Bendamustine – Ribomustin

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Bendamustine hydrochloride

Phân loại: Thuốc chống ung thư, nhóm alky hóa.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01AA09.

Biệt dược gốc: Ribomustin

Hãng sản xuất : Cenexi-Laboratoires Thissen SA.

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Bột pha dung dịch đậm đặc để pha dung dịch truyền: hộp 1 lọ (nồng độ dung dịch đậm đặc khi được hoàn nguyên là 2.5mg/mL). Lọ 25 mg hoặc 100 mg Bendamustine

Bendamustin hydrochlorid dạng bột vi tinh thể, màu trắng để hoàn nguyên và pha loãng thành dung dịch truyền tĩnh mạch.

Thuốc tham khảo:

RIBOMUSTIN 2.5 mg/ml
Mỗi lọ bột pha dung dịch đậm đặc có chứa:
Bendamustine …………………………. 25 mg
Tá dược …………………………. vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Bệnh bạch cầu lympho mạn: Điều trị bước một cho bệnh bạch cầu lympho mạn (giai đoạn B hoặc C theo Binet) ở bệnh nhân không thích hợp hóa trị phối hợp với fludarabin.

U lympho không Hodgkin: U lympho không Hodgkin thể diễn tiến chậm ở bệnh nhân bệnh tiến triển sau điều trị với rituximab hoặc hóa trị phối hợp với rituximab.

Đa u tủy: Điều trị bước một cho đa u tủy (phân loại Durie-Salmon giai đoạn II có tiến triển hay giai đoạn III) phối hợp với prednison ở bệnh nhân trên 65 tuổi mà không thích hợp ghép tế bào gốc tự thân và bệnh nhân có bệnh lý thần kinh trên lâm sàng vào thời điểm chẩn đoán mà không thể sử dụng điều trị có bortezomib hay thalidomid.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng : Dùng tiêm truyền tĩnh mạch trong 30-60 phút.

Khi chuẩn bị Bendamustine, nên tránh hít vào hay tiếp xúc với da và niêm mạc (mang găng tay và quần áo bảo hộ!). Phần cơ thể bị nhiễm thuốc nên được rửa cẩn thận bằng nước và xà phòng, nên rửa mắt với nước muối sinh lý. Khuyến cáo nếu có thể nên pha chế trên những bàn làm việc an toàn đặc biệt không thấm nước, nền hấp thu hoàn toàn.

Phụ nữ có thai tránh không thao tác xử lý các chất kìm hãm tế bào.

Bột pha dung dịch đậm đặc để pha dung dịch truyền tĩnh mạch phải được hoàn nguyên với nước pha tiêm, pha loãng với dung dịch pha tiêm NaCl 9 mg/mL (0,9%), sau đó sử dụng bằng cách truyền tĩnh mạch. Nên sử dụng kỹ thuật vô trùng.

Hoàn nguyên thuốc

Hoàn nguyên mỗi lọ Bendamustine chứa 25 mg bendamustin hydrochlorid trong 10 mL nước pha tiêm và lắc.

Hoàn nguyên mỗi lọ Bendamustine chứa 100 mg bendamustin hydrochlorid trong 40 mL nước pha tiêm và lắc.

Mỗi mL dung dịch đã hoàn nguyên chứa 2,5 mg bendamustin hydrochlorid và là dung dịch không màu, trong suốt.

Pha loãng

Ngay khi thu được dung dịch trong suốt (thường sau 5-10 phút) pha loãng ngay toàn bộ liều khuyến cáo của Bendamustine với dung dịch NaCl 0,9% để được thể tích cuối cùng khoảng 500 mL.

Bendamustine phải được pha loãng với dung dịch NaCl 0,9% và không được phép pha với bất kỳ dung dịch tiêm truyền nào khác.

Cách dùng

Dung dịch pha chế được truyền tĩnh mạch trong 30-60 phút.

Lọ thuốc chỉ sử dụng một lần duy nhất.

Liều dùng:

Bệnh bạch cầu lympho mạn: bendamustin hydrochlorid 100 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể, vào ngày 1 và ngày 2 của các chu kỳ, mỗi chu kỳ 4 tuần, tối đa 6 chu kỳ.

U lympho không Hodgkin: bendamustin hydrochlorid 120 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể, vào ngày 1 và ngày 2 của các chu kỳ, mỗi chu kỳ 3 tuần, trong ít nhất 6 đến 8 chu kỳ (tối đa 8 chu kỳ).

Đa u tủy: bendamustin hydrochlorid 120-150 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể, vào ngày 1 và ngày 2, phối hợp với prednison 60 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể tiêm tĩnh mạch hay uống từ ngày 1 đến ngày 4 của các chu kỳ, mỗi chu kỳ 4 tuần trong ít nhất 3 chu kỳ.

Nên trì hoãn hay ngừng điều trị nếu số lượng bạch cầu giảm đến 3.000/μL và/hoặc số lượng tiểu cầu giảm đến < 75.000/μL. Có thể tiếp tục điều trị sau khi số lượng bạch cầu tăng đến >4.000/μL và số lượng tiểu cầu tăng đến >100.000/μL.

Số lượng bạch cầu và tiểu cầu thấp nhất đo được sau 14-20 ngày, phục hồi sau 3-5 tuần.

Khuyến cáo nên theo dõi chặt chẽ công thức máu trong khoảng thời gian nghỉ không điều trị .

Trong trường hợp độc tính không thuộc huyết học, việc giảm liều phải dựa trên mức độ độc tính xấu nhất theo Tiêu chuẩn độc tính thường gặp (CTC) của chu kỳ trước. Khuyến cáo giảm 50% liều dùng trong trường hợp độc tính mức độ 3 theo CTC. Khuyến cáo ngừng điều trị trong trường hợp độc tính mức độ 4 theo CTC.

Nếu cần điều chỉnh liều cho một bệnh nhân thì liều đã giảm được tính riêng cho bệnh nhân đó phải được dùng vào ngày 1 và ngày 2 của chu kỳ điều trị tương ứng.

Xem hướng dẫn chuẩn bị và sử dụng thuốc trong mục ”Hướng dẫn sử dụng và xử lý”.

Suy gan

Dựa trên dữ liệu dược động học, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (bilirubin huyết thanh < 1,2 mg/dL). Khuyến cáo giảm 30% liều dùng ở bệnh nhân suy gan trung bình (bilirubin huyết thanh 1,2-3 mg/dL).

Không có sẵn dữ liệu ở bệnh nhân suy gan nặng (bilirubin huyết thanh >3 mg/dL) .

Suy thận: Dựa trên dữ liệu dược động học, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin >10 mL/phút. Kinh nghiệm ở bệnh nhân suy thận nặng còn hạn chế.

Bệnh nhân nhi: Tính an toàn và hiệu quả của bendamustin trên bệnh nhân nhi chưa được xác lập do dữ liệu còn hạn chế.

Bệnh nhân cao tuổi: Không có bằng chứng cho thấy cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi .

4.3. Chống chỉ định:

Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào.

Đang cho con bú.

Suy gan nặng (bilirubin huyết thanh >3 mg/dL).

Vàng da.

Suy tủy xương nặng và thay đổi số lượng tế bào máu nghiêm trọng (bạch cầu giảm đến < 3.000/μL và/ hoặc tiểu cầu giảm đến < 75.000/μL).

Trải qua đại phẫu dưới 30 ngày trước khi bắt đầu điều trị.

Nhiễm trùng, đặc biệt đi kèm giảm bạch cầu.

Đang chủng ngừa bệnh sốt vàng.

4.4 Thận trọng:

Suy tủy

Bệnh nhân được điều trị với bendamustin hydrochlorid có thể bị suy tủy (suy tủy xương).

Khi có biến cố suy tủy do điều trị, nên theo dõi bạch cầu, tiểu cầu, hemoglobin và bạch cầu trung tính và đánh giá lại trước khi bắt đầu chu kỳ điều trị tiếp theo. Trước khi bắt đầu chu kỳ điều trị tiếp theo, khuyến cáo cần đạt được các thông số sau đây: số lượng bạch cầu >4.000/μL và/hoặc số lượng tiểu cầu >100.000/μL.

Suy tủy do điều trị có thể cần điều chỉnh liều và/hoặc trì hoãn liều. Không nên dùng Bendamustine khi bị suy tủy nặng hoặc thay đổi số lượng tế bào máu nghiêm trọng .

Đã có báo cáo về tái hoạt động của Cytomegalovirus (CMV) và virút Herpes.

Nhiễm trùng: Đã có báo cáo về nhiễm trùng, bao gồm viêm phổi và nhiễm khuẩn huyết. Trong vài trường hợp hiếm gặp, nhiễm trùng liên quan với tình trạng cần phải nhập viện, sốc nhiễm trùng và tử vong. Bệnh nhân suy tủy sau điều trị với bendamustin hydrochlorid thì dễ bị nhiễm trùng. Bệnh nhân bị suy tủy sau điều trị với Bendamustine được khuyên liên hệ với thầy thuốc nếu có những triệu chứng hay dấu hiệu nhiễm trùng, bao gồm sốt hay triệu chứng của đường hô hấp.

Phản ứng trên da: Một số phản ứng trên da đã được báo cáo. Các biến cố này bao gồm phát ban, phản ứng độc trên da và phát ban da dạng bóng nước. Một vài biến cố xảy ra khi dùng bendamustin kết hợp với các tác nhân chống ung thư khác, do đó chưa rõ mối liên hệ chính xác. Khi xuất hiện phản ứng trên da, nếu tiếp tục điều trị thì các phản ứng này có thể tiến triển và nặng lên; vì thế cần theo dõi chặt chẽ các bệnh nhân có phản ứng da. Nếu phản ứng da nghiêm trọng hoặc tiến triển, nên tạm dừng hay ngừng điều trị Bendamustine. Đối với những phản ứng trên da nghiêm trọng mà nghi ngờ có liên quan với bendamustin hydrochlorid thì nên ngừng điều trị. Đã có báo cáo về các trường hợp bị hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), một số trường hợp tử vong, khi dùng bendamustin đồng thời với allopurinol và các thuốc khác được biết gây nên hội chứng này.

Bệnh nhân có các rối loạn tim

Nên theo dõi chặt chẽ nồng độ kali máu trong thời gian điều trị với bendamustin hydrochlorid và nên bổ sung kali khi K+ < 3,5 mEq/L và phải đo điện tâm đồ.

Đã có báo cáo về các trường hợp tử vong do nhồi máu cơ tim và suy tim khi điều trị với bendamustin. Bệnh nhân đang bị bệnh tim hoặc có tiền sử bệnh tim cần được theo dõi chặt chẽ.

Buồn nôn, nôn: Có thể dùng thuốc chống nôn để điều trị các triệu chứng buồn nôn và nôn.

Hội chứng ly giải khối u: Đã có báo cáo về hội chứng ly giải khối u liên quan đến điều trị với Bendamustine ở những bệnh nhân tham gia các thử nghiệm lâm sàng. Hội chứng này có khuynh hướngxảy ra trong vòng 48 giờ của liều Bendamustine đầu tiên và nếu không can thiệp có thể dẫn đến suy thận cấp và tử vong. Các biện pháp dự phòng bao gồm tình trạng dịch đầy đủ, theo dõi chặt chẽ sinh hóa máu, đặc biệt là nồng độ kali và acid uric. Có thể cân nhắc sử dụng allopurinol trong 1 đến 2 tuần đầu tiên điều trị với Bendamustine nhưng không nhất thiết là một điều trị tiêu chuẩn.

Sốc phản vệ: Các phản ứng trong khi truyền đối với bendamustin hydrochlorid thường xảy ra ở các thử nghiệm lâm sàng. Nhìn chung các triệu chứng thường nhẹ và bao gồm sốt, ớn lạnh, ngứa và nổi ban. Trong một số hiếm trường hợp đã gặp phản ứng phản vệ hay sốc phản vệ nặng. Phải hỏi bệnh nhân về các triệu chứng gợi ý phản ứng do truyền sau chu kỳ điều trị đầu tiên. Phải cân nhắc sử dụng các biện pháp phòng ngừa các phản ứng nặng, bao gồm sử dụng kháng histamin, hạ sốt và corticosteroid ở những chu kỳ tiếp theo trên những bệnh nhân có xảy ra phản ứng tiêm truyền trước đó.

Những bệnh nhân bị phản ứng kiểu dị ứng độ 3 hoặc xấu hơn là những trường hợp điển hình không được sử dụng lại thuốc.

Ngừa thai

Bendamustin hydrochlorid là chất gây đột biến và quái thai.

Phụ nữ không nên có thai trong thời gian điều trị. Bệnh nhân nam không nên có con trong lúc điều trị và đến 6 tháng sau điều trị. Bệnh nhân nên được tư vấn về việc bảo quản tinh trùng trước khi điều trị với Bendamustine bởi vì có khả năng bị vô sinh không hồi phục.

Thoát mạch: Nên ngừng ngay lập tức nếu truyền thuốc ra ngoài mạch. Nên lấy kim ra sau khi đã hút ra một ít. Sau đó nên chườm lạnh vùng mô bị tổn thương và để cao cánh tay. Chưa thấy lợi ích rõ ràng với những điều trị hỗ trợ như sử dụng corticosteroid.

Bệnh ác tính khác: Đã có báo cáo về các khối u thứ phát, bao gồm hội chứng rối loạn sinh tủy, các rối loạn tăng sinh tủy, bệnh bạch cầu cấp dòng tủy và carcinôm phế quản. Chưa xác định được mối liên quan với điều trị bendamustin.

Tái hoạt động viêm gan B: Đã có báo cáo về tái hoạt động viêm gan B bao gồm tử vong và có thể xuất hiện viêm gan do tái hoạt vi rút viêm gan B. Nên áp dụng các biện pháp thích hợp xác định bệnh nhân nhiễm viêm gan B trước khi điều trị với Bendamustine, nên theo dõi thường xuyên chức năng gan và các chỉ dấu (markers) viêm gan B, nên sử dụng thuốc thích hợp và/hoặc biện pháp phòng ngừa để ngăn ngừa tái hoạt vi rút viêm gan B.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc: Chưa tiến hành các nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, mất điều hòa vận động, bệnh lý thần kinh ngoại vi và ngủ gà đã được báo cáo khi điều trị với Bendamustine . Nên hướng dẫn bệnh nhân tránh những công việc mang tính nguy hiểm như lái xe và vận hành máy móc nếu họ có những triệu chứng nêu trên.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: D

US FDA pregnancy category: D

Thời kỳ mang thai:

Phụ nữ có thai

Không đủ dữ kiện về việc sử dụng Bendamustine ở phụ nữ có thai. Trên các nghiên cứu tiền lâm sàng, bendamustin là chất gây độc phôi/thai, sinh quái thai và gây độc gen. Phụ nữ có khả năng mang thai phải dùng các biện pháp tránh thai hiệu quả trước, trong và một tháng sau khi điều trị với Bendamustine.

Trong thời gian mang thai, không nên sử dụng Bendamustine trừ khi lợi ích vượt trội nguy cơ. Người mẹ nên được biết về nguy cơ đối với thai. Nếu điều trị Bendamustine là hoàn toàn cần thiết trong lúc đang mang thai hay nếu có thai trong khi đang điều trị, bệnh nhân nên được biết về nguy cơ cho đứa trẻ chưa sinh và nên được theo dõi cẩn thận. Nên xem xét khả năng tư vấn về di truyền.

Khả năng sinh sản: Nam giới được điều trị với bendamustin nên được khuyên không có con trong khi điều trị và 6 tháng sau khi kết thúc điều trị. Nên tư vấn bảo quản tinh trùng trước điều trị bởi vì có thể xảy ra vô sinh không phục hồi khi điều trị với Bendamustine.

Thời kỳ cho con bú:

Chưa rõ bendamustin có đi qua sữa mẹ hay không, vì thế chống chỉ định Bendamustine khi đang cho con bú . Phải ngừng cho con bú trong quá trình điều trị với Bendamustine.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất khi sử dụng bendamustin hydrochlorid là phản ứng bất lợi về huyết học (giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu), độc tính trên da (phản ứng dị ứng), triệu chứng toàn thân (sốt), triệu chứng đường tiêu hóa (buồn nôn, nôn).

Bảng 1 cung cấp dữ liệu thu được từ các thử nghiệm lâm sàng với bendamustin hydrochlorid..

Phân loại hệ thống cơ quan theo MedDRA Rất thường gặp (>1/10) Thường gặp (>1/100 -<1 /10) ít gặp (>1/1000-<1/100) Hiếm gặp (>1/10000-<1/1000) Rất hiếm gặp (<1/10000) Không biết (không thể ưóc tính từ dữ liệu có sẵn)
Nhiễm trùng và nhiễm kỷ sinh trùng Nhiễm trùng không đặc hiệu Nhiễm trùng huyết Viêm phổi nguyên phát không điển hình
u lành, u ác Hội chứng ly giải khối u
Rối loạn máu và hệ bạch huyết Giảm bạch cầu không đặc hiệu, Giảm tiểu cầu Xuất huyết, Thiếu máu, Giảm bạch cầu trung tính Tán huyết
Rối loạn hệ miễn dịch Quá mẫn không đặc hiệu Phản ứng phản vệ, Phản ứng dạng phản vệ séc phản vệ
Rối loạn hệ thần kinh Mất ngủ Ngủ gà, Mất tiếng Loạn vị giác, Loạn cảm giác, Bệnh thần kinh cảm giác ngoại vi, Hội chứng kháng tiết cholin, Rối loạn thần kinh, Mất điều hòa vận động, Viêm não
Rối loạn tim Rối loạn chức năng tlm, như đánh trống ngực, đau thắt ngực, Rung nhĩ Tràn dịch màng tim Nhịp tlm nhanh, Nhồi máu cơ tim, Suy tim
Rối loạn mạch máu Hạ huyết áp Suy tuần hoàn cấp Viêm tĩnh mạch
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất Rối loạn chức năng phổi Xcr phổi
Rối loạn tiêu hóa Buồn nôn, nôn Tiêu chảy, Táo bón, Viêm miệng Viêm thực quản xuất huyết,
Xuất huyết tiêu hóa
Rối loạn da và mô dưới da Rụng tóc, Các rốl loạn da không đặc hiệu Ban đỏ, Viêm da, Ngứa, Ban sần-dát, Tăng tiết mồ hôi
Rối loạn Vô kinh Vô sinh
hệ sinh sản và vú
Rối loạn toàn thân và tình trạng nơi truyền Viêm niêm mạc, Mệt mỏi, Sốt Đau, ớn lạnh, Mất nước, Chán ăn Suy đa cơ quan
Các thông số xét nghiệm Giảm haemoglobin, Tăng Creatinin, Tăng urẽ Tăng AST, Tăng ALT, Tăng alkalln phosphatase, Tăng blllrubln, Giảm kall máu

Một số ít trường hợp xuất hiện hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc đã được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng bendamustin kết hợp với allopurinol hay kết hợp với allopurinol và rituximab. Ngoài ra, một vài trường hợp tái hoạt viêm gan B dẫn đến suy gan được báo cáo ở các bệnh nhân điều trị với bendamustin. Giảm tế bào máu, đau đầu, chóng mặt được báo cáo ở bệnh nhân điều trị với bendamustin.

Tỉ lệ CD4/CD8 có thể giảm. Cũng gặp giảm số lượng tế bào lympho. Ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, có thể tăng nguy cơ nhiễm trùng (ví dụ Herpes zoster).

Đã có những báo cáo riêng lẻ về hoại tử sau khi vô tình truyền thuốc ra ngoài mạch máu và hoại tử biểu bì nhiễm độc, hội chứng ly giải khối u và sốc phản vệ.

Có các báo cáo về khối u thứ phát bao gồm hội chứng loạn sản tủy, rối loạn tăng sinh tủy, bệnh bạch cầu tủy cấp và carcinôm phế quản. Tuy nhiên, mối liên quan với điều trị Bendamustine vẫn chưa xác định được.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Không có nghiên cứu tương tác thuốc in-vivo.

Khi kết hợp Bendamustine với các thuốc gây ức chế tủy, có thể có khả năng ảnh hưởng trên tủy xương do Bendamustine và/hoặc các thuốc sử dụng đồng thời. Bất kỳ điều trị nào làm giảm thể trạng của bệnh nhân hay suy giảm chức năng tủy xương cũng có thể gia tăng độc tính của Bendamustine.

Kết hợp Bendamustine với cyclosporin hay tacrolimus có thể dẫn đến ức chế miễn dịch quá mức với nguy cơ làm tăng sinh dòng lympho.

Kìm hãm phân bào có thể làm giảm sự tạo thành kháng thể sau chủng ngừa vi rút sống giảm độc lực và làm tăng nguy cơ nhiễm trùng có thể dẫn đến kết cục tử vong. Nguy cơ này tăng lên ở những đối tượng đã bị ức chế miễn dịch bởi bệnh lý nền của họ.

Sự chuyển hóa bendamustin liên quan đến enzym có cùng chức năng cytochrom P450 (CYP) 1A2 . Vì thế, có khả năng xảy ra tương tác với cácchất ức chế CYP1A2 (như fluvoxamin, ciprofloxacin, acyclovir, cimetidin).

4.9 Quá liều và xử trí:

Sau khi truyền bendamustin trong 30 phút một lần mỗi 3 tuần, liều dung nạp tối đa là 280 mg/m². Biến cố trên tim độ 2 theo CTC tương ứng với thay đổi ECG biểu hiện thiếu máu cơ tim được xem là đến giới hạn liều.

Trong một nghiên cứu tiếp theo với bendamustin truyền trong 30 phút vào ngày 1 và ngày 2 mỗi 3 tuần, liều dung nạp tối đa của thuốc là 180 mg/m². Độc tính giới hạn liều là giảm tiểu cầu độ 4. Độc tính trên tim thì không giới hạn liều theo lịch trình này.

Biện pháp xử trí: Không có chất đối kháng đặc hiệu. Có thể thực hiện ghép tủy xương và truyền các chế phẩm máu (tiểu cầu, hồng cầu lắng) hoặc sử dụng các yếu tố tăng trưởng tạo huyết như là những biện pháp xử trí hiệu quả để kiểm soát tác dụng phụ về huyết học. Bendamustin hydrochlorid và các chất chuyển hóa bị thẩm tách với mức độ nhỏ.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Nhóm dược lý điều trị: thuốc chống ung thư, nhóm alkyl, mã ATC: L01AA09

Bendamustin là thuốc nhóm alkyl chống khối u với hoạt tính độc đáo ở chỗ có chứa vòng benzimidazol giống purin. Tác động chống ung thư và gây độc tế bào của bendamustin chủ yếu dựa trên gắn kết chéo của các sợi DNA đơn và kép bằng alkyl hóa. Kết quả là chức năng nhân đôi của DNA, tổng hợp và sửa chữa DNA bị hỏng. Bendamustin có hoạt tính chống lại cả hai loại tế bào: tế bào đang phân chia và tế bào không hoạt động.

Cơ chế hoạt động chính xác của bendamustin vẫn còn chưa rõ.

Tác dụng chống khối u của bendamustin hydrochlorid được chứng minh trong một số nghiên cứu in-vitro trên nhiều dòng tế bào khối u khác nhau ở người (ung thư vú, ung thư phổi tế bào nhỏ và không tế bào nhỏ, carcinôm buồng trứng và các bệnh bạch cầu khác nhau) và in-vivo trên nhiều kiểu khối u thực nghiệm khác nhau có nguồn gốc từ chuột nhắt, chuột cống và người (ung thư hắc tố, ung thư vú, ung thư mô mềm, u lympho, bệnh bạch cầu và ung thư phổi tế bào nhỏ).

Bendamustin hydrochlorid cho thấy hoạt tính trên những dòng tế bào khối u ở người khác với những thuốc nhóm alkyl khác. Hoạt chất của thuốc cho thấy không có hay có rất ít đề kháng chéo với các dòng tế bào khối u ở người với các cơ chế đề kháng khác nhau ít nhất một phần do sự tương tác với DNA tương đối bền vững. Hơn nữa, các nghiên cứu lâm sàng cho thấy không có sự kháng chéo hoàn toàn của bendamustin với anthracyclin, các thuốc nhóm alkyl hay rituximab. Tuy nhiên, số bệnh nhân được đánh giá còn ít.

Bệnh bạch cầu lympho mạn (Chronic Lymphocytic Leukemia – CLL)

Chỉ định dùng cho CLL được hỗ trợ bởi một nghiên cứu nhãn mở, đơn lẻ so sánh bendamustin và chlorambucil. Một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, tiền cứu baogồm 319 bệnh nhân CLL chưa điều trị trước đó, giai đoạn B hay C theo Binet và có chỉ định điều trị. Điều trị bước một với bendamustin hydrochlorid 100 mg/m² truyền tĩnh mạch vào ngày 1 và ngày 2 (BEN) được so sánh với chlorambucil 0,8 mg/kg vào ngày 1 và ngày 15 (CLB) trong 6 chu kỳ cho cả hai nhóm. Bệnh nhân dùng allopurinol với mục đích phòng ngừa hội chứng ly giải khối u.

Bệnh nhân được điều trị BEN có trung vị sống còn không triến triển bệnh dài hơn một cách có ý nghĩa so với điều trị CLB (21,5 tháng so với 8,3 tháng, p<0,0001 trong theo dõi gần nhất). Sống còn toàn bộ không khác biệt có ý nghĩa thống kê (trung vị không đạt được). Trung vị thời gian đáp ứng là 19 tháng với BEN so với 6 tháng với CLB (p<0,0001). Đánh giá tính an toàn trên cả hai nhóm điều trị không thấy bất kỳ phản ứng bấtlợi nào xét về bản chất và về tần suất. 34% bệnh nhân với BEN được giảm liều. Ngừng điều trị với BEN ở 3,9% bệnh nhân do phản ứng dị ứng.

U lympho không Hodgkin diễn tiến chậm (Indolent Non-Hodgkin’s LymphomaiNHL)

Chỉ định cho u lympho không Hodgkin diễn tiến chậm (iNHL) dựa trên hai thử nghiệm pha II không có đối chứng.

Trong một nghiên cứu mấu chốt, tiền cứu, đa trung tâm, nhãn mở, trên 100 bệnh nhân iNHL tế bào B kháng trị với rituximab đơn trị hoặc phối hợp đã được đơn trị liệu với BEN. Bệnh nhân đã nhận trung vị 3 đợt hóa trị hay thuốc sinh học trước đó. Trung vị số đợt điều trị có rituximab trước đó là 2. Bệnh nhân không đáp ứng hay tiến triển bệnh trong vòng 6 tháng sau điều trị rituximab. Liều của BEN là 120 mg/m² truyền tĩnh mạch,vào ngày 1 và ngày 2 trong tối thiểu 6 chu kỳ. Thời gian điều trị phụ thuộc vào đáp ứng (kế hoạch là 6 chu kỳ). Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 75% bao gồm 17% đáp ứng hoàn toàn (đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng hoàn toàn không xác định) và 58% đáp ứng một phần, được đánh giá bởi một ủy ban xem xét độc lập. Trung vị thời gian đáp ứng là 40 tuần. Nhìn chung BEN được dung nạp tốt khi sử dụng theo liều và lịch trình này.

Chỉ định này còn được hỗ trợ hơn nữa bởi một nghiên cứu mở, đa trung tâm, tiền cứu khác trên 77 bệnh nhân. Dân số bệnh nhân đa dạng hơn bao gồm: U lympho không Hodgkin (NHL – non-Hodgkin Lymphoma) tế bào B diễn tiến chậm hoặc bị biến đổi kháng rituximab đơn trị hay phối hợp. Bệnh nhân không đáp ứng hay tiến triển bệnh trong vòng 6 tháng hay có phản ứng không thuận lợi với điều trị rituximab trước đó.

Bệnh nhân đã nhận trung vị 3 đợt điều trị trước đó bằng hóa trị hay bằng sinh học. Trung vị số đợt điều trị trước đó có rituximab là 2. Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 76% với trung vị thời gian đáp ứng là 5 tháng (29 tuần [khoảng tin cậy 95%: 22,1; 43,1]).

Bendamustin kết hợp với rituximab (BR) được nghiên cứu trong một thử nghiệm có tựa đề “Một nghiên cứu đa trung tâm pha II để khảo sát tính an toàn và tác dụng của SDX-105 (Bendamustin) khi kết hợp với Rituximab ở bệnh nhân NHL thể diễn tiến chậm hay tế bào mantle tái phát”. Bệnh nhân dùng một liều rituximab 375 mg/m2 vào thời điểm 7 ngày trước khi bắt đầu chu kỳ 28 ngày đầu tiên của bendamustin và rituximab. Tiếp theo, dùng rituximab liều đơn 375 mg/m2 vào ngày đầu tiên của 1 chu kỳ, sau đó dùng bendamustin với liều 90 mg/m2/ngày vào ngày thứ hai và thứ ba của chu kỳ. Kế hoạch điều trị là 4 chu kỳ 28 ngày. Có 67 bệnh nhân tham gia vào thử nghiệm và 66 trường hợp nhận ít nhất một liều bendamustin và rituximab (BR). Kết quả nghiên cứu này cho thấy điều trị phối hợp bendamustin và rituximab hiệu quả ở bệnh nhân NHL thể diễn tiến chậm hay NHL tế bào mantle tái phát với tỉ lệ đáp ứng toàn bộ 92% và đáp ứng hoàn toàn 41%. Đáp ứng đạt được bền vững với trung vị thời gian đáp ứng là 91 tuần và trung vị sống còn không tiến triển bệnh 100 tuần. Một tỉ lệ cao đáp ứng bền vững được quan sát thấy ở cả hai nhóm bệnh nhân: nhóm được điều trị trước đó với rituximab và nhóm kháng trị alkyl gần đây nhất.

Đa u tủy

Một nghiên cứu mở, ngẫu nhiên, đa trung tâm, tiền cứu gồm 131 bệnh nhân đa u tủy tiến xa (giai đoạn II tiến triển hay giai đoạn III theo phân loại Durie-Salmon). Điều trị bước một với bendamustin hydrochlorid phối hợp với prednison (BP) được so sánh với điều trị bằng melphalan và prednison (MP). Đối tượng đưa vào thử nghiệm không đủ tiêu chuẩn để ghép tủy cũng không có bệnh lý đặc biệt đi kèm. Liều bendamustin hydrochlorid 150 mg/m² truyền tĩnh mạch vào ngày 1 và ngày 2 hoặc melphalan 15 mg/m² tiêm tĩnh mạch vào ngày 1, và đều được phối hợp với prednison. Thời gian điều trị phụ thuộc vào đáp ứng điều trị; trung bình 6,8 chu kỳ ở nhóm BP và 8,7 chu kỳ ở nhóm MP.

Bệnh nhân được điều trị với BP có trung vị sống còn không tiến triển dài hơn so với MP (15 tháng [khoảng tin cậy 95% 12-21] so với 12 tháng [khoảng tin cậy 95% 10-14] (p=0,0566). Trung vị thời gian thất bại điều trị là 14 tháng ở nhóm BP và 9 tháng ở nhóm MP. Thời gian lui bệnh là 18 tháng ở nhóm BP và 12 tháng ở nhóm MP. Sự khác biệt về sống còn toàn bộ không có ý nghĩa thống kê (35 tháng ở nhóm BP so với 33 tháng ở nhóm MP). Tính dung nạp ở cả hai nhóm điều trị phù hợp với dữ liệu về tính an toàn đã được biết của các thuốc điều trị tương ứng với sự giảm liều thuốc nhiều hơn đáng kể ở nhóm BP.

Cơ chế tác dụng:

Bendamustin là thuốc nhóm alkyl chống khối u với hoạt tính độc đáo ở chỗ có chứa vòng benzimidazol giống purin. Tác động chống ung thư và gây độc tế bào của bendamustin chủ yếu dựa trên gắn kết chéo của các sợi DNA đơn và kép bằng alkyl hóa. Kết quả là chức năng nhân đôi của DNA, tổng hợp và sửa chữa DNA bị hỏng. Bendamustin có hoạt tính chống lại cả hai loại tế bào: tế bào đang phân chia và tế bào không hoạt động.

Cơ chế hoạt động chính xác của bendamustin vẫn còn chưa rõ.

Tác dụng chống khối u của bendamustin hydrochlorid được chứng minh trong một số nghiên cứu in-vitro trên nhiều dòng tế bào khối u khác nhau ở người (ung thư vú, ung thư phổi tế bào nhỏ và không tế bào nhỏ, carcinôm buồng trứng và các bệnh bạch cầu khác nhau) và in-vivo trên nhiều kiểu khối u thực nghiệm khác nhau có nguồn gốc từ chuột nhắt, chuột cống và người (ung thư hắc tố, ung thư vú, ung thư mô mềm, u lympho, bệnh bạch cầu và ung thư phổi tế bào nhỏ).

Bendamustin hydrochlorid cho thấy hoạt tính trên những dòng tế bào khối u ở người khác với những thuốc nhóm alkyl khác. Hoạt chất của thuốc cho thấy không có hay có rất ít đề kháng chéo với các dòng tế bào khối u ở người với các cơ chế đề kháng khác nhau ít nhất một phần do sự tương tác với DNA tương đối bền vững. Hơn nữa, các nghiên cứu lâm sàng cho thấy không có sự kháng chéo hoàn toàn của bendamustin với anthracyclin, các thuốc nhóm alkyl hay rituximab. Tuy nhiên, số bệnh nhân được đánh giá còn ít.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Phân bố

Thời gian bán thải t1/2ß sau 30 phút truyền tĩnh mạch 120 mg/m2 diện tích bề mặt cho 12 đối tượng thử nghiệm là 28,2 phút. Sau khi truyền tĩnh mạch 30 phút, thể tích phân bố ở trung tâm là 19,3 L. Trong điều kiện ổn định sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh, thể tích phân bố là 15,8-20,5 L.
Trên 95% hoạt chất được gắn kết với các protein huyết tương (chủ yếu là albumin).

Chuyển hóa

Đường thải trừ chính của bendamustin là thủy phân thành monohydroxy- và dihydroxybendamustin. Sự tạo thành N-desmethyl-bendamustin và gamma-hydroxy-bendamustinqua chuyển hóa ở gan nhờ isoenzym cytochrom P450 (CYP) 1A2. Đường chuyển hóa chính khác của bendamustin nhờ gắn kết với glutathion. In-vitro, bendamustin không ức chế CYP 1A2, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 và CYP 3A4.

Thải trừ: Độ thanh thải toàn bộ trung bình sau truyền tĩnh mạch 30 phút với liều 120 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể cho 12 đối tượng thử nghiệm là 639,4 mL/phút. Khoảng 20% liều sử dụng tìm thấy trong nước tiểu 24 giờ. Lượng bài tiết trong nước tiểu theo thứ tự là: monohydroxy-bendamustin > bendamustin > dihydroxy-bendamustin > chất chuyển hóa oxy hóa > N-desmethyl bendamustin. Trong mật, các sản phẩm chuyển hóa chính có tính phân cực bị thải trừ.

Suy gan: Đặc tính dược động học không thay đổi ở các bệnh nhân có 30-70% gan bị phá hủy do khối u và suy gan nhẹ (bilirubin huyết thanh < 1,2 mg/dL). Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa bệnh nhân này với bệnh nhân có chức năng gan và thận bình thường về Cmax, tmax, AUC, t1/2β, thể tích phân bố và độ thanh thải. AUC và độ thanh thải toàn bộ trên cơ thể của bendamustin tỉ lệ nghịch với bilirubin huyết thanh.

Suy thận: Ở các bệnh nhân có độ thanh thải creatinin > 10 mL/phút, kể cả các bệnh nhân phải lọc máu, không có sự khác biệt có ý nghĩa so với bệnh nhân có chức năng gan và thận bình thường xét về Cmax, tmax, AUC, t1/2β, thể tích phân bố và thanh thải.

Bệnh nhân cao tuổi: Bệnh nhân đến 84 tuổi cũng được bao gồm trong các nghiên cứu dược động học. Tuổi cao không ảnh hưởng đến dược động học của bendamustin.

5.3 Giải thích:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4 Thay thế thuốc :

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Mannitol.

6.2. Tương kỵ :

Không nên trộn thuốc này với các thuốc khác ngoại trừ những thuốc được đề cập trong phần ”Hướng dẫn sử dụng và xử lý”.

6.3. Bảo quản:

Giữ thuốc trong hộp để tránh ánh sáng.

Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°C.

Bột đông khô nên được hoàn nguyên ngay sau khi mở lọ thuốc.

Thuốc hoàn nguyên cần được pha loãng ngay với dung dịch NaCl 0,9%.

Dung dịch truyền tĩnh mạch

Sau khi hoàn nguyên và pha loãng, thuốc ổn định về hóa học và vật lý trong 3,5 giờ ở 25ºC/ 60% RH và trong 2 ngày ở 2ºC đến 8ºC trong túi bằng polyethylen.

Từ quan điểm về vi sinh học, dung dịch này nên được sử dụng ngay tức thì.

6.4. Thông tin khác :

An toàn tiền lâm sàng

Các phản ứng bất lợi không quan sát thấy trên các nghiên cứu lâm sàng, nhưng đã gặp ở động vật với mức phơi nhiễm tương tự như mức phơi nhiễm trên lâm sàng và có khả năng liên quan đến việc sử dụng trên lâm sàng như sau:

Các nghiên cứu mô học ở chó cho thấy xung huyết đại thể nhìn thấy được ở niêm mạc và xuất huyết đường tiêu hóa. Nghiên cứu vi thể qua kính hiển vi cho thấy những thay đổi rộng của mô bạch huyết thể hiện sự ức chế miễn dịch và các thay đổi của ống thận và tinh hoàn, cũng như các thay đổi hoại tử, teo nhỏ của biểu mô tiền liệt tuyến.

Các nghiên cứu ở động vật cho thấy bendamustin là tác nhân gây độc thai và quái thai.

Bendamustin gây ra sự khác thường của nhiễm sắc thể và là tác nhân gây đột biến gen invivo cũng như in-vitro. Trong nghiên cứu dài hạn ở chuột cái, bendamustin là tác nhân sinh ung thư.

6.5 Tài liệu tham khảo:

Dược Thư Quốc Gia Việt Nam

Hoặc HDSD Thuốc.