Semaglutide (biệt dược Ozempic, hãng Novo Nordisk) là thuốc điều trị đái tháo đường type 2 thuộc nhóm các chất đồng vận thụ thể của glucagon-like peptide-1 (GLP-1 receptor agonist), được FDA Hoa Kỳ chấp thuận từ năm 2017 dưới dạng sử dụng đường tiêm dưới da. Semaglutide có cấu trúc tương đồng 94% so với GLP-1 người, nhưng có một số thay đổi về cấu trúc, như thêm một diacid béo 18C ở vị trí lysine số 26 để tăng sự gắn kết albumin huyết tương và điều biến acid amin ở vị trí số 8 để tăng sự bền vững dưới tác động của dipeptidyl-peptidase 4 (DPP-4).
Điều này làm cho semuglutide có thời gian bán thải dài (trung bình 160 giờ, tương đương 1 tuần), do đó, Ozempic có thể được sử dụng 1 lần/1 tuần với liều 0.25 mg, 0.5 mg hoặc 1 mg. Tuy nhiên, do bản chất polypeptide, semaglutide nói riêng và các GLP-1 RA nói chung, cũng như insulin, không thể sử dụng được đường uống do sẽ bị phân hủy nhanh dưới tác dụng của pH acid và các enzyme tại dạ dày. Điều này là một trong những nguyên nhân quan trọng làm cản trở sự tuân thủ điều trị của các GLP-1 RA và insulin ở người bệnh.
Ngày 20/9 vừa qua, lần đầu tiên FDA chấp thuận semaglutide đường uống cho điều trị ĐTĐ type 2, là thuốc GLP-1 RA đầu tiên sử dụng đường uống, với biệt dược Rybelsus, cũng của hãng Novo Nordisk. Điều “bí mật” đằng sau việc chuyển semaglutide từ một thuốc chỉ dùng đường tiêm sang một thuốc có thể dùng đường uống nằm ở một tá dược đặc biệt trong công thức bào chế, đó là sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl] amino) caprylate (SNAC), còn gọi là salcaprozate sodium.
SNAC là một trong những tá dược được gọi là các chất làm tăng tính thấm (Permeation Enhancers – PEs) của thuốc, được nghiên cứu trong việc tạo ra các dạng bào chế đường uống của những thuốc vốn chỉ dùng đường tiêm, như heparin, calcitonin, insulin…Có nhiều giả thuyết khác nhau về cơ chế tác động của SNAC. Riêng đối với semaglutide, các nhà khoa học của Novo Nordisk đưa ra giả thuyết rằng, SNAC hình thành một phức hợp bao quanh semaglutide ở dạ dày và tạo ra một sự tăng lên thoáng qua (transient increase) của pH tại chỗ xung quanh phân tử thuốc. Điều này bảo vệ semaglutide khỏi tác động của pepsin và làm tăng độ tan của thuốc, dẫn đến sự vận chuyển thuốc phụ thuộc nồng độ xuyên qua lớp niêm mạc dạ dày. Với cơ chế như vậy, sự hấp thu semaglutide đường uống xảy ra phần lớn ở dạ dày, khác với hầu hết các thuốc khác khi sự hấp thu thường xảy ra chủ yếu ở ruột. Với cơ chế “phức tạp” như vậy, nên sinh khả dụng đường uống của semaglutide rất thấp, chỉ khoảng 0.4% – 1%, vì vậy, viên Rybelsus được bào chế ở hàm lượng 3 mg, 7 mg và 14 mg, cao hơn nhiều so với dạng đường tiêm, và dùng hàng ngày (1 lần/ngày).
Một điều quan trọng mà các nhà nghiên cứu của Novo Nordisk nhấn mạnh là cơ chế đề xuất trên đây chỉ đặc trưng cho semaglutide mà không thể suy diễn với các hoạt chất khác. Bằng chứng là trong các nghiên cứu tương tự, khi phối hợp SNAC và liraglutide (một GLP-1 RA khác) thì kết quả lại không dẫn đến sự tăng vận chuyển của liraglutide qua mô hình biểu mô dạ dày in vitro.
Hình 1: Sự thay đổi cấu trúc của GLP-1 tự nhiên để tạo ra liraglutide và semaglutide.
Sự thay đổi cấu trúc của GLP-1 tự nhiên để tạo ra 2 hoạt chất thuộc nhóm GLP-1 RA là liraglutide và semaglutide.
Cơ chế mà Salcaprozate sodium (SNAC) làm tăng tính thấm, tức là làm tăng sự bền vững và hấp thu của semaglutide qua niêm mạc dạ dày.
Semaglutide hấp thu chủ yếu ở dạ dày, điều này khác với phần lớn các thuốc khác khi sự hấp thu xảy ra chủ yếu ở ruột.
Hình 2: Cơ chế đề xuất làm tăng sự bền vững và hấp thu semaglutide bởi SNAC.
Tham khảo:
1. Knudsen LB and Lau J (2019) The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide. Front. Endocrinol. 10:155
2. Twarog C., Fattah S., Heade J., Maher S., Fattal E., Brayden D.J. Intestinal Permeation Enhancers for Oral Delivery of Macromolecules: A Comparison between Salcaprozate Sodium (SNAC) and Sodium Caprate (C10) Pharmaceutics. 2019;11.
3. Granhall C, Sondergaard FL, Thomsen M, et al. Pharmacokinetics, safety and tolerability of oral semaglutide in subjects with renal impairment. Clin Pharmacokinet. 2018;57:1571–1580.
4. Thông tin kê toa của Ozempic và Rybelsus (Novo Nordisk).
