Ruxolitinib

Thuốc Ruxolitinib là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc Ruxolitinib (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Ruxolitinib

Phân loại: Thuốc chống ung thư. Thuốc ức chế protein kinase.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XE18.

Brand name: Jakavi.

Generic : Ruxolitinib

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: Ruxolitinib 5 mg, 10mg, 15 mg hoặc 20 mg..

Thuốc tham khảo:

JAKAVI 10 mg
Mỗi viên nén bao phim có chứa:
Ruxolitinib	………………………….	10 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Xơ tủy: Ruxolitinib được chỉ định để điều trị bệnh nhân bị xơ tủy xương, bao gồm xơ tủy nguyên phát, xơ tủy sau khi bị tăng hồng cầu vô căn hoặc xơ tủy sau khi bị tăng tiểu cầu vô căn.

Đa hồng cầu nguyên phát: Ruxolitinib được chỉ định để điều trị bệnh nhân bị đa hồng cầu nguyên phát đề kháng hoặc không dung nạp hydroxyurea.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Ruxolitinib được dùng đường uống và có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Liều dùng:

Điều trị với Ruxolitinib chỉ nên được tiến hành bởi bác sĩ có kinh nghiệm sử dụng thuốc điều trị ung thư.

Hướng dẫn theo dõi

Công thức máu toàn phần: Phải xét nghiệm công thức máu toàn phần trước khi khởi đầu điều trị bằng Ruxolitinib.

Cần theo dõi công thức máu toàn phần mỗi 2-4 tuần cho đến khi liều dùng ổn định và sau đó được chỉ định theo lâm sàng (xem phần Cảnh báo).

Liều khởi đầu

Liều khởi đầu khuyến cáo của Ruxolitinib ở bệnh xơ tủy là 15mg, dùng đường uống 2 lần/ngày đối với những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu từ 100.000-200.000/mm3 và 20mg, 2 lần/ngày đối với những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu > 200.000/mm3.

Liều khởi đầu khuyến cáo của Ruxolitinib ở bệnh đa hồng cầu nguyên phát là 10mg, dùng đường uống 2 lần/ngày.

Thông tin còn hạn chế về việc khuyến cáo liều khởi đầu cho những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu từ 50.000/mm3-100.000/mm3. Liều khởi đầu tối đa được khuyến cáo ở những bệnh nhân này là 5mg, 2 lần/ngày và các bệnh nhân này nên được chỉnh liều một cách thận trọng.

Điều chỉnh liều

Liều dùng nên được điều chỉnh dựa trên độ an toàn và hiệu quả. Nên tạm ngưng điều trị khi số lượng tiểu cầu dưới 50.000/mm3 hoặc số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối dưới 500/mm3.

Trong bệnh đa hồng cầu nguyên phát, nên tạm ngưng điều trị khi hemoglobin dưới 8 g/dL.

Sau khi số lượng huyết cầu phục hồi lên cao hơn những mức này, có thể bắt đầu dùng thuốc trở lại với liều 5mg, 2 lần/ngày và tăng dần dựa trên việc theo dõi cẩn thận công thức máu toàn phần.

Nên xem xét giảm liều nếu số lượng tiểu cầu giảm dưới 100.000/mm3 với mục đích tránh phải gián đoạn liều dùng vì giảm tiểu cầu. Trong bệnh đa hồng cầu nguyên phát, cũng nên xem xét giảm liều nếu hemoglobin giảm còn dưới 12 g/dL và khuyến cáo giảm liều nếu hemoglobin giảm dưới 10 g/dL.

Nếu hiệu quả được xem là chưa đạt và số lượng huyết cầu đầy đủ thì có thể tăng liều lên tối đa thêm 5mg, 2 lần/ngày; lên đến liều tối đa 25mg, 2 lần/ngày.

Không nên tăng liều khởi đầu trong vòng 4 tuần điều trị đầu tiên và sau đó nếu cần tăng thì phải chờ ít nhất mỗi 2 tuần mới tăng một lần.

Hướng dẫn sử dụng

Liều tối đa của Ruxolitinib là 25mg, 2 lần/ngày.

Nếu quên một liều, bệnh nhân không nên uống một liều bổ sung mà nên dùng liều kế tiếp theo thường lệ được kê đơn.

Có thể tiếp tục điều trị chừng nào lợi ích vẫn còn nhiều hơn nguy cơ.

Điều chỉnh liều khi dùng đồng thời với thuốc ức chế mạnh CYP3A4 hoặc fluconazol

Khi Ruxolitinib được dùng với thuốc ức chế mạnh CYP3A4 hoặc thuốc ức chế kép CYP2C9 và CYP3A4 (ví dụ: fluconazol), nên giảm tổng liều hàng ngày của Ruxolitinib xuống khoảng 50% bằng cách giảm liều dùng 2 lần/ngày hoặc giảm số lần dùng thuốc xuống còn 1 lần/ngày với liều tương ứng khi liều dùng 2 lần/ngày không khả thi. Tránh dùng đồng thời Ruxolitinib và fluconazol với liều lớn hơn 200 mg/ngày (xem phần Tương tác).

Khuyến cáo theo dõi thường xuyên hơn các thông số huyết học và các dấu hiệu, triệu chứng lâm sàng của các phản ứng phụ liên quan với Ruxolitinib khi bắt đầu dùng một thuốc ức chế mạnh CYP3A4 hoặc thuốc ức chế kép CYP2C9 và CYP3A4.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều đặc biệt ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình.

Ở bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinin dưới 30 mL/phút), liều khởi đầu khuyến cáo dựa trên số lượng tiểu cầu đối với bệnh nhân bị xơ tủy xương (MF) nên được giảm xuống khoảng 50%, dùng 2 lần/ngày. Liều khởi đầu khuyến cáo cho bệnh nhân đa hồng cầu nguyên phát bị suy thận nặng là 5mg, 2 lần/ngày. Cần theo dõi bệnh nhân cẩn thận về độ an toàn và hiệu quả trong khi điều trị bằng Ruxolitinib.

Dữ liệu còn hạn chế trong việc xác định các lựa chọn liều dùng tốt nhất cho bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) đang được lọc thận. Các mô phỏng về dược động học/dược lực học dựa trên dữ liệu hiện có ở nhóm bệnh nhân này cho thấy liều khởi đầu đối với bệnh nhân bị xơ tủy xương (MF) có bệnh thận giai đoạn cuối đang được lọc thận là một liều đơn 15-20 mg hoặc 2 liều 10mg dùng cách nhau 12 giờ, được dùng sau khi lọc thận và chỉ dùng vào ngày lọc thận. Khuyến cáo dùng một liều đơn 15mg đối với bệnh nhân bị xơ tủy xương có số lượng tiểu cầu từ 100.000/mm3-200.000/mm3. Khuyến cáo dùng một liều đơn 20mg hoặc 2 liều 10mg cách nhau 12 giờ đối với bệnh nhân bị xơ tủy xương có số lượng tiểu cầu > 200.000/mm3. Các liều kế tiếp (liều đơn hoặc 2 liều 10mg dùng cách nhau 12 giờ) chỉ nên dùng vào những ngày lọc thận sau mỗi lần lọc thận.

Liều khởi đầu khuyến cáo cho bệnh nhân đa hồng cầu nguyên phát bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) đang thẩm phân máu là một liều đơn 10mg, được dùng sau khi thẩm phân và chỉ trong ngày thẩm phân máu và theo dõi cẩn thận về độ an toàn và hiệu quả (xem phần Dược lực học).

Suy gan

Ở bệnh nhân có bất kỳ mức độ suy gan nào, liều khởi đầu khuyến cáo dựa trên số lượng tiểu cầu nên được giảm xuống khoảng 50%, dùng 2 lần/ngày. Cần điều chỉnh các liều kế tiếp dựa trên việc theo dõi cẩn thận về độ an toàn và hiệu quả. Những bệnh nhân được chẩn đoán suy gan trong khi điều trị bằng Ruxolitinib cần được xét nghiệm công thức máu toàn bộ, bao gồm cả tỷ lệ bạch cầu, theo dõi ít nhất mỗi 1-2 tuần trong 6 tuần đầu tiên sau khi bắt đầu điều trị bằng Ruxolitinib và sau đó khi được chỉ định trên lâm sàng một khi chức năng gan và số lượng huyết cầu đã ổn định. Liều Ruxolitinib có thể được điều chỉnh để làm hạ thấp nguy cơ giảm huyết cầu.

Bệnh nhi

Độ an toàn và hiệu quả của Ruxolitinib ở bệnh nhi chưa được xác định.

Bệnh nhân cao tuổi

Không có sự điều chỉnh liều bổ sung nào được khuyến cáo đối với bệnh nhân cao tuổi.

Ngừng điều trị

Có thể tiếp tục điều trị chừng nào lợi ích vẫn lớn hơn nguy cơ. Tuy nhiên, nên ngừng thuốc sau 6 tháng nếu không có sự giảm kích thước lách hoặc không có cải thiện triệu chứng kể từ khi bắt đầu điều trị.

Đối với những bệnh nhân cho thấy có một số cải thiện nhất định trên lâm sàng, khuyến cáo nên ngừng điều trị bằng ruxolitinib nếu họ vẫn bị tăng chiều dài lách 40% so với kích thước ban đầu (gần tương đương với một mức tăng 25% về thể tích lách) và không có sự cải thiện rõ rệt các triệu chứng liên quan đến bệnh.

4.3. Chống chỉ định:

Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.

Phụ nữ có thai và cho con bú.

4.4 Thận trọng:

Giảm số lượng tế bào máu

Điều trị bằng Ruxolitinib có thể gây ra các phản ứng phụ về huyết học, bao gồm giảm tiểu cầu, thiếu máu và giảm bạch cầu trung tính. Phải xét nghiệm công thức máu toàn phần trước khi bắt đầu điều trị bằng Ruxolitinib. Ngừng điều trị ở các bệnh nhân có số lượng tiểu cầu dưới 50.000/mm3 hoặc số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối dưới 500/mm3 (về tần suất theo dõi, xem phần Liều lượng và cách dùng).

Người ta đã quan sát thấy rằng những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu thấp (< 200.000/mm3) vào lúc bắt đầu điều trị dễ bị giảm tiểu cầu hơn trong thời gian điều trị.

Giảm tiểu cầu thường hồi phục được và thường được xử trí bằng cách giảm liều hoặc tạm ngừng sử dụng Ruxolitinib. Tuy nhiên, có thể cần phải truyền tiểu cầu khi được chỉ định trên lâm sàng (xem phần Liều lượng và cách dùng và phần Tác dụng ngoại ý).

Những bệnh nhân phát sinh thiếu máu có thể cần phải truyền máu. Cũng có thể cần phải xem xét điều chỉnh liều hoặc ngưng sử dụng đối với bệnh nhân bị thiếu máu.

Những bệnh nhân có lượng hemoglobin dưới 10,0 g/dL lúc bắt đầu điều trị có nguy cơ cao hơn bị giảm hemoglobin dưới 8,0 g/dL trong khi điều trị so với những bệnh nhân có hemoglobin lúc ban đầu cao hơn (79,3% so với 30,1%). Khuyến cáo nên theo dõi thường xuyên hơn về các thông số huyết học, các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của những phản ứng bất lợi liên quan đến Ruxolitinib đối với những bệnh nhân có hemoglobin ban đầu dưới 10,0 g/dL.

Giảm bạch cầu trung tính (Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) < 500/mm3) thường hồi phục được và thường được xử trí bằng cách tạm ngừng sử dụng Ruxolitinib (xem phần Liều lượng và cách dùng và phần Tác dụng ngoại ý).

Cần theo dõi công thức máu toàn phần khi được chỉ định trên lâm sàng và điều chỉnh liều khi cần thiết (xem phần Liều lượng và cách dùng và phần Tác dụng ngoại ý).

Nhiễm trùng

Các loại nhiễm trùng, nhiễm vi khuẩn lao, nhiễm nấm, nhiễm virus và các nhiễm trùng cơ hội khác nghiêm trọng đã xảy ra ở bệnh nhân được điều trị bằng Ruxolitinib. Cần đánh giá bệnh nhân về nguy cơ phát sinh nhiễm khuẩn nghiêm trọng. Bác sĩ nên theo dõi cẩn thận những bệnh nhân đang được điều trị bằng Ruxolitinib về các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm trùng và bắt đầu điều trị thích hợp ngay lập tức. Không nên bắt đầu điều trị bằng Ruxolitinib cho đến khi các nhiễm trùng nghiêm trọng dạng hoạt động được giải quyết.

Mắc bệnh lao đã được báo cáo ở bệnh nhân đang dùng Ruxolitinib để điều trị xơ tủy. Trước khi khởi đầu điều trị, bệnh nhân nên được đánh giá về khả năng bị bệnh lao tiềm ẩn hoặc dạng hoạt động, theo khuyến cáo của phác đồ điều trị quốc gia.

Đã có báo cáo về tải lượng virus viêm gan B (nồng độ HBV-DNA) tăng lên, có và không có tăng kèm theo alanin aminotransferase và aspartat aminotransferase ở những bệnh nhân bị nhiễm HBV mạn tính đang dùng Ruxolitinib. Chưa rõ ảnh hưởng của Ruxolitinib đối với sự tăng sinh virus ở bệnh nhân bị nhiễm HBV mạn tính. Bệnh nhân bị nhiễm HBV mạn tính cần được điều trị và theo dõi theo các hướng dẫn lâm sàng.

Bệnh zona (Herpes Zoster)

Bác sĩ nên giáo dục cho bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng sớm của bệnh zona (herpes zoster) và khuyên họ nên đi điều trị càng sớm càng tốt.

Bệnh chất trắng não đa ổ tiến triển

Bệnh chất trắng não đa ổ tiến triển (PML) đã được báo cáo khi điều trị bằng ruxolitinib. Bác sĩ nên cảnh giác với các triệu chứng thần kinh-tâm thần gợi ý bệnh chất trắng não đa ổ tiến triển. Nếu nghi ngờ bị bệnh chất trắng não đa ổ tiến triển, phải ngừng dùng thuốc cho đến khi loại trừ được bệnh này.

Ung thư da không phải u hắc tố

Ung thư da không phải u hắc tố (NMSC), bao gồm ung thư tế bào đáy, ung thư tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào Merkel đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng Ruxolitinib. Hầu hết những bệnh nhân này có tiền sử điều trị kéo dài bằng hydroxyurea và bị NMSC trước đó hoặc có tổn thương da tiền ác tính. Mối quan hệ nhân quả với ruxolitinib chưa được xác định. Khuyến cáo nên khám da định kỳ cho những bệnh nhân có nguy cơ cao về ung thư da.

Các bất thường/Gia tăng nồng độ lipid

Điều trị bằng Ruxolitinib có liên quan đến sự gia tăng các thông số về lipid bao gồm cholesterol toàn phần, cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL), cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), và triglyceride. Khuyến cáo theo dõi và điều trị rối loạn lipid máu theo các hướng dẫn về lâm sàng.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Suy thận

Nên giảm liều khởi đầu của Ruxolitinib ở bệnh nhân suy thận nặng. Đối với bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối đang được thẩm phân, liều khởi đầu cho bệnh nhân xơ tủy nên dựa trên số lượng tiểu cầu, trong khi liều khởi đầu khuyến cáo là một liều đơn 10mg cho bệnh nhân đa hồng cầu nguyên phát. Chỉ nên dùng các liều kế tiếp cho cả bệnh nhân xơ tủy và đa hồng cầu nguyên phát vào những ngày thẩm phân máu sau mỗi lần thẩm phân. Việc điều chỉnh liều thêm nên dựa vào độ an toàn và hiệu quả của thuốc.

Suy gan

Nên giảm liều khởi đầu của Ruxolitinib ở bệnh nhân suy gan. Việc điều chỉnh liều thêm nên dựa trên độ an toàn và hiệu quả của thuốc.

Tương tác thuốc

Nếu Ruxolitinib được dùng đồng thời với thuốc ức chế mạnh CYP3A4 hoặc thuốc ức chế kép trung bình CYP2C9 và CYP3A4 (ví dụ: fluconzol), nên giảm liều khoảng 50% (về tần suất theo dõi, xem phần Liều lượng và cách dùng và phần Tương tác).

Các tác dụng do ngừng thuốc

Sau khi ngừng điều trị, các triệu chứng liên quan với xơ hóa tủy xương có khả năng quay trở lại.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: C

US FDA pregnancy category: C

Thời kỳ mang thai:

Chưa có các nghiên cứu đầy đủ và đối chứng chặt chẽ về Ruxolitinib ở phụ nữ có thai.

Các nghiên cứu về sự phát triển của phôi-thai với ruxolitinib ở chuột cống và chuột nhắt không cho thấy tính gây quái thai. Ruxolitinib có độc tính đối với phôi và độc tính đối với thai ở chuột cống (tăng mất phôi sau khi làm tổ và giảm cân nặng của thai).

Chưa rõ nguy cơ tiềm ẩn đối với người. Không khuyến cáo sử dụng Ruxolitinib trong khi mang thai.

Phụ nữ có khả năng mang thai

Những phụ nữ có khả năng mang thai phải có biện pháp phòng ngừa thích hợp để tránh mang thai trong khi điều trị.

Trong trường hợp mang thai xảy ra, phải thực hiện đánh giá nguy cơ/lợi ích trên cơ sở từng bệnh nhân với sự tư vấn cẩn thận về nguy cơ tiềm ẩn đối với thai bằng cách sử dụng các dữ liệu cập nhật nhất.

Khả năng sinh sản

Chưa có dữ liệu ở người về tác dụng của ruxolitinib trên khả năng sinh sản. Trong các nghiên cứu ở động vật, không quan sát thấy các tác dụng có hại trên khả năng sinh sản hoặc hiệu suất sinh sản ở chuột cống đực hoặc cái. Trong một nghiên cứu trước sinh và sau sinh ở chuột cống, khả năng sinh sản ở chuột con thế hệ đầu tiên cũng không bị ảnh hưởng.

Thời kỳ cho con bú:

Phụ nữ đang dùng Ruxolitinib không nên cho con bú.

Ở chuột cống cho con bú, ruxolitinib và/hoặc các chất chuyển hóa của nó được bài tiết vào sữa với nồng độ cao hơn 13 lần so với nồng độ trong huyết tương ở chuột mẹ. Chưa rõ liệu Ruxolitinib có bài tiết vào sữa mẹ hay không.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Phản ứng bất lợi của thuốc từ các thử nghiệm lâm sàng (Bảng 3) được liệt kê theo nhóm hệ cơ quan của MedDRA. Trong mỗi nhóm hệ cơ quan, các phản ứng bất lợi của thuốc được sắp xếp theo tần suất, đầu tiên là các phản ứng thường gặp nhất. Ngoài ra, loại tần suất tương ứng đối với mỗi phản ứng bất lợi được dựa trên quy ước sau đây (CIOMS III): Rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000).

Phản ứng bất lợi của thuốc và độ CTCAE3	Nhóm tần suất đối với bệnh nhãn bị XV hóa tủy xưưng (MF)	Nhóm tần suất đối với bệnh nhãn bị đa hổng cầu nguyên phat(PV)
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng
Nhiễm trùng đường tiết niệu1	Rất thường gặp	Thướng gặp
Bệnh zona (Herpes zostery)	Thường gặp	Thướng gặp
Bệnh lao*	ít gặp	–
Rối loạn máu và hệ bạch huyết
Thiếu máu2
Độ 4 theo CTCAE1 (< 6,5 g/dL)	Rất thường gặp	ít gặp
Độ 3 theo CTCAE (< 8,0 – 6,5 g/dL)	Rất thường gặp	ít gặp
Bất kỳ cấp độ nào theo CTCAE	Rất thường gặp	Rất thường gặp
Giảm tiểu cầu2
Độ 4 theo CTCAE (< 25.000/mm3)	Thường gặp	ít gặp
Độ 3 theo CTCAE (50.000-25.000/mm3)	Thường gặp	Thướng gặp
Bất kỳ cấp độ nào theo CTCAE	Rất thường gặp	Rất thường gặp
Giảm bạch cầu trung tính2
Độ 4 theo CTCAE (< 500/mm3)	Thường gặp	–
Độ 3 theo CTCAE (< 1,000-500/mm3)	Thường gặp	–
Bất kỳ cấp độ nào theo CTCAE	Rất thường gặp	–
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Tăng cân1	Rất thường gặp	Thướng gặp
Tăng cholesterol máu2 Độ 1 và 2 theo CTCAE	Rất thường gặp	Rất thường gặp
Tăng triglyceride máu2 Độ 1 theo CTCAE	–	Rất thường gặp
Rối loạn hệ thần kinh
Xây xẩm1	Rất thường gặp	Rất thường gặp
Nhức đầu1	Rất thường gặp	–
Rối loạn tiêu hóa
Đầy hơi1	Thường gặp	–
Táo bón1	–	Thướng gặp
Rối loạn gan mật
Tăng alanin aminotransferase2
Độ 3 theo CTCAE (> 5-20 lần giới hạn trên của mức bình thường, ULN)	Thường gặp	ít gặp
Bất kỳ cấp độ nào theo CTCAE	Rất thường gặp	Rất thường gặp
Tăng aspartat aminotransferase2
Bất kỳ cấp độ nào theo CTCAE	Rất thường gặp	Rất thường gặp
Rối loạn da và mô dưới da
Bầm tím1	Rất thường gặp	–
Rối loạn mạch
Tăng huyết áp1	–	Thướng gặp
1Tần suất dựa trẽn dữ liệu về phản ứng bất lợi.
2Tần suất dựa trẽn các trị số xét nghiệm.
3Tiêu chuẩn thuật ngữ chung về các phản ứng bất lợi (CTCAE) Phiên bản 3.0; độ 1 = nhẹ, độ 2 = trung bình, độ 3 = nặng và độ 4 = đe dọa tinh mạng.
*Tần suất được dựa trẽn tất cả các bệnh nhân tiếp xúc với ruxolitinib trong các nghiên cứu lâm sàng (N = 4755).

Sau khi ngừng thuốc, bệnh nhân xơ tủy có thể bị các triệu chứng xơ tủy trở lại như mệt mỏi, đau xương, sốt, ngứa, ra mồ hôi ban đêm, lách to có triệu chứng và giảm cân. Trong các nghiên cứu lâm sàng về xơ tủy, tổng điểm số triệu chứng về các triệu chứng xơ tủy dần dần trở về trị số ban đầu trong vòng 7 ngày sau khi ngừng thuốc.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Các tác nhân làm thay đổi nồng độ ruxolitinib trong huyết tương

Thuốc ức chế mạnh CYP3A4

Các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (bao gồm nhưng không giới hạn ở: boceprevir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telithromycin, voriconazol).

Ở các đối tượng khỏe mạnh đang dùng ketoconazole là thuốc ức chế mạnh CYP3A4, với liều 200mg 2 lần/ngày trong 4 ngày, diện tích dưới đường cong (AUC) của Ruxolitinib tăng 91% và thời gian bán thải kéo dài từ 3,7-6,0 giờ.

Khi dùng Ruxolitinib cùng với thuốc ức chế mạnh CYP3A4, tổng liều hàng ngày của Ruxolitinib nên được giảm khoảng 50%.

Cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân để phát hiện giảm tế bào máu và nên chỉnh liều dựa trên độ an toàn và hiệu quả (xem phần Liều lượng và cách dùng).

Thuốc ức chế nhẹ hoặc trung bình CYP3A4

Các thuốc ức chế nhẹ hoặc trung bình (bao gồm nhưng không giới hạn ở: ciprofloxacin, erythromycin, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidin).

Ở các đối tượng khỏe mạnh đang dùng erythromycin là thuốc ức chế trung bình CYP3A4, với liều 500mg 2 lần/ngày trong 4 ngày, có sự tăng 27% về AUC của Ruxolitinib.

Không khuyến cáo điều chỉnh liều khi Ruxolitinib được dùng đồng thời với thuốc ức chế nhẹ hoặc trung bình CYP3A4 (ví dụ erythromycin). Cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân để phát hiện giảm tế bào máu khi bắt đầu điều trị với một thuốc ức chế trung bình CYP3A4.

Thuốc ức chế kép trung bình CYP2C9 và CYP3A4 (ví dụ fluconazole)

Dựa trên mô hình trên máy tính, AUC (diện tích dưới đường cong) của ruxolitinib được dự đoán tăng 2,9 lần và 4,3 lần khi điều trị đồng thời với fluconazol 200mg hoặc 400mg, theo thứ tự tương ứng. Nên xem xét giảm liều 50% khi sử dụng các thuốc ức chế kép các enzym CYP2C9 và CYP3A4. Tránh sử dụng đồng thời Ruxolitinib với fluconazol ở liều lớn hơn 200 mg/ngày.

Thuốc gây cảm ứng CYP3A4

Thuốc gây cảm ứng CYP3A4 (bao gồm nhưng không giới hạn ở: avasimibe, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin (rifampicin), St. John’s wort (Hypericum perforatum).

Khi bắt đầu dùng một thuốc gây cảm ứng CYP3A4, không khuyến cáo điều chỉnh liều. Có thể xem xét tăng dần dần liều Ruxolitinib nếu hiệu quả trị liệu bị giảm trong khi điều trị bằng thuốc gây cảm ứng CYP3A4.

Ở các đối tượng khỏe mạnh đang dùng rifampin là thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4, với liều 600mg 1 lần/ngày trong 10 ngày, AUC của Ruxolitinib sau khi dùng một liều đơn giảm 71% và thời gian bán thải giảm từ 3,3-1,7 giờ. Số lượng tương đối của các chất chuyển hóa có hoạt tính tăng liên quan đến hợp chất ban đầu.

Ảnh hưởng của ruxolitinib đến các thuốc khác

Các chất được vận chuyển bởi P-glycoprotein hoặc các chất vận chuyển khác

Ruxolitinib có thể ức chế P-glycoprotein và protein kháng ung thư vú (BCRP) ở ruột. Điều này có thể dẫn đến tăng nồng độ toàn thân của các cơ chất của những chất vận chuyển này như dabigatran etexilat, ciclosporin, rosuvastatin và có khả năng là digoxin. Nên theo dõi nồng độ thuốc trong máu hoặc theo dõi lâm sàng của chất bị ảnh hưởng.

Có thể là khả năng ức chế P-gp và protein kháng ung thư vú (BCRP) ở ruột có thể được giảm thiểu nếu thời gian giữa các lần sử dụng được cách xa nhau càng lâu càng tốt.

Các yếu tố tăng trưởng tạo máu

Việc sử dụng đồng thời các yếu tố tăng trưởng tạo máu và Ruxolitinib chưa được nghiên cứu. Chưa rõ liệu sự ức chế Janus Associated Kinase (JAK) bởi Ruxolitinib có làm giảm hiệu quả của các yếu tố tăng trưởng tạo máu hay không hoặc liệu các yếu tố tăng trưởng tạo máu có ảnh hưởng đến hiệu quả của Ruxolitinib hay không.

Điều trị hóa chất làm giảm tế bào

Việc sử dụng đồng thời các phương pháp điều trị giảm tế bào và Ruxolitinib chưa được nghiên cứu. Chưa rõ độ an toàn và hiệu quả của việc sử dụng đồng thời.

Cơ chất của CYP3A4

Một nghiên cứu ở các đối tượng khỏe mạnh cho thấy ruxolitinib không ức chế sự chuyển hóa của midazolam dùng đường uống là cơ chất của CYP3A4. Do đó không có sự tăng nồng độ các cơ chất của CYP3A4 được dùng kết hợp với Ruxolitinib.

Thuốc tránh thai dùng đường uống

Một nghiên cứu ở các đối tượng khỏe mạnh cho thấy Ruxolitinib không ảnh hưởng đến dược động học của thuốc tránh thai dùng đường uống có chứa ethinylestradiol và levonorgestrel. Do đó không có dự kiến là hiệu quả tránh thai của dạng kết hợp này sẽ bị ảnh hưởng do việc dùng đồng thời với ruxolitinib.

4.9 Quá liều và xử trí:

Quá liều

Chưa có thuốc giải độc đối với trường hợp quá liều Ruxolitinib. Các liều đơn lên đến 200mg đã được dùng với khả năng dung nạp cấp chấp nhận được. Các liều lặp lại cao hơn so với liều được khuyến cáo có liên quan với tăng ức chế tủy xương bao gồm giảm bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu.

Xử trí

Cần tiến hành điều trị hỗ trợ thích hợp.

Thẩm phân máu khó có thể làm tăng thải trừ Ruxolitinib.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Ruxolitinib ức chế sự phosphoryl hóa STAT3 gây ra bởi cytokine trong máu toàn phần ở các đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân bị xơ tủy xương và bệnh nhân bị đa hồng cầu nguyên phát. Ruxolitinib dẫn đến ức chế tối đa sự phosphoryl hóa STAT3 sau khi dùng thuốc 2 giờ, trở về gần mức ban đầu lúc 8 giờ ở cả đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân bị xơ tủy xương, điều này cho thấy không có sự tích lũy thuốc ban đầu hoặc các chất chuyển hóa có hoạt tính.

Sự tăng ban đầu về các yếu tố chỉ điểm viêm có liên quan với các triệu chứng toàn thân như TNF-alpha, IL-6 và CRP ở các đối tượng bị xơ tủy xương giảm xuống sau khi điều trị bằng ruxolitinib. Bệnh nhân bị xơ tủy xương không bị đề kháng với các tác dụng dược lực học của việc điều trị bằng ruxolitinib theo thời gian. Tương tự, bệnh nhân bị đa hồng cầu nguyên phát cũng có biểu hiện tăng ban đầu về các chỉ điểm tình trạng viêm và các chỉ điểm này giảm xuống sau khi điều trị bằng ruxolitinib.

Trong một nghiên cứu kỹ lưỡng về khoảng QT ở các đối tượng khỏe mạnh, không có dấu hiệu về tác dụng kéo dài khoảng QT/QTc do ruxolitinib ở các liều đơn lên đến liều 200mg cao vượt liều điều trị, điều này cho thấy ruxolitinib không có ảnh hưởng đến sự tái cực của tim.

Các nghiên cứu lâm sàng đã được chứng minh trên các bệnh:

Xơ tủy

Đa hồng cầu nguyên phát

Cơ chế tác dụng:

Ruxolitinib là một thuốc ức chế chọn lọc Janus Associated Kinase (JAK) JAK1 và JAK2 (trị số IC50 là 3,3 nM đối với enzym JAK1 và 2,8 nM đối với enzym JAK2). Các enzym này làm trung gian truyền tín hiệu của một số cytokin và hormon tăng trưởng quan trọng đối với chức năng tạo máu và miễn dịch. Sự truyền tín hiệu qua con đường JAK liên quan đến sự huy động STAT (yếu tố chuyển đổi tín hiệu và yếu tố hoạt hóa sự phiên mã) cho các thụ thể cytokine, sự hoạt hóa và sự phân bố khu trú sau đó của STAT ở nhân dẫn đến điều hòa biểu hiện gen. Rối loạn điều hòa con đường JAK-STAT có liên quan với một số ung thư, gia tăng sự tăng sinh và sự sống sót của các tế bào ác tính.

Xơ tủy xương (MF) và đa hồng cầu nguyên phát (PV) là các rối loạn tăng sinh tủy xương (MPN) đã biết có liên quan với sự rối loạn điều hòa việc truyền tín hiệu qua con đường JAK1 và JAK2. Cơ sở về rối loạn điều hòa được cho là bao gồm nồng độ cao của cytokine trong tuần hoàn hoạt hóa con đường JAK-STAT, các đột biến tăng chức năng như JAK2V617F và ức chế các cơ chế điều hòa âm tính. Những bệnh nhân bị xơ hóa tủy xương biểu hiện rối loạn điều hòa dẫn truyền tín hiệu qua con đường JAK bất kể tình trạng đột biến JAK2V617F. Các đột biến kích hoạt ở JAK2 (V617F hoặc exon 12) được tìm thấy ở > 95% bệnh nhân bị đa hồng cầu nguyên phát.

Ruxolitinib ức chế sự truyền tín hiệu qua con đường JAK-STAT và sự tăng sinh tế bào trong các mô hình tế bào của các u ác tính về huyết học phụ thuộc cytokine, cũng như của tế bào Ba/F3 làm cho chúng không phụ thuộc cytokine bằng cách biểu hiện protein đột biến JAK2V617F, với trị số IC50 trong khoảng từ 80-320 nM. Trong một mô hình u tăng sinh tủy xương với JAK2V617F dương tính, sử dụng ruxolitinib đường uống đã ngăn ngừa lách to, ưu tiên làm giảm các tế bào đột biến JAK2V617F ở lách, làm giảm các cytokine gây viêm trong tuần hoàn (ví dụ TNF-alpha, IL-6) và dẫn đến kéo dài sự sống còn đáng kể ở chuột nhắt ở các liều không gây tác dụng ức chế tủy xương.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Hấp thu

Ruxolitinib là một phân tử Loại 1 theo Hệ thống Phân loại Dược phẩm sinh học, có tính thấm cao, độ hòa tan cao và đặc tính hòa tan nhanh. Trong các nghiên cứu lâm sàng, ruxolitinib được hấp thu nhanh sau khi dùng đường uống với nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) đạt được khoảng 1 giờ sau khi dùng thuốc. Dựa trên nghiên cứu về cân bằng khối lượng ở người, sự hấp thu ruxolitinib qua đường uống là 95% hoặc cao hơn. Cmax trung bình của ruxolitinib và nồng độ tổng cộng (diện tích dưới đường cong, AUC) tăng tỉ lệ thuận trong phạm vi liều đơn từ 5-200 mg. Không có sự thay đổi nào có ý nghĩa lâm sàng về dược động học của ruxolitinib khi dùng với bữa ăn nhiều chất béo. Cmax trung bình giảm vừa phải (24%) trong khi AUC trung bình gần như không thay đổi (tăng 4%) khi dùng thuốc với bữa ăn nhiều chất béo.

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định là 72L ở bệnh nhân bị xơ tủy với sự biến thiên giữa các bệnh nhân là 29,4% và 75L ở bệnh nhân bị đa hồng cầu nguyên phát với sự biến thiên giữa các bệnh nhân là 22,6%. Ở các nồng độ của ruxolitinib có ý nghĩa lâm sàng, sự gắn kết với protein huyết tương in vitro khoảng 97%, chủ yếu là với albumin. Một nghiên cứu chụp xạ hình toàn cơ thể ở chuột cống đã cho thấy ruxolitinib không thấm qua hàng rào máu-não.

Biến đổi sinh học/chuyển hóa

Các nghiên cứu in vitro cho thấy CYP3A4 là một enzym chính chịu trách nhiệm về sự chuyển hóa ruxolitinib. Hợp chất ban đầu là thực thể chủ yếu ở người, chiếm khoảng 60% của chất liên quan đến thuốc trong tuần hoàn. Hai chất chuyển hóa chính và có hoạt tính được xác định trong huyết tương của các đối tượng khỏe mạnh, đại diện 25% và 11% về AUC của thuốc ban đầu. Những chất chuyển hóa này có một nửa đến 1/5 hoạt tính dược lý liên quan với JAK của thuốc ban đầu. Tổng tất cả các chất chuyển hóa có hoạt tính đóng góp 18% vào dược lực học của ruxolitinib về tổng thể. Ở các nồng độ có ý nghĩa lâm sàng, ruxolitinib không ức chế CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 hoặc CYP3A4 và không phải là thuốc gây cảm ứng mạnh CYP1A2, CYP2B6 hoặc CYP3A4 dựa trên các nghiên cứu in vitro.

Thải trừ

Sau khi cho các đối tượng người lớn khỏe mạnh uống một liều đơn ruxolitinib có đánh dấu phóng xạ [14C], sự thải trừ chủ yếu thông qua chuyển hóa với 74% hoạt tính phóng xạ được bài tiết trong nước tiểu và 22% thải trừ qua phân. Lượng thuốc dạng không biến đổi chiếm dưới 1% tổng hoạt tính phóng xạ được bài tiết. Thời gian bán thải trung bình của ruxolitinib khoảng 3 giờ.

5.3 Giải thích:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4 Thay thế thuốc :

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

6.4. Thông tin khác :

Không áp dụng.

6.5 Tài liệu tham khảo:

Dược Thư Quốc Gia Việt Nam

Hoặc HDSD Thuốc.

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM