Topotecan

Thuốc Topotecan là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc Topotecan (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Topotecan

Phân loại: Thuốc chống ung thư. Hóa trị gây độc tế bào

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XX17.

Biệt dược gốc: Hycamtin

Biệt dược: Firotex, Intatecan

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Bột đông khô pha dung dịch truyền 1 mg; 4 mg

Viên nang cứng 1mg

Thuốc tham khảo:

*FIROTEX 4mg*
Mỗi lọ bột đông khô pha dung dịch truyền có chứa:
Topotecan	………………………….	4 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Ung thư biểu mô buồng trứng di căn sau khi thất bại với hóa trị đợt đầu hoặc đợt kế tiếp.

Ung thư phổi tế bào nhỏ thể nhạy cảm sau khi thất bại với hóa trị bước một. Trong các nghiên cứu lâm sàng đã nộp để hỗ trợ cho việc phê duyệt, thể bệnh nhạy cảm được định nghĩa là bệnh có đáp ứng với hóa trị nhưng sau đó tiến triển ít nhất 60 ngày (trong nghiên cứu pha III) hoặc ít nhất 90 ngày (trong các nghiên cứu pha II) sau hóa trị (xem phần Các nghiên cứu lâm sàng).

Topotecan phối hợp với cisplatin được chỉ định điều trị các bệnh nhân bị ung thư biểu mô cổ tử cung được xác định bằng tế bào học giai đoạn IV-B tái phát hoặc dai dẳng mà không thể điều trị tiệt căn với phẫu thuật và/hoặc xạ trị.

Đường uống: Điều trị bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ tái phát.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Topotecan phải được pha tiêm và pha loãng thêm trước khi sử dụng. Phải pha tiêm Topotecan và pha loãng thêm trước khi sử dụng.

Các lọ Topotecan 1mg phải được pha tiêm với 1,1 mL nước vô khuẩn dùng cho pha tiêm. Các lọ Topotecan 4mg phải được pha tiêm với 4 mL nước vô khuẩn dùng cho pha tiêm. Dung dịch sau khi pha tiêm cung cấp 1 mg/mL topotecan. Phải pha loãng thêm thể tích phù hợp dung dịch sau pha tiêm với Natri clorid 0,9% truyền tĩnh mạch hoặc Dextrose 5% truyền tĩnh mạch để có được nồng độ cuối cùng trong khoảng 25 đến 50 microgram/mL.

Dạng viên nang dùng đường uống.

Liều dùng:

Bột đông khô pha tiêm

Trước đợt điều trị Topotecan đầu tiên, bệnh nhân phải có số lượng bạch cầu trung tính ban đầu ≥ 1,5×10^9/L và số lượng tiểu cầu ≥ 100×10^9/L và mức haemoglobin ≥ 9g/dL.

Các nhóm đối tượng bệnh nhân

Người lớn:

Ung thư biểu mô buồng trứng và ung thư biểu mô phổi tế bào nhỏ:

Liều khởi đầu: Liều khuyến cáo của Topotecan là 1,5 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi ngày trong 5 ngày liên tiếp, bắt đầu vào ngày 1 của đợt điều trị 21 ngày. Khi khối u không tiến triển, tối thiểu 4 đợt điều trị được khuyến cáo do đáp ứng của khối u có thể bị chậm. Trung vị thời gian cho đến khi đáp ứng trong 3 thử nghiệm lâm sàng của ung thư biểu mô buồng trứng là 7,6 đến 11,7 tuần và trung vị thời gian cho đến khi đáp ứng trong 4 thử nghiệm lâm sàng của ung thư biểu mô phổi tế bào nhỏ là 6,1 tuần.

Các liều tiếp theo: Không nên dùng lại Topotecan trừ khi số lượng bạch cầu trung tính ≥ 1×10^9/L, số lượng tiểu cầu ≥ 100×10^9/L, và mức haemoglobin ≥ 9g/dL (sau khi truyền máu nếu cần).

Thực hành chuẩn trong điều trị ung thư để kiểm soát việc giảm bạch cầu trung tính là dùng Topotecan với các thuốc khác (ví dụ G-CSF) hoặc giảm liều để duy trì số lượng bạch cầu trung tính.

Nếu lựa chọn giảm liều cho bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính nặng (số lượng bạch cầu trung tính ≤ 0,5×10^9/L) trong 7 ngày hoặc lâu hơn, hoặc giảm bạch cầu trung tính nặng kèm với sốt hoặc nhiễm trùng, hoặc bệnh nhân trì hoãn điều trị do giảm bạch cầu trung tính, liều nên được giảm đi 0,25 mg/m2/ngày để thành liều 1,25 mg/m2/ngày (hoặc sau đó giảm xuống đến 1,0 mg/m2/ngày nếu cần).

Giảm liều tương tự nếu số lượng tiểu cầu xuống dưới 25×10^9/L.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, ngừng dùng topotecan bột pha truyền tĩnh mạch nếu phải giảm liều xuống dưới 1,0 mg/m2.

Ung thư cổ tử cung:

Liều khởi đầu: Liều khuyến cáo của Topotecan là 0,75 mg/m2 truyền tĩnh mạch 30 phút mỗi ngày vào các ngày thứ 1, 2 và 3. Cisplatin được truyền tĩnh mạch ngày 1 với liều 50 mg/m2 và sau liều Topotecan. Lặp lại liệu trình điều trị này mỗi 21 ngày cho 6 đợt điều trị hoặc đến khi bệnh tiến triển.

Các liều tiếp theo: Không nên dùng lại Topotecan trừ khi số lượng bạch cầu trung tính ≥ 1,5×10^9/L, số lượng tiểu cầu ≥ 100×10^9/L, và mức haemoglobin ≥ 9g/dL (sau khi truyền máu nếu cần).

Nếu lựa chọn giảm liều cho bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính nặng (số lượng bạch cầu trung tính < 0,5×10^9/L) trong 7 ngày hoặc lâu hơn, hoặc giảm bạch cầu trung tính nặng kèm với sốt hoặc nhiễm trùng, hoặc bệnh nhân trì hoãn điều trị do giảm bạch cầu trung tính, liều nên được giảm đi 20% để thành liều 0,6 mg/m2 cho các đợt điều trị tiếp theo (hoặc sau đó giảm xuống đến 0,45 mg/m2/ngày).

Giảm liều tương tự nếu số lượng tiểu cầu xuống dưới 25×10^9/L.

Liều dùng trong liệu pháp kết hợp: Có thể cần chỉnh liều khi dùng Topotecan kết hợp với các thuốc gây độc tế bào khác (xem Tương tác).

Trẻ em: Do dữ liệu về hiệu quả và an toàn trên bệnh nhi còn hạn chế, không khuyến cáo điều trị Topotecan cho trẻ em.

Người cao tuổi: Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi, trừ khi việc chỉnh liều có liên quan đến chức năng thận.

Suy thận:

Đơn trị liệu: Không cần chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinine từ 40 đến 60mL/phút). Khuyến cáo chỉnh liều đến 0,75 mg/m2 cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinine từ 20 đến 39mL/phút. Không có đủ dữ liệu ở bệnh nhân suy thận nặng để đưa ra khuyến cáo về liều dùng. Khuyến cáo về liều dùng Topotecan cho bệnh nhân suy thận trung bình (20 đến 39mL/phút) dựa trên các nghiên cứu ở bệnh nhân bị ung thư tiến triển.

Liệu pháp kết hợp: Chỉ khuyến cáo bắt đầu dùng Topotecan kết hợp với cisplatin để điều trị ung thư cổ tử cung ở những bệnh nhân có creatinine huyết thanh ≤ 1,5mg/dL. Nếu trong quá trình dùng liệu pháp kết hợp Topotecan /cisplatin, creatinine huyết thanh vượt quá 1,5mg/dL, khuyến cáo tham khảo thông tin kê toa đầy đủ để có hướng dẫn về việc giảm liều/tiếp tục dùng cisplatin. Nếu ngừng dùng cisplatin, không có đầy đủ dữ liệu về việc tiếp tục đơn trị liệu với topotecan ở bệnh nhân ung thư cổ tử cung.

Suy gan: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan (bilirubin huyết thanh trong khoảng 1,5 đến 10mg/dL).

Viên nang

Trước đợt điều trị Topotecan đầu tiên, bệnh nhân phải có sổ lượng bạch cầu trung tính ban đầu > 1,5 X 10^9/L, số lượng tiểu cầu > 100 X 10^9/L và mức haemoglobin > 9 g/dL (sau khi truyền máu nếu cần).

Liều uống khuyến cáo của Topotecan là 2,3 mg/m2/ngày trong 5 ngày liên tiếp của mỗi đợt điều trị 21 ngày.

Làm tròn liều uống hàng ngày đã tính toán tới 0,25 mg gần nhất và kê đơn số lượng ít nhất các viên nang 1 mg và 0,25 mg. Nên kê đơn cùng số lượng các viên nang mỗi ngày trong 5 ngày điều trị.

Đối với bệnh nhân bị tiêu chảy độ 3 hoặc 4, liều Topotecan uống nên được giảm đi 0,4 mg/m2/ngày cho các đợt điều trị tiếp theo (xem Cảnh báo và Thận trọng). Bệnh nhân tiêu chảy độ 2 có thể cần tuân theo hướng dẫn chỉnh liều tương tự.

Không nên uống lại Topotecan trừ khi số lượng bạch cầu trung tính > 1 X 10^9/L, số lượng tiểu cầu > 100 X 10^9/L, và mức haemoglobin > 9 g/dL (sau khi truyền máu nếu cần).

Thực hành chuẩn trong điều trị ung thư để kiểm soát tình trạng giảm bạch cầu trung tính là dùng Topotecan với các thuốc khác (ví dụ G-CSF) hoặc giảm liều để duy trì số lượng bạch cầu trung tính.

Nếu lựa chọn giảm liều cho những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính nặng (số lượng bạch cầu trung tính < 0,5 X 109/L) trong 7 ngày hoặc lâu hơn, hoặc bạch cầu trung tính giảm nặng kèm với sốt hoặc nhiễm khuẩn, hoặc bệnh nhân đã từng trì hoãn điều trị do giảm bạch cầu trung tính, liều nên được giảm đi 0,4 mg/m2/ngày để thành liều 1,9 mg/m2/ngày (hoặc sau đó giảm xuống đến liều 1,5 mg/m2/ngày nếu cần).

Giảm liều tương tự nếu số lượng tiểu cầu xuống dưới 25 X 10^9/L.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, ngừng uống topotecan nếu phải giảm liều xuống dưới 1,5 mg/m2.

Các nhóm đối tượng bệnh nhân

Trẻ em

Do dữ liệu về hiệu quả và an toàn ở bệnh nhi còn hạn chế, không khuyến cáo Topotecan cho trẻ em.

Người cao tuổi

Không quan sát thấy sự khác biệt nói chung về hiệu quả giữa bệnh nhân trên 65 tuổi và bệnh nhân trưởng thành trẻ hơn. Tuy nhiên, đã có báo cáo vê những bệnh nhân trên 65 tuôi dùng topotecan uống có tăng tình trạng tiêu chảy liên quan đến thuốc so với những bệnh nhân dưới 65 tuôi (xem Cảnh báo và Thận trọng và Phản ứng bát lợi).

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân có thanh thải creatinine từ 50 đến 80 mL/phút.

Liều đơn khuyến cáo dùng đường uống của topotecan ở bệnh nhân bị ung thư phổi tế bào nhỏ có độ thanh thải creatinine từ 30 đến 49 ml/phút là 1,9 mg/m2/ngày trong năm ngày liên tiếp. Nếu bệnh nhân dung nạp được, có thể tăng liều lên đến 2,3 mg/m2/ngày trong chu kỳ tiếp theo (xem Đặc tính dược động học).

Chưa có các dữ liệu đầy đủ để khuyến cáo sử dụng cho các bệnh nhân có độ thanh thải creatinine <30 ml/phút.

Suy gan

Chưa có nghiên cứu chuyên biệt về dược động học của topotecan uống ở bệnh nhân suy gan.

4.3. Chống chỉ định:

Có tiền sử phản ứng quá mẫn nặng với topotecan và/hoặc tá dược của thuốc

Phụ nữ có thai hoặc cho con bú

Bị suy tủy xương nặng trước khi bắt đầu đợt điều trị đầu tiên, với bằng chứng là số lượng bạch cầu trung tính ban đầu dưới 1,5×109/L và/hoặc số lượng tiểu cầu dưới 100×109/L.

4.4 Thận trọng:

Nên khởi đầu dùng Topotecan dưới sự hướng dẫn của bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng các thuốc gây độc tế bào.

Độc tính về mặt huyết học có liên quan đến liều dùng và nên thường xuyên kiểm tra công thức máu toàn phần bao gồm tiểu cầu.

Cũng như các thuốc gây độc tế bào khác, Topotecan có thể gây ức chế tủy nặng. Đã có báo cáo về ức chế tủy dẫn đến nhiễm trùng huyết và tử vong do nhiễm trùng huyết ở bệnh nhân điều trị bằng Topotecan.

Giảm bạch cầu trung tính do topotecan có thể gây viêm đại tràng giảm bạch cầu trung tính. Đã có báo cáo về tử vong do viêm đại tràng giảm bạch cầu trung tính trong các thử nghiệm lâm sàng với topotecan. Ở bệnh nhân có biểu hiện sốt, giảm bạch cầu trung tính, và kiểu đau bụng tương ứng, nên xem xét khả năng bị viêm đại tràng giảm bạch cầu trung tính.

Topotecan có liên quan đến các báo cáo về bệnh phổi mô kẽ (ILD = Interstitial Lung Disease), với một vài trường hợp trong số đó đã tử vong. Các yếu tố nguy cơ tiềm tàng bao gồm tiền sử bệnh phổi mô kẽ, xơ phổi, ung thư phổi, phơi nhiễm của lồng ngực với phóng xạ và sử dụng các thuốc gây độc phổi và/hoặc các yếu tố kích thích dòng tế bào. Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ các triệu chứng ở phổi biểu hiện của bệnh phổi mô kẽ (ví dụ: ho, sốt, khó thở và/hoặc hạ oxy máu), và nên ngừng dùng Topotecan nếu một chẩn đoán mới của bệnh phổi mô kẽ được xác nhận.

Có thể cần thiết phải điều chỉnh liều nếu dùng Topotecan kết hợp với các thuốc gây độc tế bào khác.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Nên thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy nếu thấy mệt mỏi và suy nhược kéo dài.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: D

US FDA pregnancy category: D

Thời kỳ mang thai:

Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, topotecan cho thấy gây độc cho cả phôi thai và thai nhi. Cũng như các thuốc gây độc tế bào khác, Topotecan có thể gây hại thai nhi khi dùng cho phụ nữ có thai và do đó chống chỉ định dùng trong thai kỳ. Nên khuyên phụ nữ tránh có thai khi điều trị với Topotecan và thông báo cho bác sĩ điều trị ngay lập tức nếu có thai khi đang điều trị.

Thời kỳ cho con bú:

Chống chỉ định dùng Topotecan cho phụ nữ đang cho con bú.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Trong các nghiên cứu về topotecan dùng đường tĩnh mạch để điều trị ung thư buồng trứng, sử dụng kéo dài topotecan (hơn 6 đợt điều trị) không đi kèm với sự tăng tỉ lệ độc tính về mặt huyết học.

Không quan sát thấy bằng chứng về độc tính đáng kể trên tim, trên thần kinh hay trên các cơ quan quan trọng khác khi dùng topotecan.

Các tác dụng không mong muốn được liệt kê dưới đây theo nhóm cơ quan và tần suất. Tần suất được định nghĩa như sau: rất phổ biến (≥1/10), phổ biến (≥1/100 và <1/10), không phổ biến (≥1/1000 và <1/100), hiếm (≥1/10.000 và <1/1000) và rất hiếm (<1/10.000) bao gồm các báo cáo riêng lẻ, không biết (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn). Các tần suất rất phổ biến, phổ biến và không phổ biến thường được xác định từ các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng.

Các thử nghiệm lâm sàng với topotecan thường không bao gồm nhóm dùng giả dược, do đó, các tỉ lệ cơ sở không được tính đến khi gán phân loại tần suất và tất cả các báo cáo về tác dụng không mong muốn đã được sử dụng.

Các tần suất sau đây được ước tính khi dùng liều chuẩn được khuyến cáo của topotecan theo chỉ định và công thức.

Thông tin thêm về tỉ lệ mắc phải và mức độ độc tính được trình bày trong phần Các nghiên cứu lâm sàng.

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: Rất phổ biến: Nhiễm trùng. Phổ biến: Nhiễm trùng huyết.

Rối loạn về máu và hệ bạch huyết: Rất phổ biến: Thiếu máu, sốt do giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính (xem Rối loạn hệ tiêu hóa), giảm tiểu cầu. Phổ biến: Giảm toàn thể huyết cầu. Không biết: Chảy máu nặng (liên quan đến giảm tiểu cầu)

Rối loạn hệ miễn dịch: Phổ biến: Quá mẫn, bao gồm phát ban

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Rất phổ biến: Chán ăn (có thể nặng)

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất: Hiếm: Bệnh phổi mô kẽ

Rối loạn tiêu hóa: Rất phổ biến: Tiêu chảy# (xem Cảnh báo), buồn nôn và nôn (tất cả đều có thể nặng), đau bụng*, táo bón và viêm miệng

(#Với topotecan dùng đường uống, tỉ lệ toàn bộ của tiêu chảy liên quan đến thuốc là 22%, bao gồm 4% cấp độ 3 và 0,4% cấp độ 4. Với topotecan đường uống, tiêu chảy liên quan đến thuốc gặp thường xuyên hơn ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên (28%) so với bệnh nhân dưới 65 tuổi (19%). Sau khi dùng topotecan theo đường tĩnh mạch, tiêu chảy liên quan đến thuốc ở những bệnh nhân trên 65 tuổi là 10%.

Viêm đại tràng giảm bạch cầu trung tính, kể cả viêm đại tràng giảm bạch cầu trung tính gây tử vong, đã được báo cáo là có xảy ra như một biến chứng của giảm bạch cầu trung tính do topotecan (xem Cảnh báo)).

Rối loạn gan mật: Phổ biến: Tăng bilirubin máu

Rối loạn da và dưới da: Rất phổ biến: Chứng rụng tóc

Rối loạn toàn thân và tại chỗ dùng thuốc: Rất phổ biến: Suy nhược, mệt mỏi, sốt. Phổ biến: Cảm giác khó ở. Rất hiếm: Thoát mạch# (chỉ với dạng dùng đường tĩnh mạch)

(#Phản ứng có liên quan đến thoát mạch là nhẹ và nhìn chung không cần điều trị đặc hiệu).

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Cũng như các thuốc gây độc tế bào và gây ức chế tủy khác, ức chế tủy có khả năng nặng hơn khi sử dụng Topotecan kết hợp với các thuốc gây độc tế bào khác (ví dụ: paclitaxel hay etoposide), do đó cần phải giảm liều. Tuy nhiên, khi dùng kết hợp với các thuốc platinum (ví dụ: cisplatin hay carboplatin), rõ ràng có sự tương tác phụ thuộc trình tự dùng thuốc, tùy thuộc vào việc dùng thuốc platinum vào ngày thứ 1 hay thứ 5 của đợt dùng topotecan. Nếu thuốc platinum được dùng vào ngày thứ 1 của đợt dùng topotecan, phải dùng mức liều thấp hơn của mỗi thuốc so với mức liều có thể dùng nếu thuốc platinum được dùng vào ngày thứ 5 của đợt dùng topotecan (xem Liều lượng và Cách dùng).

Khi dùng topotecan (0,75 mg/m2/ngày trong 5 ngày liên tiếp) và cisplatin (60 mg/m2/ngày vào Ngày 1) theo đường tĩnh mạch ở 13 bệnh nhân bị ung thư buồng trứng, độ thanh thải trung bình của topotecan trong huyết tương ở Ngày 5 giảm nhẹ so với các giá trị này ở Ngày 1. Kết quả là, phơi nhiễm toàn thân của tổng lượng topotecan, đo bằng AUC và Cmax, vào Ngày 5 tăng tương ứng 12% (95% CI; 2%, 24%) và 23% (95% CI; 7%, 63%). Không có sẵn dữ liệu dược động học sau khi dùng topotecan (0,75 mg/m2/ngày trong 3 ngày liên tiếp) và cisplatin (50 mg/m2/ngày vào Ngày 1) ở bệnh nhân bị ung thư cổ tử cung.

Topotecan không ức chế các enzyme của cytochrome P450 ở người (xem Dược động học). Trong các nghiên cứu quần thể, dùng đồng thời granisetron, ondansetron, morphine hay corticosteroid (theo các đường truyền riêng rẽ hoặc theo các đường dùng riêng) dường như không có ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của topotecan dùng theo đường tĩnh mạch.

Topotecan là chất nền cho cả ABCG2 (BCRP) và ABCB1 (P-glycoprotein). Các chất ức chế ABCB1 và ABCG2 (ví dụ: elacridar) dùng với topotecan đường uống làm tăng phơi nhiễm với topotecan. Ảnh hưởng của elacridar lên dược động học của topotecan dùng đường tĩnh mạch ít hơn nhiều so với ảnh hưởng lên topotecan dùng đường uống.

4.9 Quá liều và xử trí:

Triệu chứng và dấu hiệu: Quá liều (lên đến gấp 10 lần liều kê đơn) đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị với topotecan đường tĩnh mạch. Biến chứng chính của quá liều là ức chế tủy xương. Các dấu hiệu và triệu chứng quan sát thấy của quá liều là nhất quán với các tác dụng không mong muốn đã biết có liên quan đến topotecan (xem Tác dụng ngoại ý). Thêm vào đó, đã có báo cáo về sự gia tăng các men gan và viêm niêm mạc sau khi dùng quá liều.

Điều trị: Chưa biết thuốc giải độc cho quá liều Topotecan. Kiểm soát quá liều phải dựa vào biểu hiện trên lâm sàng hoặc theo khuyến cáo của trung tâm chống độc quốc gia nếu có.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Topotecan là một dẫn xuất bán tổng hợp của camptothecin. Camptothecin là một sản phẩm tự nhiên được chiết xuất từ vỏ cây Camptotheca acuminata. Topoisomerase-I là một enzyme hạt nhân làm giảm căng thẳng xoắn trong DNA bằng cách mở các chuỗi đứt đơn. Khi topoisomerase-I tạo ra một chuỗi đứt, DNA có thể xoay trước ngã ba sao chép tiến bộ. Trong môi trường sinh lý, topotecan ở trạng thái cân bằng với dạng carboxylate không hoạt động. Dạng lactone hoạt động của Topotecan xen kẽ giữa các cơ sở DNA trong phức hợp phân cắt topoisomerase-I. Sự gắn kết của topotecan trong phức hợp phân cắt ngăn cản topoisomerase-I di chuyển chuỗi DNA có biệt danh sau khi làm giảm căng thẳng. Do đó, sự xen kẽ này bẫy bẫy topoisomerase-I trong phức hợp phân tách liên kết với DNA. Khi sự sao chép-ngã ba va chạm với topoisomerase-I bị bẫy, sự phá hủy DNA xảy ra. Các chuỗi DNA không bị phá vỡ và các tế bào động vật có vú có thể sửa chữa hiệu quả các đứt gãy sợi đôi này. Sự tích tụ của các phức hợp topoisomerase-I bị bẫy là một phản ứng đã biết đối với các kích thích apoptotic. Sự gián đoạn này ngăn cản sự sao chép DNA và cuối cùng dẫn đến chết tế bào. Quá trình này dẫn đến sự phá vỡ chuỗi DNA dẫn đến apoptosis. Sử dụng topotecan điều chỉnh xuống mục tiêu của nó, topoisomerase-I; do đó, nó được dùng để tối đa hóa hiệu quả và giảm thiểu độc tính liên quan. Topotecan thường được dùng kết hợp với Paclitaxel như là phương pháp điều trị đầu tiên cho bệnh ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn rộng.

Cơ chế tác dụng:

Tác dụng chống khối u của topotecan liên quan đến tác dụng ức chế topoisomerase-I, một enzyme có liên quan mật thiết trong quá trình sao chép DNA vì enzyme này làm mở chuỗi xoắn ngay trước chạc ba sao chép đang di chuyển. Topotecan ức chế topoisomerase-I bằng cách làm ổn định phức hợp liên kết đồng hóa trị của enzyme và DNA tách chuỗi – một chất trung gian của cơ chế xúc tác. Hậu quả về mặt tế bào của sự ức chế topoisomerase-I bằng topotecan là sự phá vỡ chuỗi đơn DNA liên đới protein.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Hấp thu: Không áp dụng với đường tĩnh mạch.

Phân bố: Topotecan có thể tích phân bố lớn khoảng 132 L, xấp xỉ 3 lần tổng lượng nước của cơ thể, và thời gian bán thải tương đối ngắn 2 đến 3 giờ sau khi dùng đường tĩnh mạch. So sánh các thông số dược động học không gợi ý bất kỳ sự thay đổi nào về dược động học trong 5 ngày dùng thuốc.

Sự gắn kết của topotecan với protein huyết tương là thấp (35%) và phân bố của topotecan giữa các tế bào máu và huyết tương là đồng nhất.

Độ thanh thải huyết tương và thể tích phân bố ở nam giới hơi cao hơn ở nữ giới. Tuy nhiên, sự khác biệt được thấy là tương tự về lượng so với sự khác biệt diện tích bề mặt cơ thể.

Chuyển hóa: Con đường chính của sự bất hoạt topotecan là sự mở vòng phụ thuộc pH có thể đảo ngược lại để thành dạng carboxylate không hoạt tính.

Chuyển hóa chiếm dưới 10% trong thải trừ topotecan. Chất chuyển hóa N-desmethyl, chất cho thấy có hoạt tính tương tự hoặc kém chất mẹ trong phân tích dựa trên tế bào, được tìm thấy trong nước tiểu, huyết tương và phân. Sau khi dùng đường tĩnh mạch, tỉ số AUC của chất chuyển hóa/chất mẹ trung bình là dưới 10% cho cả topotecan toàn phần và topotecan lactone. Một chất O-glucuronid của topotecan và N-desmethyl topotecan đã được xác định trong nước tiểu.

Trong thử nghiệm in vitro, topotecan không ức chế các enzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, hoặc CYP4A của cytochrome P450 ở người cũng như không ức chế các enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase hay xanthine oxidase trong dịch nội bào ở người.

Thải trừ: Sau khi dùng theo đường tĩnh mạch, nồng độ thuốc trong huyết tương giảm theo hàm lũy thừa bậc 2. Dược động học của topotecan dùng đường tĩnh mạch là gần như tỷ lệ theo liều. Có ít hoặc không có tích lũy của topotecan với liều lặp lại hàng ngày, và không có bằng chứng về thay đổi dược động học khi dùng đa liều.

Sau khi dùng topotecan ở các liều 0,5 đến 1,5 mg/m2 truyền tĩnh mạch 30 phút mỗi ngày trong 5 ngày, topotecan đã cho thấy độ thanh thải cao (64 L/giờ), xấp xỉ 2/3 lưu lượng máu qua gan.

Sau khi dùng 5 liều hàng ngày của topotecan, tổng các chất liên quan đến thuốc tìm thấy được là 71% đến 76% (tĩnh mạch) của liều dùng. Xấp xỉ 51% được bài tiết dưới dạng topotecan toàn phần và 2,5% được bài tiết dưới dạng N-desmethyl topotecan trong nước tiểu. Thải trừ qua phân của topotecan toàn phần chiếm 18% liều dùng trong khi thải trừ qua phân của N-desmethyl topotecan xấp xỉ 1,5%. Nhìn chung, chất chuyển hóa N-desmethyl đóng góp trung bình dưới 7% (khoảng 4 đến 9%) trong tổng lượng chất liên quan đến thuốc trong nước tiểu và phân. Topotecan-O-glucuronide và N-desmethyl topotecan-O-glucuronide trong nước tiểu ít hơn hoặc bằng 2% liều dùng.

Khi dùng kết hợp với cisplatin (cisplatin ngày 1, topotecan ngày 1 đến 5), độ thanh thải của topotecan giảm ở ngày 5 so với ngày 1 (19,1 L/giờ/m2 so với 21,3 L/giờ/m2) (xem Tương tác). Trong các nghiên cứu quần thể, dùng đồng thời granisetron, ondansetron, morphine hoặc corticosteroid dường như không có ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của topotecan.

Các nhóm đối tượng bệnh nhân đặc biệt: Trong một nghiên cứu quần thể với topotecan dùng đường tĩnh mạch, một số các yếu tố bao gồm tuổi tác, cân nặng và tình trạng dịch trong ổ bụng không có ảnh hưởng đáng kể đến độ thanh thải.

Trẻ em: Dược động học của topotecan ở bệnh nhi được nghiên cứu ở những bệnh nhi được truyền liên tục trong 24 giờ với liều 2 đến 7,5 mg/m2 hoặc truyền liên tục trong 72 giờ với liều 0,75 đến 1,95 mg/m2/ngày. Trong cả hai nghiên cứu, độ thanh thải là tương tự như ở người lớn sử dụng cùng chế độ liều.

Suy thận: Độ thanh thải huyết tương của topotecan dùng đường tĩnh mạch ở bệnh nhân suy thận (độ thanh thải creatinine 40-60mL/phút) giảm đến khoảng 67% so với bệnh nhân đối chứng. Thể tích phân bố giảm nhẹ và do đó thời gian bán thải chỉ tăng khoảng 14%. Ở bệnh nhân suy thận trung bình (độ thanh thải creatinine 20 đến 39mL/phút), độ thanh thải topotecan huyết tương bị giảm xuống đến 34% của giá trị ở bệnh nhân đối chứng. Thể tích phân bố cũng giảm khoảng 25% và điều này dẫn đến sự tăng thời gian bán thải trung bình từ 1,9 giờ đến 4,9 giờ.

Suy gan: Độ thanh thải huyết tương của topotecan lactone sau khi dùng đường tĩnh mạch ở bệnh nhân suy gan (bilirubin huyết thanh trong khoảng 1,5 đến 10mg/dL) giảm đến khoảng 67% khi so với nhóm bệnh nhân đối chứng. Thời gian bán thải topotecan tăng khoảng 30% nhưng không quan sát thấy có sự thay đổi rõ ràng về thể tích phân bố. Độ thanh thải topotecan toàn bộ trong huyết tương ở bệnh nhân suy gan chỉ giảm khoảng 10% so với nhóm bệnh nhân đối chứng.

5.3 Giải thích:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4 Thay thế thuốc :

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

Dung dịch sau khi pha tiêm: Khuyến cáo dùng thuốc ngay sau khi pha tiêm hoặc bảo quản trong tủ lạnh (2^oC đến 8^oC) và loại bỏ sau 24 giờ, vì sản phẩm không chứa chất bảo quản kháng khuẩn.

Dung dịch sau khi pha loãng: Khuyến cáo truyền dung dịch đã pha loãng trong vòng 24 giờ.

Bảo quản dưới 30°C.

Bảo quản thuốc trong lọ và hộp giấy cứng (carton).

Tránh ánh sáng và nhiệt độ cao.

Dung dịch sau khi pha tiêm: bảo quản từ 2^oC đến 8^oC

6.4. Thông tin khác :

Chưa có thông tin.

6.5 Tài liệu tham khảo:

Dược Thư Quốc Gia Việt Nam

Hoặc HDSD Thuốc.

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM