ chung về ung thư đã quan sát được trong chương trình thử nghiệm lâm sàng với Xolair tương đương với tỷ lệ đã được báo cáo trong nhóm đối tượng nghiên cứu nói chung.
Biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch (ATE)
Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng và trong một phân tích giữa kỳ của một nghiên cứu quan sát, đã quan sát thấy sự mất cân bằng về số lượng đối với các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch (ATE). Biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch bao gồm đột quỵ, cơn thiếu máu não cục bộ thoáng qua, nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định và tử vong do nguyên nhân tim mạch (bao gồm cả tử vong không rõ nguyên nhân). Trong phân tích cuối của nghiên cứu quan sát, tỉ lệ ATE trên 1.000 bệnh nhân-năm là 7,52 (115/15.286 bệnh nhân năm) ở nhóm điều trị với Xolair và 5,12 (51/9.963 bệnh nhân – năm) ở nhóm đối chứng. Trong một phân tích đa biến kiểm soát các yếu tố nguy cơ tim mạch đã có tại thời điểm ban đầu, tỉ số nguy cơ là 1,32 (khoảng tin cậy 95%: 0,91-1,91). Trong phân tích riêng biệt gộp chung các thử nghiệm lâm sàng, bao gồm tất cả các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược trong thời gian từ 8 tuần trở lên, tỉ lệ ATE trên 1.000 bệnh nhân – năm là 2,69 (5/1.856 bệnh nhân – năm) ở nhóm điều trị với Xolair và 2,38 (4/1.680 bệnh nhân – năm) ở nhóm dùng giả dược (RR 1,13, khoảng tin cậy 95%: 0,24-5,71).
Tiểu cầu
Trong các thử nghiệm lâm sàng, một số ít bệnh nhân có số lượng tiểu cầu thấp hơn giới hạn dưới của mức bình thường về trị số xét nghiệm. Không có thay đổi nào trong số này đi kèm với các giai đoạn xuất huyết hoặc giảm hemoglobin. Không có mô hình giảm số lượng tiểu cầu kéo dài được báo cáo ở người như đã quan sát thấy ở động vật linh trưởng (xem phần An toàn tiền lâm sàng).
Nhiễm ký sinh trùng
Ở các bệnh nhân dị ứng có nguy cơ cao và kéo dài về nhiễm giun sán, một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược cho thấy tăng nhẹ về số lượng đối với tỷ lệ nhiễm ở nhóm dùng omalizumab không có ý nghĩa thống kê. Quá trình nhiễm, mức độ nặng và đáp ứng với điều trị nhiễm giun sán không thay đổi (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Các enzym cytochrome P450, cơ chế bơm đẩy ra ngoài và cơ chế gắn kết với protein không có liên quan đến sự thanh thải của omalizumab, do đó rất ít khả năng có tương tác thuốc-thuốc. Chưa có nghiên cứu chính thức về tương tác của thuốc hoặc vaccin với Xolair. Không có lý do về mặt dược lý để cho rằng các thuốc thường được kê đơn sử dụng trong điều trị hen sẽ tương tác với omalizumab.
Hen do dị ứng
Trong các nghiên cứu lâm sàng, Xolair thường được dùng kết hợp với corticosteroid dạng hít, corticosteroid dạng uống, các chất đồng vận beta2 tác dụng kéo dài và tác dụng ngắn dạng hít, các thuốc điều hòa leukotriene, theophylline và các thuốc kháng histamin dạng uống. Không có dấu hiệu cho thấy độ an toàn của Xolair bị thay đổi khi phối hợp với các thuốc thường dùng trị hen này. Dữ liệu hiện có về việc dùng Xolair phối hợp với miễn dịch trị liệu đặc hiệu (liệu pháp giải mẫn cảm) còn hạn chế.
Mề đay tự phát mạn tính (CSU)
Trong các nghiên cứu lâm sàng trên mề đay tự phát mạn tính, Xolair được sử dụng với các thuốc kháng histamin (kháng H1, kháng H2) và các thuốc đối kháng thụ thể của leukotrien (LTRAs). Không có bằng chứng nào cho thấy tính an toàn liên quan đến các đặc tính đã biết của omalizumab bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng các chế phẩm này. Thêm vào đó, phân tích dược động học quần thể cho thấy không có ảnh hưởng của các thuốc kháng histamin H2 và LTRAs lên dược động học của omalizumab (xem phần Dược động học).
4.9 Quá liều và xử trí:
Không có trường hợp quá liều nào được báo cáo. Liều dung nạp tối đa của Xolair chưa được xác định. Các liều đơn tiêm tĩnh mạch lên đến 4.000mg đã được dùng cho bệnh nhân mà không có bằng chứng về độc tính làm hạn chế liều. Liều tích lũy cao nhất đã dùng cho bệnh nhân là 44.000mg trong thời gian 20 tuần và liều này không dẫn đến bất kỳ tác dụng không mong muốn cấp tính nào.
Nếu nghi ngờ quá liều, bệnh nhân nên được theo dõi xem có bất kì dấu hiệu hoặc triệu chứng bất thường nào không. Cần xác định và thiết lập việc điều trị y tế thích hợp.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Nhóm dược lý: các thuốc hấp thu toàn thân khác điều trị các bệnh tắc nghẽn đường hô hấp.
Mã ATC: R03DX05.
Đặc điểm chung
Omalizumab là kháng thể đơn dòng được người hóa được sản xuất bằng công nghệ DNA tái tổ hợp có gắn kết chọn lọc với immunoglobulin E (IgE) của người. Kháng thể là một IgG1 kappa có chứa các vùng khung của người cùng với các vùng xác định bổ sung của một kháng thể có nguồn gốc từ chuột liên kết được với IgE.
Bệnh nhân bị hen do dị ứng
Dòng thác dị ứng bắt đầu khi IgE gắn vào thụ thể FcεRI có ái lực cao trên bề mặt của dưỡng bào và bạch cầu ưa kiềm bị gắn kết chéo bởi dị nguyên. Điều này dẫn đến sự mất hạt của các tế bào tác động này và giải phóng histamin, leucotrien, cytokin và các chất trung gian khác. Những chất trung gian này có liên quan nhân quả đến sinh lý bệnh của hen dị ứng bao gồm phù đường thở, co cơ trơn và thay đổi hoạt động của tế bào đi kèm với quá trình viêm. Chúng cũng góp phần vào các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh dị ứng như co thắt phế quản, sản sinh chất nhầy, thở khò khè, khó thở, tức ngực, sung huyết mũi, hắt hơi, ngứa, sổ mũi kèm ngứa, chảy nước mắt.
Omalizumab gắn kết với IgE và ngăn cản sự gắn của IgE vào thụ thể FcεRI ái lực cao, do đó làm giảm lượng IgE tự do có sẵn để kích hoạt tiến trình dị ứng. Điều trị các bệnh nhân dị ứng bằng omalizumab dẫn đến sự điều hòa xuôi dòng rõ rệt của thụ thể FcεRI. Hơn nữa, sự giải phóng histamin in vitro từ bạch cầu ưa kiềm được phân lập từ các bệnh nhân điều trị bằng Xolair giảm xuống khoảng 90% sau khi kích thích bằng một dị nguyên so với các trị số trước khi điều trị.
Trong các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân hen, nồng độ IgE tự do trong huyết thanh giảm theo cách phụ thuộc liều trong vòng một giờ sau khi dùng liều đầu tiên và được duy trì giữa các liều. Mức giảm trung bình IgE tự do trong huyết thanh lớn hơn 96% khi dùng các liều khuyến cáo. Nồng độ IgE toàn phần trong huyết thanh (nghĩa là cả loại đã gắn kết hoặc chưa gắn kết) tăng lên sau liều đầu tiên là do hình thành phức hợp omalizumab: IgE là phức hợp có tốc độ thải trừ chậm hơn so với IgE tự do. Vào lúc 16 tuần sau khi dùng liều đầu tiên, nồng độ trung bình IgE toàn phần trong huyết thanh cao hơn gấp 5 lần so với nồng độ trước điều trị khi dùng xét nghiệm chuẩn. Sau khi ngừng dùng Xolair, việc Xolair làm tăng IgE toàn phần và làm giảm IgE tự do là thuận nghịch, không thấy IgE tái gắn kết sau khi thuốc bị loại bỏ. Nồng độ IgE toàn phần không trở về mức trước khi điều trị cho đến một năm sau khi ngừng dùng Xolair.
Bệnh nhân bị mề đay tự phát mạn tính (CSU)
Một số giả thuyết được đưa ra đối với bệnh sinh của mề đay tự phát mạn tính, bao gồm cả việc cho rằng có nguyên nhân tự miễn. Các kháng thể tự miễn đối vơi IgE và thụ thể của nó, FCεRI, đã được phân lập từ huyết thanh của một số bệnh nhân bị mề đay tự phát mạn tính. Các kháng thể tự thân này có thể hoạt hóa các bạch cầu ái kiềm (basophil) hay các dưỡng bào (mast cells) làm giải phóng histamin.
Một giả thiết về cơ chế tác dụng của omalizumab trong mề đay tự phát mạn tính là nó làm giảm mức IgE tự do trong máu và sau đó là trong da. Điều này làm giảm mật độ thụ thể IgE bề mặt và từ đó làm giảm các báo hiệu xuôi dòng thông qua con đường FCεRI, gây ức chế sự hoạt hóa các tế bào và đáp ứng viêm. Kết quả là tần suất và mức độ nặng triệu chứng của mề đay tự phát mạn tính bị giảm đi. Giả thiết khác là việc làm giảm mức IgE tự do dẫn đến làm giảm nhanh và không đặc hiệu tính nhạy cảm của các dưỡng bào trong da. Giảm mật độ FCεRI có thể giúp duy trì đáp ứng điều trị.
Trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân mề đay tự phát mạn tính, điều trị với omalizumab làm giảm lượng IgE tự do và làm tăng tổng mức IgE trong huyết thanh một cách phụ thuộc vào liều, cũng giống như trong trường hợp bệnh nhân hen do dị ứng. Tác dụng ức chế cực đại đối với IgE tự do đạt được sau 3 ngày kể từ liều tiêm dưới da đầu tiên. Sau khi lặp lại liều 4 tuần một lần, mức IgE tự do trong huyết thanh trước khi tiêm sẽ ổn định trong từ tuần điều trị 12 đến 24. Tổng lượng IgE trong huyết tương tăng lên sau liều đầu tiên do việc tạo thành của omalizumab: Các phức hợp IgE có tốc độ thải trừ thấp hơn so với IgE tự do. Sau khi dùng lặp lại bốn tuần một lần với liều 75-300mg, trung bình tổng mức IgE trong huyết thanh trước dùng thuốc tại tuần thứ 12 cao hơn 2/3 lần so mức trước điều trị và duy trì ổn định từ tuần điều trị thứ 12 đến 24. Sau khi ngừng Xolair, mức IgE tự do tăng lên và tổng mức IgE sẽ giảm về mức ban đầu sau 16 tuần theo dõi không dùng thuốc.
Các nghiên cứu lâm sàng
Hen do dị ứng
Người lớn và thanh thiếu niên > 12 tuổi
Độ an toàn và hiệu quả của Xolair đã được đánh giá trong 5 nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược ở nhiều trung tâm.
Trong các nghiên cứu 1 và 2 được tiến hành giống hệt nhau trong 16 tuần, độ an toàn và hiệu quả của omalizumab dưới dạng trị liệu bổ trợ đã được chứng minh ở 1.071 bệnh nhân hen do dị ứng vẫn còn triệu chứng mặc dù đã dùng corticosteroid dạng hít (beclomethason dipropionat 500-1.200 microgam/ngày).
Trong cả hai thử nghiệm, omalizumab đều trội hơn giả dược đối với biến số chính về cơn hen kịch phát (hen nặng thêm đòi hỏi phải dùng corticosteroid toàn thân hoặc phải gấp đôi liều beclomethason cơ bản của bệnh nhân). Số lượng các cơn hen kịch phát thấp hơn đáng kể ở nhóm dùng omalizumab (p=0,006 trong nghiên cứu 1 và p<0,001 trong nghiên cứu 2). Số bệnh nhân được điều trị bằng omalizumab bị các cơn hen kịch phát ít hơn (14,6% so với 23,3%, p=0,009 trong nghiên cứu 1 và 12,8% so với 30,5%, p<0,001 trong nghiên cứu 2).
Trong các giai đoạn mở rộng của cả hai nghiên cứu mù đôi đến một năm, sự giảm tần suất các cơn hen kịch phát ở bệnh nhân được điều trị bằng omalizumab vẫn duy trì so với bệnh nhân dùng giả dược.
Trong các nghiên cứu 1 và 2, sự cải thiện có ý nghĩa lâm sàng về chất lượng cuộc sống có liên quan đến hen, được đo bằng bảng câu hỏi về chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân hen của Juniper, đã được chứng minh ở nhóm dùng Xolair vào cuối thử nghiệm 28 tuần so với ở nhóm dùng giả dược (sự khác biệt so với giả dược p≤0,001 trong các nghiên cứu 1 và 2).
Trong nghiên cứu 3, độ an toàn và hiệu quả kiệm corticosteroid của omalizumab đã được chứng minh ở 246 bệnh nhân bị hen do dị ứng nặng cần phải điều trị hàng ngày bằng liều cao corticosteroid dạng hít (fluticason ≥1.000 microgam/ngày) và ở những bệnh nhân được phép dùng chất đồng vận beta2 tác dụng kéo dài. Nghiên cứu bao gồm một phase ổn định dùng steroid trong 16 tuần cộng với thuốc nghiên cứu, tiếp theo là một phase giảm liều steroid trong 16 tuần. Phần trăm (%) giảm liều corticosteroid dạng hít vào cuối giai đoạn điều trị lớn hơn đáng kể ở bệnh nhân được điều trị bằng omalizumab so với bệnh nhân dùng giả dược (trung bình là 60% so với 50%, p=0,003). Tỷ lệ bệnh nhân dùng omalizumab có thể giảm liều fluticason đến ≤500 microgam/ngày là 60,3% so với 45,8% ở nhóm giả dược.
Trong nghiên cứu 4, độ an toàn và hiệu quả của omalizumab đã được chứng minh ở 405 bệnh nhân cùng mắc bệnh hen do dị ứng và viêm mũi dị ứng quanh năm. Các bệnh nhân đủ điều kiện có cả hen do dị ứng triệu chứng và viêm mũi dị ứng quanh năm. Các bệnh nhân được điều trị bằng omalizumab hoặc giả dược trong 28 tuần dưới dạng trị liệu bổ trợ cho liều Budesonide Turbohaler ≥400 microgam. Chất đồng vận beta2 tác dụng kéo dài dạng hít (39%) và corticosteroid dùng đường mũi (17%) được phép sử dụng.
Các đồng tiêu chí chính đối với nghiên cứu 4 là tỷ lệ các cơn hen kịch phát (hen nặng thêm, phải dùng corticosteroid toàn thân hoặc phải gấp đôi liều budesonid cơ bản của bệnh nhân) và tỷ lệ bệnh nhân ở mỗi nhóm điều trị có sự cải thiện ≥1,0 điểm số so với lúc ban đầu vào cuối giai đoạn điều trị theo đánh giá chất lượng cuộc sống đặc hiệu về cả hen và viêm mũi (đánh giá chất lượng cuộc sống theo Juniper).
Các bệnh nhân được điều trị bằng omalizumab có tỷ lệ các cơn hen kịch phát thấp hơn đáng kể so với bệnh nhân dùng giả dược (20,6% đối với nhóm dùng omalizumab so với 30,1% đối với nhóm dùng giả dược, p=0,02) và tỷ lệ cải thiện cao hơn đáng kể ≥1,0 điểm ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng omalizumab so với nhóm dùng giả dược theo đánh giá chất lượng cuộc sống về cả hen và viêm mũi (57,7% đối với nhóm dùng omalizumab so với 40,6% đối với nhóm dùng giả dược, p<0,0001).
Sự giảm các cơn hen kịch phát và cải thiện được chất lượng cuộc sống ở các bệnh nhân được điều trị bằng omalizumab đã được ghi nhận trong bối cảnh cải thiện có ý nghĩa thống kê về cả triệu chứng viêm mũi và hen, và chức năng phổi so với giả dược.
Trong nghiên cứu 5, hiệu quả và độ an toàn của Xolair được chứng minh trong một nghiên cứu 28 tuần trên 419 bệnh nhân bị hen dị ứng nặng, tuổi từ 12-79, những bệnh nhân này có chức năng phổi giảm (Thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây đầu tiên: FEV1 40-80% theo dự đoán) và việc kiểm soát triệu chứng hen kém mặc dù đã dùng >1.000 microgam beclomethason dipropionat (hoặc một chất tương đương) cộng chất đồng vận beta2 tác dụng kéo dài. Các bệnh nhân đủ điều kiện đã trải qua nhiều cơn hen kịch phát cần điều trị corticosteroid toàn thân hoặc đã từng nhập viện hoặc vào phòng cấp cứu do cơn hen kịch phát nặng trong năm qua mặc dù đã điều trị liên tục corticosteroid dạng hít liều cao và chất đồng vận beta2 tác dụng kéo dài. Tiêm dưới da Xolair hoặc giả dược dưới dạng trị liệu bổ trợ cho beclomethason dipropionat >1.000 microgam (hoặc tương đương) cộng chất đồng vận beta2 tác dụng kéo dài. Điều trị duy trì bằng corticosteroid dạng hít (22%), theophylline (27%) và kháng leukotrien (35%) được cho phép. Trong giai đoạn điều trị, liệu pháp trị hen đồng thời không bị thay đổi.
Tỷ lệ các cơn hen kịch phát cần điều trị liều thật cao corticosteroid toàn thân là tiêu chí đánh giá chính. Omalizumab làm giảm tỷ lệ các cơn hen kịch phát 19% (p=0,153). Các đánh giá thêm cho thấy sự giảm có ý nghĩa thống kê (p<0,05) thiên về Xolair đối với các cơn hen kịch phát nặng (ở những bệnh nhân mà chức năng phổi giảm còn dưới 60% so với gắng sức cá nhân tốt nhất và cần dùng corticosteroid toàn thân), giảm số lần khám cấp cứu liên quan đến hen (bao gồm các lần nằm viện, đến phòng cấp cứu và các lần đến bác sĩ khám đột xuất) và cải thiện được đánh giá tổng thể của bác sĩ về hiệu quả điều trị, chất lượng cuộc sống liên quan đến hen (AQL), các triệu chứng hen và chức năng phổi. Đánh giá tổng thể của bác sĩ đã được thực hiện trong 5 nghiên cứu đã nêu ở trên như một biện pháp mở rộng về kiểm soát hen do bác sĩ điều trị tiến hành. Bác sĩ có thể tính đến lưu lượng đỉnh thở ra (PEF), các triệu chứng ban ngày và ban đêm, việc sử dụng thuốc cấp cứu, đo phế dung và các cơn hen kịch phát. Trong tất cả 5 nghiên cứu, một tỷ lệ cao hơn đáng kể ở các bệnh nhân điều trị bằng Xolair được đánh giá là đạt được sự cải thiện rõ rệt hoặc kiểm soát hoàn toàn bệnh hen so với bệnh nhân dùng giả dược.
Mề đay tự phát mạn tính (CSU)
Chương trình phát triển nghiên cứu lâm sàng pha III trên mề đay tự phát mạn tính bao gồm có ba nghiên cứu đa trung tâm, thiết kế song song, đối chứng giả dược, mù đôi và ngẫu nhiên: Q4881g, Q4882g và Q4883g.
Nghiên cứu Q4881g và Q4882g đánh giá hiệu quả và tính an toàn của việc dùng liều Xolair 75mg, 150mg và 300mg bốn tuần một lần trong vòng 24 và 12 tuần ứng với mỗi nghiên cứu kèm theo 16 tuần theo dõi không dùng thuốc trên các bệnh nhân (12 đến 75 tuổi) bị mề đay tự phát mạn tính kháng trị với điều trị bằng kháng histamin H1.
Nghiên cứu Q4883g đánh giá tính an toàn và hiệu quả của Xolair liều 300mg dùng bốn tuần một lần trong 24 tuần kèm theo 16 tuần theo dõi không dùng thuốc trên các bệnh nhân (12 đến 75 tuổi) bị mề đay tự phát mạn tính kháng trị với điều trị bằng kháng histamin H1 và/hoặc H2 và hoặc đối kháng thụ thể leukotrien (LTRA).
– xem Bảng 1.
Trong các nghiên cứu Q4881g và Q4882g, liều dùng 75mg không hoàn toàn khớp với tiêu chí hiệu quả chính (thay đổi điểm số mức độ ngứa từ thời điểm ban đầu đến tuần thứ 12) hoặc một số tiêu chí phụ. Điều này được cho rằng không thực sự hiệu quả và do đó không được mô tả thêm nữa.
Thay đổi điểm số mức độ ngứa hàng tuần đến tuần 12 so với thời điểm ban đầu
Tiêu chí đánh giá hiệu quả chính, thay đổi điểm số mức độ ngứa hàng tuần đến tuần 12 so với thời điểm ban đầu, đều đạt được với liều dùng 150mg và 300mg trong các nghiên cứu Q4881g và Q4882g và với liều dùng 300mg trong nghiên cứu Q4483g (tiêu chí phụ: xem Bảng 2).
– xem Bảng 2.
Hình 1 cho thấy trung bình của điểm số mức độ ngứa hàng tuần theo thời gian trong nghiên cứu Q4881g. Giá trị trung bình điểm số mức độ ngứa hàng tuần giảm đáng kể trong cả hai nhóm điều trị với hiệu quả tối đa đạt được vào khoảng tuần 12 và ổn định cho tới tuần điều trị thứ 24. Trong nghiên cứu Q4883g (300 mg trong 24 tuần điều trị) và Q4882g (150mg và 300mg trong 12 tuần điều trị), kết quả cũng tương tự như trong nghiên cứu Q4881g.
Trong cả ba nghiên cứu (xem Hình 1 cho nghiên cứu Q4881g), trung bình điểm mức độ ngứa hàng tuần ở các mức liều đã tăng dần trong 16 tuần theo dõi không dùng thuốc sau đó, đồng nghĩa với việc tái phát triệu chứng. Giá trị trung bình tại thời điểm cuối của pha theo dõi bằng nhóm dùng giả dược nhưng vẫn thấp hơn giá trị trung bình tại thời điểm ban đầu.
– xem Hình 1.
Thời gian để đạt được đáp ứng khác biệt quan trọng tối thiểu (MID) 5 điểm về điểm mức độ ngứa hàng tuần đến tuần 12
Trong các nghiên cứu Q4881g và Q4882g thời gian đạt được MID 5 điểm trong điểm mức độ ngứa hàng tuần ngắn hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm bệnh nhân điều trị với liều 300mg so với nhóm giả dược với p<0,0001. Một thời gian ngắn hơn cũng được quan sát thấy trên nhóm điều trị liều 150mg so với giả dược với p=0,0301 trong nghiên cứu Q4881g và p=0,0101 trong nghiên cứu Q4882g. Thời gian trung vị để đạt được đáp ứng MID là 1 tuần đối với nhóm điều trị liều 300mg, 2 tuần đối với nhóm 150mg và 4 tuần đối với nhóm giả dược.
Các kết quả tương tự đã quan sát được trong nghiên cứu Q4883g với p<0,0001 (thời gian trung vị để đạt được đáp ứng MID là 2 tuần đối với nhóm điều trị liều 300mg và 5 tuần đối với nhóm giả dược).
Thay đổi về UAS7 từ thời điểm ban đầu đến tuần 12
Trong nghiên cứu pha III, nhóm điều trị omalizumab 150mg và 300mg cho thấy có khác biệt có ý nghĩa thống kê về sự thay đổi điểm số UAS7 sau 12 tuần điều trị so với nhóm giả dược (Hình 2 cho nghiên cứu Q4881g). Khác biệt có ý nghĩa thống kê đạt được (p<0,0001) trong cả ba nghiên cứu ở nhóm điều trị 300mg, và trong nghiên cứu Q4881g (p=0,0008) và Q4882g (p=0,0001) ở nhóm điều trị với liều 150mg.
Hình 2 mô tả điểm UAS7 trung bình theo thời gian trong nghiên cứu Q4881g cho thấy sự giảm có ý nghĩa so với giá trị ban đầu ở các nhóm điều trị với hiệu quả cực đại đạt được ở tuần 12. Hiệu quả này được duy trì trong 24 tuần điều trị. Nghiên cứu Q4882g (150mg và 300mg trong 12 tuần điều trị) và Q4883g (300mg trong 24 tuần điều trị) cho kết quả tương tự như ở nghiên cứu Q4881g.
Trong cả ba nghiên cứu (xem Hình 2 cho nghiên cứu Q4881g), điểm UAS7 của các nhóm điều trị bằng omalizumab tăng dần trong 16 tuần theo dõi không dùng thuốc sau đó, đồng nghĩa với việc tái phát triệu chứng. Giá trị trung bình tại thời điểm cuối của pha theo dõi bằng nhóm dùng giả dược nhưng vẫn thấp hơn giá trị trung bình tại thời điểm ban đầu.
– xem Hình 2.
Tỉ lệ bệnh nhân đạt điểm UAS7 ≤6 tại tuần 12
Tỉ lệ bệnh nhân có điểm UAS7 ≤6 sau 12 tuần được biểu thị ở hình 3. Tỷ lệ đáp ứng nằm trong khoảng 52-66% (liều 300mg), cao hơn có ý nghĩa thống kê so với 11-19% của nhóm giả dược (p<0,0001). Tỷ lệ đáp ứng của liều 150mg khác biệt đáng kể (40-43%; p≤0,001) so với giả dược.
– xem Hình 3.
Tỉ lệ bệnh nhân đạt điểm UAS7 = 0 tại tuần 12
Tỉ lệ bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, được xác định khi điểm UAS7 = 0 ở tuần 12 nằm trong khoảng 34-44% (liều 300mg, có ý nghĩa thống kê, p đều <0,0001) so với 5-9% của nhóm giả dược. Trong nhóm điều trị liều 150mg, một khác biệt đáng kể về lâm sàng so với nhóm giả dược đã quan sát được nằm trong khoảng 15-22%.
– xem Hình 4.
Thay đổi về điểm số hàng tuần về số lượng sang thương mề đay tại tuần thứ 12 so với thời điểm ban đầu
Trong cả ba nghiên cứu pha III, sự khác biệt so với giả dược về trung bình mức thay đổi điểm số về phát ban tại tuần 12 so với thời điểm ban đầu với nhóm dùng liều 300mg khác biệt có ý nghĩa thống kê cho thấy sự giảm số điểm phát ban so với nhóm giả dược (-11,35 trong nghiên cứu Q4881g, -11,97 trong nghiên cứu Q4882g và -10,46 trong nghiên cứu Q4883g so với -4,37, -5,22 và -4,49 tương ứng trong nhóm giả dược; p<0,0001). Với nhóm dùng liều 150mg, trung bình thay đổi là -7,78 (p=0,0017) trong nghiên cứu Q4881g và -9,75 (p<0,001) trong nghiên cứu Q4882g.
Tỉ lệ số ngày không có phù mạch từ tuần thứ 4 đến tuần 12
Trong cả ba nghiên cứu pha III, nhóm dùng liều 300mg đều đạt được trung bình cao nhất về tỉ lệ số ngày không bị phù mạch từ tuần 4 đến tuần 12 (91-96%). Sự tăng về tỉ lệ số ngày không bị phù mạch so với nhóm dùng giả dược là có ý nghĩa thống kê (p<0,001) (hình 5). Ở nhóm điều trị với liều 150mg, tỉ lệ trung bình về số ngày không bị phù mạch trong khoảng thời gian như trên với nghiên cứu Q4881g và Q4882g lần lượt là 89,6% và 91,6%. Giá trị tương ứng ở nhóm dùng giả dược ở cùng 2 nghiên cứu trên là 88,2% và 89,2%. Ở cả hai nghiên cứu, sự khác biệt với nhóm dùng giả dược là không có ý nghĩa thống kê ở liều 150mg.
– xem Hình 5.
Thay đổi về chỉ số chất lượng cuộc sống liên quan đến bệnh da (DLQI) từ thời điểm ban đầu đến tuần 12
Trong cả ba nghiên cứu pha III, trung bình thay đổi tại tuần 12 so với thời điểm ban đầu về chỉ số DLQI ở nhóm dùng liều 300mg cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng giả dược (p<0,001). Nhóm dùng Omalizumab 150mg cho thấy sự khác biệt đáng kể về lâm sàng so với nhóm giả dược ở nghiên cứu Q4882g (p=0,022).
– xem Hình 6.
Hiệu quả sau 24 tuần điều trị
Bảng 3 biểu diễn kết quả nghiên cứu sau 24 tuần điều trị. Ở tuần thứ 12 cũng cho thấy mức độ đáp ứng tương tự.
– xem Bảng 3.
Cơ chế tác dụng:
Khi một chất gây dị ứng môi trường lần đầu tiên xâm nhập vào cơ thể, được đưa lên bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (APCs). Sau đó, nó được xử lý và trình bày cho các tế bào miễn dịch T và B. Tiếp theo là sự kích hoạt tế bào lympho B và sản xuất IgE đặc hiệu với chất gây dị ứng. IgE này sau đó được giải phóng bởi các tế bào plasma (tế bào lympho B đã chuyển đổi) và do đó có sẵn để liên kết với các thụ thể IgE trên một số tế bào khác.
IgE liên kết với các thụ thể có ái lực cao (Fc € RI) và ái lực thấp (Fc € RII) trên nhiều tế bào của hệ thống miễn dịch. Sau khi tiếp xúc với kháng nguyên tiếp theo, liên kết ngang của kháng nguyên xảy ra bởi một số phân tử IgE gắn với Fc € RI trên bề mặt của cả basophils và tế bào mast. Điều này dẫn đến việc kích hoạt các tế bào mast và giải phóng histamine, tạo ra một vết roi và các triệu chứng khác của nổi mề đay.
Sau đây là những giải thích về cơ chế tác dụng của cả hai chỉ định của thuốc này:
Hen suyễn
Omalizumab ức chế sự gắn kết của IgE với thụ thể IgE có ái lực cao (FcεRI) trên bề mặt của cả tế bào mast và basophils. Việc giảm IgE liên kết bề mặt trên các tế bào mang FcεRI giới hạn mức độ giải phóng các chất trung gian của phản ứng dị ứng điển hình. Điều trị bằng omalizumab cũng làm giảm số lượng thụ thể FcεRI trên basophils ở bệnh nhân dị ứng [nhãn FDA].
Omalizumab liên kết với IgE tự do với ái lực cao hơn IgE tự liên kết với các thụ thể Fc € RI có ái lực cao được tìm thấy trên basophils. Do đó, nó làm giảm sự sẵn có của IgE miễn phí để liên kết [A39520]. Bản thân Omalizumab không liên kết với các thụ thể Fc € RI, và thuốc cũng không liên kết với IgE gắn với thụ thể. Những đặc điểm liên kết này cho phép omalizumab vô hiệu hóa các phản ứng qua trung gian IgE điển hình mà không gây ra sự thoái hóa của basophils hoặc liên kết chéo với IgE gắn với basophil [A39520].
Mề đay vô căn mãn tính
Omalizumab liên kết với IgE và giảm mức IgE tự do. Sau đó, các thụ thể IgE (FcεRI) trên các tế bào được điều chỉnh xuống. Cơ chế mà những tác dụng này của omalizumab dẫn đến sự cải thiện các triệu chứng CIU là không rõ ràng
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Chung
Hấp thu
Sau khi tiêm dưới da, omalizumab được hấp thu với sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 62%. Dược động học của omalizumab tuyến tính ở những liều lớn hơn 0,5mg/kg.
Sử dụng Xolair được sản xuất ở dạng chế phẩm đông khô hoặc dung dịch dẫn đến đường biểu diễn nồng độ của omalizumab trong huyết thanh theo thời gian tương tự nhau.
Phân bố
In vitro, omalizumab tạo thành các phức hợp có kích thước giới hạn với IgE. Các phức hợp kết tủa và những phức hợp có phân tử lượng lớn hơn một triệu dalton không được quan sát thấy in vitro và in vivo.
Các nghiên cứu về sự phân bố vào mô ở khỉ Cynomolgus cho thấy không có sự hấp thu đặc hiệu 125I-omalizumab bởi bất kỳ cơ quan hoặc mô nào.
Thải trừ
Độ thanh thải của omalizumab có liên quan đến quá trình thanh thải IgG cũng như sự thanh thải thông qua sự gắn kết đặc hiệu và hình thành phức hợp với phối tử đích, IgE. Sự thải trừ IgG qua gan nhờ sự thoái biến trong hệ lưới nội mô (RES) của gan và các tế bào nội mô. IgG nguyên vẹn cũng được thải trừ qua mật. Trong những nghiên cứu với chuột nhắt và khỉ, phức hợp omalizumab: IgE được thải trừ do tương tác với các thụ thể Fcγ có trong RES ở tốc độ nói chung nhanh hơn thanh thải IgG.
Bệnh nhân hen do dị ứng
Hấp thu
Sau khi tiêm dưới da một liều duy nhất cho bệnh nhân người lớn và thiếu niên bị hen, omalizumab được hấp thu chậm, đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết thanh sau thời gian trung bình 7-8 ngày. Sau khi dùng nhiều liều omalizumab, diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết thanh theo thời gian từ ngày 0 đến ngày 14 ở trạng thái ổn định gấp 6 lần diện tích dưới đường cong sau liều đầu tiên.
Phân bố
Thể tích phân bố biểu kiến ở bệnh nhân sau khi tiêm dưới da là 78±32 mL/kg.
Thải trừ
Ở những bệnh nhân bị hen, thời gian bán thải của omalizumab trong huyết thanh trung bình là 26 ngày, với độ thanh thải biểu kiến trung bình là 2,4±1,1 mL/kg/ngày. Khi thể trọng tăng gấp đôi thì độ thanh thải biểu kiến cũng tăng gần gấp đôi.
Tuổi, Chủng tộc/sắc tộc, Giới tính, Chỉ số khối cơ thể
Dược động học theo nhóm đối tượng nghiên cứu của Xolair đã được phân tích để đánh giá ảnh hưởng của các đặc điểm nhân khẩu học. Phân tích các dữ liệu này cho thấy không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân hen theo tuổi (12-76 tuổi), chủng tộc, dân tộc, giới tính hoặc chỉ số khối cơ thể.
Bệnh nhân mề đay tự phát mạn tính (CSU)
Hấp thu
Sau một liều duy nhất tiêm dưới da cho bệnh nhân mề đay tự phát mạn tính đã trưởng thành hoặc ở độ tuổi thanh thiếu niên, omalizumab hấp thu chậm, đạt tới nồng độ đỉnh trong huyết thanh sau trung bình 6 đến 8 ngày.
Ở các bệnh nhân mề đay tự phát mạn tính, dược động học của omalizumab thể hiện tuyến tính trong khoảng liều từ 75mg đến 600mg sau khi dùng đơn liều tiêm dưới da. Sau khi dùng nhiều liều omalizumab 75mg, 150mg hay 300mg bốn tuần một lần, nồng độ đáy của omalizumab tăng một cách tỉ lệ thuận với mức liều.
Phân bố
Căn cứ vào dược động học quần thể, đặc điểm phân bố của omalizumab trên bệnh nhân mề đay tự phát mạn tính cũng tương tự như trên bệnh nhân hen do dị ứng.
Thải trừ
Ở những bệnh nhân mề đay tự phát mạn tính, căn cứ vào các mô hình mô phỏng dược động học quần thể, thời gian bán thải trong huyết tương của omalizumab ở trạng thái cân bằng trung bình vào khoảng 24 ngày và độ thanh thải biểu kiến ở trạng thái cân bằng trung bình là 240mL/ngày (tương ứng với 3,0mL/kg/ngày đối với một bệnh nhân nặng 80kg).
Tuổi tác, Chủng tộc/Sắc tộc, Giới tính, Thể trọng, Chỉ số khối cơ thể, Mức IgE ban đầu, Các tự kháng thể kháng FcεRI, thuốc dùng kèm
Ảnh hưởng của các đồng biến số và các yếu tố khác lên nồng độ omalizumab được đánh giá bằng dược động học quần thể. Thêm vào đó, ảnh hưởng của các đồng biến số được đánh giá bằng cách phân tích mối tương quan giữa nồng độ omalizumab và các đáp ứng lâm sàng. Những phân tích này cho thấy không cần thiết phải điều chỉnh liều trên bệnh nhân mề đay tự phát mạn tính theo tuổi (12 đến 75 tuổi), chủng tộc/sắc tộc, giới tính, thể trọng, chỉ số khối cơ thể, mức IgE ban đầu, các kháng thể tự thân kháng FcεRI cũng như việc dùng kèm các kháng histamin H2 hay các thuốc kháng thụ thể của leukotriene (LTRAs).
Bệnh nhân suy thận và suy gan
Chưa có dữ liệu về dược động học hoặc dược lực học trên các bệnh nhân hen dị ứng hoặc mề đay tự phát mạn tính bị suy thận hoặc suy gan (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Tá dược:
Bột thuốc: Sucrose, L-histidin, L-histidin hydrochlorid monohydrat, polysorbat 20.
Dung môi: Nước pha tiêm.
6.2. Tương kỵ :
Bột và dung môi để pha dung dịch tiêm: Không được pha trộn Xolair với bất kỳ thuốc nào hoặc chất pha loãng nào ngoài nước pha tiêm vô khuẩn.
6.3. Bảo quản:
Bảo quản ở 2oC-8oC. Không làm đông lạnh.
6.4. Thông tin khác :
Mô tả
Bột: bột đông khô màu trắng đến trắng ngà trong một lọ thủy tinh.
Dung môi: dung dịch trong và không màu trong một ống thủy tinh.
An toàn tiền lâm sàng
Không có bằng chứng về đáp ứng phản vệ toàn thân do sự mất hạt của dưỡng bào ở khỉ Cynomolgus trưởng thành hoặc chưa trưởng thành. Các phức hợp kháng thể omalizumab-IgE trong tuần hoàn có trong tất cả nghiên cứu trên khỉ, tuy nhiên không có bằng chứng về bệnh trung gian qua phức hợp miễn dịch ở bất kỳ cơ quan nào (kể cả thận) sau khi dùng omalizumab. Các phức hợp omalizumab: IgE không cố định bổ thể hoặc làm trung gian gây độc tế bào phụ thuộc vào bổ thể.
Sử dụng omalizumab lâu dài với các mức liều đến 250mg/kg (gấp ít nhất 14 lần liều tối đa khuyến cáo trên lâm sàng theo mg/kg) đã được dung nạp tốt ở động vật linh trưởng (cả động vật trưởng thành và chưa trưởng thành) ngoại trừ sự giảm số lượng tiểu cầu liên quan với liều dùng xảy ra ở một số loài linh trưởng với các nồng độ trong huyết thanh thường vượt quá mức tiếp xúc tối đa ở người trong các thử nghiệm lâm sàng then chốt. Khỉ chưa trưởng thành nhạy cảm hơn với các tác dụng của tiểu cầu so với khỉ trưởng thành. Ngoài ra, xuất huyết cấp và viêm cũng được quan sát thấy tại chỗ tiêm ở khỉ Cynomolgus, phù hợp với đáp ứng miễn dịch tại chỗ khi tiêm lặp lại dưới da một protein khác loại. Các nghiên cứu chính thức về khả năng gây ung thư chưa được tiến hành với omalizumab.
Kháng thể kháng omalizumab đã phát hiện được ở một số khỉ sau khi tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch. Đây không phải là điều bất ngờ dựa trên việc sử dụng một protein khác loại. Một số động vật có thể không được đánh giá do nồng độ omalizumab trong huyết thanh cao, nồng độ IgE cao hoặc cả hai đều cao. Tuy nhiên các động vật này vẫn duy trì nồng độ omalizumab trong huyết thanh cao trong suốt các giai đoạn điều trị của các nghiên cứu và không có độc tính rõ ràng do sự hiện diện của kháng thể kháng omalizumab.
Các nghiên cứu về sự sinh sản, sự bài tiết qua sữa và khả năng sinh sản trên động vật được mô tả trong phần Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
