Thuốc Paliperidone là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc Paliperidone (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Paliperidone
Phân loại: Thuốc chống loạn thần.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): N05AX13.
Brand name: Invega Sustenna
Generic : Paliperidone
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Hỗn dịch tiêm giải phóng kéo dài:Mỗi 0,25 mL/ 0,5 mL/ 0,75 mL/ 1 mL/ 1,5 mL: Paliperidon 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg hoặc 150 mg.
Viên nén giải phóng kéo dài 3mg, 6mg.
Thuốc tham khảo:
| INVEGA SUSTENNA 100mg | ||
| Mỗi ml hỗn dịch tiêm có chứa: | ||
| Paliperidone | …………………………. | 100 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Paliperidone được chỉ định trong điều trị tâm thần phân liệt, bao gồm cả điều trị cấp tính và phòng ngừa tái phát.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Viên nén giải phóng kéo dài: Dùng uống vào buổi sáng trước hoặc sau ăn Phải nuốt cả viên Paliperidone với nước, không được nhai, chia nhỏ, hoặc nghiền nát. Vỏ viên thuốc được thiết kế là 1 khung không hòa tan để giải phóng thuốc có kiểm soát. Khung vỏ viên thuốc, cùng với những thành phần trong lõi thuốc không hòa tan được thải trừ ra khỏi cơ thể, bệnh nhân không nên lo lắng khi tình cờ thấy trong phân của mình có cái gì đó giống như viên thuốc.
Thuốc tiêm: chỉ được dùng để tiêm trong cơ. Tiêm chậm và sâu vào trong cơ. Cần thận trọng tránh tiêm nhầm vào mạch máu. Việc tiêm thuốc cho bệnh nhân nên được thực hiện bởi các nhân viên y tế. Chỉ tiêm một lần, không chia liều thành nhiều lần tiêm. Không tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da.
Liều dùng:
Viên nén giải phóng kéo dài:
Người lớn (≥ 18 tuổi): Liều khuyến cáo của Paliperidone là 6 mg, ngày 1 lần, uống vào buổi sáng cùng hoặc không cùng thức ăn. Không cần chuẩn liều. Một số bệnh nhân có thể cần liều cao hơn hoặc thấp hơn trong khoảng từ 3 đến 12 mg ngày 1 lần. Nếu cần thiết phải chỉnh liều, chỉ nên chỉnh liều sau khi có đánh giá lâm sàng.
Bệnh nhân suy gan: Không cần phải chỉnh liều.
Bệnh nhân suy thận: Với những bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinine từ ≥ 50 đến < 80 ml/phút), liều khuyến cáo là 6 mg, ngày 1 lần. Đối với những bệnh nhân suy thận trung bình đến nặng (độ thanh thải creatinine < 50 ml/phút), liều Paliperidone được khuyến cáo là 3 mg, ngày 1 lần. Nếu cần thiết phải chỉnh liều, chỉ nên chỉnh liều sau khi có đánh giá lâm sàng.
Người già: Liều khuyến cáo cho những bệnh nhân lớn tuổi với chức năng thận bình thường (≥ 80 ml/phút) giống như liều ở người lớn mà chức năng thận bình thường (xem phần Liều lượng và cách dùng). Tuy nhiên, bởi vì người già có thể giảm chức năng thận, do đó liều có thể cần điều chỉnh tùy vào tình trạng chức năng thận (xem phần Bệnh nhân suy thận ở trên).
Tuổi vị thành niên và trẻ em: Độ an toàn và hiệu quả chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân < 18 tuổi.
Những trường hợp đặc biệt khác: Không phải chỉnh liều Paliperidone do sự khác nhau về giới tính, chủng tộc, hoặc tình trạng hút thuốc. (Đối với phụ nữ có thai và những bà mẹ đang cho con bú, xem phần “Lúc có thai và lúc nuôi con bú”).
Thuốc tiêm:
Liều khởi đầu khuyến cáo của Paliperidone là 150 mg paliperidon trong ngày thứ nhất, và 100 mg paliperidon một tuần sau đó, tiêm cơ delta. Liều duy trì hàng tháng khuyến cáo là 75 mg paliperidon; một số bệnh nhân có thể dùng liều thấp hơn hoặc cao hơn trong khoảng khuyến cáo từ 25 đến 150 mg paliperidon, tùy thuộc vào khả năng dung nạp và/hoặc hiệu quả của thuốc trên từng bệnh nhân. Sau liều khởi đầu thứ 2, có thể dùng liều duy trì hàng tháng, tiêm cơ delta hoặc cơ mông.
Liều duy trì có thể được điều chỉnh hàng tháng. Cần xem xét đặc tính giải phóng kéo dài của Paliperidone khi chỉnh liều do hiệu quả đầy đủ của liều điều chỉnh có thể không rõ ràng trong vài tháng.
4.3. Chống chỉ định:
Paliperidone chống chỉ định với những bệnh nhân được biết là quá mẫn với paliperidone hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc. Vì paliperidone là chất chuyển hóa có hoạt tính của risperidone, Paliperidone chống chỉ định với những bệnh nhân được biết là quá mẫn với risperidone.
4.4 Thận trọng:
Hội Chứng An Thần Kinh Ác Tính
Hội Chứng An Thần Kinh Ác Tính (NMS), với đặc trưng là sốt cao, cứng cơ, sự không ổn định của thần kinh tự động, rối loạn ý thức, và tăng nồng độ Creatine Phosphokinase trong huyết thanh đã được báo cáo có xảy ra với các thuốc an thần kinh, bao gồm cả paliperidone. Ngoài ra, các dấu hiệu lâm sàng có thể bao gồm Myoglobine niệu (Globine cơ niệu kịch phát) và suy thận cấp. Nếu bệnh nhân có dấu hiệu hoặc triệu chứng của NMS, tất cả các thuốc an thần kinh, bao gồm cả Paliperidone phải ngừng sử dụng.
Loạn động muộn
Những thuốc có tính chất đối kháng thụ thể dopamine có liên quan đến việc gây ra loạn động muộn được đặc trưng bởi những cử động nhịp nhàng không chủ ý, chủ yếu ở lưỡi và/hoặc ở mặt. Nếu có dấu hiệu và triệu chứng của loạn động muộn xảy ra, tất cả các thuốc an thần kinh, bao gồm cả Paliperidone nên xem xét ngừng sử dụng.
Tăng đường huyết
Trong những nghiên cứu lâm sàng với Paliperidone những tác dụng ngoại ý liên quan đến tăng đường huyết được báo cáo là hiếm xảy ra. Nên áp dụng các biện pháp theo dõi lâm sàng thích hợp cho những bệnh nhân tiểu đường và những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ phát triển thành tiểu đường.
Hạ huyết áp tư thế
Paliperidone có thể gây ra hạ huyết áp tư thế đứng ở một vài bệnh nhân do tác động chẹn alpha. Paliperidone phải sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có bệnh tim mạch (ví dụ: suy tim, nhồi máu cơ tim, hoặc thiếu máu cục bộ cơ tim, bất thường dẫn nhịp), những mạch máu não, hoặc những tình trạng làm cho bệnh nhân hạ huyết áp (ví dụ: mất nước, giảm lưu lượng máu).
Cơn động kinh
Cũng như các thuốc an thần kinh khác, Paliperidone phải sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử động kinh hoặc những bệnh tiềm ẩn ngưỡng động kinh thấp.
Nguy cơ tắc nghẽn đường tiêu hóa
Bởi vì viên Paliperidone không bị biến dạng và không thay đổi hình dạng đáng kể trong đường tiêu hóa, Paliperidone không dùng cho bệnh nhân có hẹp đường tiêu hóa nặng (do bệnh lý hoặc do sau khám và điều trị) hoặc bệnh nhân có chứng khó nuốt hoặc rất khó khăn trong nuốt thuốc viên. Rất hiếm các báo cáo cho rằng những triệu chứng tắc nghẽn ở bệnh nhân có chít hẹp liên quan việc tiêu hóa những dạng thuốc giải phóng có kiểm soát, không biến dạng. Vì được thiết kế dưới dạng liều giải phóng có kiểm soát, Paliperidone chỉ được sử dụng cho những bệnh nhân có khả năng nuốt cả viên thuốc.
Những bệnh nhân lớn tuổi có sa sút trí tuệ
Paliperidone chưa được nghiên cứu trên những bệnh nhân lớn tuổi có sa sút trí tuệ.
Tỷ lệ tử vong chung
Trong 1 phân tích meta của 17 thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát trên bệnh nhân lớn tuổi có sa sút trí tuệ điều trị với thuốc chống loạn thần thế hệ mới, bao gồm risperidone, aripirazole, olanzapine, và quetiapine, có tăng nguy cơ tử vong so với giả dược.
Tác dụng ngoại ý trên mạch máu não
Trong những thử nghiệm kiểm soát-giả dược trên những bệnh nhân lớn tuổi có sa sút trí tuệ được điều trị bằng thuốc chống loạn thần thế hệ mới, bao gồm risperidone, aripirazole, và olanzapine, thấy tỷ lệ tác dụng ngoại ý về mạch máu não (tai biến mạch máu não và những cơn thiếu máu thoáng qua) bao gồm cả tử vong, cao hơn so với giả dược.
Bệnh Parkinson và sa sút trí tuệ thể Lewy Bodies
Thầy thuốc phải cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích khi kê đơn thuốc chống loạn thần, bao gồm cả Paliperidone, cho những bệnh nhân có bệnh Parkinson hoặc sa sút trí tuệ thể Lewy Bodies vì cả 2 nhóm này đều có thể gia tăng nguy cơ Hội Chứng An Thần Kinh Ác Tính cũng như tăng tính nhạy cảm với thuốc chống loạn thần. Biểu hiện của tăng tính nhạy cảm có thể bao gồm lú lẫn, lơ mơ, đi đứng loạng choạng thường xuyên ngã, cộng thêm hội chứng ngoại tháp.
Chứng cương dương vật
Những thuốc có tác dụng chẹn alpha-adrenergic được báo cáo là gây nên chứng cương dương vật. Mặc dù trong các thử nghiệm với Paliperidone không có trường hợp cương dương vật nào được báo cáo, paliperidone cùng chung tác động dược lý này, vì vậy, có thể liên quan đến nguy cơ này.
Sự điều chỉnh nhiệt độ cơ thể
Sự phá vỡ khả năng làm giảm nhiệt độ trung tâm của cơ thể được cho là do các thuốc chống loạn thần. Nên khuyên bệnh nhân các biện pháp chăm sóc thích hợp khi kê đơn Paliperidone cho những bệnh nhân sẽ trải qua những tình trạng có thể góp phần làm tăng nhiệt độ trung tâm của cơ thể, ví dụ như tăng cường thể dục, tiếp xúc với nguồn nhiệt cao, dùng những thuốc có tác động kháng cholinergic, hoặc những bệnh nhân mất nước.
Tác dụng chống nôn
Tác dụng chống nôn đã thấy trong các nghiên cứu tiền lâm sàng với paliperidone. Tác dụng này, nếu xảy ra ở người, có thể che giấu dấu hiệu và triệu chứng quá liều của một số thuốc nhất định hoặc của một số bệnh như tắc nghẽn đường ruột, hội chứng Reye, và u não.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Những ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc: Paliperidone có thể làm cản trở những hoạt động cần sự tỉnh táo tinh thần. Vì vậy, bệnh nhân phải được khuyên không lái xe hoặc vận hành máy móc tới khi tính nhạy cảm của họ được biết rõ.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: C
US FDA pregnancy category: NA
Thời kỳ mang thai:
Tính an toàn của paliperidone trên phụ nữ có thai vẫn chưa được nghiên cứu. Trên động vật nghiên cứu không có hiện tượng quái thai nào được ghi nhận. Những động vật trong phòng thí nghiệm được điều trị với paliperidone liều cao thì thấy có tăng nhẹ tỷ lệ thai lưu. Liều cao này độc với mẹ. Bào thai đã không bị ảnh hưởng khi phơi nhiễm với liều cao gấp từ 20 đến 34 lần liều tối đa ở người. Paliperidone chỉ được sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích lớn hơn nguy cơ. Tác động của Paliperidone lên cơn co và quá trình chuyển dạ ở người chưa được biết. Sử dụng thuốc chống loạn thần trong 3 tháng cuối của thai kỳ có liên quan với việc làm đảo ngược hội chứng ngoại tháp ở trẻ mới sinh.
Thời kỳ cho con bú:
Trong những nghiên cứu trên động vật với paliperidone và nghiên cứu risperidone trên người, paliperidone có bài tiết qua sữa. Vì vậy, những phụ nữ uống Paliperidone không được cho con bú.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Những số liệu của thử nghiệm lâm sàng
Tính an toàn của Paliperidone đã được đánh giá trên 1205 bệnh nhân tâm thần phân liệt đã tham gia vào 3 thử nghiệm liều cố định, mù đôi, có so sánh giả dược trong 6 tuần. Những thông tin trình bày dưới đây với những đối tượng điều trị bằng Paliperidone dựa trên những số liệu tổng hợp từ những đối tượng dùng Paliperidone với liều khuyến cáo 3, 6, 9, hoặc 12 mg/ngày. Những phản ứng có hại (ADRs) hay gặp nhất, được báo cáo ≥ 2% ở đối tượng dùng Paliperidone bao gồm: đau đầu (13,2%), nhịp tim nhanh (6,6%), bồn chồn (6,5%), nhịp nhanh xoang (5,5%), rối loạn ngoại tháp (5,4%), ngủ gà (4,9%), chóng mặt (4,8%), buồn ngủ (4,2%), run (3,4%), tăng trương lực cơ (2,8%), loạn trương lực cơ (2,6%), hạ huyết áp tư thế đứng (2,5%), và khô miệng (2,4%).
Những phản ứng có hại liên quan đến liều bao gồm: tăng cân, đau đầu, tăng tiết nước bọt, nôn, loạn động, bồn chồn, loạn trương lực cơ, rối loạn ngoại tháp, tăng trương lực cơ và hội chứng Parkinson.
Những phản ứng có hại dưới đây được báo cáo trong 3 thử nghiệm lâm sàng liều cố định, mù đôi, 6 tuần, có kiểm soát giả dược trên những bệnh nhân tâm thần phân liệt dùng Paliperidone (n = 850). Những thuật ngữ và tần suất dưới đây được áp dụng: rất phổ biến (≥ 10%), phổ biến (thường gặp) (≥ 1% đến < 10%), không phổ biến (ít xảy ra) (≥ 0,1% đến < 1%), hiếm gặp (≥ 0,01% đến < 0,1%), và rất hiếm gặp (< 0,01%). Những phản ứng có hại thường từ mức độ nhẹ đến trung bình.
Những rối loạn về tim: phổ biến: nhịp nhanh xoang, nhịp tim nhanh, block nhĩ thất mức độ 1, nhịp tim chậm, block bó nhánh; không phổ biến: đánh trống ngực, loạn nhịp xoang.
Những rối loạn ở mắt (ít gặp) xoay nhãn cầu
Những rối loạn ở dạ dày ruột (phổ biến) đau bụng trên, khô miệng, tăng tiết nước bọt và nôn
Những rối loạn chung; phổ biến: suy nhược, mệt mỏi; ít gặp: phù.
Những rối loạn hệ miễn dịch (ít gặp) phản ứng quá mẫn
Các xét nghiệm; phổ biến: tăng cân; ít gặp: bất thường điện tâm đồ
Những rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa (ít gặp) tăng ngon miệng
Những rối loạn mô liên kết và hệ cơ xương (ít gặp) cứng cơ
Những rối loạn hệ thần kinh; rất phổ biến: đau đầu; phổ biến: bồn chồn, chóng mặt, rối loạn trương lực cơ, rối loạn ngoại tháp, tăng trương lực cơ, buồn ngủ, ngủ gà, run; ít gặp: chóng mặt tư thế, loạn động, động kinh cơn lớn, ngất
Những rối loạn tâm thần (ít gặp) ác mộng
Những rối loạn vú và hệ sinh sản (ít gặp) mất kinh, chảy sữa, rối loạn cương dương, tăng tiết sữa, chứng vú to đàn ông, rối loạn kinh nguyệt
Những rối loạn mạch; phổ biến: hạ huyết áp tư thế đứng; ít gặp: hạ huyết áp, thiếu máu cục bộ.
Người già:
Tính an toàn của Paliperidone đã được đánh giá trên 81 bệnh nhân già bị tâm thần phân liệt (từ 65 tuổi trở lên) trong đó hoặc uống liều linh hoạt (n = 76) hoặc liều cố định (n=5) Paliperidone trong khoảng từ 3 mg đến 12 mg ngày 1 lần trong 6 tuần trong những thử nghiệm mù đôi có kiểm soát giả dược. Mặc dù số liệu này không cho phép so sánh 1 cách trực tiếp có hệ thống giữa hai nhóm đối tượng già và không già, dữ liệu an toàn là tương tự nhau giữa 2 nhóm quần thể. Tuy nhiên, dựa trên những số liệu hạn chế này và phù hợp với thực hành lâm sàng chung, một mức độ nhạy cảm rõ rệt của những cá thể lớn tuổi với phản ứng có hại không thể đưa ra.
Những sự kiện quan tâm đặc biệt với thuốc chống loạn thần
Những triệu chứng ngoại tháp (EPS): Số liệu tổng hợp từ 3 nghiên cứu kiểm soát giả dược, 6 tuần, liều cố định (xem phần Dược lực: Hiệu quả lâm sàng) cho thấy không có sự khác biệt EPS nổi bật giữa giả dược (11%) và Paliperidone liều 3 và 6 mg (tương ứng là 13% và 10%). Có liên quan tới liều với EPS đã thấy ở liều Paliperidone cao hơn (25% và 26% với liều 9 và 12 mg). EPS bao gồm 1 phân tích tổng hợp của những thuật ngữ sau: Loạn động, loạn trương lực cơ, tăng động, hội chứng Parkinson, và run. Tăng cân: Trong số liệu tổng hợp từ 3 nghiên cứu kiểm soát giả dược, 6 tuần, liều cố định (xem phần Dược lực), tỷ lệ đối tượng tăng cân ≥ 7% trọng lượng cơ thể được so sánh, thấy rằng tỷ lệ tăng cân tương tự với Paliperidone 3 mg và 6 mg (tương ứng là 7% và 6%) so sánh với giả dược (5%), và tỷ lệ tăng cân cao hơn ở nhóm Paliperidone 9 mg và 12 mg (tương ứng 9% và 9%).
Xét nghiệm: Prolactin huyết thanh. Dựa trên số liệu tổng hợp từ 3 nghiên cứu kiểm soát giả dược, 6 tuần, liều cố định (xem phần Dược lực: hiệu quả lâm sàng), giá trị trung vị của prolactin huyết thanh tăng ở cả 2 giới khi uống Paliperidone. Nồng độ trung bình prolactin huyết thanh tăng cao nhất ở ngày điều trị thứ 15, nhưng duy trì trên mức ban đầu khi kết thúc nghiên cứu.
Các thử nghiệm lâm sàng:
Các phản ứng có hại trong 1 nghiên cứu kiểm soát giả dược, dài hạn Tính an toàn của Paliperidone cũng đã được đánh giá trong 1 thử nghiệm dài hạn được thiết kế để đánh giá duy trì tác dụng của Paliperidone ở người lớn bị tâm thần phân liệt (xem phần Dược lực: hiệu quả lâm sàng). Nhìn chung, loại, tần suất, mức độ nặng của ADRs báo cáo trong nghiên cứu mở, 14 tuần này so sánh được với những báo cáo trong các nghiên cứu 6 tuần, có kiểm soát giả dược liều cố định. Những phản ứng có hại được báo cáo trong pha mù đôi kéo dài của nghiên cứu này tương ứng về chủng loại và mức độ nặng nhẹ như những gì thấy được trong pha mở 14 tuần, nhưng xảy ra với tần suất thấp hơn.
Thông tin an toàn báo cáo với risperidone
Paliperidone là 1 chất chuyển hóa hoạt động của risperidone. Phương thức giải phóng và đặc tính dược động học của Paliperidone khác xa so với những gì thấy được ở risperidone dạng uống giải phóng nhanh. Thông tin an toàn của risperidone báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng và sau khi đưa ra thị trường mà không được báo cáo với Paliperidone thì có thể được tìm thấy trong thông tin thuốc của risperidone.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Paliperidone tác động lên các thuốc khác
Paliperidone được cho là không gây nên các tương tác dược động học quan trọng trên lâm sàng với các thuốc chuyển hóa bởi cytochrome P-450 isozymes. Những nghiên cứu trong phòng thí nghiệm trên microsome gan người đã chỉ ra rằng về căn bản paliperidone không ức chế sự chuyển hóa của những thuốc chuyển hóa bởi cytochrome P450 isozymes, bao gồm CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, và CYP3A5. Vì vậy, paliperidone không ức chế sự thanh thải của các thuốc được chuyển hóa theo con đường chuyển hóa này về mặt lâm sàng. Paliperidone cũng không có tính chất cảm ứng men. Paliperidone được chuyển hóa hạn chế bởi CYP2D6 (Xem phần Dược động học: Chuyển hóa và thải trừ). Trong một nghiên cứu tương tác trên người khỏe mạnh Paliperidone được dùng cùng với paroxetine, 1 chất ức chế CYP2D6, không thấy tác động lâm sàng đáng kể nào lên dược động học của paliperidone. Ở những liệu pháp tập trung, paliperidone không ức chế P-glycoprotein. Paliperidone không ức chế chất vận chuyển trung gian P-glycoprotein của các thuốc khác về mặt lâm sàng. Vì tác động lên thần kinh trung ương của paliperidone (xem phần Tác dụng ngoại ý), Paliperidone phải sử dụng thận trọng khi kết hợp với thuốc tác động thần kinh trung ương khác và rượu. Paliperidone có thể đối kháng tác dụng với levodopa và các chất chủ vận dopamine khác. Bởi vì nó có nguy cơ gây nên hạ huyết áp tư thế (xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng) nên có thể thấy tác động này khi Paliperidone được dùng chung với các thuốc có nguy có gây hạ áp.
Tác động của thuốc khác lên Paliperidone
Paliperidone không phải là cơ chất của CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, và CYP3A5. Điều này gợi ý rằng tương tác với chất ức chế men hoặc cảm ứng men gần như không xảy ra. Trong khi các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm chỉ ra rằng CYP2D6 và CYP3A4 có thể có liên quan tối thiểu trong chuyển hóa paliperidone, không có bằng chứng kể cả trong phòng thí nghiệm hoặc trên cơ thể sống chỉ ra rằng những isozymes này đóng vai trò quan trọng trong chuyển hóa của paliperidone. Paliperidone, một cation trong môi trường pH sinh lý, đầu tiên bài tiết dưới dạng không đổi qua thận, khoảng một nửa qua đường lọc cầu thận và một nửa qua đường bài tiết. Khi uống cùng với trimethoprim, một thuốc được biết ức chế cation vận chuyển thuốc của thận, cũng không ảnh hưởng đến dược động học của paliperidone.
Sử dụng Paliperidone cùng với risperidone
Việc sử dụng đồng thời Paliperidone và risperidone chưa được nghiên cứu. Vì paliperidone là chất chuyển hóa hoạt động của risperidone, phải cân nhắc kỹ nếu risperidone được dùng cùng với Paliperidone.
4.9 Quá liều và xử trí:
Triệu chứng
Nhìn chung, những triệu chứng và dấu hiệu được dự đoán ở những người uống quá liều paliperidone được biết trong tác động dược lý, ví dụ như ngủ gà, buồn ngủ, nhịp tim nhanh, và hạ huyết áp, QT kéo dài, triệu chứng ngoại tháp.
Trong trường hợp quá liều cấp tính, nên cân nhắc khả năng có thể do nhiều loại thuốc điều trị
Khi đánh giá nhu cầu điều trị và sự hồi phục nên xem xét đến tính chất phóng thích kéo dài của sản phẩm. Không có chất giải độc đặc hiệu với paliperidone. Những biện pháp hỗ trợ chung phải được áp dụng. Thiết lập và duy trì đường thở thông thoáng và đảm bảo oxy được cung cấp đầy đủ và thích hợp. Phải theo dõi tim mạch ngay lập tức và nên bao gồm cả theo dõi điện tâm đồ liên tục với những trường hợp có thể rối loạn nhịp tim. Hạ huyết áp và trụy mạch phải được điều trị bằng những biện pháp thích hợp như truyền dịch và/hoặc dùng những thuốc kích thích thần kinh giao cảm. Rửa dạ dày (sau khi đặt nội khí quản nếu bệnh nhân hôn mê) và nên cân nhắc việc dùng than hoạt cùng với thuốc nhuận tràng. Trong những trường hợp triệu chứng ngoại tháp nặng, phải dùng những thuốc kháng choline (anticholinergic). Phải tiếp tục theo dõi và giám sát bệnh nhân chặt chẽ cho tới khi bệnh nhân phục hồi.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Paliperidone, là một thuốc hướng tâm thần thuộc nhóm hóa học các dẫn xuất benzisoxazol (chống loạn tâm thần an thần không điển hình). Paliperidone chứa một hỗn hợp racemic của (+)- và (-)-paliperidone.
Theo dõi các thông số về giấc ngủ (posomnography)
Các thuốc tác dụng trung ương, thông qua cơ chế tác dụng, tính chất giải phóng của thuốc và/hoặc thời gian dùng thuốc, có thể ảnh hưởng tới giấc ngủ. Để đánh giá tác động của việc dùng Paliperidone buổi sáng trên cấu trúc và tính liên tục của giấc ngủ, một nghiên cứu có đối chứng với placebo đã được tiến hành trên 36 bệnh nhân tâm thần phân liệt, những bệnh nhân này đã uống Paliperidone 9 mg hoặc placebo, mỗi ngày một lần trong 14 ngày. Đã có những nhận xét sau đây (dữ liệu trung bình so với placebo): giảm thời gian tiềm tàng tới giấc ngủ kéo dài 41,0 (± 18,70) phút, giảm thời gian tiềm tàng tới khi bắt đầu ngủ 35,2 (± 14,99) phút, giảm số lần thức giấc sau khi bắt đầu ngủ 7,0 (± 3,88 lần), tăng thời gian ngủ tổng cộng 52,8 (± 24,01) phút, tăng thời gian của giai đoạn ngủ 41,7 (± 18,75) phút và tăng số hiệu suất ngủ 11,0% (± 5,00). Cũng có sự giảm có ý nghĩa thống kê (so với placebo) trong giấc ngủ ở giai đoạn 1 là 11,9 (± 4,44) phút, và tăng trong giấc ngủ ở giai đoạn 2 là 50,7 (± 17,67) phút. Không nhận xét thấy tác dụng trên giấc ngủ REM có ý nghĩa về mặt lâm sàng.
Điện sinh lý
Đánh giá tác dụng của paliperidone trên khoảng QT trong hai nghiên cứu ngẫu nhiên, mù kép, đa trung tâm, phase 1 ở người lớn có bệnh tâm thần phân liệt và loạn thần dạng phân liệt, và trong ba thử nghiệm có đối chứng với placebo và thuốc có hoạt tính trong 6 tuần về hiệu quả của liều cố định ở người lớn có bệnh tâm thần phân liệt. Không có đối tượng nào có sự thay đổi so với mức ban đầu vượt quá 60 mili giây hoặc một QTcLD vượt quá 600 mili giây ở bất cứ thời gian nào trong các nghiên cứu này.
Trong nghiên cứu đầu tiên ở phase 1 (n = 141), các đối tượng được phân bổ ngẫu nhiên dùng hoặc trong 7 ngày paliperidone uống giải phóng ngay, mỗi ngày một lần (được chuẩn độ từ 4 đến 8 mg), hoặc một liều duy nhất moxifloxaxin (400 mg). Liều 8 mg một lần mỗi ngày của paliperidone uống giải phóng ngay (n = 44) đạt được nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương ở trạng thái ổn định lớn hơn gấp hai lần sự phơi nhiễm quan sát thấy với liều Paliperidone tối đa được khuyến cáo 12 mg (Cmax ss tương ứng 113 và 45 ng/ml). Trong mẫu mà đường tuyến tính của QT hiệu chỉnh điều chỉnh theo ngày (QTcLD), có sự tăng trung bình 5,5 mili giây (90% CI: 3,66; 7,25) trong nhóm điều trị với Paliperidone (n = 44).
Trong nghiên cứu thứ hai ở phase 1 (n = 109), các đối tượng được phân bổ ngẫu nhiên hoặc uống placebo, hoặc uống liều thuốc biệt dược được khuyến cáo tối đa (12 mg, mỗi ngày một lần), sau đó được chuẩn độ tới một liều cao hơn phạm vi được khuyến cáo (18mg, mỗi ngày một lần), hoặc một thuốc đối chứng có hoạt tính cùng nhóm thuốc về mặt dược lý (400 mg quetiapin, mỗi ngày hai lần). So sánh chính trong nghiên cứu không thấp hơn 10 ngày này là giữa thuốc biệt dược 12 mg và quetiapine. Sự thay đổi trung bình các ô vuông nhỏ nhất từ mức ban đầu trong QTcLD ở mỗi tmax riêng biệt quan sát được ước tính là thấp hơn 5,1 mili giây ở 12 mg thuốc biệt dược (Cmax trung bình 34 ng/ml) so với 400 mg quetiapin, mỗi ngày hai lần (Cmax trung bình 1183 ng/ml) (90% CI: – 9,2; – 0,9); đáp ứng tiêu chuẩn không thấp hơn đã được xác định trước là 10 mili giây. Sự thay đổi trung bình từ mức ban đầu của QTcLD ở mỗi tmax riêng biệt quan sát được ước tính là thấp hơn 2,3 mili giây đối với 18 mg thuốc biệt dược (Cmax trung bình 53 ng/ml) so với 400 mg quetiapine 2 lần mỗi ngày (Cmax trung bình 1183 ng/ml) (90% CI: – 6,8; 2,3).
Sự thay đổi trung bình từ mức ban đầu của QTcLD ở mỗi tmax riêng biệt quan sát được ước tính là cao hơn 1,5 mili giây (90%CI: -3,3; 6,2) đối với 12 mg thuốc biệt dược và cao hơn 8,0 mili giây (90% CI: 3,1; 12,9) đối với 400 mg quetiapin mỗi ngày hai lần, so với thay đổi trung bình từ mức cơ bản của QTcLD tại tmax trung vị quan sát được (của thuốc có hoạt tính được so sánh) trong nhánh placebo đồng thời. Thay đổi trung bình từ mức ban đầu ở QTcLD ở mỗi tmax riêng biệt quan sát được được ước tính là cao hơn 4,9 mili giây (90% CI: -0,5; 10,3) đối với paliperidone giải phóng kéo dài 18 mg, và cao hơn 7,5 mili giây (90% CI: 2,5; 12,5) đối với quetiapin 400 mg, 2 lần/ngày, so với thay đổi trung bình từ mức ban đầu ở QTcLD tại tmax trung vị quan sát được (của thuốc có hoạt tính được so sánh) trong nhánh placebo đồng thời.
Trong ba nghiên cứu về hiệu quả với liều cố định, các giá trị về ghi điện tim (ECG) kéo dài được đo tại 15 thời điểm ở những ngày qui định (kể cả các thời điểm dự kiến có Cmax) sử dụng một phương pháp đã chuẩn hóa. Sự tăng trung bình QTcLD không vượt quá 5 mili giây trong mọi nhóm điều trị ở mọi thời điểm, dựa trên các dữ liệu tổng hợp từ 836 đối tượng điều trị với Paliperidone, 357 đối tượng điều trị với olanzapin, và 350 đối tượng điều trị với placebo. Một đối tượng trong nhóm Paliperidone 12 mg và một đối tượng trong nhóm olanzapin có một sự thay đổi vượt quá 60 mili giây ở một thời điểm trong các nghiên cứu này (tăng tương ứng là 62 và 110 mili giây).
Hiệu quả lâm sàng
Hiệu quả của Paliperidone đã được xác lập trong ba thử nghiệm có đối chứng với placebo, mù kép, trong 6 tuần ở các đối tượng đáp ứng các tiêu chuẩn DSM-IV đối với tâm thần phân liệt. Một thuốc có hoạt tính đối chứng (olanzapin) được đưa vào để thử sự nhạy cảm. Các liều Paliperidone thay đổi qua ba nghiên cứu, trong khoảng từ 3 đến 15 mg, mỗi ngày một lần. Hiệu quả được đánh giá bằng thang điểm Hội chứng Dương tính và Âm tính (PANSS); mục tiêu chính là sự giảm các tổng điểm thang PANSS. Một cuộc kiểm tra trên các nhóm quần thể khác nhau không cho thấy bất kỳ bằng chứng nào về sự đáp ứng khác nhau do tuổi, chủng tộc hoặc giới tính. Các mục tiêu phụ cũng được đánh giá, bao gồm thang điểm khả năng hoạt động cá nhân và xã hội (Personal and Social Performance) (PSP) và thang đánh giá chung về lâm sàng mức độ bệnh (CGI-S). PSP là một thang điểm để đánh giá trên lâm sàng đã được phê chuẩn để đánh giá 4 lĩnh vực của cá nhân và hoạt động xã hội (các hoạt động xã hội có ích bao gồm làm việc và học tập, quan hệ cá nhân và xã hội, chăm sóc bản thân, hành vi rối loạn và hung hãn). CGI-S là một đánh giá độc lập của nghiên cứu viên về mức độ nặng chung của bệnh. Trong một phân tích tổng hợp của ba nghiên cứu này, mỗi liều Paliperidone đều tốt hơn placebo trên PSP và CGI-S. Thêm vào đó, tác dụng trên PSP là rõ rệt với sự cải thiện các triệu chứng khi đánh giá bằng các mục tiêu chính, tổng điểm thang PANSS. Đánh giá sâu hơn của của ba nghiên cứu này ở giai đoạn mở-kéo dài cho thấy việc dùng Paliperidone liều linh hoạt (3 đến 15 mg, mỗi ngày một lần) trong thời gian tối đa 52 tuần có liên quan đến sự cải thiện liên tục của PSP.
Trong một thử nghiệm dài hạn được thiết kế để đánh giá việc duy trì hiệu quả, Paliperidone có hiệu quả hơn có ý nghĩa thống kê so với placebo về việc duy trì sự kiểm soát triệu chứng và làm chậm tái phát bệnh tâm thần phân liệt. Trong nghiên cứu này, những người lớn đáp ứng tiêu chuẩn DSM-IV đối với bệnh tâm thần phân liệt và ổn định về mặt lâm sàng trên một liều xác định của Paliperidone trong thời gian 8 tuần điều trị mở (liều trong khoảng từ 3 đến 15 mg, mỗi ngày một lần) sau khi đã được điều trị một đợt cấp tính trong 6 tuần trước với Paliperidone (liều trong khoảng từ 3 đến 15 mg, mỗi ngày một lần) được phân bổ ngẫu nhiên mù kép, hoặc tiếp tục dùng Paliperidone ở liều cố định đạt được, hoặc dùng placebo cho tới khi tái phát các triệu chứng tâm thần phân liệt. Thử nghiệm được ngừng sớm vì lý do hiệu quả dựa trên một phân tích tạm thời là đã đạt được các tiêu chuẩn đã được xác định trước bằng việc cho thấy thời gian tái phát bệnh lâu hơn có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân điều trị với Paliperidone so với placebo (p = 0,0053). Dựa trên phân tích cuối cùng (gồm cả những bệnh nhân được đưa vào sau điểm kết thúc để phân tích tạm thời), tỷ lệ các trường hợp tái phát là 22,1% trong nhóm Paliperidone so với 51,5% trong nhóm placebo. Sự cải thiện các triệu chứng có ý nghĩa thống kê đã đạt được tại thời điểm kết thúc giai đoạn ổn định mở (giảm tổng điểm thang PANSS là 38 [SD ± 16,03] điểm), nhưng sau đợt điều trị phân bổ ngẫu nhiên mù kép, những bệnh nhân uống placebo bị bệnh nặng hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng Paliperidone (p < 0.001). Paliperidone cũng có hiệu quả hơn có ý nghĩa thống kê so với placebo trong việc duy trì hoạt động cá nhân và xã hội (PSP). Trong giai đoạn mù kép của nghiên cứu này, khi đo bằng thang điểm CGI-S, đã có sự xấu đi về mức độ nặng chung của chứng loạn thần trong nhóm placebo, trong khi các bệnh nhân điều trị với Paliperidone vẫn ổn định về lâm sàng.
Cơ chế tác dụng:
Paliperidone là một chất đối kháng với dopamine D2 tác dụng lên trung ương với hoạt tính đối kháng chủ yếu serotonin 5-HT2A. Paliperidone cũng có tác dụng của một chất đối kháng ở các thụ thể á1 và á2-adrenergic và các thụ thể H1-histaminergic. Paliperidone không có ái lực đối với các thụ thể cholinergic muscarinic hoặc các thụ thể â1 và â2-adrenergic. Hoạt tính dược lý của các chất đối phân (enantiomer) (+)- và (-) – của paliperidone giống nhau về mặt định tính và định lượng.
Cũng như các thuốc khác có hiệu quả đối với tâm thần phân liệt, cơ chế tác dụng của paliperidone chưa được biết. Tuy vậy, người ta cho rằng hoạt tính điều trị của thuốc trong bệnh tâm thần phân liệt được gián tiếp thông qua sự kết hợp của sự đối kháng dopamine typ 2 (D2) và thụ thể serotonin typ 2 (5HT2A).
Sự đối kháng ở các thụ thể khác ngoài D2 và 5HTA2 có thể giải thích một số tác dụng khác của paliperidone.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Dược động học của paliperidone sau khi uống Paliperidone tỷ lệ với liều trong phạm vi liều lâm sàng được khuyến cáo (3 đến 12 mg).
Hấp thu
Sau khi uống một liều đơn Paliperidone, nồng độ huyết tương của paliperidone tăng đều đặn để đạt nồng độ đỉnh huyết tương (Cmax) ở khoảng 24 giờ sau khi dùng thuốc. Với việc dùng Paliperidone mỗi ngày một lần, đã đạt được nồng độ ở trạng thái ổn định của paliperidone trong vòng 4-5 ngày sau khi uống thuốc ở phần lớn đối tượng.
Các đặc tính về sự giải phóng của Paliperidone dẫn đến những dao động đỉnh-rãnh tối thiểu so với dao động quan sát được với risperidone giải phóng ngay. Trong một nghiên cứu so sánh dược động học ở trạng thái ổn định sau khi uống 12 mg paliperidone, mỗi ngày một lần (uống viên nén giải phóng kéo dài) với 4 mg risperidone giải phóng ngay trên các bệnh nhân tâm thần phân liệt, các chỉ số dao động là 38% đối với paliperidone giải phóng kéo dài so với 125% với risperidone giải phóng ngay.
Sau khi uống Paliperidone, các đối phân chuyển đổi qua lại lẫn nhau (+) và (-) của paliperidone, đạt một tỷ lệ của AUC (+) trên (-) là khoảng 1,6 ở trạng thái ổn định. Khả dụng sinh học uống tuyệt đối của paliperidone sau khi uống Paliperidone là 28%.
Sau khi uống một liều đơn viên nén giải phóng kéo dài 15 mg paliperidone trên các đối tượng khỏe mạnh, được chỉ định nằm tại giường trong 36 giờ, với một bữa ăn tiêu chuẩn chứa lượng mỡ cao/calo cao, các trị số Cmax và AUC tăng tương ứng 42% và 46%, so với việc uống thuốc trong điều kiện nhịn đói. Trong một nghiên cứu khác trên người khỏe mạnh đi lại, Cmax và AUC của paliperidone sau khi dùng một liều đơn viên nén giải phóng kéo dài 12 mg paliperidone với một bữa ăn tiêu chuẩn chứa lượng mỡ cao/calo cao, đã tăng tương ứng 60% và 54%, so với việc uống thuốc trong điều kiện nhịn đói. Mặc dù sự có hoặc không có mặt thức ăn khi uống Paliperidone có thể làm tăng hoặc giảm sự phơi nhiễm với paliperidone, những thay đổi này không được coi là có liên quan đến lâm sàng. Các thử nghiệm lâm sàng xác định an toàn và hiệu quả của Paliperidone đã được tiến hành trên các đối tượng mà không cần quan tâm đến thời gian của các bữa ăn. (Xem Liều lượng và cách dùng).
Phân bố
Paliperidone được phân bố nhanh. Thể tích phân bố là 487 lít. Sự gắn kết với protein huyết tương của paliperidone là 74%. Nó gắn kết chủ yếu với á1-acid glycoprotein và albumin. Trong thử nghiệm invitro, các nồng độ điều trị cao của diazepam (3 microg/ml), sulfamethazin (100 microg/ml), warfarin (10 microg/ml) và carbamazepin (10 microg/ml) gây tăng nhẹ phân đoạn tự do của paliperidone ở 50 ng/ml. Những thay đổi này không có ý nghĩa về mặt lâm sàng.
Chuyển hóa và thải trừ
Sau một tuần uống một liều đơn 1 mg 14C-paliperidone giải phóng ngay, 59% của liều được bài tiết không thay đổi trong nước tiểu, cho thấy paliperidone không chuyển hóa nhiều ở gan. Khoảng 80% của hoạt tính phóng xạ đã dùng được tìm thấy trong nước tiểu và 11% trong phân. Bốn quá trình chuyển hóa invivo đã được xác định, không thấy quá trình nào vượt quá 6,5% của liều: khử alkyl, hydroxyl hóa, khử hydro và phân cắt benzisoxazol. Mặc dù các nghiên cứu invitro gợi ý về vai trò của CYP2D6 và CYP 3A4 trong chuyển hóa của paliperidone, không có chứng cứ invivo nào cho thấy các isozyme này đóng một vai trò có ý nghĩa trong chuyển hóa của paliperidone. Mặc dù có sự thay đổi lớn trong quần thể chung về khả năng chuyển hóa các cơ chất của CYP2D6, phân tích dược động học của quần thể cho thấy không có sự khác nhau rõ rệt trong sự thanh thải của paliperidone sau khi uống Paliperidone giữa những người chuyển hóa mạnh và chuyển hóa kém các cơ chất của CYP2D6. Các nghiên cứu invitro dùng các chế phẩm của microsom của các hệ thống dị loại cho thấy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9 , CYP2C19, CYP3A5 không tham gia vào chuyển hóa của paliperidone. Nửa đời thải trừ tận cùng của paliperidone là khoảng 23 giờ.
Các đối tượng đặc biệt
Bệnh nhân suy gan: Paliperidone không chuyển hóa nhiều ở gan. Trong một nghiên cứu trên các đối tượng có suy gan trung bình (Nhóm B Child-Pugh), nồng độ của paliperidone tự do trong huyết tương tương tự như ở những người khoẻ mạnh.
Bệnh nhân suy thận: Phải giảm liều ở bệnh nhân bị suy thận trung bình và nặng (xem Liều lượng và cách dùng). Sự thải trừ của paliperidone được nghiên cứu trên các đối tượng có chức năng thận khác nhau. Sự thải trừ của paliperidone giảm với việc giảm độ thanh thải creatinine (CrCL). Tổng thanh thải paliperidone giảm ở các đối tượng suy thận với tỷ lệ 32% ở suy thận nhẹ (CrCL = 50 đến < 80 ml/phút), 64% ở suy thận trung bình (CrCl = 30 đến < 50 mL/phút), và 71% ở suy thận nặng (CrCL ≤ 30 ml/phút). Nửa đời thải trừ tận cùng trung bình của paliperidone tương ứng là 24h, 40h và 51h ở các đối tượng có suy thận nhẹ, trung bình và nặng, so với 23 giờ ở các đối tượng có chức năng thận bình thường (Cr CL ≥ 80 ml/phút).
Người cao tuổi: Các dữ liệu từ một nghiên cứu dược động học ở các đối tượng cao tuổi (≥ 65 tuổi; n=26) cho thấy sự thanh thải ở trạng thái ổn định của paliperidone sau khi uống Paliperidone thấp hơn 20% so với thanh thải của đối tượng người lớn (18-45 tuổi, n=28). Tuy vậy, không thấy ảnh hưởng rõ rệt của tuổi trong phân tích dược động học của quần thể trên các bệnh nhân tâm thần phân liệt sau khi hiệu chỉnh sự giảm CrCL liên quan với tuổi.
Chủng tộc: Phân tích dược động học của quần thể không phát hiện bằng chứng nào về sự khác nhau liên quan với chủng tộc trong dược động học của paliperidone sau khi dùng Paliperidone.
Giới tính: Sự thanh thải paliperidone sau khi uống Paliperidone thấp hơn với tỷ lệ khoảng 19% ở phụ nữ so với nam giới. Sự khác nhau này được giải thích phần lớn bởi sự khác nhau về khối lượng nạc của cơ thể và sự thanh thải creatinin giữa nam giới và phụ nữ, theo như một nghiên cứu đánh giá dược động học quần thể không phát hiện bằng chứng nào về sự khác nhau liên quan với giới tính có ý nghĩa về lâm sàng trong dược động học của paliperidone sau khi uống Paliperidone sau sự điều chỉnh khối lượng nạc của cơ thể và sự thanh thải creatinin.
Tình trạng hút thuốc: Dựa trên các nghiên cứu invitro sử dụng các emzym của gan người, paliperidone không phải là một cơ chất của CYP1A2, do đó, hút thuốc sẽ không ảnh hưởng đến dược động học của paliperidone. Phù hợp với các kết quả invitro, đánh giá dược động học trên quần thể không phát hiện sự khác nhau nào giữa những người hút thuốc và không hút thuốc.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
-…
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.
6.4. Thông tin khác :
Chưa có thông tin.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
HDSD Thuốc.
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
