1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Everolimus (liều cao)
Phân loại: Thuốc chống ung thư, các tác nhân chống ung thư khác, thuốc ức chế protein kinase.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XE10.
Brand name: Afinitor.
Generic : Everolimus
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén Everolimus 2,5 mg, 5mg hoặc 10mg..
Thuốc tham khảo:
| AFINITOR 10mg tablets | ||
| Mỗi viên nén có chứa: | ||
| Everolimus | …………………………. | 10 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Phối hợp với exemestane cho phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú tiến xa có thụ thể hormone dương tính, HER2/neu âm tính, sau khi tái phát hoặc tiến triển mà không có di căn nội tạng có triệu chứng và đã được điều trị trước bằng một thuốc ức chế aromatase không steroid.
Bệnh nhân người lớn trong giai đoạn tiến triển bệnh u thần kinh nội tiết nguồn gốc tụy, biệt hóa tốt hoặc trung bình, không phẫu thuật được hoặc đã có di căn.
Bệnh nhân người lớn trong giai đoạn tiến triển bệnh u thần kinh nội tiết không chức năng nguồn gốc tiêu hóa hoặc phổi, biệt hóa tốt (độ 1 hoặc độ 2), không phẫu thuật được hoặc đã có di căn.
Bệnh nhân bị carcinôm tế bào thận tiến xa với tình trạng bệnh vẫn tiến triển khi đang điều trị hoặc sau điều trị bằng các thuốc nhắm đích VEGF.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng : Dùng uống.
Everolimus được uống mỗi ngày một lần vào cùng một thời điểm, cùng với thức ăn hoặc không.
Nên nuốt cả viên nén Everolimus với một ly nước. Không nên nhai hoặc nghiền nát.
Đối với bệnh nhân không thể nuốt cả viên thuốc thì có thể hòa tan hoàn toàn viên Everolimus trong một ly nước (chứa khoảng 30mL) bằng cách khuấy nhẹ đến khi viên thuốc tan hết (khoảng 7 phút), ngay trước khi uống. Nên tráng ly với cùng một lượng nước và nuốt hoàn toàn lượng nước tráng ly này để đảm bảo dùng toàn bộ liều thuốc.
Quên liều
Everolimus vẫn có thể được dùng đến 6 giờ sau thời điểm thường dùng. Sau hơn 6 giờ, nên bỏ qua liều cho ngày đó. Ngày hôm sau, nên uống Everolimus vào thời điểm dùng thuốc thường lệ. Không nên dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã quên.
Liều dùng:
Liều dùng trong ung thư vú tiến xa có thụ thể hormone dương tính, khối u thần kinh-nội tiết tiến xa có nguồn gốc tiêu hóa, phổi hoặc tụy và carcinôm tế bào thận tiến xa:
Người lớn: viên 10 mg, uống 1 lần/ngày. Điều trị liên tục đến khi quan sát thấy lợi ích lâm sàng hoặc xảy ra độc tính không chấp nhận được.
Trường hợp phản ứng bất lợi của thuốc nặng hay không chấp nhận được, có thể đòi hỏi phải giảm liều tạm thời khoảng 50%.
Liều dùng ở nhóm bệnh nhân đặc biệt
Nhóm bệnh nhân trẻ em (dưới 18 tuổi): Không khuyến cáo dùng Everolimus cho bệnh nhân trẻ em bị ung thư.
Bệnh nhân cao tuổi (65 tuổi trở lên): Không cần điều chỉnh liều.
Suy thận: Không cần điều chỉnh liều .
Suy gan
Ung thư vú tiến xa có thụ thể hormone dương tính, bệnh u thần kinh nội tiết tiến xa có nguồn gốc tiêu hóa, phổi hoặc tụy, carcinôm tế bào thận tiến xa:
Suy gan nhẹ (Child-Pugh A): Liều khuyến cáo là 7,5 mg/ngày
Suy gan trung bình (Child-Pugh B): Liều khuyến cáo là 5 mg/ngày, có thể giảm xuống đến liều 2,5mg nếu không dung nạp tốt.
Suy gan nặng (Child-Pugh C): Không khuyến cáo sử dụng. Nếu lợi ích mong muốn vượt trội hơn nguy cơ thì liều dùng không được vượt quá 2,5 mg/ngày.
Cần điều chỉnh liều nếu tình trạng gan (Child-Pugh) của bệnh nhân thay đổi trong thời gian điều trị.
4.3. Chống chỉ định:
Everolimus chống chỉ định cho các bệnh nhân quá mẫn với hoạt chất, với các dẫn xuất rapamycin khác hoặc với bất kỳ thành phần nào của tá dược .
4.4 Thận trọng:
Viêm phổi không nhiễm khuẩn
Viêm phổi không nhiễm khuẩn là một loại tác động của nhóm các dẫn xuất rapamycin. Các trường hợp viêm phổi không nhiễm khuẩn (bao gồm cả bệnh phổi kẽ) cũng đã được mô tả ở bệnh nhân dùng Everolimus . Một số trong những trường hợp này ở mức nặng và trong trường hợp rất hiếm gặp đã ghi nhận kết cuộc tử vong.
Cần xem xét chẩn đoán viêm phổi không nhiễm khuẩn ở bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng hô hấp không đặc hiệu như giảm oxy mô, tràn dịch màng phổi, ho hoặc khó thở và ở những người mà các nguyên nhân nhiễm khuẩn, khối u tân sinh và các nguyên nhân khác không do thuốc đã được loại trừ bằng các xét nghiệm thích hợp. Cần chẩn đoán phân biệt để loại trừ các nhiễm trùng cơ hội như viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (PJP: Pneumocystis jirovecii pneumonia) khi chẩn đoán viêm phổi không nhiễm khuẩn .
Nên khuyên bệnh nhân báo cáo ngay tức thì bất kỳ triệu chứng nào về hô hấp mới xảy ra hoặc xấu đi.
Đối với những bệnh nhân có các thay đổi trên X-quang gợi ý viêm phổi không nhiễm khuẩn và có ít triệu chứng hoặc không có triệu chứng, có thể tiếp tục điều trị bằng Everolimus mà không cần thay đổi liều.
Nếu các triệu chứng ở mức độ trung bình (độ 2), nên xem xét tạm ngưng điều trị cho đến khi các triệu chứng cải thiện. Có thể chỉ định dùng corticosteroid. Có thể sử dụng lại Everolimus với liều hàng ngày giảm còn khoảng 50% so với liều đã dùng trước đây.
Đối với các trường hợp viêm phổi độ 3 không nhiễm khuẩn, phải ngừng điều trị bằng Everolimus đến khi triệu chứng giảm xuống còn độ 1 trở xuống. Có thể sử dụng lại Everolimus với liều giảm còn khoảng 50% so với liều đã dùng trước đây tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng của từng bệnh nhân. Nếu độc tính tái phát ở độ 3 thì cân nhắc ngừng hẳn Everolimus. Đối với các trường hợp viêm phổi độ 4 không nhiễm khuẩn thì nên ngừng hẳn Everolimus. Có thể chỉ định dùng corticosteroid cho đến khi các triệu chứng lâm sàng lui hẳn.
Cần xem xét phòng bệnh viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (PJP) cho các bệnh nhân phải điều trị viêm phổi không nhiễm khuẩn bằng corticosteroid.
Sự xuất hiện viêm phổi cũng đã được báo cáo ở mức liều đã giảm .
Nhiễm trùng
Everolimus có đặc tính ức chế miễn dịch và có thể làm cho bệnh nhân dễ bị nhiễm khuẩn, nhiễm nấm, nhiễm virus hoặc nhiễm sinh vật đơn bào kể cả nhiễm trùng do các tác nhân gây bệnh cơ hội . Nhiễm trùng tại chỗ và toàn thân bao gồm cả viêm phổi, các nhiễm khuẩn khác, nhiễm nấm xâm lấn như bệnh nấm Aspergillus, nhiễm nấm Candida, hoặc viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (PJP) và nhiễm virus kể cả tái kích hoạt virus viêm gan B đã được mô tả ở những bệnh nhân dùng Everolimus. Một số trong những trường hợp nhiễm trùng này có mức độ nặng (ví dụ: dẫn đến nhiễm trùng huyết [bao gồm cả sốc nhiễm khuẩn], suy hô hấp hoặc suy gan) và đôi khi đã có kết cuộc tử vong ở bệnh nhân người lớn và trẻ em
Bác sĩ và bệnh nhân cần phải nhận thức về sự tăng nguy cơ nhiễm trùng khi dùng Everolimus. Trước khi bắt đầu điều trị bằng Everolimus, cần xử trí nhiễm trùng có từ trước. Trong khi điều trị bằng Everolimus, phải cảnh giác với các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm trùng; nếu đã chẩn đoán nhiễm trùng, phải tiến hành điều trị thích hợp ngay lập tức và xem xét tạm ngưng điều trị hoặc ngừng hẳn điều trị bằng Everolimus.
Nếu đã chẩn đoán nhiễm nấm xâm lấn toàn thân, phải ngừng dùng Everolimus và xử trí bằng liệu pháp kháng nấm thích hợp.
Các trường hợp bệnh nhân điều trị bằng everolimus bị tử vong vì viêm phổi do Pneumocystis jirovecii đã được báo cáo. Viêm phổi do Pneumocystis jirovecii có thể liên quan đến việc dùng đồng thời everolimus với corticosteroid hay các thuốc làm suy giảm miễn dịch. Xem xét phòng bệnh viêm phổi do Pneumocystis jirovecii khi phải dùng đồng thời everolimus với corticosteroid hay các thuốc làm suy giảm miễn dịch khác.
Phản ứng quá mẫn
Các phản ứng quá mẫn được biểu hiện bằng các triệu chứng bao gồm, nhưng không chỉ giới hạn ở phản vệ, khó thở, đỏ bừng mặt, đau ngực hoặc phù mạch (ví dụ: phù khí đạo hoặc lưỡi, có hoặc không có suy hô hấp) đã được quan sát thấy với everolimus .
Phù mạch do dùng đồng thời everolimus và các thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE: Angiotensin-converting enzyme)
Bệnh nhân điều trị đồng thời bằng everolimus với các thuốc ức chế men chuyển có thể làm tăng nguy cơ phù mạch (ví dụ: phù nề đường hô hấp hay lưỡi có thể đi kèm hoặc không đi kèm suy hô hấp.
Viêm miệng
Viêm miệng bao gồm loét miệng và viêm niêm mạc miệng, là phản ứng bất lợi được báo cáo thường gặp nhất ở những bệnh nhân được điều trị bằng Everolimus . Viêm miệng thường xảy ra trong vòng 8 tuần điều trị đầu tiên. Nếu viêm miệng xảy ra, khuyến cáo nên điều trị tại chỗ, nhưng nên tránh dùng các sản phẩm có chứa cồn, hydro peroxid, iod hoặc cỏ xạ hương (thyme) vì chúng có thể làm trầm trọng thêm tình trạng này. Không nên dùng thuốc chống nấm trừ khi đã chẩn đoán nhiễm nấm.
Trong một nghiên cứu ở một nhóm gồm 92 bệnh nhân ung thư vú sau mãn kinh, dung dịch uống corticosteroid không cồn dùng tại chỗ đã được sử dụng như nước súc miệng trong 8 tuần đầu tiên bắt đầu điều trị bằng Everolimus kết hợp với exemestane. Trong nghiên cứu này, đã quan sát thấy giảm có ý nghĩa lâm sàng về tỷ lệ và mức độ nặng của viêm miệng .
Các trường hợp suy thận
Các trường hợp suy thận (bao gồm cả suy thận cấp), một số có kết cuộc tử vong đã được quan sát thấy ở bệnh nhân điều trị bằng Everolimus. Cần theo dõi chức năng thận đặc biệt ở những bệnh nhân có thêm nhiều yếu tố nguy cơ có thể đưa đến suy chức năng thận .
Xét nghiệm và theo dõi
Chức năng thận
Tăng creatinine huyết thanh, thường nhẹ và protein niệu đã được báo cáo ở các bệnh nhân sử dụng Everolimus . Khuyến cáo theo dõi chức năng thận, bao gồm cả đo lường nitơ urê huyết (BUN), protein niệu hoặc creatinine huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị bằng Everolimus và theo dõi định kỳ sau đó.
Đường huyết
Tăng đường huyết đã được báo cáo ở các bệnh nhân sử dụng Everolimus . Khuyến cáo theo dõi đường huyết lúc đói trước khi bắt đầu điều trị bằng Everolimus và theo dõi định kỳ sau đó. Khuyến cáo theo dõi thường xuyên hơn khi Everolimus được dùng đồng thời với các thuốc khác có thể làm tăng đường huyết. Cần đạt được sự kiểm soát đường huyết tối ưu trước khi bắt đầu điều trị bằng Everolimus cho bệnh nhân.
Lipid máu
Lipid máu bất thường (bao gồm tăng cholesterol máu và tăng triglyceride máu) đã được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng Everolimus. Khuyến cáo theo dõi cholesterol máu và triglyceride máu trước khi bắt đầu điều trị bằng Everolimus và định kỳ sau đó cũng như kiểm soát bằng liệu pháp nội khoa thích hợp.
Các thông số về huyết học
Đã có báo cáo giảm hemoglobin, lympho bào, tiểu cầu và bạch cầu trung tính ở những bệnh nhân dùng Everolimus . Khuyến cáo theo dõi công thức máu toàn phần trước khi bắt đầu điều trị bằng Everolimus và theo dõi định kỳ sau đó.
Các yếu tố tiên lượng trong khối u thần kinh-nội tiết nguồn gốc từ đường tiêu hóa hoặc phổi
Ở những bệnh nhân có khối u thần kinh nội tiết không chức năng nguồn gốc từ đường tiêu hóa hoặc phổi và các yếu tố ban đầu tiên lượng tốt, ví dụ: hồi tràng là nguồn gốc ban đầu của khối u và trị số chromogranin A bình thường hoặc không có sự liên quan đến xương, nên thực hiện đánh giá nguy cơ-lợi ích trên từng bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị bằng Everolimus. Một bằng chứng còn hạn chế về lợi ích thời gian sống còn không tiến triển bệnh (PFS) đã được báo cáo trong phân nhóm bệnh nhân với hồi tràng là nguồn gốc ban đầu của khối u.
Tương tác
Tránh sử dụng kết hợp với các chất ức chế mạnh CYP3A4 hoặc PgP .
Thận trọng khi dùng phối hợp với chất ức chế CYP3A4 hoặc chất ức chế PgP trung bình. Nếu phải dùng kết hợp Everolimus với chất ức chế CYP3A4 hoặc chất ức chế PgP trung bình, cần theo dõi bệnh nhân cẩn thận về các tác dụng không mong muốn và giảm liều Everolimus nếu cần thiết .
Tránh dùng kết hợp với chất gây cảm ứng CYP3A4 hoặc PgP mạnh . Nếu phải dùng kết hợp Everolimus với chất gây cảm ứng CYP3A4 hoặc PgP mạnh, cần theo dõi bệnh nhân cẩn thận về đáp ứng lâm sàng. Xem xét tăng liều Everolimus khi dùng kết hợp với chất gây cảm ứng CYP3A4 hoặc PgP mạnh nếu không thể điều trị thay thế.
Do khả năng tương tác thuốc, cần thận trọng khi dùng Everolimus phối hợp với cơ chất của CYP3A4 dùng đường uống có chỉ số điều trị hẹp. Nếu Everolimus được dùng cùng với cơ chất của CYP3A4 dùng đường uống có chỉ số điều trị hẹp, cần theo dõi bệnh nhân để phát hiện các tác dụng không mong muốn được mô tả trong phần thông tin sản phẩm của cơ chất của CYP3A4 dùng đường uống .
Suy gan
Nồng độ everolimus tăng lên ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh A), trung bình (Child-Pugh B) và nặng (Child-Pugh C) .
Không khuyến cáo dùng Everolimus ở bệnh nhân trên 18 tuổi bị suy gan nặng (Child-Pugh C) trừ khi lợi ích dự tính vượt trội hơn nguy cơ.
Tiêm chủng
Cần tránh sử dụng vaccin sống và tiếp xúc gần với những người đã tiêm chủng vaccin sống trong thời gian điều trị bằng Everolimus .
Biến chứng liền sẹo vết thương
Tiến trình liền sẹo vết thương bị ảnh hưởng bởi các dẫn xuất rapamycin, bao gồm cả Everolimus. Cần thận trọng khi sử dụng Everolimus trong giai đoạn chu phẫu.
Khối u carcinoid
Tính hiệu quả và an toàn của Everolimus chưa được xác lập trên bệnh nhân có khối u carcinoid.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Everolimus có thể gây ảnh hưởng nhẹ đến trung bình trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bệnh nhân cần được cảnh báo thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc nếu có biểu hiện mệt mỏi khi điều trị với Everolimus.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: C
US FDA pregnancy category: NA
Thời kỳ mang thai:
Không có dữ liệu đầy đủ từ việc sử dụng Everolimus ở phụ nữ mang thai. Chưa rõ nguy cơ có thể xảy ra đối với người. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy ảnh hưởng độc tính đối với sinh sản bao gồm độc tính đối với phôi và độc tính đối với thai. Không nên dùng Everolimus cho phụ nữ mang thai trừ khi lợi ích có thể có lớn hơn nguy cơ có thể xảy ra đối với thai.
Đã có báo cáo về phơi nhiễm everolimus trong thời kỳ mang thai, một số là do phơi nhiễm qua người mẹ và một số là qua người cha (mang thai ở một bạn tình nữ của một bệnh nhân nam trong khi điều trị bằng everolimus). Không có báo cáo về bất thường bẩm sinh. Trong một số trường hợp, thai kỳ tiến triển không có biến cố và sinh ra con khỏe mạnh, bình thường.
Thời kỳ cho con bú:
Chưa rõ everolimus có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Không có trường hợp phơi nhiễm everolimus nào được báo cáo trong khi cho con bú ở người. Tuy nhiên trong các nghiên cứu trên động vật, everolimus và/hoặc các chất chuyển hóa của thuốc dễ dàng đi vào sữa của chuột cống cho con bú ở nồng độ cao hơn gấp 3,5 lần so với nồng độ trong huyết thanh của chuột mẹ.
Vì vậy phụ nữ dùng Everolimus không nên cho con bú trong khi điều trị và trong 2 tuần sau liều cuối cùng.
Phụ nữ và nam giới có khả năng sinh sản
Biện pháp tránh thai
Cần khuyên những phụ nữ có khả năng sinh sản rằng các nghiên cứu trên động vật đã được thực hiện cho thấy Everolimus có hại lên sự phát triển thai. Những phụ nữ có khả năng sinh sản có hoạt động tình dục nên sử dụng biện pháp tránh thai có hiệu quả cao (một biện pháp dẫn đến tỷ lệ mang thai hàng năm < 1% khi được sử dụng đúng cách) trong khi dùng Everolimus và trong 8 tuần sau khi kết thúc điều trị. Những bệnh nhân nam đang dùng Everolimus không nên bị cấm khi cố gắng có con.
Vô sinh
Phụ nữ và nam giới
Dữ liệu trên động vật
Trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản ở động vật, khả năng sinh sản của động vật cái không bị ảnh hưởng. Tuy nhiên, đã quan sát thấy mất phôi trước khi làm tổ. Ở chuột cống đực, hình thái tinh hoàn bị ảnh hưởng với liều từ 0,5 mg/kg trở lên, sự di động của tinh trùng, số lượng tinh trùng và nồng độ testosteron trong huyết tương giảm với liều 5 mg/kg là liều nằm trong phạm vi nồng độ điều trị (theo thứ tự là 52 ng.giờ/mL và 414 ng.giờ/mL so với nồng độ ở người là 560 ng.giờ/mL với liều 10 mg/ngày) và làm giảm khả năng sinh sản ở chuột đực. Có bằng chứng cho thấy khả năng phục hồi.
Dữ liệu trên người
Khả năng sinh sản của cả nam và nữ có thể bị tổn thương do điều trị bằng everolimus.
Kinh nguyệt không đều, vô kinh thứ phát và mất cân bằng hormon hướng hoàng thể (LH)/hormon kích nang noãn (FSH) liên quan đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân nữ được điều trị bằng everolimus. Đã quan sát thấy nồng độ FSH và LH trong máu tăng, nồng độ testosteron trong máu giảm và không có tinh trùng ở những bệnh nhân nam được điều trị bằng everolimus.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Các phản ứng phụ của thuốc được liệt kê theo phân loại nhóm cơ quan hệ thống của MedDRA. Trong mỗi nhóm cơ quan hệ thống, các phản ứng phụ được sắp xếp theo tần suất, đầu tiên là các phản ứng phụ thường gặp nhất. Trong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng bất lợi của thuốc được trình bày theo thứ tự tần suất giảm dần. Ngoài ra, còn có loại tần suất tương ứng đối với mỗi phản ứng phụ, sử dụng quy ước sau đây (CIOMS III): Rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000).
| Bảng 9. Các phản ứng phụ của thuốc đã được báo cáo trong các thừ nghiệm ung thư học | |
| Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng | |
| Rất thường gặp | Nhiễm trùng *. |
| Rối loạn máu và hệ bạch huyết | |
| Rất thường gặp | Thiếu máu. |
| Thường gặp | Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, giảm lympho bào. |
| ít gặp | Giảm toàn bộ huyết cầu. |
| Hiếm gặp | Bất sản hồng cầu đơn thuần. |
| Rối loạn hệ thống miễn dịch | |
| ít gặp | Quá mẫn. |
| Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | |
| Rất thường gặp | Giảm sự ngon miệng, tăng đường huyết, tăng cholesterol máu. |
| Thường gặp | Tăng triglyceride máu, hạ phosphat máu, bệnh đái tháo đường, tăng lipid máu, hạ kali máu, mất nước. |
| Rối loạn tâm thần | |
| Thường gặp | Mất ngủ. |
| Rối loạn hệ thần kinh | |
| Rất thường gặp | Loạn vị giác, nhức đầu. |
| ít gặp | Mất vị giác. |
| Rối loạn tim | |
| ít gặp | Suy tim sung huyết. |
| Rối loạn mạch | |
| Thường gặp | Xuất huyếtb, tăng huyết áp. |
| ít gặp | Huyết khối tĩnh mạch sâu. |
| Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất | |
| Rất thường gặp | Viêm mõ phổic, chảy máu cam, ho. |
| Thường gặp | Khó thở. |
| ít gặp | Ho ra máu, thuyên tắc mạch phổi. |
| Hiếm gặp | Hội chứng suy hô hấp cấp. |
| Rối loạn hệ tiêu hóa | |
| Rất thường gặp | Viêm miệng d, tiêu chảy, buồn nõn. |
| Thường gặp | Nôn, khô miệng, đau bụng, đau miệng, khó tiêu, khó nuốt. |
| Rối loạn da và mô dưới da | |
| Rất thường gặp | Nổi ban, ngứa. |
| Thường gặp | Khô da, rốl loạn móng, mụn trứng cá, ban đỏ, hộl chứng bàn tay-bàn chân e. |
| Hiếm gặp | Phù mạch. |
| Rối loạn mõ liên kết và mô cư xương | |
| Thường gặp | Đau khớp. |
| Rối loạn thận và tiết niệu | |
| Thường gặp | Protein niệu, suy thận. |
| ít gặp | Tiểu nhiều ban ngày, suy thận cấp. |
| Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú | |
| Thường gặp | Kinh nguyệt không đều’. |
| ít gặp | Mất kinh’. |
| Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc | |
| Rất thường gặp | Mệt mỏl, suy nhược, phù ngoại biên. |
| Thường gặp | Sốt, viêm niêm mạc. |
| ít gặp | Đau ngực không do tim, chậm lành vết thương. |
| Xét nghiệm | |
| Rất thường gặp | Giảm cân. |
| Thường gặp | Tăng aspartat aminotransferase, tăng alanin aminotransferase, tăng creatinine máu. |
| a Bao gồm tất cả các phản ứng trong nhóm hệ cơ quan ‘Nhiễm trùng và nhiễm kỷ sinh trùng’ gồm các phản ứng phụ thường gặp: viêm phổi, nhiễm trùng đường tiết niệu; ít gặp: viêm phế quản, zona (herpes zoster), nhiễm khuẩn huyết, áp xe và các trướng hợp riêng lẻ về nhiễm trùng cơ hội (ví dụ: bệnh nấm Aspergillus, bệnh nấm Candida và viêm gan B) và hiếm gặp: viêm cơ tim do virus. | |
| b Bao gồm các trường hợp chảy máu khác nhau từ các vị trí khác nhau trẽn cơ thể không được liệt kê riêng. | |
| c Bao gồm các phản ứng phụ thướng gặp: viêm mõ phổi; bệnh phổi kẽ, thâm nhiễm phổi; và hiếm gặp: viêm phế nang, xuất huyết phế nang phổi và nhiễm độc phổi. | |
| dBao gồm các phản ứng phụ rất thướng gặp: viêm miệng; thường gặp: viêm miệng áp tơ, loét miệng và lưỡi; ít gặp: viêm lưỡi, đau lưỡi. e Được báo cáo dưới dạng hộl chứng bàn tay-bàn chân. |
|
| f Tần suất được đánh giá dựa vào số lượng phụ nữ ở khoảng 10-55 tuổi trong phân tích tổng hợp về độ an toàn. | |
Các bất thường về xét nghiệm có ý nghĩa lâm sàng
Trong cơ sở dữ liệu gộp về an toàn của nghiên cứu pha III, mù đôi, các bất thường về xét nghiệm có ý nghĩa lâm sàng mới hoặc nặng thêm sau đây đã được báo cáo với tỷ lệ ≥ 1/10 (rất thường gặp, được liệt kê theo tần suất giảm dần):
Huyết học: Giảm hemoglobin, giảm lympho bào, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính (hoặc gọi chung là giảm toàn bộ huyết cầu).
Sinh hóa lâm sàng: Tăng glucose (lúc đói), tăng cholesterol, tăng triglycerid, tăng AST, giảm phosphat, tăng ALT, tăng creatinine, giảm kali và giảm albumin.
Hầu hết các bất thường được quan sát thấy (> 1/100) ở mức độ nhẹ (độ 1) hoặc trung bình (độ 2). Các bất thường về xét nghiệm huyết học và sinh hóa độ 3-4 bao gồm:
Huyết học: Giảm lympho bào, giảm hemoglobin (rất thường gặp), giảm bạch cầu trung tính, giảm số lượng tiểu cầu, giảm bạch cầu (tất cả đều thường gặp).
Sinh hóa lâm sàng: Tăng glucose (lúc đói) (rất thường gặp), giảm phosphat, giảm kali, tăng AST, tăng ALT, tăng creatinine, tăng cholesterol (toàn phần), tăng triglyceride, giảm albumin (tất cả đều thường gặp).
Mô tả các phản ứng phụ của thuốc chọn lọc
Trong các thử nghiệm lâm sàng và các báo cáo hậu mãi tự phát, everolimus có liên quan đến các trường hợp viêm gan B tái hoạt nghiêm trọng, bao gồm cả kết cuộc tử vong. Sự tái hoạt nhiễm trùng là một phản ứng phụ được dự kiến trong các giai đoạn ức chế miễn dịch.
Trong các thử nghiệm lâm sàng và các báo cáo hậu mãi tự phát, everolimus có liên quan đến các trường hợp suy thận (bao gồm cả trường hợp tử vong) và protein niệu. Khuyến cáo theo dõi chức năng thận.
Trong các thử nghiệm lâm sàng và báo cáo hậu mãi tự phát, everolimus có liên quan đến các trường hợp vô kinh (bao gồm cả vô kinh thứ phát).
Trong các thử nghiệm lâm sàng và các báo cáo hậu mãi tự phát, everolimus có liên quan đến bệnh viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (PJP), một vài ca trong số đó bị tử vong.
Trong các thử nghiệm lâm sàng và các báo cáo hậu mãi tự phát, đã có báo cáo về phù mạch khi dùng đồng thời hoặc không đồng thời everolimus với các thuốc ức chế men chuyển.
Trong một nghiên cứu hậu mãi ở một nhóm phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú tiến triển có thụ thể hormon dương tính, HER2 âm tính (N = 92), điều trị tại chỗ bằng dung dịch uống không cồn dexamethason 0,5 mg/5 mL (10mL súc miệng trong 2 phút và sau đó nhổ ra, lặp lại 4 lần/ngày trong 8 tuần) được dùng như nước súc miệng cho bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều trị bằng Everolimus (10 mg/ngày) cộng với exemestane (25 mg/ngày) để làm giảm tỷ lệ và mức độ nặng của viêm miệng. Không dùng thức ăn hoặc thức uống trong ít nhất 1 giờ sau khi súc miệng và nhổ dung dịch uống dexamethason. Tỷ lệ viêm miệng ≥ độ 2 lúc 8 tuần là 2,4% (n = 2/85 bệnh nhân được đánh giá) thấp hơn so với tỷ lệ được báo cáo trước đây là 27,4% (n = 132/482) trong nghiên cứu pha III ở nhóm bệnh nhân này (BOLERO-2). Tỷ lệ viêm miệng Độ 1 là 18,8% (n = 16/85) và không có báo cáo về viêm miệng Độ 3 hoặc Độ 4.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Everolimus được chuyển hóa chủ yếu ở gan và ở một mức độ nào đó ở thành ruột non nhờ CYP3A4. Everolimus cũng là một cơ chất đối với P-glycoprotein (PgP) là bơm đẩy ra nhiều loại thuốc. Vì vậy, sự hấp thu và thải trừ sau đó của everolimus được hấp thu toàn thân có thể bị ảnh hưởng bởi các thuốc tác động đến CYP3A4 và/hoặc PgP.
Các tương tác được quan sát thấy dẫn đến không khuyến cáo sử dụng đồng thời
Rifampicin (thuốc gây cảm ứng CYP3A4): Các đối tượng khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiều liều rifampicin, tiếp theo là một liều đơn Everolimus đã tăng độ thanh thải everolimus gần gấp 3 lần, giảm nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) là 58% và giảm diện tích dưới đường cong (AUC) là 63%. Không khuyến cáo dùng phối hợp với rifampicin (xem phần Cảnh báo).
Ketoconazole (thuốc ức chế CYP3A4): Các đối tượng khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiều liều ketoconazole, tiếp theo là một liều đơn Everolimus đã tăng Cmax của everolimus gấp 3,9 lần và tăng AUC gấp 15,0 lần .
Các tương tác được dự kiến dẫn đến không khuyến cáo sử dụng đồng thời
Thuốc ức chế mạnh CYP3A4, thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4: Không khuyến cáo điều trị đồng thời với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 và/hoặc thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4 (ví dụ itraconazol, voriconazol, clarithromycin, telithromycin, ritonavir, boceprevir, telaprevir và/hoặc rifampicin, rifabutin) .
Các tương tác đã quan sát thấy cần được xem xét
Các tương tác ảnh hưởng đến việc sử dụng Everolimus
Ciclosporin (thuốc ức chế CYP3A4/PgP): Sinh khả dụng của everolimus tăng đáng kể khi dùng đồng thời với ciclosporin. Trong một nghiên cứu dùng liều đơn ở các đối tượng khỏe mạnh, ciclosporin dạng vi nhũ tương đã làm tăng AUC của everolimus là 168% (từ 46% đến 365%) và Cmax là 82% (từ 25% đến 158%) khi so với dùng everolimus đơn độc. Có thể cần phải điều chỉnh liều everolimus nếu thay đổi liều ciclosporin (xem phần Liều lượng và Cách dùng).
Erythromycin (thuốc ức chế CYP3A4): Các đối tượng khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiều liều erythromycin, tiếp theo là một liều đơn Everolimus đã tăng Cmax của everolimus gấp 2,0 lần và tăng AUC gấp 4,4 lần.
Verapamil (thuốc ức chế CYP3A4): Các đối tượng khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiều liều verapamil, tiếp theo là một liều đơn Everolimus đã tăng Cmax của everolimus gấp 2,3 lần và tăng AUC gấp 3,5 lần.
Các tương tác dẫn đến ảnh hưởng đến các thuốc khác
Ciclosporin (thuốc ức chế CYP3A4/PgP): Everolimus chỉ có ảnh hưởng nhẹ trên lâm sàng đối với dược động học của ciclosporin ở bệnh nhân ghép thận và ghép tim sử dụng ciclosporin dạng vi nhũ tương.
Octreotide: Dùng đồng thời everolimus với octreotide depot làm tăng nồng độ tối thiểu trong huyết tương (Cmin) của octreotide với tỷ số trung bình nhân (everolimus/giả dược) gấp 1,47 lần.
Atorvastatin (cơ chất của CYP3A4) và pravastatin (cơ chất của PgP): Dùng liều đơn Everolimus với atorvastatin hoặc pravastatin cho các đối tượng khỏe mạnh không làm ảnh hưởng đến dược động học của atorvastatin, pravastatin và everolimus, cũng như phản ứng sinh học của HMG-CoA reductase toàn phần trong huyết tương ở một mức độ có ý nghĩa lâm sàng. Tuy nhiên, những kết quả này không thể ngoại suy đối với các thuốc ức chế HMG-CoA reductase khác.
Bệnh nhân nên được theo dõi về sự phát triển tiêu cơ vân và các phản ứng bất lợi khác như đã mô tả trong Thông tin kê đơn về các thuốc ức chế HMG-CoA reductase (vd. Atorvastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin).
Midazolam (cơ chất của CYP3A4A): Trong một nghiên cứu về tương tác thuốc bắt chéo hai giai đoạn, trình tự cố định, 25 đối tượng khỏe mạnh được dùng một liều đơn midazolam 4 mg đường uống trong giai đoạn 1. Trong giai đoạn 2, các đối tượng này được dùng everolimus 10 mg, 1 lần/ngày trong 5 ngày và một liều đơn midazolam 4 mg với liều cuối cùng của everolimus. Cmax của midazolam tăng 1,25 lần (khoảng tin cậy (CI) 90%: 1,14-1,37) và AUCinf tăng 1,30 lần (1,22-1,39). Thời gian bán hủy của midazolam không thay đổi. Nghiên cứu này chỉ ra rằng everolimus là một thuốc ức chế yếu CYP3A4.
Các tương tác dự kiến cần được xem xét
Các tương tác ảnh hưởng đến việc sử dụng Everolimus
Thuốc gây cảm ứng trung bình CYP3A4: Các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 có thể làm tăng sự chuyển hóa của everolimus và làm giảm nồng độ của everolimus trong máu (ví dụ cỏ St. John’s (Hypericum perforatum), thuốc chống co giật: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin; thuốc chống virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV): efavirenz, nevirapin).
Thuốc ức chế trung bình CYP3A4: Các thuốc ức chế trung bình CYP3A4 và PgP có thể làm tăng nồng độ everolimus trong máu (ví dụ các chất kháng nấm: fluconazole, macrolide, kháng sinh; thuốc chẹn kênh calci: verapamil, nicardipin, diltiazem; thuốc ức chế protease: nelfinavir, indinavir, amprenavir.
Thuốc ức chế PgP: Các thuốc ức chế PgP có thể làm giảm sự đẩy everolimus ra khỏi tế bào ruột và làm tăng nồng độ everolimus trong máu (vd. Digoxin, ciclosporin)
Các cơ chất của CYP3A4 và CYP2D6: In vitro, everolimus là một thuốc ức chế cạnh tranh của CYP3A4 và CYP2D6, có khả năng làm tăng nồng độ của các thuốc được thải trừ bởi các enzym này. Vì vậy, cần thận trọng khi dùng đồng thời everolimus với các cơ chất của CYP3A4 và CYP2D6 có chỉ số điều trị hẹp. Tất cả các nghiên cứu về tương tác thuốc in vivo đã được thực hiện mà không dùng đồng thời với ciclosporin.
Tiêm chủng: Các thuốc ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến đáp ứng đối với sự tiêm chủng, vì vậy việc tiêm chủng trong khi điều trị bằng Everolimus có thể ít hiệu quả. Nên tránh sử dụng vaccin sống.
Tương tác thuốc-thức ăn/thức uống
Bưởi: Bưởi và nước bưởi ảnh hưởng đến hoạt tính của cytochrom P450 và PgP, vì vậy nên tránh sử dụng.
Tacrolimus: Có rất ít hoặc không có tương tác về mặt dược động học giữa tacrolimus đối với everolimus, và vì vậy, không cần điều chỉnh liều Everolimus khi dùng cùng tacrolimus.
4.9 Quá liều và xử trí:
Trong các nghiên cứu trên động vật, everolimus cho thấy tiềm năng độc tính cấp thấp. Không quan sát thấy độc tính gây tử vong hoặc độc tính nặng ở chuột nhắt hoặc chuột cống được cho dùng liều đơn 2.000 mg/kg (thử giới hạn).
Kinh nghiệm được báo cáo về quá liều ở người còn rất hạn chế. Các liều đơn đến 70mg đã được dùng với khả năng dung nạp cấp có thể chấp nhận được.
Cách xử lý
Cần tiến hành các biện pháp hỗ trợ chung trong tất cả các trường hợp quá liều.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Đặc tính dược lực học (PD)
Everolimus là một chất ức chế chọn lọc mTOR (đích của rapamycin ở động vật có vú), đặc biệt nhắm đến phức hợp dẫn truyền tín hiệu mTOR-raptor (mTORC1). mTOR là một serine-threonine kinase chính trong dòng thác truyền tín hiệu PI3K/AKT là con đường được biết bị rối loạn điều hòa trong đa số các loại ung thư ở người. Everolimus tác động thông qua sự tương tác có ái lực cao với protein thụ thể nội bào là FKBP12. Phức hợp FKBP12/everolimus gắn kết với mTORC1, ức chế khả năng truyền tín hiệu của mTORC1. Khả năng truyền tín hiệu của mTORC1 bị ảnh hưởng thông qua sự điều hòa phosphoryl hóa của các chất tác động xuôi chiều mà đặc trưng nhất là các chất điều hòa sự dịch mã ribosome protein S6 kinase (S6K1) và yếu tố khởi phát eukaryote 4E-protein gắn kết (4E-BP). Sự phá vỡ chức năng của S6K1 và 4E-BP1 do hậu quả của sự ức chế mTORC1, cản trở sự dịch mã các protein then chốt mã hóa mRNA có vai trò trong sự điều hòa chu kỳ tế bào, sự phân hủy đường và sự thích ứng với tình trạng thiếu oxy (giảm oxy mô). Điều này ức chế sự phát triển của khối u và ức chế sự biểu hiện của các yếu tố cảm ứng tình trạng thiếu oxy (ví dụ yếu tố phiên mã HIF-1); tiến trình sau dẫn đến giảm biểu hiện của các yếu tố liên quan đến tăng quá trình tạo mạch của khối u (ví dụ yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu – VEGF). Everolimus là chất ức chế mạnh sự phát triển và tăng sinh của tế bào khối u, tế bào nội mô, nguyên bào sợi và tế bào cơ trơn liên quan đến mạch máu. Phù hợp với vai trò điều hòa trung tâm của mTORC1, everolimus cho thấy làm giảm sự tăng sinh tế bào khối u, sự phân hủy đường và sự tạo mạch trong các khối u đặc in vivo, vì vậy dẫn đến hai cơ chế độc lập ức chế sự tăng trưởng khối u: Hoạt tính chống khối u trực tiếp trên tế bào khối u và ức chế khoang mô đệm của khối u.
Cơ chế tác dụng:
Everolimus là một chất ức chế dẫn truyền tín hiệu nhắm đến mTOR (đích của rapamycin ở động vật có vú) hoặc đặc hiệu hơn là mTORC1 (‘đích rapamycin’ ở động vật có vú- phức hợp 1). mTOR là một serine-threonine kinase chủ chốt, đóng vai trò trung tâm trong việc điều hòa sự phát triển, tăng sinh và sống sót của tế bào. Sự điều hòa truyền tín hiệu mTORC1 phức tạp, được điều hòa bởi các chất gây phân bào, các yếu tố tăng trưởng, năng lượng và chất dinh dưỡng. mTORC1 là chất điều hòa chủ yếu sự tổng hợp chung protein xuôi chiều theo con đường PI3K/AKT là con đường bị rối loạn điều hòa trong đa số các loại ung thư ở người.
Sự hoạt hóa con đường mTOR là thay đổi thích ứng chính dẫn đến sự đề kháng với liệu pháp nội tiết trong ung thư vú. Nhiều con đường dẫn truyền tín hiệu khác nhau đã được hoạt hóa để thoát khỏi tác động của liệu pháp nội tiết. Một con đường là PI3K/Akt/mTOR được hoạt hóa chủ yếu trong tế bào ung thư vú thiếu hụt estrogen dài hạn và đề kháng chất ức chế aromatase (AI). Các nghiên cứu in vitro cho thấy các tế bào ung thư vú phụ thuộc estrogen và HER2+ nhạy cảm với các tác động ức chế của everolimus, và cho thấy việc điều trị kết hợp everolimus với các chất ức chế Akt, HER2, hoặc aromatase tăng cường hoạt động chống khối u của everolimus theo cách đồng vận. Trong tế bào ung thư vú, sự đề kháng chất ức chế aromatase do việc hoạt hóa Akt có thể được khắc phục bởi việc dùng kết hợp với everolimus.
Hai chất điều hòa chính truyền tín hiệu mTORC1 là oncogene đè nén bướu tuberin-sclerosis complexes 1 & 2 (TSC1, TSC2). Mất hoặc bất hoạt TSC1 hoặc TSC2 dẫn đến tăng mức rheb-GTP – là một men GTPase thuộc họ Ras – tương tác với phức hợp mTORC1 để gây hoạt hóa phức hợp này. Sự hoạt hóa mTORC1 dẫn đến một dòng thác truyền tín hiệu kinase xuôi chiều, bao gồm cả hoạt hóa S6K1. S6K1 là một cơ chất của phức hợp mTOR 1 (mTORC1) sẽ phosphoryl hóa vùng 1 có chức năng hoạt hóa của thụ thể estrogen là chất chịu trách nhiệm hoạt hóa thụ thể không phụ thuộc phối tử.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Hấp thu
Ở bệnh nhân có khối u đặc tiến xa sau khi dùng viên nén Everolimus, nồng độ đỉnh của everolimus đạt được 1-2 giờ sau khi uống một liều 5-70 mg everolimus khi đói hoặc sau khi ăn nhẹ không chất béo. Cmax tỷ lệ với liều dùng từ 5-10 mg theo chế độ dùng thuốc hàng ngày. Ở liều đơn 20 mg/tuần trở lên, sự tăng Cmax theo tỷ lệ ít hơn so với liều dùng, tuy nhiên AUC cho thấy tăng tỷ lệ với liều dùng từ 5-70 mg.
Ảnh hưởng của thức ăn
Ở người khỏe mạnh, các bữa ăn giàu chất béo làm giảm 22% nồng độ toàn thân với viên nén Everolimus 10mg (dựa vào đo AUC) và 54% nồng độ đỉnh Cmax trong máu. Bữa ăn nhẹ ít chất béo làm giảm 32% AUC và 42% Cmax.
Tuy nhiên thức ăn không có ảnh hưởng rõ rệt đến đường biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian của pha sau hấp thu 24 tiếng.
Phân bố
Tỷ số nồng độ trong máu so với trong huyết tương của everolimus, phụ thuộc vào nồng độ trong khoảng từ 5-5000 ng/mL, là 17% đến 73%. Đã quan sát thấy lượng everolimus trong huyết tương xấp xỉ 20% nồng độ trong máu ở bệnh nhân ung thư dùng Everolimus 10 mg/ngày. Sự gắn kết với protein huyết tương khoảng 74% ở cả người khỏe mạnh và bệnh nhân suy gan trung bình. Với bệnh nhân bị khối u đặc tiến xa, Vd ở các khoang trung tâm biểu kiến là 191 lít và 517 lít ở các khoang ngoại vi biểu kiến.
Sau khi tiêm tĩnh mạch trên mô hình chuột cống, everolimus đi qua hàng rào máu não theo cách phụ thuộc liều không tuyến tính, cho thấy sự bão hoà của bơm đẩy thuốc ở hàng rào máu não. Sự thâm nhập của everolimus vào não cũng đã được chứng minh ở chuột cống dùng các liều uống everolimus.
Biến đổi sinh học/Chuyển hóa
Everolimus là một cơ chất của CYP3A4 và PgP. Sau khi uống, everolimus là thành phần lưu hành chính trong máu ở người. 6 chất chuyển hóa chính của everolimus đã được phát hiện trong máu ở người, bao gồm 3 chất chuyển hóa monohydroxyl hóa, 2 sản phẩm thủy phân mở vòng và một chất liên hợp phosphatidylcholin của everolimus. Các chất chuyển hóa này cũng được xác định ở các loài động vật được dùng trong nghiên cứu độc tính và cho thấy có hoạt tính kém hơn everolimus khoảng 100 lần. Vì vậy, chất mẹ được xem là đóng góp phần lớn vào hoạt tính dược lý của everolimus.
Thải trừ
Chưa có các nghiên cứu thải trừ đặc hiệu của everolimus được thực hiện ở bệnh nhân ung thư; tuy nhiên, hiện có các dữ liệu từ chỉ định ghép tạng. Sau khi dùng liều duy nhất everolimus gắn phóng xạ kết hợp với ciclosporin, 80% hoạt tính phóng xạ được phát hiện ở phân trong khi 5% được thải trừ ở nước tiểu. Không phát hiện thấy chất mẹ trong nước tiểu hoặc phân.
Dược động học ở trạng thái ổn định
Sau khi sử dụng viên nén Everolimus cho bệnh nhân có khối u đặc tiến xa, AUC0-t ở trạng thái ổn định tỷ lệ với liều dùng trong khoảng từ 5-10 mg theo chế độ dùng thuốc hàng ngày. Trạng thái ổn định đạt được trong vòng 2 tuần. Cmax tỷ lệ với liều dùng từ 5-10 mg theo chế độ dùng thuốc hàng ngày. Tmax đạt được lúc 1-2 giờ sau liều. Có sự tương quan có ý nghĩa giữa AUC0-t và nồng độ đáy trước liều ở trạng thái ổn định theo chế độ dùng thuốc hàng ngày. Thời gian bán thải trung bình của everolimus khoảng 30 giờ.
Dân số đặc biệt
Bệnh nhân suy gan
Tính an toàn, khả năng dung nạp và dược động học của Everolimus đã được đánh giá trong hai nghiên cứu dùng viên nén Everolimus liều duy nhất ở người suy giảm chức năng gan so với những người có chức năng gan bình thường. Trong một nghiên cứu, AUC trung bình của everolimus ở 8 bệnh nhân suy giảm chức năng gan trung bình (Child-Pugh B) cao gấp đôi ở 8 bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Trong nghiên cứu thứ hai trên 34 bệnh nhân suy giảm chức năng gan khác nhau, so với những người bình thường, có sự tăng gấp 1,6 lần đối với những người suy gan nhẹ (Child-Pugh A), 3,3 lần đối với những người suy gan trung bình (Child-Pugh B) và 3,6 lần đối với những người suy gan nặng (Child-Pugh C) về nồng độ (tức là AUC0-inf). Mô phỏng dược động học đa liều ủng hộ cho các khuyến cáo liều dùng ở những người suy gan dựa trên tình trạng Child Pugh của họ.
Căn cứ theo dữ liệu phân tích gộp của 2 nghiên cứu, việc điều chỉnh liều được khuyến cáo cho bệnh nhân suy gan (xem các phần Cảnh báo và Liều lượng và Cách dùng).
Bệnh nhân suy thận
Trong một phân tích dược động học theo nhóm đối tượng nghiên cứu ở 170 bệnh nhân bị ung thư tiến xa, không phát hiện ảnh hưởng đáng kể về độ thanh thải creatinine (25-178 mL/phút) trên độ thanh thải đường uống (CL/F) của everolimus. Suy thận sau ghép (độ thanh thải creatinine từ 11-107 mL/phút) không ảnh hưởng đến dược động học của everolimus ở bệnh nhân được ghép tạng.
Bệnh nhân trẻ em (dưới 18 tuổi)
Không có chỉ định sử dụng Everolimus ở nhóm bệnh nhân trẻ em bị ung thư (xem phần Liều lượng và Cách dùng).
Bệnh nhân cao tuổi (từ 65 tuổi trở lên)
Trong một đánh giá dược động học theo nhóm đối tượng nghiên cứu ở bệnh nhân ung thư, không phát hiện ảnh hưởng đáng kể của tuổi tác (27-85 tuổi) trên độ thanh thải đường uống của everolimus (CL/F: từ 4,8-54,5 lít/giờ).
Chủng tộc
Độ thanh thải đường uống (CL/F) tương tự nhau ở bệnh nhân ung thư người Nhật và người da trắng có chức năng gan tương tự.
Dựa trên phân tích dược động học theo nhóm đối tượng nghiên cứu, độ thanh thải đường uống (CL/F) của everolimus cao hơn trung bình 20% ở bệnh nhân da đen được ghép tạng.
Mối quan hệ giữa nồng độ và đáp ứng
Có một mối tương quan trung bình giữa sự giảm phosphoryl hóa của 4E-BP1 (P4E-BP1) ở mô khối u và Cmin trung bình của everolimus trong máu ở trạng thái ổn định sau khi dùng hàng ngày 5 hoặc 10mg everolimus. Các dữ kiện thêm cho thấy sự ức chế phosphoryl hóa của S6 kinase rất nhạy với sự ức chế mTOR bởi everolimus. Sự ức chế phosphoryl hóa của elF-4G là hoàn toàn ở tất cả các trị số Cmin sau khi dùng liều hàng ngày 10mg.
Một xu hướng gợi ý thời gian sống còn không tiến triển bệnh lâu hơn với Cmin của everolimus được chuẩn hóa theo thời gian cao hơn (được định nghĩa là diện tích dưới đường cong Cmin theo thời gian từ lúc bắt đầu nghiên cứu cho đến thời gian có biến cố/thời gian từ lúc bắt đầu nghiên cứu cho đến thời gian có biến cố) thể hiện rõ rệt ở những bệnh nhân bị khối u thần kinh nội tiết tiến xa có nguồn gốc tụy (pNET, tỷ số nguy hại 0,73; khoảng tin cậy (CI) 95%: 0,50-1,08) và ở những bệnh nhân bị khối u carcinoid tiến xa (tỷ số nguy hại 0,66; khoảng tin cậy (CI) 95%: 0,40-1,08). Cmin của everolimus ảnh hưởng đến xác suất giảm kích thước khối u (p < 0,001) với tỷ số chênh là 1,62 và 1,46 tương ứng với sự thay đổi mức nồng độ từ 5 ng/mL đến 10 ng/mL ở những bệnh nhân bị khối u thần kinh nội tiết tiến xa có nguồn gốc tụy và ở những bệnh nhân bị khối u carcinoid tiến xa.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Butylated hydroxytoluene (E321), Magnesium stearate, Lactose monohydrate, Hypromellose, Crospovidone type A, Lactose anhydrous
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.
6.4. Thông tin khác :
An toàn tiền lâm sàng
Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng của everolimus đã được đánh giá ở chuột nhắt, chuột cống, chuột lang, khỉ và thỏ. Các cơ quan đích chính là hệ sinh sản ở giống đực và cái (thoái hóa ống dẫn tinh, giảm lượng tinh trùng ở mào tinh hoàn và teo tử cung) ở một số loài, phổi chuột cống và chuột nhắt (tăng đại thực bào ở phế nang) và mắt (đục đường khớp trước thủy tinh thể) chỉ ở chuột cống. Đã ghi nhận những thay đổi nhỏ ở thận của chuột cống (tăng lipofuscin ở biểu mô ống thận liên quan với tuổi, tăng ứ nước thận) và chuột nhắt (nặng thêm tổn thương có sẵn). Không có dấu hiệu độc tính với thận ở khỉ hoặc chuột lang.
Everolimus dường như tự phát làm nặng thêm các bệnh có sẵn (viêm cơ tim mạn tính ở chuột cống, nhiễm virus coxsackie ở huyết tương và tim của khỉ, nhiễm ký sinh trùng coccidian ở đường tiêu hóa của chuột lang, tổn thương da ở chuột nhắt và khỉ). Các kết quả này thường được quan sát thấy ở mức nồng độ toàn thân trong phạm vi nồng độ điều trị hoặc cao hơn, ngoại trừ kết quả ở chuột cống xảy ra ở dưới mức nồng độ điều trị là do sự phân bố thuốc vào mô cao.
Trong các nghiên cứu trên chuột cống chưa trưởng thành với các liều thấp 0,15 mg/kg/ngày, độc tính toàn thân bao gồm giảm sự lên cân và tiêu thụ thức ăn và chậm đạt được một số mốc phát triển ở tất cả các liều, với sự hồi phục hoàn toàn hoặc một phần sau khi ngừng dùng thuốc. Trong trường hợp ngoại lệ có thể có những phát hiện ở thủy tinh thể đặc hiệu cho chuột cống, vị trí mà ở động vật còn non nhạy cảm hơn, dường như không có sự khác biệt đáng kể về tính nhạy cảm của động vật chưa trưởng thành với các tác dụng phụ của everolimus khi so với các động vật trưởng thành ở các liều từ 0,5-5 mg/kg/ngày. Không có độc tính liên quan rõ ràng ở khỉ chưa trưởng thành với các liều đến 0,5 mg/kg/ngày trong 4 tuần.
Các nghiên cứu về độc tính gen bao gồm các tiêu chí về độc tính gen liên quan cho thấy không có bằng chứng về hoạt tính gây gãy nhiễm sắc thể hoặc gây đột biến. Sử dụng everolimus đến 2 năm không thấy bất kỳ tiềm năng gây ung thư nào ở chuột nhắt và chuột cống với liều cao nhất, tương ứng lần lượt với 3,9 lần và 0,2 lần mức nồng độ lâm sàng ước tính với liều 10 mg/ngày.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
