1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Gemfibrozil
Phân loại:Thuốc điều trị mỡ máu.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): C10AB04.
Brand name: LOPID.
Hãng sản xuất : Olic (Thailand) Ltd.
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nang: 300 mg;
Viên nén: 600 mg.
Thuốc tham khảo:
| LOPID® 300mg | ||
| Mỗi viên nang có chứa: | ||
| Gemfibrozil | …………………………. | 300 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
| LOPID® 600mg | ||
| Mỗi viên nén có chứa: | ||
| Gemfibrozil | …………………………. | 600 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Gemfibrozil là một thuốc điều hòa lipid, được chỉ định cho các trường hợp sau:
Phòng ngừa tiên phát bệnh mạch vành (CHD) và nhồi máu cơ tim (MI) ở bệnh nhân tăng cholesterol máu, rối loạn lipid máu hỗn hợp và tăng triglyceride máu, tương ứng với các nhóm IIa, Ilb và IV theo phân loại cùa Fredrickson.
Điều trị các thể rối loạn lipid máu khác.
Rối loạn lipid máu nhóm III và V theo phân loại Fredrickson.
Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân bị bệnh đái tháo đường.
Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân bị bệnh U vàng.
Điều trị cho các bệnh nhân người lớn có nồng độ triglycerid tăng cao trong huyết tương (tăng lipid máu nhóm IV và V), có nguy cơ viêm tụy và không đáp ứng đầy đủ với chế độ ăn xác định để kiểm soát chúng.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng : Dùng uống, dùng nửa giờ trước bữa ăn sáng và ăn tối.
Liều dùng:
Nên đo mức lipid nhiều hơn một lần để đảm bảo rằng mức lipid đó là luôn luôn bất thường. Trước khi tiến hành điều trị với gemfibrozil cần cố gắng bằng mọi cách để kiểm soát lipid máu bằng chế độ ăn hợp lý hạn chế uống rượu, tập thể dục và giảm cân ở người béo phì cũng như kiểm soát tốt các bệnh lý khác như đái tháo đường hay thiểu năng tuyến giáp vì chúng cũng có thể góp phần làm cho các chỉ số lipid thay đổi bất thường. Các bệnh nhân nên duy trì chế độ ăn hạ cholesterol tiêu chuẩn trong quá trình điều trị với gemfibrozil. Nên xác định mức lipid huyết tương định kỳ trong quá trình điều trị với gemfibrozil. Nên dừng thuốc hoặc tiến hành điều trị bổ sung nếu đáp ứng trên lipid không được như mong muốn sau 3 tháng dùng thuốc.
Liều khuyến cáo hàng ngày là 900mg đến 1200mg. Liều tối đa hàng ngày là 1500mg. Liều 900mg dùng một lần, sử dụng nửa giờ trước bữa tối. Liều 1200mg được chia làm 2 lần, dùng nửa giờ trước bữa ăn sáng và ăn tối.
Chống chỉ định gemfibrozil ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan, thận nặng.
Tính an toàn và hiệu quả ở trẻ em chưa được thiết lập.
4.3. Chống chỉ định:
Chống chỉ định gemfibrozil ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan, thận nặng, bệnh túi mật tồn tại từ trước, và ở các bệnh nhân quá mẫn với gemfibrozil hay bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Chống chỉ định dùng đồng thời gemfibrozil với repaglinid.
Chống chỉ định dùng đồng thời gemfibrozil với simvastatin (xem phần Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng, Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác).
4.4 Thận trọng:
Gây sỏi mật
Gemfibrozil có thể làm tăng bài tiết cholesterol vào trong mật, gây tăng nguy cơ hình thành sỏi mật. Nếu nghi ngờ sỏi mật, cần chỉ định các xét nghiệm về túi mật. Nếu phát hiện sỏi mật cần ngừng điều trị với gemfibrozil. Đã có báo cáo về các trường hợp bị sỏi mật khi điều trị với gemfibrozil.
Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế men khử HMG – CoA (statin)
Chống chỉ định dùng đồng thời gemfibrozil với simvastatin. Đã có báo cáo về các trường hợp viêm cơ nặng với creatin kinase (CK) tăng cao đáng kể và myoglobin niệu (tiêu huỷ cơ vân) khi sử dụng đồng thời gemfibrozil với các chất ức chế men khử HMG – CoA. Ở phần lớn các đối tượng không có đáp ứng tốt trên lipid đối với cả hai nhóm thuốc khi dùng riêng rẽ, thì lợi ích có thể của việc điều trị kết hợp gemfibrozil và các chất ức chế men khử HMG – CoA không lớn hơn so với nguy cơ mắc phải bệnh cơ nặng, tiêu hủy cơ vân, và suy thận cấp (xem phần Chống chỉ định, Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác).
Sử dụng đồng thời với các thuốc chống đông
Cần thận trọng khi sử dụng warfarin đồng thời với gemfibrozil. Nên giảm liều warfarin để duy trì thời gian prothrombin ở mức mong muốn nhằm ngăn ngừa các biến chứng chảy máu. Xác định thời gian prothrombin thường xuyên là cần thiết cho đến khi khẳng định được rõ ràng thời gian prothrombin đã ổn định.
Ảnh hưởng trên các xét nghiêm sinh hoá
Các xét nghiệm thể hiện chức năng gan (LFT) tăng như tăng transaminase gan (aspartat transaminase [AST; serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT)] và alanin aminotransferase [ALT; serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT)]), tăng phosphatase kiềm, tăng lactat dehydrogenase (LDH), tăng CK và tăng bilirubin đã được báo cáo (hiếm gặp) trong quá trình sử dụng gemfibrozil. Các chỉ số này thường trở lại bình thường sau khi ngừng điều trị với gemfibrozil. Do đó, cần theo dõi định kỳ chức năng gan và ngừng điều trị với gemfibrozil nếu các kết quả xét nghiệm bất thường tồn tại dai dẳng.
Ảnh hưởng trên trên hệ tạo máu
Thỉnh thoảng quan sát thấy có hiện tượng giảm nhẹ hemoglobin, hematocrit, và bạch cầu khi khởi đầu điều trị với gemfibrozil. Tuỵ nhiên các chỉ số này sẽ ổn định trong quá trinh điều trị lâu dài. Đã có báo cáo (hiếm gặp) thiếu máu trầm trọng, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu tăng bạch cầu ái toan và giảm sản tủy xương. Do đó, cần xét nghiệm số lượng tế bào máu định kỳ trong vòng 12 tháng đầu sử dụng gemfibrozil.
Thông tin dành cho bệnh nhân
Bệnh nhân cần được hướng dẫn để thông báo cho bác sỹ biết nếu đang mang thai, cho con bú hoặc có ý định có thai.
Bệnh nhân đang sử dụng gemfibrozil cần được hướng dẫn về tầm quan trọng của việc uống thuốc theo phác đồ đã được chỉ định, tầm quan trọng của các xét nghiệm theo dõi các chỉ số lipid và báo cáo các tác dụng phụ gặp phải trong quá trình điều trị.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: B3
US FDA pregnancy category: C
Thời kỳ mang thai:
Không có các nghiên cứu đầy đủ và được kiểm chứng tốt trên phụ nữ có thai. Chỉ nên sử dụng gemfibrozil trong thời kỳ mang thai cho những bệnh nhân mà ở họ những lợi ích điều trị mang lại lớn hơn những nguy cơ đối với bệnh nhân hoặc đối với thai nhi.
Thời kỳ cho con bú:
Tính an toàn ở các bà mẹ đang trong thời kỳ cho con bú chưa được thiết lập. Chưa biết gemfibrozil có bài tiết vào trong sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, do có nhiều thuốc có khả năng bài tiết vào trong sữa mẹ, nên bệnh nhân cần dừng cho con bú trước khi bắt đầu điều trị với gemfibrozil.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Trong giai đoạn kiểm chứng, mù đôi của nghiên cứu tim mạch Helsinki, 2046 bệnh nhân sử dụng gemfibrozil kéo dài tới 5 năm. Trong nghiên cứu đó, các tác dụng không mong muốn sau đây gặp phải thường xuyên hơn, có ý nghĩa thống kê, ở nhóm bệnh nhân sử dụng gemfibrozil:
| Tần suất theo % số đối tượng nghiên cứu | Gemfibrozil | Giả dược |
| (N = 2046) | (N = 2035) | |
| Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa | 34.2 | 23.8 |
| Khó tiêu | 19.6 | 11.9 |
| Đau bụng | 9.8 | 5.6 |
| Viêm ruột thừa cấp | 1.2 | 0.6 |
| Rung nhĩ | 0.7 | 0.1 |
Các tác dụng không mong muốn được báo cáo bởi nhiều hơn 1% số đối tượng nghiên cứu, nhưng không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm:
| Tần suất theo % số đối tượng nghiên cứu | Gemfibrozil | Giả dược |
| (N = 2046) | (N = 2035) | |
| Tiêu chảy | 7.2 | 6.5 |
| Mệt mỏi | 3.8 | 3.5 |
| Buồn nôn / nôn | 2.5 | 2.1 |
| Chàm | 1.9 | 1.2 |
| Nổi ban | 1.7 | 1.3 |
| Chóng mặt | 1.5 | 1.3 |
| Táo bón | 1.4 | 1.3 |
| Đau đầu | 1.2 | 1.1 |
Các tác dụng không mong muốn bổ sung sau đã được báo cáo là có thể có mối quan hệ nhân quả với điều trị bằng gemfibrozil:
| Các bộ phận cơ thể (SOC) | Tác dụng không mong muốn |
| Rối loạn gan mật | Vàng da do tắc mật |
| Rối loạn hệ tiêu hóa | Viêm tụy |
| Rối loạn hệ thần kinh trung ương | Chóng mặt, ngủ gà, dị cảm, viêm thần kinh ngoại vi, đau đầu |
| Rối loạn tâm thần | Suy giảm hưng phấn tình dục, trầm cảm |
| Rối loạn mắt | Mờ mắt |
| Rối loạn hệ sinh sản và ngực | Liệt dương |
| Rối loạn cơ xương và mô liên kết | Rối loạn trên da và mô dưới da Viêm da tróc vẩy, nổi ban, viêm da, ngứa, phù mạch, mề đay |
| Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất | Phù thanh quản |
| Rối loạn về máu về hệ bạch huyết | Thiếu máu nặng, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ái toan, giảm sản tủy xương (xem phần 4.4 Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng – Hệ tạo máu) |
Các tác dụng phụ bổ sung đã được báo cáo bao gồm: nhạy cảm với ánh sáng, rụng tóc, viêm túi mật và sỏi mật (xem phần Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Những ADR nặng về tiêu hóa có thể cần phải ngừng dùng gemfibrozil. Khi người bệnh đang dùng gemfibrozil than phiền về đau cơ, sờ ấn đau, hoặc yếu cơ, cần phải đánh giá nhanh chóng về viêm cơ; qua xác định nồng độ creatin kinase. Nếu nghi ngờ hoặc chấn đoán có viêm cơ, phải ngừng dùng gemfibrozil.
Phải làm những xét nghiệm chấn đoán thích hợp nếu xuất hiện những dấu hiệu nghi là có liên quan với hệ gan mật. Thăm dò chức năng gan và làm công thức máu 3 – 6 tháng sau khi bắt đầu liệu pháp gemfibrozil rồi sau đó làm xét nghiệm hàng năm. Phải ngừng dùng gemfibrozil và không tiếp tục dùng lại nếu kết quả xét nghiệm chức năng gan tăng đều đặn hoặc tăng quá mức, hoặc có những bất thường đáng kể; những kết quả xét nghiệm bất thường nói chung hồi phục được. Nếu thấy có sỏi mật, phải ngừng dùng gemfibrozil
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Các thuốc chống đông
Cần thận trọng khi sử dụng warfarin đồng thời với gemfibrozil. Nên giảm liều warfarin để duy trì thời gian prothrombin ở mức mong muốn nhằm ngăn ngừa các biến chứng chảy máu. Xác định thời gian prothrombin thường xuyên là cần thiết cho đến khi khẳng định được rõ ràng thời gian prothrombin đã ổn định.
Các thuốc ức chế men khử HMG – CoA
Chống chỉ định dùng đồng thời gemfibrozil với simvastatin. Đã có báo cáo về các trường hợp viêm cơ nặng và myoglobin niệu (tiêu hủy cơ vân) khi sử dụng đồng thời gemfibrozil với các thuốc ức chế men khử HMG – CoA (xem phần Chống chỉ định, Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).
Nhựa gắn acid mật
Sinh khả dụng của gemfibrozil có thể giảm khi dùng đồng thời với các thuốc gây ngưng kết acid mật như colestipol. Nên sử dụng các thuốc này cách xa nhau ít nhất 2 giờ.
Repaglinid
Trên người tình nguyện khoẻ mạnh, việc dùng đồng thời với gemfibrozil làm tăng nồng độ repaglinid trong huyết thanh và kéo dài tác dụng hạ đường huyết. Chống chỉ định dùng đồng thời gemfibrozil và repaglinid do làm tăng nguy cơ hạ đường huyết nghiêm trọng (xem phần Chống chỉ định).
Colchicin
Dùng đồng thời colchicin và gemfibrozil có thể gây tăng nguy cơ độc tính trên thần kinh cơ và tiểu cơ vân. Nguy cơ này có thể tăng ờ bệnh nhân lớn tuổi và bệnh nhân rối loạn chức năng gan hoặc thận. Các triệu chứng thường kéo dài từ 1 tuần đến vài tháng sau khi dừng điều trị với colchicin. Nên theo dõi về mặt lâm sàng và sinh học, đặc biệt khi bắt đầu điều trị kết hợp.
4.9 Quá liều và xử trí:
Sử dụng quá liều đã được báo cáo với gemfibrozil. Các triệu chứng được báo cáo khi sử dụng quá liều là đau bụng co thắt, xét nghiệm chức năng gan bất thường, tiêu chảy, tăng creatin phosphokinase (CPK), đau khớp và cơ, buồn nôn và nôn. Các bệnh nhân này đã hồi phục hoàn toàn.
Cần tiến hành các biện pháp hỗ trợ giảm nhẹ triệu chứng nếu gặp các trường hợp quá liều.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Trong nghiên cứu tim mạch Helsinki, một nghiên cứu phòng ngừa tiên phát được tiến hành trên qui mô rộng lớn, chọn mẫu ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm chứng bằng giả dược, bao gồm các đối tượng có mức cholesterol không phải HDL > 200mg/dL (5.2mmol/L và không có tiền sử bệnh tim mạch, gemfibrozil làm giảm đáng kể triglycerid toàn phần trong huyết tương, giảm vừa phải cholesterol toàn phần, cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) và làm tăng đáng kể cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL). Qua giai đoạn nghiên cứu 5 năm có sự giảm 34% tỷ lệ tổng cộng của bệnh mạch vành ở nhóm bệnh nhân sử dụng gemfibrozil (tỷ lệ bệnh mạch vành giảm > 50% trong các năm 4 và 5 của nghiên cứu này). Nhồi máụ cơ tim không tử vong giảm 37% và các ca tử vong do các bệnh tim mạch giảm 26%. Sự khác biệt tổng quát về tỷ lệ bệnh mạch vành thấp hơn đáng kể ở nhóm điều trị bằng gemfibrozil so với nhóm sử dụng giả dược (p < 0.02, hai phía).
Cơ chế tác dụng:
Cơ chế tác dụng của gemfibrozil chưa được thiết lập một cách rõ ràng. Ở người, gemfibrozil ức chế quá trình phân hủy mỡ ở ngoại vi và giảm sự thu gom các acid béo tự do về gan. Gemfibrozil cũng ức chế sự tổng hợp và làm tăng độ thanh thải của apolipoprotein B, một chất mang của lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) dẫn đến giảm sản xuất VLDL. Gemfibrozil làm tăng các tiểu phần lipoprotein tỷ trọng cao (HDL), HDL2 và HDL3, cũng như apolipoprotein A – I và A – II. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy rằng sự quay vòng và đào thải cholesterol từ gan được tăng lên bởi gemfibrozil. Gemfibrozil là một thuốc điều hòa lipid, làm giảm cholesterol toàn phần, cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), VLDL, triglycerid và làm tăng HDL cholesterol.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Hấp thu
Gemfibrozil được hấp thu tốt từ đường tiêu hóa sau khi uống. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng từ 1 đến 2 giờ với thời gian bán hủy trong huyết tương là 1.5 giờ sau khi uống các liều lặp lại. Nồng độ thuốc trong huyết tương tỏ ra tỷ lệ với liều dùng và không có tích lũy thuốc theo thời gian sau khi sử dụng đa liều. Dược động học của gemfibrozil bị ảnh hưởng bởi khoảng cách tương đối giữa thời gian dùng bữa ăn và thời gian uống thuốc. Trong một nghiên cứu, cả tỷ lệ và mức độ hấp thu của thuốc được tăng lên đáng kể khi được uống 0.5 giờ trước bữa ăn. Diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình bị giảm khoảng 14% đến 44% khi gemfibrozil được uống sau bữa ăn so với khi được dùng trước bữa ăn 0.5 giờ. Trong một nghiên cứu tiếp theo, tỷ lệ hấp thu của gemfibrozil đạt được tối đa khi được dùng trước bữa ăn 0.5 giờ với nồng độ đỉnh Cmax lớn hơn từ 50% đến 60% so với khi được dùng cùng với bữa ăn hoặc khi đói. Trong nghiên cứu này, không thấy có ảnh hưởng đáng kể của khoảng cách tương đối giữa thời gian dùng bữa ăn và thời gian uống thuốc lên diện tích dưới đường cong (AUC) (xem phần Liều dùng và phương pháp sử dụng).
Phân bố
Gemfibrozil có tỷ lệ gắn kết cao với protein huyết tương, và có khả năng tương tác tranh chấp với các thuốc khác (xem phần Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).
Chuyển hoá
Gemfibrozil bị oxy hóa một nhóm methyl ở vòng để tạo thành lần lượt một chất chuyển hóa hydroxymethyl và một chất chuyển hóa carboxyl.
Thải trừ
Xấp xỉ 70% liều sau khi uống ở người được đào thải qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng liên kết với glucuronid, chỉ dưới 2% được đào thải dưới dạng gemfibrozil chưa biến đổi. 6% của liều dùng được phát hiện ở trong phân.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Calcium stearate, ; candelilla wax, FCC; microcrystalline cellulose, ; hydroxypropyl cellulose, ; hypromellose, USP; methylparaben, ; Opaspray white; polyethylene glycol, ; polysorbate 80, ; propylparaben, ; colloidal silicon dioxide, ; pregelatinized starch, .
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.
6.4. Thông tin khác :
Khả năng gây ung thư, gây đột biến và suy giảm chức năng sinh sản
Chưa có các nghiên cứu đầy đủ được kiềm chứng tốt ở người. Các nghiên cứu dài hạn đã được tiến hành ở chuột với liều 0.2 và 1.3 lần liều ở người (dựa trên AUC). Tỷ lệ u gan lành tính và ung thư gan tăng lên đáng kể ở nhóm chuột đực dùng liều cao. Ở nhóm chuột cái dùng liều cao có sự tăng đáng kể tỷ lệ kết hợp của u gan ác tính và lành tính.
Một nghiên cứu so sánh về khả nàng gây ung thư cũng đã được tiến hành trên chuột so sánh ba thuốc cùng nhóm này (nhóm fibrat): fenofibrat (10mg/kg và 60mg/kg; 0.3 và 1.6 lần liều ở người), clofibrat (400mg/kg; 1.6 lần liều ở người) và gemfibrozil (250mg/kg; 1.7 lần liều ở người), u nang tuyến tụy tăng lên ở nhóm chuột đực và cái dùng fenofibrat; ung thư biểu mô tế bào gan và u nang tuyến tụy tăng lên ở nhóm chuột đực và u gan tăng lên ờ nhóm chuột cái điều trị với clofibrat; u gan tăng lên ở nhóm chuột đực và cái điều trị với gemfibrozil, trong khi u tế bào kẽ tinh hoàn tăng lên ở nhóm chuột đực ở cả ba thuốc.
Các nghiên cứu dài hạn đã được tiến hành trên chuột ở liều 0.1 và 0.7 lần liều ở người (dựa trên AUC). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm dùng gemfibrozil so với nhóm kiểm chứng về tỷ lệ u gan, nhưng liều thử nghiệm thấp hơn liều mà đã được chứng minh gây ung thư của các fibrat khác. Sử dụng liều xấp xỉ hai lần liều ở người (dựa trên AUC) cho nhóm chuột đực trong 10 tuần dẫn đến sự suy giảm khả năng sinh sản theo liều. Các nghiên cứu tiếp theọ đã chứng minh rằng tác dụng này được đảo ngược sau một giai đoạn khoảng 8 tuần không dùng thuốc và không di truyền lại cho thế hệ sau. Độc tính nhẹ đối với thai nhi biểu hiện bởi sự giảm trọng lượng khi sinh được quan sát ở liều cao.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
