1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Clopidogrel
Phân loại: Thuốc chống đông và làm tan huyết khối, Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu..
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): B01AC04.
Brand name: PLAVIX
Hãng sản xuất : Sanofi Winthrop Industrie
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén 75 mg; 300 mg.
Dạng uống có thể ở các loại muối khác nhau với liều tính theo dạng base: 75 mg clopidogrel tương đương 111,86 mg clopidogrel besilat; 97,86 mg clopidogrel bisulfat; 83,50 mg clopidogrel hydroclorid.
Thuốc tham khảo:
| PLAVIX 75 mg | ||
| Mỗi viên nén bao phim có chứa: | ||
| Clopidogrel | …………………………. | 75 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Phòng ngừa các biến cố huyết khối do xơ vữa động mạch
Clopidogrel được chỉ định dùng cho:
Các bệnh nhân là người lớn bị nhồi máu cơ tim (từ vài ngày đến ít hơn 35 ngày), đột quỵ do thiếu máu cục bộ (từ 7 ngày đến ít hơn 6 tháng) hoặc bệnh lý động mạch ngoại biên đã thành lập.
Các bệnh nhân là người lớn bị hội chứng mạch vành cấp tính:
Hội chứng mạch vành cấp tính không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q), bao gồm các bệnh nhân có đặt giá đỡ mạch vành (stent) trong quá trình can thiệp động mạch vành qua da, dùng kết hợp với acetylsalicylic acid (ASA).
Nhồi máu cơ tim cấp tính có đoạn ST chênh lên dùng kết hợp với ASA ở bệnh nhân được điều trị nội khoa và điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết.
Dự phòng các biến cố thuyên tắc-huyết khối và huyết khối do xơ vữa trên bệnh nhân rung nhĩ: Bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ có ít nhất một yếu tố nguy cơ gặp các biến cố tim mạch, không thể sử dụng được thuốc kháng vitamin K (VKA) và có nguy cơ xuất huyết thấp, có thể được chỉ định dùng clopidogrel kết hợp với ASA để dự phòng huyết khối do xơ vữa và các biến cố thuyên tắc-huyết khối, bao gồm cả đột quỵ. Để biết thêm những thông tin khác hãy tham khảo mục “Dược lực học”.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng : Dùng uống.
Liều dùng:
Người trưởng thành và người già
Clopidogrel được khuyên dùng với liều duy nhất 75 mg/ngày.
Ở bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp tính:
Hội chứng mạch vành cấp tính không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q): nên bắt đầu điều trị bằng clopidogrel với liều nạp 300 mg dùng một lần duy nhất và sau đó tiếp tục với liều 75 mg một lần/ngày (kết hợp với acetylsalicylic acid (ASA) 75 mg – 325 mg hàng ngày). Do liều ASA càng cao thì nguy cơ xuất huyết càng cao, do vậy không nên dùng ASA với liều vượt quá 100mg. Thời gian điều trị tối ưu chưa được xác định chính thức. Dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng hỗ trợ việc dùng đến 12 tháng, và lợi ích tối đa được ghi nhận từ tháng thứ 3(tham khảo mục “Dược lực học”).
Nhồi máu cơ tim cấp tính có đoạn ST chênh lên: dùng liều nạp clopidogrel 300 mg kết hợp với ASA sau đó dùng 75 mg mỗi ngày kết hợp với ASA và với hoặc không biện pháp làm tiêu huyết khối. Ở bệnh nhân trên 75 tuổi, không dùng liều nạp lúc khởi đầu điều trị. Liệu pháp kết hợp nên được khởi đầu càng sớm càng tốt sau khi bắt đầu có triệu chứng và tiếp tục duy trì đến ít nhất 4 tuần. Lợi ích của sự kết hợp giữa clopidogrel với ASA dùng sau 4 tuần chưa được nghiên cứu (tham khảo mục “Dược lực học”).
Ở bệnh nhân bị rung nhĩ, nên dùng clopidogrel 75 mg liều duy nhất/ngày kết hợp với ASA (75-100 mg) (tham khảo mục “Dược lực học”).
Nếu quên dùng một liều:
Trong vòng dưới 12 giờ sau khi dùng liều theo lịch trình thông thường: bệnh nhân nên dùng ngay 1 liều và sau đó dùng liều kế tiếp theo đúng lịch trình thông thường.
Nếu trên 12 giờ theo lịch trình thông thường: bệnh nhân nên dùng liều kế tiếp theo lịch trình thông thường và không nên dùng gấp đôi liều.
Bệnh nhi: Do chưa có đủ dữ liệu về hiệu quả nên không dùng clopidogrel cho trẻ em (tham khảo mục “Dược lực học”).
Bệnh nhân suy thận: Chưa có nhiều kinh nghiệm dùng clopidogrel ở những bệnh nhân suy thận (tham khảo mục “Thận trọng”).
Bệnh nhân suy gan: Chưa có nhiều kinh nghiệm dùng clopidogrel ở những bệnh nhân suy gan vừa và nhẹ vốn là những người có thể tạng dễ chảy máu (tham khảo mục “Thận trọng”).
4.3. Chống chỉ định:
Mẫn cảm với hoạt chất chính hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Đang chảy máu bệnh lý như loét tiêu hóa hoặc xuất huyết nội sọ.
Suy gan nặng.
4.4 Thận trọng:
Xuất huyết và các rối loạn về huyết học
Do nguy cơ xuất huyết và các tác dụng ngoại ý về huyết học, nên trong quá trình điều trị nếu thấy có những triệu chứng lâm sàng gợi ý xuất huyết thì phải nhanh chóng thực hiện ngay việc đếm tế bào máu và/hay các xét nghiệm thích hợp (xem phần “Tác dụng ngoại ý”). Giống như các thuốc kháng tiểu cầu khác, nên thận trọng dùng clopidogrel ở những bệnh nhân có nguy cơ bị xuất huyết như chấn thương, phẫu thuật hay các trạng thái bệnh lý khác và ở những bệnh nhân đang dùng ASA, các thuốc kháng viêm không steroid bao gồm các chất ức chế men Cox-2, heparin hay thuốc ức chế thụ thể glycoprotein IIb/IIIa, hoặc các chất ức chế sự tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRIs), hoặc các thuốc khác có liên quan đến nguy cơ chảy máu như phentoxifylline (xem mục “Tương tác”). Bệnh nhân nên được theo dõi một cách thận trọng bất kỳ dấu hiệu xuất huyết nào bao gồm xuất huyết ẩn, đặc biệt là trong vài tuần đầu của điều trị và/hoặc sau khi thực hiện các thủ thuật xâm lấn ở tim hay phẫu thuật. Không khuyến cáo sử dụng kết hợp clopidogrel với warfarin do kết hợp này có thể làm tăng cường độ xuất huyết (xem mục “Tương tác”).
Nếu bệnh nhân được lên chương trình phẫu thuật và tạm thời không cần đến hiệu quả kháng tiểu cầu, nên ngưng dùng clopidogrel 7 ngày trước phẫu thuật. Bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ và nha sĩ biết họ đang dùng clopidogrel trước khi làm phẫu thuật và trước khi dùng thêm bất kỳ thuốc nào khác. Clopidogrel làm kéo dài thời gian chảy máu và nên dùng thận trọng ở những bệnh nhân có sang thương có xu hướng xuất huyết (đặc biệt là xuất huyết dạ dày-ruột và xuất huyết nội nhãn).
Người bệnh nên được biết rằng khi dùng clopidogrel (đơn độc hay kết hợp với ASA) thì thời gian máu ngừng chảy có thể dài hơn bình thường và nên thông báo bất kỳ những chảy máu bất thường (vị trí hoặc thời gian) của họ cho bác sĩ. Xuất huyết giảm tiểu cầu (TTP): Xuất huyết giảm tiểu cầu đã được ghi nhận nhưng rất hiếm gặp sau khi dùng clopidogrel, đôi khi chỉ sau một thời gian ngắn dùng thuốc. Hiện tượng này được biểu hiện bằng giảm số lượng tiểu cầu và thiếu máu tán huyết hồng cầu nhỏ đi kèm với hoặc là các biểu hiện về thần kinh, rối loạn chức năng thận hoặc sốt. Xuất huyết giảm tiều cầu là tình trạng đe dọa tính mạng đòi hỏi phải xử trí ngay bao gồm cả phương pháp trích huyết tương.
Máu khó đông mắc phải: Máu khó đông mắc phải đã được báo cáo sau khi dùng clopidogrel. Trong trường hợp xác nhận có sự kéo dài thời gian hoạt hóa thromboplastin từng phần (aPTT) đơn độc có hoặc không có xuất huyết, tình trạng máu khó đông mắc phải nên được nghĩ tới. Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là máu khó đông mắc phải nên được chẩn đoán và điều trị bởi các bác sĩ chuyên khoa, và clopidogrel nên được ngưng.
Cytochrome P4502C19 (CYP2C19)
Dược di truyền học: Ở bệnh nhân có chuyển hoá của men CYP2C19 kém, nếu dùng liều clopidogrel theo khuyến cáo thì chất chuyển hoá có hoạt tính được hình thành thấp hơn, do đó mà tác dụng trên chức năng tiểu cầu kém đi. Đã có các xét nghiệm để kiểm tra xem bệnh nhân mang kiểu gen quy định men CYP2C19 nào.
Do clopidogrel được chuyển hoá một phần bởi men CYP2C19 thành chất chuyển hoá hoạt động, nên việc sử dụng các thuốc ức chế hoạt tính men này có thể làm giảm nồng độ chất chuyển hoá có hoạt tính của clopidogrel. Mối liên quan giữa lâm sàng với tương tác này là không chắc chắn. Do đó, để thận trọng không nên dùng kết hợp clopidogrel với các thuốc ức chế mạnh hay vừa men CYP2C19 (xem mục “Tương tác” cho danh sách các thuốc ức chế men CYP2C19, nên xem thêm mục “Dược động học”).
Chất nền CYP2C8: Cần thận trọng ở những bệnh nhân điều trị đồng thời với clopidogrel và các thuốc với chất nền CYP2C8 (xem mục “Tương tác”).
Phản ứng chéo giữa các thienopyridine: Bệnh nhân cần được đánh giá về tiền sử quá mẫn với thienopyridine (như clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) kể từ khi có phản ứng chéo giữa các thienopyridines đã được báo cáo (xem phần “Tác dụng ngoại ý”). Các thienopyridine có thể gây ra phản ứng dị ứng từ nhẹ đến nặng như phát ban, phù mạch hoặc phản ứng huyết học chéo như giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính. Những bệnh nhân trước đây đã có phản ứng dị ứng và/hoặc phản ứng huyết học với một thienopyridine có thể tăng nguy cơ phát triển cùng hoặc khác phản ứng với thienopyridine khác. Khuyến khích nên giám sát các dấu hiệu quá mẫn ở bệnh nhân dị ứng với các thienopyridine.
Suy thận: Chưa có nhiều kinh nghiệm dùng clopidogrel ở những bệnh nhân suy thận. Do đó, nên thận trọng khi dùng clopidogrel cho những bệnh nhân này (xem mục “Liều lượng và Cách dùng”).
Suy gan: Chưa có nhiều kinh nghiệm dùng clopidogrel ở những bệnh nhân bệnh gan vốn là những người có thể tạng dễ bị chảy máu. Do vậy, thận trọng khi dùng clopidogrel cho những bệnh nhân này (xem mục “Liều lượng và Cách dùng”).
Tá dược
Plavix có chứa lactose. Bệnh nhân có vấn đề di truyền không dung nạp galactose, khiếm khuyết lactase Lapp hay kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.
Plavix có chứa dầu thầu dầu hydrate hoá có thể là nguyên nhân gây rối loạn dạ dày và tiêu chảy.
Tác động của thuốc khi lái xe và vận hành máy móc: Clopidogrel không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể lên khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Thuốc không ảnh hưởng tới người lái xe và vận hành máy móc tuy nhiên cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: B1
US FDA pregnancy category: B
Thời kỳ mang thai:
Không có dữ liệu lâm sàng về tác hại của việc dùng clopidogrel trong lúc mang thai, không thích hợp sử dụng clopidogrel trong thai kỳ như một biện pháp phòng ngừa. Nghiên cứu ở động vật không cho thấy tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến việc mang thai, sự phát triển của phôi/bào thai, quá trình sinh đẻ hoặc phát triển sau sinh.
Thời kỳ cho con bú:
Hiện chưa biết liệu clopidogrel có được bài tiết trong sữa mẹ. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy sự đào thải của clopidogrel trong sữa mẹ. Như một biện pháp phòng ngừa, cho con bú không nên được tiếp tục trong khi điều trị với Plavix.
Sự sinh sản: Clopidogrel không ảnh hưởng lên khả năng sinh sản trong các nghiên cứu ở động vật.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Tóm tắt về tính an toàn
Độ an toàn của clopidogrel đã được đánh giá trên 44.000 bệnh nhân tham gia vào các nghiên cứu lâm sàng bao gồm trên 12.000 bệnh nhân được điều trị từ 1 năm trở lên. Nhìn chung, Clopidogrel 75 mg/ngày an toàn tương tự như ASA 325 mg/ngày trong nghiên cứu CAPRIE bất kể tuổi tác, giới tính hay chủng tộc. Các tác dụng ngoại ý nổi bật trên lâm sàng đã được ghi nhận trong các nghiên cứu CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT và ACTIVE-A sẽ được nêu bên dưới. Ngoài các tác dụng ngoại ý được ghi nhận từ các nghiên cứu lâm sàng, các phản ứng bất lợi không xuất phát từ các nghiên cứu lâm sàng cũng đã được ghi nhận.
Chảy máu là phản ứng thường thấy nhất cả trong nghiên cứu lâm sàng cũng như hậu chiêu thị trong đó chủ yếu được ghi nhận trong tháng điều trị đầu tiên.
Trong nghiên cứu CAPRIE, ở các bệnh nhân điều trị với clopidogrel hoặc ASA, tỷ lệ chảy máu chung cho bất kỳ loại chảy máu nào là 9,3%. Các trường hợp xuất huyết nặng là tương tự nhau giữa nhóm dùng clopidogrel so với nhóm dùng ASA.
Trong nghiên cứu CURE, tỷ lệ biến cố xuất huyết nặng ở nhóm dùng clopidogrel + ASA không tăng quá mức trong vòng 7 ngày sau phẫu thuật bắc cầu mạch vành trên bệnh nhân ngừng thuốc 5 ngày trước phẫu thuật. Ở bệnh nhân vẫn dùng liều duy trì trong vòng 5 ngày của phẫu thuật bắc cầu, biến cố xuất huyết xuất hiện với tỷ lệ 9,6% ở nhóm dùng clopidogrel + ASA so với 6,3% ở nhóm chỉ dùng ASA.
Trong nghiên cứu CLARITY, nhìn chung có hiện tượng tăng tỷ lệ xuất huyết ở nhóm dùng clopidogrel+ASA (17,4%) so với nhóm dùng giả dược+ASA (12,9%). Tỷ lệ xuất huyết nặng là tương tự nhau giữa hai nhóm (1,3% so với 1,1%). Tỷ lệ này là tương tự ở hai nhóm khi phân tích theo phân nhóm bệnh nhân theo đặc tính lúc ban đầu, phương pháp tiêu sợi huyết hay có điều trị heparin hay không.
Trong nghiên cứu COMMIT, tỷ lệ xuất huyết chung mà không phải xuất huyết não nặng hoặc xuất huyết não là thấp và tương đương giữa hai nhóm.
Trong nghiên cứu ACTIVE-A, tỷ lệ xuất huyết nặng là cao hơn ở nhóm dùng clopidogrel + ASA so với nhóm giả dược + ASA (6,7% so với 4,3%). Xuất huyết nặng chủ yếu có nguồn gốc ngoài sọ ở cả hai nhóm (5,3% ở nhóm dùng clopidogrel + ASA, 3,5% ở nhóm dùng giả dược + ASA), chủ yếu là xuất huyết dạ dày ruột (3,5% so với 1,8%). Xuất huyết nội sọ ở nhóm dùng clopidogrel + ASA cao hơn so với nhóm dùng giả dược + ASA (1,4% so với 0,8%). Tỷ lệ xuất huyết gây tử vong là không có khác biệt có ý nghĩa thống kê (1,1% ở nhóm dùng clopidogrel + ASA so với 0,7% ở nhóm giả dược + ASA), tỷ lệ xuất huyết não cũng vậy (0,8% so với 0,6%).
Bảng liệt kê các tác dụng ngoại ý
Các tác dụng ngoại ý xuất hiện trong các nghiên cứu lâm sàng hoặc tự phát được ghi nhận trong bảng dưới đây. Tần suất của chúng được định nghĩa theo quy ước như sau: hay gặp (>1/100, <1/10), không thường gặp (>1/1.000, <1/100); hiếm gặp (>1/10.000, <1/1.000), rất hiếm gặp (<1/10.000), không rõ (không thể ước lượng bằng các dữ liệu đang có). Ở mỗi nhóm phân loại tần suất, các tác dụng phụ được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.
– xem Bảng 1.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Theo dõi định kỳ các thông số các dấu hiệu thiếu máu, hemoglobin, hematocrit trong quá trình điều trị bằng clopidogrel.
Thay huyết tương cấp cứu trong trường hợp xuất huyết giảm tiểu cầu.
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Các thuốc có liên quan đến nguy cơ chảy máu: Có khả năng tăng nguy cơ chảy máu do tăng tác dụng phụ. Việc dùng đồng thời các thuốc có liên quan với nguy cơ chảy máu cần được thực hiện thận trọng (xem mục “Thận trọng”).
Thuốc kháng đông dùng đường uống: Không khuyến cáo sử dụng kết hợp clopidogrel với kháng đông uống do kết hợp này có thể làm tăng cường độ xuất huyết (xem mục “Thận trọng”). Mặc dù việc sử dụng clopidogrel liều 75 mg/ngày không làm biến đổi tính chất dược động học của S-warfarin hay INR (International Normalized Ratio) ở bệnh nhân đang dùng dài hạn warfarin, dùng chung clopidogrel và warfarin làm tăng nguy cơ xuất huyết do các tác động độc lập trên sự cầm máu.
Thuốc ức chế thụ thể glycoprotein IIb/IIIa: Thận trọng khi dùng kết hợp với clopidogrel (xem mục “Thận trọng”).
Acetylsalicylic acid (ASA): ASA không làm thay đổi khả năng ức chế kết tập tiểu cầu qua ADP của clopidogrel, nhưng clopidogrel gia tăng hiệu quả của ASA trên sự kết tập tiểu cầu qua collagen. Tuy nhiên, việc kết hợp 500 mg aspirin 2 lần/ngày với clopidogrel 1 lần/ngày đã không làm tăng có ý nghĩa việc kéo dài thời gian chảy máu do dùng clopidogrel. Tương tác dược lực học giữa clopidogrel và ASA có thể xảy ra và làm tăng nguy cơ chảy máu. Do đó, cần thận trọng khi dùng phối hợp (xem mục “Thận trọng”). Tuy nhiên, clopidogrel và ASA đã từng được dùng chung cho đến một năm (xem mục “Dược lực học”).
Heparin: Trong một nghiên cứu lâm sàng thực hiện trên những người khoẻ mạnh, việc dùng kết hợp với clopidogrel đã cho thấy không cần thay đổi liều dùng của heparin hoặc làm thay đổi tác dụng của heparin trên sự đông máu. Việc dùng kết hợp với heparin không ảnh hưởng đến sự ức chế kết tập tiểu cầu do clopidogrel. Tương tác dược lực học giữa clopidogrel và heparin là có thể xảy ra và làm tăng nguy cơ chảy máu. Do đó, cần thận trọng khi dùng phối hợp (xem mục “Thận trọng”).
Thuốc tiêu sợi huyết: Tính an toàn khi dùng phối hợp clopidogrel với các thuốc tiêu sợi huyết đặc hiệu hay không đặc hiệu fibrin đã được đánh giá ở những bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim. Tỷ lệ chảy máu có ý nghĩa trên lâm sàng là tương tự so với khi chỉ dùng thuốc tiêu sợi huyết và khi dùng heparin kết hợp với ASA (xem phần “Tác dụng ngoại ý”).
Thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs): Trong một nghiên cứu lâm sàng thực hiện ở những người khỏe mạnh, khi dùng kết hợp clopidogrel với naproxen có hiện tượng gia tăng xuất huyết dạ dày ẩn. Tuy nhiên, hiện nay do không có nghiên cứu tương tác giữa clopidogrel với tất cả các NSAID khác, nên không rõ sự kết hợp này có làm tăng nguy cơ chảy máu dạ dày ruột hay không. Do đó, nên thận trọng khi dùng phối hợp clopidogrel với các NSAID bao gồm các thuốc ức chế Cox-2 (xem mục “Thận trọng”).
SSRIs: Từ ảnh hưởng SSRI đến kích hoạt tiểu cầu và làm tăng nguy cơ chảy máu, kết hợp đồng thời SSRI với clopidogrel nên được thực hiện một cách thận trọng.
Kết hợp điều trị khác
Do clopidogrel được chuyển hoá một phần thành chất chuyển hoá có hoạt tính bởi men CYP2C19, nên việc sử dụng thuốc ức chế hoạt tính của men này có thể dẫn đến làm giảm nồng độ của chất chuyển hoá có hoạt tính của clopidogrel. Liên quan giữa lâm sàng với tương tác này là không chắc chắn. Tuy nhiên để thận trọng, không nên dùng kết hợp chất ức chế mạnh hay vừa men CYP2C19 với clopidogrel (xem mục “Thận trọng”).
Thuốc ức chế men CYP2C19 bao gồm omeprazole và esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, carbamazepine, và efavirenz.
Thuốc ức chế bơm proton
Omeprazole 80 mg dùng 1 lần ngày hoặc là cùng thời gian với dùng clopidogrel hoặc 12 giờ trong khoảng giữa thời gian dùng của 2 thuốc làm giảm hình thành chất chuyển hoá hoạt động của clopidogrel 45% (liều nạp) và 40% (liều duy trì). Giảm hình thành chất chuyển hoá hoạt động này đi kèm với giảm 39% (liều nạp) và 21% (liều duy trì) ức chế kết tập tiều cầu. Esomeprazole có cùng một tương tác như vậy với clopidogrel.
Các nghiên cứu lâm sàng và quan sát ghi nhận các dữ liệu không đồng nhất trên ảnh hưởng lâm sàng đối với các tương tác dược động học/dược lực học xét trên các biến cố lâm sàng nặng. Do vậy, để thận trọng, không nên dùng kết hợp clopidogrel với omeprazole và esomeprazole (xem mục “Thận trọng”).
Chất chuyển hoá hoạt động của clopidogrel giảm không rõ rệt khi dùng kết hợp clopidogrel với pantoprazole hay lansoprazole.
Nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hoá hoạt động giảm 20% (liều nạp) và 14% (liều duy trì) khi kết hợp với pantoprazole một lần/ngày. Điều này gắn liền với giảm sự kết tập tiểu cầu lần lượt là 15% và 11%. Các kết quả này cho thấy có thể kết hợp pantoprazole với clopidogrel.
Chưa có bằng chứng cho thấy các thuốc làm giảm acid dạ dày khác như thuốc chẹn thụ thể H2 hay kháng acid có ảnh hưởng lên hoạt tính kháng tiểu cầu của clopidogrel.
Các thuốc khác
Đã có một số các nghiên cứu lâm sàng khác sử dụng clopidogrel kết hợp với các thuốc khác nhằm quan sát sự tương tác về dược lực học và dược động học. Không có tương tác có ý nghĩa lâm sàng về mặt dược lực học khi dùng kết hợp clopidogrel với atenolol, nifedipine, hoặc cả hai thuốc atenolol và nifedipine. Hơn nữa, hoạt tính dược lực học của clopidogrel cũng không bị ảnh hưởng nhiều khi dùng kết hợp với phenobarbital hoặc oestrogen.
Dược động học của digoxin hoặc theophylline không bị thay đổi khi kết hợp với clopidogrel. Thuốc kháng acid dạ dày không làm thay đổi thời gian hấp thu của clopidogrel.
Dữ liệu từ nghiên cứu CAPRIE cho thấy rằng phenytoin và tolbutamide là những thuốc được chuyển hóa bởi CYP2C9 có thể được kết hợp an toàn với clopidogrel.
Những thuốc tác động lên chất nền CYP2C8
Clopidogrel đã cho thấy tăng tác hại của repaglinide ở người khỏe mạnh. Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy tăng tác hại của repaglinide là do ức chế CYP2C8 bởi các chất chuyển hóa glucuronide của clopidogrel. Do nguy cơ tăng nồng độ trong huyết tương, rõ ràng dùng đồng thời clopidogrel và các thuốc chủ yếu chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C8 (ví dụ, repaglinide, paclitaxel) cần được xem xét thận trọng (xem mục “Thận trọng”).
Ngoài những thông tin tương tác thuốc đặc hiệu mô tả trên đây, các nghiên cứu về tương tác giữa clopidogrel với một số thuốc thường dùng trên bệnh nhân bị bệnh lý huyết khối do xơ vữa động mạch chưa được thực hiện. Tuy nhiên, những bệnh nhân được đưa vào các nghiên cứu lâm sàng có dùng clopidogrel cũng đã dùng kết hợp với các thuốc khác bao gồm lợi tiểu, chẹn bêta, ức chế men chuyển, thuốc hạ cholesterol, thuốc giãn mạch vành, thuốc điều trị đái tháo đường (bao gồm insulin), thuốc chống động kinh, các hóoc môn thay thế và thuốc đối kháng GP IIb/IIIa mà không thấy có các tương tác ngoại ý có ý nghĩa lâm sàng nào.
4.9 Quá liều và xử trí:
Quá liều do dùng clopidogrel có thể gây kéo dài thời gian chảy máu và dẫn đến biến chứng xuất huyết. Nếu có xuất huyết, nên áp dụng các liệu pháp điều trị thích hợp.
Không có thuốc giải độc hoạt tính của clopidogrel. Nếu cần phải nhanh chóng điều chỉnh hiện tượng kéo dài thời gian chảy máu, truyền tiểu cầu có thể làm mất tác dụng của clopidogrel.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Clopidogrel là một dẫn chất thienopyridin có cấu trúc và tác dụng dược lý tương tự ticlopidin, là chất ức chế kết tập tiểu cầu. Clopidogrel là tiền chất (prodrug) với tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu phụ thuộc vào chuyển hóa ở gan thành chất chuyển hóa thiol có hoạt tính.
Chuyển hóa sinh học xảy ra qua 2 bước: Clopidogrel bị oxy hóa ban đầu thành chất chuyển hóa trung gian là 2-oxo-clopidogrel, sau đó chuyển hóa tiếp thành chất chuyển hóa thiol có hoạt tính. Con đường chuyển hóa liên quan một số isoenzym cytochrom P450 (ví dụ như CyP3A4, CYp2c19, CYP1A2, cYp2b6).
Clopidogrel là một chất ức chế thụ thể adenosin diphosphat (ADP receptor), chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel gắn chọn lọc và không cạnh tranh với ái lực thấp vào vị trí P2Y12 của thụ thể ADP trên bề mặt tiểu cầu, do đó sẽ ức chế sự gắn của ADP vào thụ thể và dẫn tới ức chế hoạt hóa phức hợp glycoprotein GPIIb/IIIa tiểu cầu, phức hợp này cần thiết để gắn fibrinogen – tiểu cầu làm ức chế kết tập tiểu cầu. Clopidogrel còn ức chế giải phóng hạt đặc (chứa ADP, calci và serotonin) tiểu cầu qua trung gian ADP và hạt alfa (chứa fibrinogen và thrombospondin), các hạt này chứa các chất có tác dụng tăng cường ngưng tập tiểu cầu. Tiểu cầu tiếp xúc với clopidogrel duy trì ảnh hưởng đến hết đời sống của tiểu cầu (7 – 10 ngày). Không giống như aspirin, clopidogrel và ticlopidin ức chế ngưng tập tiểu cầu không bất hoạt cyclooxygenase để ngăn chặn tổng hợp prostaglandin và thromboxan A.
Clopidogrel có hiệu quả hơn aspirin để làm giảm nguy cơ các tai biến tim mạch và có độ an toàn tương tự. Tuy vậy, nhiều nhà lâm sàng vẫn chọn aspirin ưu tiên khi điều trị lâu dài kháng tiểu cầu trong bệnh mạch vành vì rẻ và không có chống chỉ định. Do clopidogrel an toàn hơn ticlodipin và có thể dùng 1 lần/ngày (trong khi ticlopidin dùng 2 lần/ngày), nên nhiều nhà lâm sàng ưu tiên dùng clopidogrel hơn ticlopidin.
Khi uống liều hàng ngày clopidogrel 75 mg, tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu xuất hiện trong ngày điều trị đầu tiên và đạt được ức chế 40 – 60% ở mức ổn định khoảng 3 – 7 ngày. Sau khi ngừng thuốc, sự ngưng tập tiểu cầu và thời gian chảy máu trở về mức ban đầu trong vòng 5 ngày.
Cơ chế tác dụng:
Clopidogrel là một tiền chất, một trong các chất chuyển hóa hoạt động của nó là chất ức chế ngưng tập tiểu cầu. Clopidogrel phải được chuyển hóa bởi enzym CYP2C19 để tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính ức chết được ngưng tập tiểu cầu. Chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel ức chế chọn lọc lên vị trí gắn của adenosine diphosphate (ADP) tại thụ thể P2Y12 vốn là vị trí tạo ra sự hoạt hóa phức hợp glycoprotein GPIIb/IIIa qua trung gian ADP, do vậy mà ức chế kết tập tiểu cầu. Do sự gắn kết này là không hồi phục, các tiểu cầu đã gắn kết với thuốc sẽ chịu ảnh hưởng trong suốt đời sống còn lại của tiểu cầu (tuổi thọ của tiểu cầu là khoảng gần 7-10 ngày) và tốc độ hồi phục chức năng của tiểu cầu về bình thường xảy ra trùng với tốc độ sản sinh tiểu cầu. Sự ngưng tập tiểu cầu gây ra do các chất đồng vận khác không phải ADP cũng bị ức chế bằng cách chẹn sự khuếch đại của hoạt hóa tiểu cầu do việc phóng thích ADP.
Do chất chuyển hóa hoạt động được thành lập từ men CYP450, một số các men này là đa hình hay đối tượng ức chế của thuốc khác, nên không phải tất cả bệnh nhân đều sẽ được ức chế tiểu cầu thích đáng.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Hấp thu
Sau khi dùng đường uống liều đơn độc lặp lại 75mg/ngày clopidogrel nhanh chóng được hấp thu. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của clopidogrel không bị biến đổi (gần 2,2-2,5mg/ml với liều 75mg uống duy nhất) đạt được khoảng 45 phút sau dùng. Hấp thu đạt ít nhất 50%, dựa trên sự bài tiết chất chuyển hóa clopidogrel qua nước tiểu.
Phân bố
Clopidogrel và chất chuyển hóa lưu hành chính (không hoạt động) gắn kết có hồi phục in vitro với protein huyết tương (lần lượt là 98% và 94%). Sự gắn kết in vitro là không bão hòa xuyên suốt dãi rộng về nồng độ.
Chuyển hóa
Clopidogrel được chuyển hóa chủ yếu tại gan, in vitro và invivo, nhận thấy clopidogrel được chuyển hóa qua 2 con đường chuyển hóa chính: một qua trung gian men esterase và tạo ra sự thủy phân thành dẫn chất acid carboxylic bất hoạt (chiếm 85% chất chuyển hóa lưu hành), và một là qua trung gian của nhiều men cytochrome P450. Đầu tiên, Clopidogrel được chuyển hóa thành chất chuyển hóa trung gian là 2-oxo-clopidogrel. Sự chuyển hóa tiếp theo của chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel tạo ra chất chuyển hóa hoạt động là một dẫn xuất thiol của clopidogrel. Chất chuyển hóa hoạt động thiol này được phân lập trong in vitro, gắn kết nhanh chóng và không hồi phục với các thụ thể tiểu cầu từ đó mà ức chế ngưng tập tiểu cầu.
Thải trừ
Khi uống một liều clopidogrel có đánh dấu 14C ở người, có khoảng 50% được bài tiết trong nước tiểu và gần 46% trong phân trong khoảng 120 giờ sau khi dùng thuốc. Sau khi uống liều duy nhất 75mg, clopidogrel có thời gian bán hủy gần 6 giờ. Thời gian bán hủy thải trừ của chất chuyển hóa lưu hành chính là 8 giờ sau khi dùng liều duy nhất và dùng liều lặp lại.
Dược di truyền học
Men CYP2C19 tham gia vào sự thành lập cả hai chất chuyển hóa hoạt động và chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel. Khi đo lường bằng các phương pháp phân tích ngưng tập tiểu cầu ex vivo, tác động khác tiểu cầu và dược động học của chất chuyển hóa hoạt động của clopidogrel là khác nhau tủy theo kiểu gen CYP2C19.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Tá dược viên nhân: manitol, (E421), dầu hidrogentated castor, microcrystalline cellulose, macrogol 6000, low-substiltuted hydroxypropylcellulose.
Tá dược bao viên: lactose (đường sữa), hypromellose (E464), triacetin (E1518), oxid sắt (E172), titan dioxid (E171), sáp camauba.
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
