Thông tin tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc Sindoxplatin, Oxaliplatin Actavis

Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng của Thuốc Sindoxplatin, Oxaliplatino Actavis (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Oxaliplatin

Phân loại: Thuốc chống ung thư, dẫn chất platin.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XA03.

Biệt dược gốc: Eloxatin

Biệt dược: Sindoxplatin , Openit, Oxaliplatin Actavis, Oxaliplatin Invagen

Hãng sản xuất : Actavis Italy S.p.A.

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Bột đông khô pha dung dịch tiêm truyền 50 mg, 100 mg.

1ml dung dịch truyền hoàn nguyên chứa 5mg oxaliplatin.

Lọ 50mg: Mỗi lọ chứa 50mg oxaliplatin để hoàn nguyên trong 10ml dung môi.

Lọ 100mg: Mỗi lọ chứa 100mg oxaliplatin để hoàn nguyên trong 20 ml dung môi. Danh sách tá dược đầy đủ xem trong phần 6.1.

Thuốc tham khảo:

SINDOXPLATIN 50
Mỗi lọ bột pha tiêm có chứa:
Oxaliplatin	………………………….	50 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

SINDOXPLATIN 100
Mỗi lọ bột pha tiêm có chứa:
Oxaliplatin	………………………….	100 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

OXALIPLATIN ACTAVIS
Mỗi lọ bột pha tiêm có chứa:
Oxaliplatin	………………………….	50 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Thông tin nhà sản xuất:

Actavis là nhãn hiệu dược phẩm xuất xứ từ Mỹ, hiện đã được Tập đoàn công nghiệp dược phẩm Teva mua lại, tuy nhiên vẫn còn giữ tên với một số sản phẩm. Đây là một công ty dược phẩm lớn chuyên phát triển, sản xuất, kinh doanh các thuốc Generic. Tính tới trước thời điểm bị mua lại, Actavis đã xuất hiện trên thị trưởng khoảng 100 quốc gia và có nhiều cơ sở sản xuất trên khắp thế giới, các sản phẩm ở Việt Nam chủ yếu được sản xuất tại cơ sở Ý, Malta, Anh. Actavis có 27 cơ sở nghiên cứu trên thế giới và tập trung vào phát triển các sản phẩm dạng phóng thích cải tiến, dạng thẩm thấu qua da, dạng tiêm ….

► Tên công ty: Actavis Generics, Actavis PLC (Tên nhà máy: Actavis Ltd; Actavis Italy S.p.a;…)

► Địa chỉ: Trụ sở toàn cầu tại Dublin, Ireland và trụ sở hành chính tại Parsippany-Troy Hills, New Jersey , Hoa Kỳ. Nhà máy đặt tại Malta có địa chỉ: BLB015-016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN3000, Malta. Nhà máy đặt tại Ý có địa chỉ: Via Pasteur 10, 20014 Nerviano – Milan (MI), Italy.

► Website:  https://www.tevapharm.com/

► Lịch sử hình thành: từ năm 1983. Năm 2015, Actavis PLC đã đổi tên thành Allergan PLC nhưng vẫn tiếp tục sử dụng một số sản phẩm có nhãn hiệu Actavis, hiện nay một số nhà máy vẫn có tên là Actavis như nhà máy ở Indonesia, nhà máy ở Italia. Vào năm 2016, Actavis đã được Công ty Dược phẩm Teva mua lại, do đó, Actavis hiện hoạt động với tên Allergan PLC thuộc quyền sở hữu của Teva Pharmaceuticals.

► Dây chuyền sản xuất: đạt tiêu chuẩn EU-GMP đối với dạng bào chế thuốc vô trùng (Thuốc tiêm, thuốc đông khô) và cả thuốc viên nén, viên nang, thuốc nhỏ mắt…

► Sản phẩm thế mạnh: Thuốc Generic, thuốc tiêm dạng bột đông khô như kháng sinh, thuốc trị ung thư, thuốc vô trùng dạng thể tích nhỏ, thuốc đường uống viên nén, viên nang trải đều trong tất cả các nhóm ….

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Oxaliplatin kết hợp với 5-fluorouracil và acid folinic được chỉ định trong:

Điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III (Duke’s C) sau khi phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn khối u nguyên phát.

Điều trị ung thư đại – trực tràng di căn.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Oxaliplatin được sử dụng bằng cách truyền tĩnh mạch.

Không cần bù nước khi sử dụng oxaliplatin.

Oxaliplatin pha loãng trong thẻ tích từ 250 đến 500ml dung dịch glucoza 5% (50mg/ml) để đạt tới nồng độ không thấp hơn 0,2mg/ml phải được truyền theo đường tĩnh mạch ngoại vi hoặc đường tĩnh mạch trung tâm trong thời gian từ 2 đến 6 giờ. Việc truyền oxaliplatin phải luôn tiến hành trước khi dùng 5-fluorouracil.

Trong trường hợp bị thoát mạch, cần phải ngừng sử dụng ngay lập tức. Hướng dẫn sử dụng Oxaliplatin cần phải được hoàn nguyên và tiếp tục pha loãng trước khi sử dụng. Chỉ những dung dịch pha loãng theo khuyến cáo mới được sử dụng để hoàn nguyên và pha loãng thuốc đông khô. (Xem trong phần 6.6).

Liều dùng:

Việc chuẩn bị dung dịch tiêm chứa các thuốc gây độc tế bào cần được thực hiện bởi chuyên gia có kiến thức chuyên môn về thuốc được sử dụng, trong điều kiện bảo đảm tính nguyên vẹn của thuốc, bảo vệ môi trường và đặc biệt là bảo vệ nhân viên xử lý thuốc theo quy định của bệnh viện. Điều đó đòi hỏi phải có một khu vực dành riêng cho mục đích này. Cấm hút thuốc lá, ăn uống trong khu vực này.

Liều lượng

Chỉ dùng cho người trưởng thành.

Liều lượng khuyến cáo đối với oxaliplatin trong điều trị bổ sung là 85mg/m2 nhắc lại theo đường tĩnh mạch cứ mỗi hai tuần trong 12 liệu trình (6 tháng).

Liều lượng khuyến cáo đối với oxaliplatin trong điều trị ung thư đại – trực tràng di căn là 85mg/m2 nhắc lại theo đường tĩnh mạch cứ mỗi 2 tuần.

Liều lượng cần được điều chỉnh căn cứ theo khả năng dung nạp (xem trong phần 4.4).

Oxaliplatin nên được sử dụng trước các thuốc fluoropyrimidine – tức là 5 fluorouracil (5 FU).

Oxaliplatin được sử dụng ở dạng truyền tĩnh mạch trong thời gian từ 2 đến 6 giờ trong thể tích từ 250 đến 500ml dung dịch glucoza 5% (50mg/ml) để đạt tới nồng độ nằm trong khoảng từ 0,2mg/ml đến 0,70mg/ml; 0,70mg/ml là nồng độ cao nhất trong thực tiễn lâm sàng đối với liều lượng oxaliplatin 85mg/m2. Oxaliplatin chủ yếu được sử dụng kết hợp với truyền liên tục 5-fluorouracil. Đối với liệu trình điều trị cứ mỗi hai tuần, sử dụng các phác đồ 5-fluorouracil kết hợp tiêm bolus và truyền liên tục.

Nhóm đối tượng đặc biệt

Suy thận

Oxaliplatin chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân bị suy thận nặng (Xem trong phần 4.3).

Ở bệnh nhân bị suy thận vừa, việc điều trị có thể được khởi đầu ở mức liều lượng khuyến cáo thông thường (xem trong phần 4.4). Không cần điều chỉnh liều lượng ở bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận nhẹ.

Suy gan

Trong một nghiên cứu pha I bao gồm những bệnh nhân xuất hiện các rối loạn gan – mật với mức độ suy yếu chức năng gan, tần số và độ trầm trọng khác nhau liên quan đến tình trạng bệnh nặng dần lên và các xét nghiệm chức năng gan tổn thương ở mức cơ bản.

Không cần điều chỉnh liều lượng đối với những bệnh nhân có các xét nghiệm chức năng gan không bình thường trong quá trình tiến triển lâm sàng.

Bệnh nhân cao tuổi

Không thấy có sự gia tăng về độc tính nặng khi chỉ dùng duy nhất oxaliplatin hoặc dùng kết hợp với 5-fluorouracil ở những bệnh nhân trên 65 tuổi. Do đó, không cần bất kỳ một sự điều chỉnh liều lượng đặc biệt nào đối với bệnh nhân cao tuổi.

4.3. Chống chỉ định:

Quá mẫn với hoạt chất hoặc tá dược.

Thời kỳ cho con bú.

Triệt tủy trước khi bắt đầu đợt điều trị đầu tiên, căn cứ vào bạch cầu trung tính cơ bản <2×10^9/L và/hoặc số lượng tiểu cầu <100×10^9L.

Bệnh thần kinh ngoại biên dễ bị suy giảm chức năng trước đợt điều trị đầu tiên.

Suy giảm chức năng thận trầm trọng (độ thanh thải creatinine dưới 30ml/phút).

4.4 Thận trọng:

Chỉ sử dụng oxaliplatin trong các chuyên khoa ung thư và nên được sử dụng dưới sự giám sát của chuyên gia có kinh nghiệm về ung thư.

Do thông tin còn hạn chế về độ an toàn ở bệnh nhân bị suy chức năng thận vừa phải, nên việc sử dụng chỉ được cân nhắc sau khi có đánh giá thích hợp về lợi ích/nguy cơ đối với bệnh nhân.

Trong trường hợp này, chức năng thận cần phải được giám sát chặt chẽ và liều lượng được điều chỉnh theo độc tính.

Bệnh nhân có tiền sử phản ứng dị ứng với các hợp chất platin cần được giám sát về các triệu chứng dị ứng. Trong trường hợp phản ứng dạng phản vệ với oxaliplatin, cần phải ngừng truyền ngay và tiến hành điều trị triệu chứng phù hợp. Chống chỉ định dùng thử lại oxaliplatin.

Trong trường hợp thoát mạch oxaliplatin, cần phải dừng truyền ngay lập tức và tiến hành điều trị triệu chứng tại chỗ thông thường.

Độc tính với thần kinh của oxaliplatin cần phải được giám sát một cách cẩn thận, nhất là trong trường hợp sử dụng đồng thời với các thuốc khác có độc tính với thần kinh đặc trưng. Cần tiến hành kiểm tra về thần kinh trước mỗi lần sử dụng và định kỳ sau đó.

Đối với những bệnh nhân xuất hiện rối loạn cảm giác họng hầu cấp (xem trong phần 4.8), trong thời gian truyền hoặc trong vòng một vài giờ sau phác đồ truyền 2 giờ, việc truyền oxaliplatin tiếp theo nên được sử dụng sau 6 giờ.

Nếu các triệu chứng thần kinh (dị cảm, rối loạn cảm giác) xuất hiện, việc điều chỉnh liều lượng oxaliplatin khuyến cáo dưới đây phải dựa vào khoảng thời gian và mức độ trầm trọng của các triệu chứng này:

Nếu các triệu chứng kéo dài trên 7 ngày và gây khó chịu, liều lượng oxaliplatin tiếp theo cần được giảm từ 85 xuống 65mg/m2 (điều trị di căn) hoặc xuống 75mg/m2 (điều trị bỗ trợ).

Nếu dị cảm không làm suy giảm chức năng kéo dài cho tới liệu trình tiếp theo, liều lượng oxaliplatin tiếp theo cần được giảm từ 85 xuống 65mg/m2 (điều trị di căn) hoặc xuống 75mg/m2 (điều trị bỗ trợ).

Nếu dị cảm gây suy giảm chức năng kéo dài cho tới liệu trình tiếp theo, cần phải ngừng sử dụng oxaliplatin.

Nếu như các triệu chứng này cải thiện tốt lên sau khi ngừng điều tri bằng oxaliplatin, có thể xem xét việc bắt đầu sử dụng lại liệu pháp điều trị.

Cần phải thông báo cho bệnh nhân biết về khả năng xảy ra các triệu chứng dai dẳng của bệnh thần kinh cảm giác ngoại biên sau khi kết thúc điều trị. Các dị cảm nhẹ tại chỗ hoặc các dị cảm có thể ảnh hưởng đến các hoạt động chức năng có thể tiếp tục tồn tại cho tới 3 năm sau khi ngừng điều trị trong điều trị bổ trợ.

Độc tính với dạ dày – ruột, biểu hiện buồn nôn và nôn, cần bảo đảm sử dụng liệu pháp phòng ngừa và/hoặc điều trị chống nôn (xem trong phần 4.8.). Mất nước, liệt ruột, tắc ruột, giảm kali huyết, nhiễm toan chuyển hóa và suy thận có thể là do tiêu chảy nặng/nôn nhiều gây ra khi sử dụng kết hợp oxaliplatin với 5-fluorouracil.

Nếu độc tính về huyết học xuất hiện (bạch cầu trung tính < 1,5×10^9/L hoặc tiểu cầu < 50×10^9/L)), cần phải hoãn sử dụng đợt điều trị tiếp theo cho tới khi nào các trị số huyết học trở về mức có thể chấp nhận được. Cần tiến hành xét nghiệm công thức máu với bạch cầu riêng biệt trước khi bắt đầu điều trị và trước mỗi một đợt điều trị tiếp theo. Bệnh nhân cần được thông báo đầy đủ về nguy cơ tiêu chảy/nôn, viêm niêm mạc/viêm miệng và giảm bạch cầu trung tính sau khi sử dụng oxaliplatin và 5-fluorouracil để bệnh nhân có thể tiếp xúc ngay với bác sỹ lâm sàng điều trị của họ để quản lý thích hợp. Nếu như viêm niêm mạc/viêm miệng xuất hiện có hoặc không có giảm bạch cầu trung tính, liệu pháp điều trị tiếp theo cần phải trì hoãn cho tới khi viêm niêm mạc/viêm miệng phục hồi tới độ 1 hoặc thấp hơn và/hoặc cho tới khi số lượng bạch cầu trung tính > 1,5 x 10^9/L. Trong trường hợp oxaliplatin kết hợp với 5-fluorouracil (có hoặc không có axit folinic), cần áp dụng điều chỉnh liều lượng thông thường đối với các độc tính liên quan đến 5- fluorouracil. Nếu xuất hiện tiêu chảy độ 4, giảm bạch cầu trung tính độ 3-4 (bạch cầu trung tính < 1,0×10^9/L), giảm tiểu cầu độ 3-4 (tiểu cầu < 50×10^9/L), thì liều lượng của oxaliplatin cần được giảm từ 85 xuống 65mg/m2 (điều trị di căn) hoặc xuống 75mg/m2 (điều trị bỗ trợ), ngoài việc giảm liều lượng 5-fluorouracil.

Trong trường hợp xuắt hiện các triệu chứng hô hấp không xác định được chẳng hạn như ho khan, khó thở, ran nỗ hoặc các thâm nhiễm phổi trên phim, cần phải ngừng sử dụng oxaliplatin cho tới khi các nghiên cứu thêm về phổi loại trừ được bệnh phổi mô kẽ hoặc xơ phổi (xem trong phần 4.8).

Trong trường hợp các kết quả xét nghiệm chức năng ganbat thường hoặc tăng áp lực tĩnh mạch cửa mà hiển nhiên không xuất phát từ các di căn ở gan, rất hiếm trường hợp về rối loạn mạch máu gan gây ra bởi thuốc cần phải được xem xét.

Sử dụng ở phụ nữ có thai, xem phần 4.6.

Tính độc hại đối với gen di truyền đã được quan sát đối với oxaliplatin trong các nghiên cứu tiền lâm sàng. Do đó, những bệnh nhân nam điều trị bằng oxaliplatin được khuyên không nên có con trong thời gian điều trị và sau kết thúc điều trị 6 tháng và được khuyên nên đi bảo quản tinh trùng trước khi điều trị, vì oxaliplatin có thể gây vô sinh không phục hồi được.

Phụ nữ không nên có thai trong khi điều trị bằng oxaliplatin và phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong thời gian điều trị (xem trong phần 4.6)

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Không có nghiên cứu nào được tiến hành về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Tuy nhiên, điều trị bằng oxaliplatin dẫn đến tăng nguy cơ về hoa mắt chóng mặt, buồn nôn và nôn, và các triệu chứng thần kinh khác ảnh hưởng tới dáng đi và khả năng thăng bằng có thể ảnh hưởng ít hoặc vừa lên khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: D

US FDA pregnancy category: D

Thời kỳ mang thai:

Cho đến nay, chưa có thông tin về tính an toàn khi sử dụng ở phụ nữ có thai. Trong các nghiên cứu trên động vật, độc tính đối với sinh sản đã được quan sát thấy. Do đó, oxaliplatin không nên sử dụng trong thời kỳ mang thai và dùng cho phụ nữ có khả năng sinh đẻ mà không áp dụng các biện pháp tránh thai.

Việc sử dụng oxaliplatin chỉ nên được xem xét sau khi đã đánh giá một cách thích hợp về nguy cơ đối với thai nhi và với sự đồng ý của bệnh nhân.

Các biện pháp tránh thai thích hợp cần phải được thực hiện trong thời gian điều trị và sau khi ngừng điều trị trong thời gian 4 tháng đối với phụ nữ và 6 tháng đối với nam giới.

Oxaliplatin có thể gây vô sinh.

Thời kỳ cho con bú:

Vấn đề bài tiết vào sữa còn chưa được nghiên cứu. Chống chỉ định nuôi con bằng sữa mẹ trong thời gian điều trị bằng oxaliplatin.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Hầu hết các tác dụng phụ thường gặp nhất của oxaliplatin kết hợp với 5- fluorouracil/axit folinic (8-FU/FA) là đối với dạ dày — ruột (tiêu chảy, buỗn nôn, nôn và viêm niêm mạc), huyết học (giảm bạch cầu trung tính, giảm tiêu cầu) và thần kinh (bệnh thần kinh cảm giác ngoại biên cấp tính và tích lũy liều lượng) Nói chung, các tác dụng phụ này thường gặp hơn và nang hơn trong trường hợp sử dụng kết hop oxaliplatin và 5-FU/FA so với chỉ sử dụng duy nhất 5-FU/FA.

Tần số xuất hiện nêu trong bảng dưới đây thu được từ các thử nghiệm lâm sàng trong điều trị di căn và điều trị bổ trợ (lần lượt gồm 416 và 1108 bệnh nhân theo các nhánh điều trị oxaliplatin + 5-FU/FA) và từ kinh nghiệm sau tiếp thị.

Tần số xuất hiện trong bảng này được xác định theo qui ước sau: rất phổ biến (>1/10), phổ biến (> 1/100, <1/10), ít gặp (> 1/1000, < 1/100), hiếm gặp (> 1/10000, < 1/1000), rất hiếm gặp (< 1/10000) không phát hiện (không thể ước tính từ dữ liệu thu được).

Rất phổ biến: Nhiễm trùng, thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giả lymphô bào, chán ăn, tăng glucoza huyết, giảm kali huyết, giảm natri huyết, bệnh thần kinh cảm giác ngoại biên, rối loạn cảm giác, loạn vị giác, đau đầu, khó thở, ho, chảy máu cam, buồn nôn, tiêu chảy, nôn, viêm miệng, viêm niêm mạc, đau bụng, táo bón, rối loạn trên da, rụng lông tóc, đau lưng, mệt mỏi, sốt, suy nhược, đau, phản ứng tại vị trí tiêm , tăng men gan, tăng phosphataza kiềm trong máu, tăng bilirubin trong máu, tang lactate dehydrogenaza trong máu, tăng cân (điều trị bổ trợ)

Phổ biến: Viêm mũi, nhiễm trùng đường hô hấp trên, nhiễm trùng giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu trung tính gây sốt, mất nước, trầm cảm, mất ngủ, hoa mặt chóng mặt, viêm dây thần kinh vận động, kích thích màng não, viêm kết mạc, rối loạn thị giác, xuất huyết, chứng đỏ bừng, huyết khối tĩnh mạch sâu, nấc cục, nghẽn mạch phổi, rối loạn tiêu hóa, hồi lưu dạ dày – thực quản, xuất huyết trực tràng, da tróc mảng (tức là hội chứng tay chân), ban đỏ, ban, tăng tiết mồ hôi, rồi loạn móng, đau khớp, đau xương, huyết niệu, tiểu tiện khó, tiểu tiện nhiều lần, đau ngực, rối loạn về máu, tăng creatinine, giảm cân (điều trị di căn).

Ít gặp:Nhiễm toan chuyển hóa, kích động, độc tính đối với cơ quan thính giác, liệt ruột, tắc ruột

Hiếm gặp: Giảm tiểu cầu miễn dịch dị ứng, thiếu máu tan máu, loạn vận ngôn, giảm thị lực tạm thời, rối loạn thị trường, viêm dây thần kinh thị giác, câm điếc, bệnh phổi mô kẽ, xơ phổi.

Rất hiếm:

Các rối loạn về gan – mật: Hội chứng tắc xoang tĩnh mạch gan, còn được gọi là bệnh tắc tĩnh mạch gan, hoặc các biểu hiện bệnh lý liên quan đến rối loạn gan kiểu như vậy, bao gồm bệnh lý ứ máu gan, tăng sản thể nốt tái tạo, xơ hóa quanh xoang. Các biểu hiện lâm sàng có thể có tăng áp lực tĩnh mạch cửa và/hoặc tăng các men transaminaza.

Các rối loạn về thận và tiết niệu: bệnh kẽ ống thận cấp tính dẫn đến suy thận cấp.

Độc tính về huyết học:

Tỷ lệ mắc tính theo bệnh nhân (%), theo cấp độ

Oxaliplatin và 5-FU/FA 85mg/m2	Điều trị di căn			Điều trị bổ trợ
Cứ mỗi 2 tuần	Mọi cấp độ	Độ 3	Độ 4	Mọi cấp độ	Độ 3	Độ 4
Thiếu máu	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Giảm bạch cầu trung tính	71.4	28	14	78,9	28,8	12,3
Giảm tiểu cầu	71,6	4	< 1	77.4	1.5	0.2
Giảm bạch cầu trung tính gây sốt	5,0	3,6	1.4	0.7	0.7	0.0
Nhiễm trùng do giảm bạch cầu trung tinh	1.1	0.7	0.4	1.1	0.6	0.4

Độc tính với tiêu hóa:

Tỷ lệ mắc tính theo bệnh nhân (%), theo cấp độ

Oxaliplatin và 5-FU/FA 85mg/m2	Điều trị di căn			Điều trị bổ trợ
Cứ mỗi 2 tuần	Mọi cấp độ	Độ 3	Độ 4	Mọi cấp độ	Độ 3	Độ 4
Buồn nôn	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Tiêu chảy	71.4	28	14	78,9	28,8	12,3
Nôn	71,6	4	< 1	77.4	1.5	0.2
Giảm bạch cầu trung tính gây sốt	5,0	3,6	1.4	0.7	0.7	0.0
Viêm niêm mạc/Viêm miệng	39,9	4	<1	42,1	28	0,1

Dự phòng và/hoặc điều trị bằng các thuốc chống nôn hiệu quả được chỉ định.

Mất nước, liệt ruột, tắc ruột, giảm kali huyết, nhiễm toan chuyển hóa và suy thận có thể do tiêu chảy nặng/nôn nhiều gây ra, đặc biệt là khi sử dụng kết hợp oxaliplatin với 5-fluorouracil (xem trong phần 4.4).

Hệ thần kinh:

Độc tính giới hạn liều dùng của oxaliplatin là đối với thần kinh. Độc tính này có liên quan đến bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên với đặc trưng là rối loạn cảm giác và/hoặc dị cảm ở các đầu chỉ có hoặc không có chuột rút, thường xuất hiện do lạnh gây ra. Các triệu chứng này gặp tới 95% số bệnh nhân được điều trị. Thông thường, các triệu chứng này thoái lui dần giữa các đợt điều trị, nhưng thời gian kéo dài triệu chứng tăng lên theo số liệu trình điều trị.

Sự bắt đầu của triệu chứng đau và/hoặc rối loạn chức năng, tùy thuộc vào thời gian kéo dài của các triệu chứng, là các chỉ định để điều chỉnh liều lượng, hoặc thậm chí là ngừng điều trị (xem trong phần 4.4).

Rối loạn chức năng này gồm các khó khăn trong việc thực hiện các động tác tinh vi và là hậu quả có thể của suy giảm cảm giác. Tần suất nguy cơ xuất hiện các triệu chứng dai dẳng đối với tích lũy liều lượng 850mg/m2 (10 liệu trình) xấp xỉ vào khoảng 10% và 20% đối với tích lũy liều lượng 1020mg/m2 (12 liệu trình).

Trong phần lớn các trường hợp, các dấu hiệu và các triệu chứng về thần kinh được cải thiện tốt lên hoặc phục hồi hoàn toàn khi ngừng điều trị. Trong điều trị bỗ trợ ung thư đại tràng, sau khi ngừng điều trị 6 tháng, có tới 87% số bệnh nhân không còn triệu chứng hoặc chỉ còn rất nhẹ. Sau thời gian 3 năm theo dõi, khoảng 3% số bệnh nhân biểu hiện các dị cảm tại chỗ dai dẳng với cường độ nhẹ (2,3%) hoặc biểu hiện các dị cảm có thể làm ảnh hưởng đến các hoạt động chức năng (0,5%).

Các biểu hiện thần kinh cảm giác cấp (xem trong phần 5.3) đã được thông báo. Các biểu hiện này khởi phát trong vòng vài giờ sử dụng và thường xuất hiện khi tiếp xúc với lạnh. Các biểu hiện này có thể biểu hiện ở dạng dị cảm, rối loạn cảm giác và giảm cảm giác tạm thời hoặc ở dạng hội chứng rối loạn cảm giác họng-thanh quản cấp. Hội chứng rồi loạn cảm giác họng-thanh quản cấp này, với tỷ lệ mắc được lượng tính vào khoảng từ 1% đến 2%, đặc trưng bởi các cảm giác chủ quan về khó nuốt hoặc khó thở/cảm thấy ngột ngạt, không có bắt cứ bằng chứng khách quan nào về suy hô háp cấp (không có biểu hiện tím tái hoặc giảm oxy huyết) hoặc về co thắt thanh quản hoặc có thắt phế quản (không có tiếng thở rít hoặc thở khò khè). Mặc dù các thuốc kháng histamine và các thuốc giãn phế quản đã được sử dụng trong các trường hợp như vậy, song thường thì các triệu chứng rất nhanh chóng đảo ngược thậm chí ngay cả khi không cần điều trị. Việc kéo dài thời gian truyền sẽ giúp làm giảm tỷ lệ bị hội chứng này (xem trong phần 4.4). Đôi khi quan sát thấy các triệu chứng khác bao gồm các rối loạn co giật hàm/co cứng cơ /co cơ không tự chủ /giật cơ/giật rung cơ, điều phối bất thường /dáng đi bất thường / mất điều hòa/ rối loạn thăng bằng, căng họng hoặc ngực/ chèn ép/ khó ở/đau. Ngoài ra, các rối loạn chức năng thần kinh sọ não có thê kết hợp hoặc cũng có thể xuất hiện dưới dạng riêng biệt chẳng hạn như sụp mi, song thị, mắt tiếng/ khó phát âm/ giọng khàn, đôi khi được mô tả là liệt dây thanh âm, cảm giác bất thường ở lưỡi hoặc loạn vận ngôn, đôi khi được mô tả là chứng mắt ngôn ngữ, đau dây thần kinh sinh ba/ đau mặt/ đau mắt, giảm thị lực, rối loạn thị trường.

Các triệu chứng thần kinh khác chẳng hạn như loạn vận ngôn, mắt phản xạ gân sâu và dấu hiệu Lhermitte đã được ghi nhận trong điều trị bằng oxaliplatin. Các trường hợp viêm dây thần kinh thị giác riêng biệt đã được ghi nhận.

Các phản ứng dị ứng:

Tỷ lệ mắc tính theo bệnh nhân (%), theo cấp độ

Oxaliplatin và 5-FU/FA 85mg/m2	Điều trị di căn				Điều trị bổ trợ
Cứ mỗi 2 tuần	Mọi cấp độ	Độ 3	Độ 4	Mọi cấp độ		Độ 3	Độ 4
Các phản ứng dị ứng / Dị ứng	9,1	1	<1	10,3		2,3	06

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Phản ứng phản vệ và các phản ứng mẫn cảm khác (cấp độ 3 hoặc 4) xảy ra đối với 2 – 3% bệnh nhân. Phản ứng dị ứng với các biểu hiện như co thắt phế quản, ban da, hạ huyết áp, ngứa, đỏ da và/hoặc mày đay có thể xảy ra sau khi dùng thuốc vài phút và ở bất kì chu trình điều trị nào. Kiểm soát bằng các biện pháp điều trị hỗ trợ, điều trị triệu chứng bằng adrenalin, corticosteroid và kháng histamin. Nếu cần, phải ngừng điều trị.

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Ở những bệnh nhân đã tiếp nhận oxaliplatin liều đơn 85mg/m², ngay trước khi sử dụng 5-fluorouracil, không quan sát thấy có sự thay đổi nào về mức độ tiếp xúc với 5-fluorouracil.

In vitro, đã quan sát thấy sự thay thế không đáng kể oxaliplatin liên kết với các protein huyết tương bởi các thuốc sau: erythromycin, các salixylat, granisetron, paclitaxel, và natri valproat.

4.9 Quá liều và xử trí:

Không có thuốc giải độc đã biết nào đối với oxaliplatin. Trong trường hợp quá liều, các tác dụng phụ có thể trầm trọng hơn. Cần phải tiến hành giám sát các thông số huyết học và điều trị triệu chứng.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Nhóm dược học trị liệu: Các thuốc chống ung thư khác, các hợp chất platin.

Mã ATC : L01XA 03

Oxaliplatin là thuốc chống ung thư thuộc loại hợp chất có gốc platin mới trong đó nguyên tử platin được tạo phức với 1,2-diaminoxyclohexan (“DACH’”) và nhóm oxalat.

Oxaliplatin là chất đồng phân đối ảnh đơn Cis-[oxalato(trans-l-1,2- DACH) platin].

Oxaliplatin thể hiện một phổ rộng với cả hoạt tính gây độc tế bào in vitro và hoạt tính chống khối u in vivo trong nhiều hệ thống khối u mẫu bao gồm các mẫu ung thư đại – trực tràng của người. Oxaliplatin cũng thể hiện hoạt tính in vitro và in vivo ở nhiều mẫu kháng cisplatin khác nhau.

Hoạt tính gây độc tế bào đồng vận hợp lực đã được quan sát khi kết hợp với 5- 7 fluorouracil cả in vitro va in vivo.

Mặc dù còn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn, song các nghiên cứu về cơ chế hoạt động của oxaliplatin cho thấy rằng, các dẫn xuất dạng nước thu được nhờ sự chuyển dạng sinh học của oxaliplatin tương tác với ADN để tạo ra cả liên kết ngang liên sợi và trong sợi, làm phá hủy sự tổng hợp ADN dẫn đến các tác dụng gây độc tế bào và chống khối u.

Cơ chế tác dụng:

Oxaliplatin được biến đổi không thông qua enzym trong dịch sinh lý thành một số phức hợp có hoạt tính nhất thời, bao gồm monoaquo DACH platin và diaquo DACH platin bằng cách chuyển chỗ ligand oxalat. Các phức hợp này liên kết đồng hóa trị với các chuỗi base đặc hiệu của DNA tạo thành liên kết chéo với DNA ở cùng sợi (intrastrand) và đối sợi (interstrand). Các liên kết chéo được tạo thành ở vị trí N7 của 2 guanin kề nhau (GG), adenin-guanin kề nhau (AG) và giữa 2 guanin xen kẽ 1 nucleotid (GNG). Các liên kết chéo này ức chế DNA sao chép và phiên mã. Một vài chứng cứ cho thấy sự hiện diện của DACH của oxaliplatin có thể góp phần lớn vào ức chế tổng hợp DNA và độc tính tế bào so với cisplatin và làm mất kháng chéo giữa oxaliplatin và cisplatin. Oxaliplatin không có tính đặc hiệu đối với các pha của chu trình tế bào.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Dược động học của từng hợp chất hoạt tính riêng biệt còn chưa được xác định. Dược động học của platin có khả năng siêu lọc, là một hỗn hợp gồm tất cả các loại platin không liên kết, có hoạt tính và không có hoạt tính, sau khi truyền oxaliplatin liệu trình 2 giờ với liều lượng 130mg/m² cứ mỗi ba tuần nằm, từ 1 đến 5 liệu trình và oxaliplatin với liều lượng 85mg/m² cứ mỗi hai tuần, từ 1 đến 3 liệu trình là như dưới đây:

Tóm tắt các đánh giá thông số dược động học của platin bằng chất siêu lọc theo đa liều Oxaliplatin với liều lượng 85mg/m² cứ mỗi hai tuần hoặc với liều lượng 130mg/m² cứ mỗi 3 tuần.

Liều lượng	Cmax	AUC0-48	AUC0-inf	t1/2α	t1/2β	t1/2ɤ	Vss	CL
	mcg/mL	mcg.giờ/mL	mcg.giờ/mL	Giờ	Giờ	Giờ	L	L/giờ
85mg/m2 Trung bình	0.814	4,19	4.68	0.43	16,8	391	440	17,4
Độ lệch chuẩn	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130mg/m2 Trung bình	1,21	8,20	11.9	0,28	16,3	273	582	10,1
Độ lệch chuẩn	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Các giá trị AUC0-48 và Cmax trung bình được xác định ở liệu trình 3 (85mg/m2) hoặc liệu trình 5 (130mg/m2).

Các giá trị AUC, Vss, CL, và CLR0-48 trung bình được xác định ở liệu trình 1.

Các giá trị Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss và CL được xác định bằng phân tích không ngăn.

t1/2gα, t1/2β, và t1/2ɤ, được xác định bằng phân tích có ngăn (các liệu trình kết hợp 1-3).

Tại thời điểm kết thúc liệu trình truyền 2 giờ, 15% platin sử dụng có mặt trong tuần hoàn hệ thống, 85% còn lại được phân bố nhanh chóng vào các mô hoặc được thải trừ ra ngoài theo nước tiểu. Việc liên kết không đảo ngược với hồng cầu và huyết tương, dẫn đến các chu kỳ bán hủy trong các chất nền cơ bản, các chất nền này ở sát gân chất luân chuyển tự nhiên của hồng cầu và albumin huyết thanh. Không quan sát thấy có sự tích lũy chất siêu lọc trong huyết tương sau khi sử dụng liều lượng 85mg/m2 cứ mỗi hai tuần hoặc 130mg/m2 cứ mỗi 3 tuần và trạng thái n định được đạt tới bằng liệu trình 1 trong chất nền cơ bản này. Khả năng thay đổi giữa các đối tượng và bên trong đối tượng thường là thấp.

Khả năng chuyển dạng sinh học in vitro được cho là kết quả của sự thoái biến không enzym và chưa thấy có bằng chứng nào về sự chuyển hóa qua trung gian cytochrome P450 của vòng diaminoxyclohexan (DACH).

Oxaliplatin trải qua quá trình chuyển dạng sinh học trải rộng trong bệnh nhân và không còn thuốc nguyên dạng nào có thể được phát hiện trong siêu lọc huyết tương tại thời điểm kết thúc liệu trình truyền 2 giờ. Một số sản phẩm chuyển dạng sinh học gây độc tế bào bao gồm các loại monochloro-, dichloro- và diaquo-DACH platin đã được nhận diện trong hệ thống tuần hoàn cùng với nhiều chất liên hợp không hoạt tính tại các thời điểm sau đó. Platin chủ yếu được bài tiết ra ngoài theo nước tiểu, với khả năng thanh thải cơ bản trong thời gian 48 giờ sau khi sử dụng. Vào ngày thứ 5, khoảng 54% tổng liều được thu hồi trong nước tiểu và < 3% trong phân.

Khả năng thanh thải giảm đáng kể từ 17,6 + 2,18L/giờ xuống còn 9,95 + 1,91L/giờ được quan sát tháy trong trường hợp suy thận cùng với sự suy giảm về thể tích phân bố có ý nghĩa về thống kê từ 330 + 40,9 xuống còn 241 + 36,1L. Ảnh hưởng của suy thận nặng lên khả năng thanh thải platin không được đánh giá.

5.3. Hiệu quả lâm sàng:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

…

6.2. Tương kỵ :

Thuốc này không nên pha lẫn với các thuốc khác ngoại trừ các thuốc được nêu trong phần 8.6. Oxaliplatin có thể được sử dụng đồng thời với axit folinic (FA) thông qua đường truyền chữ Y.

Không được pha lẫn với các sản phẩm thuốc hoặc các dung dịch thuốc dạng kiềm, cụ thể là các chế phẩm 5-fluorouracil, axit folinic có chứa trometamol ở dạng tá dược và các muối trometamol của các hoạt chất khác. Các sản phẩm thuốc hoặc dung dịch thuốc dạng kiềm sẽ gây ra tác động bất lợi đối với tính ổn định của oxaliplatin (xem trong phần 6.6).

Không được hoàn nguyên hoặc pha loãng để truyền bằng nước muối hoặc các dung dịch khác có chứa các ion clorua (bao gồm canxi, kali hoặc natri clorua).

Không được pha lẫn với các thuốc khác trong cùng một túi dịch truyền hoặc cùng một đường truyền (xem trong phần 6.6)

Không sử dụng trang thiết bị tiêm có chứa nhôm.

6.3. Bảo quản:

Dung dịch hoàn nguyên trong lọ ban đầu: Dung dịch hoàn nguyên cần phải được pha loãng ngay lập tức.

Chế phẩm truyền:

Tính ổn định về hóa lý trong chỉ định sử dụng đã được chứng minh nằm trong khoảng 24 giờ ở nhiệt độ từ 2°C đến 8°C. Theo quan điểm về vi sinh học thì chế phẩm truyền nên dùng ngay sau khi pha loãng. Nếu không thể dùng ngay, người sử dụng chịu trách nhiệm về thời gian và điều kiện bảo quản trước khi sử dụng trong thời gian không quá 24 giờ ở nhiệt độ từ 2 đến 8°C, trừ khi việc pha loãng đã được thực hiện trong điều kiện bảo đảm vô khuẩn.

6.4. Thông tin khác :

Không có.

6.5 Tài liệu tham khảo:

Dược Thư Quốc Gia Việt Nam

HDSD Thuốc Oxaliplatin Actavis do hãng Actavis sản xuất.

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM