Thông tin tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc Zavicefta

Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng của Thuốc Zavicefta (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Avibactam + Ceftazidime

Phân loại: Thuốc kháng sinh nhóm beta-lactam, phân nhóm cephalosporin. Dạng kết hợp

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): J01DD52.

Biệt dược gốc: Zavicefta

Hãng sản xuất : ACS Dobfar S.P.A (Cơ sở trộn bột trung gian: Glaxo Operations (UK) Ltd., Đ/c: North Lonsdale Road, Ulverston, Cumbria LA12 9DR, United Kingdom)

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Bột pha dung dịch đậm đặc để pha tiêm truyền: Ceftazidime (dưới dạng ceftazidim pentahydrate) 2g; Avibactam (dưới dạng natri avibactam) 0,5g. Sau khi hoàn nguyên, 1 ml dung dịch có 167,3 mg ceftazidime và 41,8 mg avibactam.

Thuốc tham khảo:

ZAVICEFTA
Mỗi lọ bột pha tiêm có chứa:
Ceftazidime	………………………….	2.000 mg
Avibactam	………………………….	500 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Ở người lớn, Zavicefta được chỉ định để điều trị các nhiễm trùng sau (xem các mục 4.4 và 5.1):

Nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng

Nhiễm trùng tiết niệu phức tạp, bao gồm viêm thận – bể thận

Viêm phổi mắc phải tại bệnh viện, bao gồm viêm phổi liên quan đến thở máy

Zavicefta cũng được chỉ định để điều trị các nhiễm trùng gây ra bởi vi khuẩn Gram âm hiếu khí ở bệnh nhân trưởng thành có ít lựa chọn điều trị (xem các mục 4.2, 4.4 và 5.1).

Cần xem xét thêm các hướng dẫn chính thức về việc sử dụng kháng sinh hợp lý.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Thuốc được dùng qua đường truyền tĩnh mạch trong 120 phút với thể tích truyền là 100 mL.

Lưu ý đặc biệt khi loại bỏ và các xử lý khác

Bột phải được hoàn nguyên với nước pha tiêm và sau đó dung dịch cô đặc thu được phải được pha loãng ngay trước khi sử dụng. Dung dịch đã hoàn nguyên là một dung dịch màu vàng nhạt, không có bất kỳ tiểu phân lạ nào.

Cần sử dụng kỹ thuật vô trùng chuẩn để chuẩn bị và tiêm truyền dung dịch.

(1). Đưa kim tiêm qua nút lọ và tiêm vào 10 ml nước vô khuẩn pha tiêm .

(2). Rút kim và lắc lọ để tạo ra một dung dịch trong suốt.

(3). Không được đưa kim rút khí vào cho đến khi thuốc đã hòa tan. Đưa kim rút khí qua nút lọ để giảm áp lực bên trong.

(4). Chuyển toàn bộ dung dịch đã pha (khoảng 12,0 ml) vào một túi truyền ngay lập tức.

Có thể giảm liều bằng cách chuyển một thể tích dung dịch đã pha thích hợp vào một túi truyền, căn cứ vào hàm lượng ceftazidime và avibactam lần lượt là 167,3 mg/ml và 41,8 mg/ml. Có thể đạt được liều 1000 mg/250 mg hoặc 750 mg/187,5 mg lần lượt với thể tích 6,0 ml hoặc 4,5 ml.

Ghi chú: Để bảo đảm độ vô trùng của thuốc, điều quan trọng là không được đưa kim rút khí qua nút đóng lọ trước khi thuốc tan hoàn toàn

Các lọ bột ceftazidime-avibactam cần được hoàn nguyên với 10 ml nước vô khuẩn pha tiêm, sau đó lắc cho đến khi tan hoàn toàn các thành phần. Túi truyền có thể có bất kỳ thành phần nào sau đây: dung dịch natri chloride 9 mg/ml (0,9%) pha tiêm, dung dịch dextrose 50 mg/ml (5%) pha tiêm, dung dịch natri chloride 4,5 mg/ml và dextrose 25 mg/ml pha tiêm (0,45% natri chloride và 2,5% dextrose) hoặc dung dịch Lactated Ringer. Có thể sử dụng túi truyền 100 ml để chuẩn bị dung dịch truyền, dựa vào thể tích tiêm cần cho mỗi bệnh nhân. Tổng thời gian từ khi bắt đầu hoàn nguyên và hoàn tất việc chuẩn bị dung dịch truyền tĩnh mạch không được quá 30 phút.

Mỗi lọ chỉ dùng một lần.

Bất kỳ phần thuốc nào không sử dụng hoặc chất thải nào cũng phải được thải bỏ theo quy định của địa phương

Liều dùng:

Khuyến nghị chỉ nên sử dụng Zavicefta để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm hiếu khí ở bệnh nhân trưởng thành có ít lựa chọn điều trị sau khi tham khảo ý kiến bác sĩ có kinh nghiệm trong xử trí các bệnh truyền nhiễm (xem mục 4.4).

Bảng 1 trình bày liều tiêm truyền tĩnh mạch khuyến nghị cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinine ước tính (CrCL) ≥ 51 mL/phút (xem các mục 4.4 và 5.1).

Bảng 1 Liều tiêm truyền tĩnh mạch khuyến nghị cho bệnh nhân có CrCL ước tính ≥ 51 mL/phút1

Loại nhiễm trùng	Liều ceftazidime/avibactam	Tần suất	Thời gian truyền	Thời gian điêu trị
Nhiễm trùng ố bụng có biến chứng2,3	2 g/0,5 g	8 giờ một lần	2 giờ	5-14 ngày
Nhiễm trùng tiết niệu phức tạp, bao gồm viêm thận-bể thận3	2 g/0,5 g	8 giờ một lần	2 giờ	5-10 ngày4
Viêm phổi mẳc phải tại bệnh viện, bao gồm viêm phối liên quan đến thở máy3	2 g/0,5 g	8 giờ một lần	2 giờ	7-14 ngày
Nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm hiếu khí ở bệnh nhân trưởng thành có ít lưa chon điều tn23	2 g/0,5 g	8 giờ một lần	2 giờ	Theo độ nặng của nhiễm trùng, (các) tác nhân gây bệnh và diễn tiến lâm sàng và vi khuấn hoc của bênh nhân5

(1) CrCL được ước tính bằng công thức Cockcroft-Gault

(2) Sử dụng kết hợp với metronidazole khi đã biết hoặc nghi ngờ có tác nhân gây bệnh kỵ khí góp phần vào quá trình nhiễm khuẩn

(3) Sử dụng kết hợp với một chất kháng khuẩn có hoạt tính kháng các tác nhân gây bệnh Gram dương khi đã biết hoặc nghi ngờ các tác nhân này góp phần vào quá trình nhiễm khuẩn

(4) Tổng thời gian điều trị có thể bao gồm Zavicefta tiêm truyền tĩnh mạch được tiếp nối bằng liệu pháp đường uống thích hợp

(5) Có rất ít kinh nghiệm với việc sử dụng Zavicefta dài hơn 14 ngày

*Các nhóm đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi (xem mục 5.2).

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ (CrCL ước tính ≥ 51 – ≤ 80 mL/phút ) (xem mục 5.2).

Bảng 2 trình bày các điều chỉnh liều khuyến nghị cho bệnh nhân có CrCL ước tính ≤ 50 mL/phút (xem các mục 4.4 và 5.2).

Bảng 2 Liều tiêm truyền tĩnh mạch khuyến nghị cho bệnh nhân có CrCL ước tính ≤ 50 mL/phút1

CrCL ước tính (mL/phút)	Phác đồ liều	Tần suất	Thời gian truyền
31-50	1 g/0,25 g	8 giờ một lần	2 giờ
16-30	0,75 g/0,1875 g	12 giờ một lần	2 giờ
6-15	0,75 g/0,1875 g	24 giờ một lần	2 giờ
Suy thận giai đoạn cuối (ESRD), bao gồm cả thẩm tách máu	0,75 g/0,1875 g	48 giờ một lần	2 giờ

(1) CrCL được ước tính bằng công thức Cockcroft-Gault

(2) Các khuyến nghị liều dựa trên mô hình dược động học

(3) Ceftazidime và avibactam có thể loại bỏ bằng cách thẩm tách máu (xem các mục 4.9 và 5.2).

Vào những ngày thẩm tách máu, cần cho dùng ceftazidime-avibactam sau khi đã thẩm tách máu.

Suy gan: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan:

Bệnh nhân nhi

Tính an toàn và hiệu quả ở trẻ em và trẻ vị thành niên dưới 18 tuổi chưa được thiết lập.

Dữ liệu hiện có được mô tả trong mục 4.8 nhưng không thể đưa ra khuyến nghị về liều dùng.

4.3. Chống chỉ định:

Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào liệt kê ở mục 6.1.

Quá mẫn với bất kỳ kháng sinh nào thuộc nhóm cephalosporin.

Quá mẫn nặng (ví dụ: phản ứng phản vệ, phản ứng nặng trên da) với bất kỳ kháng sinh nào khác thuộc nhóm β-lactam (ví dụ: penicillin, monobactam hoặc carbapenem).

4.4 Thận trọng:

Phản ứng quá mẫn

Có thể xảy ra phản ứng quá mẫn nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong (xem các mục 4.3 và 4.8). Trong trường hợp xảy ra phản ứng quá mẫn, phải ngay lập tức ngừng điều trị bằng Zavicefta và phải tiến hành các biện pháp cấp cứu thích hợp.

Trước khi bắt đầu điều trị, cần tìm hiểu xem bệnh nhân có tiền sử bị phản ứng quá mẫn với ceftazidime, với các cephalosporin khác hay với bất kỳ loại chất kháng khuẩn nào khác thuộc nhóm β-lactam hay không. Cần thận trọng nếu ceftazidime/avibactam được sử dụng ở bệnh nhân có tiền sử quá mẫn ở mức độ không nghiêm trọng với penicillin, monobactam hoặc carbapenem.

Tiêu chảy do Clostridium difficile

Đã có báo cáo tiêu chảy do Clostridium difficile với ceftazidime/avibactam, và có thể có phạm vi cấp độ từ nhẹ đến đe dọa tính mạng. Cần cân nhắc chẩn đoán này ở bệnh nhân có biểu hiện tiêu chảy trong hoặc sau khi cho dùng Zavicefta (xem mục 4.8). Cần cân nhắc ngừng điều trị bằng Zavicefta và tiến hành biện pháp điều trị đặc hiệu với Clostridium difficile. Không được dùng thuốc ức chế nhu động.

Suy thận

Ceftazidime và avibactam được thải trừ qua thận, do đó, cần giảm liều theo mức độ suy thận (xem mục 4.2). Di chứng thần kinh, bao gồm run, rung giật cơ, động kinh không co giật, co giật, bệnh não và hôn mê đôi khi được báo cáo với ceftazidime khi không giảm liều ở bệnh nhân suy thận. Ở bệnh nhân suy thận, nên theo dõi chặt chẽ độ thanh thải creatinine ước tính. Ở một số bệnh nhân, độ thanh thải creatinine được ước tính từ creatinine trong huyết thanh có thể thay đổi nhanh chóng, đặc biệt là ở giai đoạn đầu quá trình điều trị nhiễm trùng.

Độc tính trên thận

Điều trị đồng thời với cephalosporin liều cao và các thuốc gây độc cho thận như các aminoglycoside hoặc thuốc lợi tiểu mạnh (ví dụ: furosemide) có thể gây ảnh hưởng bất lợi lên chức năng thận.

Xét nghiệm kháng globulin trực tiếp (nghiệm pháp DAGT hay Coombs) chuyển đổi huyết thanh và nguy cơ thiếu máu tán huyết tiềm ẩn

Sử dụng ceftazidime/avibactam có thể tạo ra kết quả dương tính trong xét nghiệm kháng globulin trực tiếp (nghiệm pháp DAGT hay Coombs), có thể ảnh hưởng tới kết quả phản ứng chéo của máu và/hoặc có thể gây thiếu máu tán huyết miễn dịch do thuốc gây ra (xem mục 4.8). Trong khi chuyển đổi huyết thanh DAGT ở bệnh nhân đang dùng Zavicefta thường gặp trong các thử nghiệm lâm sàng (khoảng chuyển đổi huyết thanh ước tính trong các nghiên cứu Pha 3 là từ 3,2% đến 20,8% ở bệnh nhân có kết quả âm tính với nghiệm pháp Coombs vào lúc ban đầu và ít nhất một xét nghiệm theo dõi), không có bằng chứng tán huyết ở bệnh nhân có DAGT dương tính khi điều trị.

Tuy nhiên, không thể loại trừ khả năng thiếu máu tán huyết có thể xảy ra liên quan đến điều trị bằng Zavicefta. Bệnh nhân bị thiếu máu trong khi hoặc sau khi điều trị bằng Zavicefta cần được đánh giá về khả năng này.

Các giới hạn của dữ liệu lâm sàng

Các nghiên cứu xác định tính hiệu quả và an toàn lâm sàng của Zavicefta đã được tiến hành ở bệnh nhân nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng, nhiễm trùng tiết niệu phức tạp và viêm phổi mắc phải tại bệnh viện (bao gồm viêm phổi liên quan đến thở máy).

(1) Nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng

Trong hai nghiên cứu ở bệnh nhân nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng, chẩn đoán thường gặp nhất (khoảng 42%) là thủng ruột thừa hoặc áp-xe quanh ruột thừa. Khoảng 87% bệnh nhân có điểm số APACHE II ≤ 10 và 4,0% bị nhiễm khuẩn huyết ở lần khám cơ bản. Tử vong xảy ra ở 2,1% (18/857) bệnh nhân đã dùng Zavicefta và metronidazole và ở 1,4% (12/863) bệnh nhân đã dùng meropenem.

Trong một phân nhóm với CrCL ban đầu từ 30 đến 50 mL/phút, tử vong xảy ra ở 16,7% (9/54) bệnh nhân đã dùng Zavicefta và metronidazole và ở 6,8% (4/59) bệnh nhân đã dùng meropenem. Các bệnh nhân có CrCL từ 30 đến 50 mL/phút đã dùng liều Zavicefta thấp hơn liều hiện được khuyến nghị ở phân nhóm này.

(2) Nhiễm trùng tiết niệu phức tạp

Trong hai nghiên cứu trên bệnh nhân nhiễm trùng tiết niệu phức tạp, 381/1091 (34,9%) bệnh nhân được thu nhận bị nhiễm trùng tiết niệu phức tạp không có viêm thận-bể thận trong khi 710 (65,1%) bệnh nhân được thu nhận bị viêm thận-bể thận cấp tính (nhóm đối tượng theo ý định điều trị (Modified Intent to Treat – mMITT). Tổng cộng có 81 bệnh nhân mắc nhiễm trùng tiết niệu phức tạp (7,4%) bị nhiễm khuẩn huyết ở lần khám ban đầu.

(3) Viêm phổi mắc phải tại bệnh viện, bao gồm viêm phổi liên quan đến thở máy

Trong một nghiên cứu ở bệnh nhân bị viêm phổi mắc phải tại bệnh viện, 280/808 (34,7%) người bị viêm phổi liên quan đến thở máy và 40/808 (5,0%) người bị nhiễm khuẩn huyết ở lần khám ban đầu.

(4) Bệnh nhân có ít lựa chọn điều trị

Việc sử dụng ceftazidime/avibactam để điều trị cho bệnh nhân bị nhiễm trùng do các tác nhân gây bệnh hiếu khí Gram âm có ít lựa chọn điều trị cần dựa trên kinh nghiệm với ceftazidime đơn trị và các phân tích tương quan dược động học-dược lực học với ceftazidime/avibactam (xem mục 5.1).

Phổ hoạt tính của ceftazidime/avibactam

Ceftazidime có ít hoặc không có hoạt tính kháng lại phần lớn các vi khuẩn Gram dương và vi sinh vật kỵ khí (xem các mục 4.2 và 5.1). Cần sử dụng thêm các chất kháng khuẩn khác khi đã biết hoặc nghi ngờ những tác nhân này góp phần vào quá trình nhiễm khuẩn.

Phổ ức chế của avibactam bao gồm nhiều enzym bất hoạt ceftazidime, bao gồm các β-lactamase nhóm A và β-lactamase nhóm C theo phân loại Ambler. Avibactam không ức chế các enzym nhóm B (metallo-β-lactamase) và không có khả năng ức chế vài enzym nhóm D (xem mục 5.1).

Các vi sinh vật không nhạy cảm với thuốc

Sử dụng trong thời gian dài có thể dẫn đến phát triển quá mức các vi sinh vật không nhạy cảm với thuốc (ví dụ: enterococci, nấm), có thể cần tạm ngưng điều trị hoặc sử dụng các biện pháp thích hợp khác.

Ảnh hưởng lên các xét nghiệm

Ceftazidime có thể gây nhiễu các xét nghiệm sử dụng các phương pháp khử đồng (Benedict’s, Fehling’s, Clinitest) để phát hiện glucose niệu dẫn đến kết quả dương tính giả. Ceftazidime không gây ảnh hưởng đến các xét nghiệm dựa trên enzym để phát hiện glucose niệu.

Chế độ ăn kiểm soát natri

Mỗi lọ có chứa tổng cộng khoảng 6,37 mmol natri (khoảng 146 mg), tương đương với 7,3% mức tiêu thụ natri tối đa hàng ngày mà WHO khuyến nghị. Liều hàng ngày tối đa của thuốc này tương đương với 22% mức tiêu thụ natri tối đa hàng ngày mà WHO khuyến nghị.

Phải cân nhắc yếu tố này khi sử dụng Zavicefta ở bệnh nhân đang dùng chế độ ăn kiểm soát natri.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Các tác dụng không mong muốn có thể gặp (ví dụ: chóng mặt) có thể gây ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc sau khi dùng Zavicefta.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: NA

US FDA pregnancy category: NA

Thời kỳ mang thai:

Các nghiên cứu trên động vật với ceftazidime không cho thấy tác động có hại trực tiếp hay gián tiếp đối với thai kì, sự phát triển của phôi/bào thai, quá trình sinh đẻ hoặc sự phát triển sau sinh. Các nghiên cứu trên động vật với avibactam đã cho thấy độc tính sinh sản mà không có bằng chứng về tác dụng gây quái thai.

Chỉ nên sử dụng ceftazidime/avibactam trong khi mang thai nếu lợi ích tiềm tàng lớn hơn nguy cơ có thể có.

Khả năng sinh sản:

Ảnh hưởng của ceftazidime/avibactam lên khả năng sinh sản ở người chưa được nghiên cứu. Không có dữ liệu về các nghiên cứu trên động vật với ceftazidime. Các nghiên cứu trên động vật với avibactam không cho thấy tác dụng có hại đối với khả năng sinh sản.

Thời kỳ cho con bú:

Ở người, ceftazidime có bài tiết vào sữa mẹ với lượng nhỏ. Không rõ avibactam có tiết vào sữa mẹ ở người hay không. Không thể loại trừ nguy cơ cho trẻ sơ sinh/trẻ nhũ nhi. Phải đưa ra quyết định có ngừng cho con bú hay ngừng/kiêng điều trị bằng ceftazidime/avibactam, cân nhắc đến lợi ích của việc cho con bú đối với đứa trẻ và lợi ích của việc điều trị đối với người mẹ.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

*Tóm tắt đặc tính an toàn

Trong bảy nghiên cứu lâm sàng Pha 2 và Pha 3, 2024 bệnh nhân trưởng thành đã được điều trị bằng Zavicefta. Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất xảy ra ở ≥5% bệnh nhân được điều trị bằng Zavicefta là dương tính với nghiệm pháp Coombs trực tiếp, buồn nôn và tiêu chảy. Buồn nôn và tiêu chảy thường ở mức độ nhẹ hoặc vừa.

Bảng danh sách các phản ứng bất lợi

Các phản ứng bất lợi sau đây đã được báo cáo khi dùng ceftazidime đơn độc và/hoặc được xác định trong các thử nghiệm Pha 2 và Pha 3 với Zavicefta. Các phản ứng bất lợi được phân loại theo tần suất và hệ cơ quan. Các phân loại tần suất bắt nguồn từ các phản ứng bất lợi và/hoặc các bất thường xét nghiệm có thể có ý nghĩa về mặt lâm sàng, và được xác định theo các quy ước sau đây:

Rất thường gặp (≥1/10)

Thường gặp (≥1/100 và <1/10)

Ít gặp (≥1/1000 và <1/100)

Hiếm gặp (≥1/10.000 và <1/1000)

Rất hiếm gặp (<1/10.000)

Chưa rõ (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn)

Bảng 3 Tần suất của các phản ứng bất lợi theo phân loại hệ cơ quan:

Phân loại hệ cơ quan	Rất thường gặp	Thường gặp	ít gặp	Rất hiếm gặp	Chưa rõ
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng		Nhiễm nấm Candida (bao gồm nhiễm nấm Candida âm hộ – âm đạo và nhiễm nấm Candida miệng)	Viêm đại tràng do Clostridium difficile Viêm đại tràng giả mạc
Rối loạn máu và hệ bạch huyết	Dương tính với nghiệm pháp Coombs trực tiếp	Tăng bạch cầu ưa eosin Tăng tiểu cầu Giảm tiểu cầu	Giảm bạch cầu trung tính Giảm bạch cầu Tăng bạch cầu		Giảm bạch cầu hạt Thiếu máu tán huyết
Rối loạn hộ miễn dịch					Phản ứng phản vệ
Rối loạn hộ thần kinh		Đau đầu Chóng mặt	Dị cảm
Rối loạn tiêu hóa		Tiêu chảy Đau bụng Buồn nôn Nôn	Rối loạn vị giác
Rối loạn gan mật		Tăng alanine aminotransferase Tăng aspartate aminotransferase Tăng phosphatase kiềm trong máu Tăng gammaglutamyltransfer ase Tăng lactate dehydrogenase trong máu			Vàng da
Rối loạn da và mô dưới da		Ban dát sần Nổi mề đay Ngứa			Hoại tử biểu bì nhiễm độc Hội chứng StevensJohnson Hồng ban đa dạng Phù mạch Phản ứng thuốc có tăng bạch cầu ưa cosin và các triệu chứng toàn thân (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS)
Rối loạn thận và tiết niệu			Tăng creatinine máu Tăng ure máu Suy thận cấp	Viêm ống thận thận mô kẽ
Rối loạn chung và tình trạng tại nơi sử dụng thuốc		Huyết khối tại nơi truyền thuốc viêm tĩnh mạch tại nơi truyền thuốc Sốt

Bệnh nhân nhi

Đánh giá tính an toàn ở trẻ em dựa trên dữ liệu về tính an toàn từ 1 nghiên cứu trong đó 61 bệnh nhân nhi từ 3 đến dưới 18 tuổi bị nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng đã được cho dùng Zavicefta. Nhìn chung, tính an toàn ở 61 bệnh nhân này tương tự với kết quả quan sát được ở nhóm đối tượng trưởng thành bị nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

In vitro, avibactam là một cơ chất của chất vận chuyển OAT1 và OAT3, điều này có thể góp phần vào sự hấp thu chủ động avibactam từ máu, và do đó ảnh hưởng đến sự thải trừ của thuốc. Probenecid (một chất ức chế OAT mạnh) ức chế sự hấp thu này từ 56% đến 70% in vitro, và vì vậy có khả năng thay đổi sự thải trừ avibactam. Do nghiên cứu lâm sàng về sự tương tác giữa avibactam và probenecid chưa được tiến hành, không khuyến nghị dùng đồng thời avibactam với probenecid.

Avibactam không cho thấy sự ức chế đáng kể đối với các enzym cytochrome P450 in vitro. Avibactam và ceftazidime không thể hiện sự cảm ứng cytochrome P450 in vitro với các nồng độ liên quan trên lâm sàng. Avibactam và ceftazidime không ức chế các chất vận chuyển chính trong gan và thận trong phạm vi phơi nhiễm tương ứng trên lâm sàng, vì vậy khả năng tương tác qua cơ chế này được xem là thấp.

Dữ liệu lâm sàng đã cho thấy không có tương tác giữa ceftazidime và avibactam, và giữa ceftazidime/avibactam và metronidazole.

Các dạng tương tác khác

Điều trị đồng thời với cephalosporin liều cao và các thuốc gây độc thận, chẳng hạn như các aminoglycoside hoặc các thuốc lợi tiểu mạnh (ví dụ: furosemide) có thể ảnh hưởng bất lợi lên chức năng thận (xem mục 4.4).

Chloramphenicol có tính đối kháng in vitro với ceftazidime và các cephalosporin khác.

Sự tương quan lâm sàng của phát hiện này chưa được biết, nhưng do khả năng đối kháng in vivo nên cần tránh sử dụng kết hợp thuốc này.

4.9 Quá liều và xử trí:

Dùng quá liều ceftazidime/avibactam có thể dẫn đến di chứng thần kinh bao gồm bệnh não, co giật và hôn mê, do thành phần ceftazidime.

Có thể giảm nồng độ ceftazidime trong huyết thanh bằng cách thẩm tách máu hoặc thẩm phân phúc mạc. Trong 4 giờ thẩm tách máu, 55% liều avibactam được loại bỏ.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc:

5.1. Dược lực học:

Nhóm dược lý: Kháng sinh sử dụng toàn thân, ceftazidime, kết hợp, Mã ATC: J01DD52

Cơ chế tác dụng

Ceftazidime ức chế tổng hợp thành tế bào peptidoglycan của vi khuẩn sau khi gắn vào các protein gắn kết penicillin (penicillin binding protein – PBP), điều này dẫn đến ly giải và chết tế bào vi khuẩn. Avibactam là chất ức chế β-lactamase không thuộc nhóm β-lactam, tác dụng bằng cách tạo liên kết với enzyme, liên kết này là liên kết cộng hóa trị không bị thủy phân. Nó ức chế cả β-lactamase nhóm A và nhóm C theo phân loại Ambler và một số enzym nhóm D, bao gồm các enzym β-lactamase phổ rộng (extended-spectrum β-lactamases – ESBL), KPC và OXA-48 carbapenemase và AmpC.

Avibactam không ức chế các enzym nhóm B (metallo-β-lactamase) và không có khả năng ức chế nhiều enzym nhóm D.

Kháng thuốc

Các cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn có thể có khả năng ảnh hưởng đến ceftazidime/avibactam bao gồm mang các PBP đột biến hay tiếp nhận được, giảm tính thấm qua màng với một hoặc cả hai hợp chất, bài xuất chủ động một hoặc cả hai hợp chất, và tiết các enzym β-lactamase không bị ức chế bởi avibactam và có thể thủy phân ceftazidime.

Hoạt tính kháng khuẩn khi kết hợp với các kháng sinh khác

Không thấy tác dụng hiệp đồng hoặc đối kháng trong các nghiên cứu kết hợp thuốc in vitro giữa ceftazidime/avibactam và metronidazole, tobramycin, levofloxacin, vancomycin, linezolid, colistin và tigecycline.

Điểm gãy trong thử nghiệm độ nhạy

Các điểm gãy của nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration – MIC) được thiết lập bởi Ủy ban Thử nghiệm Độ nhạy Kháng sinh châu Âu (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) cho ceftazidime/avibactam như sau:

Vi khuẩn	Nhạy	Kháng
Enterobacteriaceae	≤8 mg/L	>8 mg/L
Pseudomonas aeruginosa	≤8 mg/L	>8 mg/L

Tương quan dược động học/dược lực học

Hoạt tính kháng khuẩn của ceftazidime trên các tác nhân gây bệnh cụ thể có tương quan tốt nhất với phần trăm thời gian mà nồng độ thuốc tự do cao hơn nồng độ ức chế tối thiểu của ceftazidime/avibactam (%fT > MIC của ceftazidime/avibactam) giữa hai lần dùng thuốc kế nhau. Đối với avibactam, chỉ số PK-PD là phần trăm thời gian mà nồng độ thuốc tự do cao hơn nồng độ ngưỡng (% fT>CT) giữa hai lần dùng thuốc kế nhau.

Bệnh nhân nhi

Cơ quan Quản lý Dược châu Âu đã hoãn nghĩa vụ nộp kết quả nghiên cứu với Zavicefta ở một hoặc nhiều phân nhóm bệnh nhân nhi trong điều trị nhiễm trùng ổ bụng, nhiễm trùng đường tiết niệu, viêm phổi và nhiễm vi khuẩn Gram âm (xem mục 4.2 để biết thông tin về việc sử dụng ở trẻ em).

Cơ chế tác dụng:

Ceftazidime ức chế tổng hợp thành tế bào peptidoglycan của vi khuẩn sau khi gắn vào các protein gắn kết penicillin (PBP), điều này dẫn đến ly giải và chết tế bào vi khuẩn. Avibactam là chất ức chế β-lactamase, tác dụng bằng cách tạo liên kết với enzyme và ức chế các enzym β-lactamase. Avibactam bảo vệ ceftazidim tránh bị phân huỷ bởi một số enzym beta-lactamase.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Phân bố

Tỷ lệ gắn kết với protein người của cả ceftazidime và avibactam lần lượt là khoảng 10% và 8%. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định của ceftazidime và avibactam lần lượt khoảng 17 L và 22 L ở người lớn khỏe mạnh sau khi dùng nhiều liều ceftazidime/avibactam 2000 mg/500 mg truyền trong 2 giờ, 8 giờ một lần. Cả ceftazidime và avibactam đều thấm vào dịch biểu mô phế quản (bronchial epithelial lining fluid – ELF) ở cùng mức độ với các nồng độ khoảng 30% nồng độ trong huyết tương. Dữ liệu về tương quan nồng độ-thời gian tương tự nhau giữa ELF và huyết tương.

Khả năng thấm của ceftazidime qua hàng rào máu não nguyên vẹn kém. Khi màng não bị viêm, nồng độ ceftazidime đạt được từ 4 đến 20 mg/L hoặc hơn trong dịch não tủy. Khả năng thấm của avibactam qua hàng rào máu não chưa được nghiên cứu trên lâm sàng; tuy nhiên, ở thỏ bị viêm màng não, mức độ phơi nhiễm trong dịch não tủy của ceftazidime và avibactam lần lượt là 43% và 38% AUC trong huyết tương. Ceftazidime dễ dàng đi qua nhau thai và được tiết vào sữa mẹ.

Chuyển hóa sinh học

Ceftazidime không bị chuyển hóa. Không quan sát thấy sự chuyển hóa avibactam ở các mẫu phẩm gan người (vi lạp thể và các tế bào gan). Avibactam dạng nguyên vẹn là thành phần liên quan đến thuốc chính trong huyết tương và nước tiểu người sau khi dùng avibactam [14C].

Thải trừ

Thời gian bán thải (t½) cuối của cả ceftazidime và avibactam là khoảng 2 giờ sau khi dùng đường tĩnh mạch. Ceftazidime được bài tiết ở dạng không thay đổi vào nước tiểu bằng cách lọc cầu thận; khoảng 80-90% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu trong vòng 24 giờ. Avibactam được bài tiết ở dạng không thay đổi vào nước tiểu với tốc độ thanh thải qua thận là khoảng 158 mL/phút, cho thấy rằng có sự bài tiết chủ động qua ống thận ngoài lọc cầu thận. Khoảng 97% liều avibactam được tìm thấy trong nước tiểu, 95% trong vòng 12 giờ. Dưới 1% ceftazidime được bài tiết qua mật và dưới 0,25% avibactam được bài tiết vào phân.

Quan hệ tuyến tính/phi tuyến tính

Dược động học của cả ceftazidime và avibactam gần như tuyến tính trong phạm vi liều được nghiên cứu (50 mg đến 2000 mg) khi dùng liều đơn qua tĩnh mạch. Không quan sát thấy sự tích lũy đáng kể ceftazidime hay avibactam sau khi truyền qua tĩnh mạch nhiều liều 2000 mg/500 mg ceftazidime/avibactam 8 giờ một lần trong tối đa là 11 ngày ở người lớn khỏe mạnh có chức năng thận bình thường.

*Các nhóm đối tượng đặc biệt

Suy thận

Sự thải trừ ceftazidime và avibactam giảm ở bệnh nhân suy thận vừa hoặc nặng. AUC của avibactam tăng trung bình 3,8 lần và 7 lần ở các đối tượng suy thận vừa và nặng, xem mục 4.2.

Suy gan

Suy gan nhẹ đến vừa không ảnh hưởng lên dược động học của ceftazidime ở những người được cho dùng 2 g qua tĩnh mạch, 8 giờ một lần trong 5 ngày, với điều kiện là chức năng thận không bị suy giảm. Dược động học của ceftazidime ở bệnh nhân suy gan nặng chưa được thiết lập. Dược động học của avibactam ở bệnh nhân suy gan ở bất kỳ cấp độ nào đều chưa được nghiên cứu.

Vì ceftazidime và avibactam không có vẻ bị chuyển hóa đáng kể ở gan, độ thanh thải toàn thân của cả hai hoạt chất dự kiến không bị thay đổi đáng kể vì tình trạng suy gan.

Bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi)

Đã quan sát thấy giảm độ thanh thải ở bệnh nhân cao tuổi, chủ yếu là do giảm độ thanh thải ceftazidime qua thận liên quan đến tuổi. Thời gian bán thải trung bình của ceftazidime dao động từ 3,5 đến 4 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh liều 2 g mỗi 12 giờ ở bệnh nhân từ 80 tuổi trở lên.

Sau khi truyền tĩnh mạch liều đơn 500 mg avibactam trong 30 phút, bệnh nhân cao tuổi có thời gian bán thải bài xuất của avibactam dài hơn, việc này có thể là do giảm độ thanh thải qua thận liên quan đến tuổi tác.

Giới tính và chủng tộc

Dược động học của ceftazidime/avibactam không bị ảnh hưởng đáng kể bởi giới tính hay chủng tộc.

5.3. Hiệu quả lâm sàng:

Hiệu quả lâm sàng đối với các tác nhân gây bệnh cụ thể

Tính hiệu quả đã được chứng minh trong các nghiên cứu lâm sàng chống lại các tác nhân gây bệnh sau đây, nhạy cảm với ceftazidime/avibactam in vitro.

(1) Nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng

Các vi khuẩn Gram âm

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa

(2) Nhiễm trùng tiết niệu phức tạp

Các vi khuẩn Gram âm

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Enterobacter cloacae

Pseudomonas aeruginosa

(3) Viêm phổi mắc phải tại bệnh viện bao gồm viêm phổi liên quan đến thở máy

Các vi khuẩn Gram âm

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Serratia marcescens

Pseudomonas aeruginosa

Hiệu quả lâm sàng chống lại các tác nhân gây bệnh sau đây liên quan đến các chỉ định đã được phê duyệt chưa được thiết lập mặc dù các nghiên cứu in vitro gợi ý rằng các tác nhân gây bệnh này nhạy với ceftazidime/avibactam khi không có cơ chế kháng thuốc thu được.

Các vi khuẩn Gram âm

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Dữ liệu in vitro cho thấy các loài sau đây không nhạy với ceftazidime/avibactam.

Staphylococcus aureus (nhạy với methicillin và kháng methicillin)

Vi khuẩn kỵ khí

Enterococcus spp.

Stenotrophomonas maltophilia

Acinetobacter spp.

5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:

Ceftazidime

Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy không có nguy cơ đặc biệt đối với người dựa trên các nghiên cứu tiêu chuẩn về an toàn dược lý, độc tính liều lặp lại, độc tính sinh sản hoặc độc tính di truyền. Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư chưa được tiến hành với ceftazidime.

Avibactam

Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy rằng không có nguy cơ đặc biệt đối với người dựa trên các nghiên cứu tiêu chuẩn về an toàn dược lý, độc tính liều lặp lại hoặc độc tính di truyền. Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư chưa được tiến hành với avibactam.

Độc tính sinh sản

Ở thỏ mang thai được cho dùng avibactam liều 300 và 1000 mg/kg/ngày, có hiện tượng cân nặng bào thai trung bình thấp hơn và chậm cốt hóa liên quan đến liều, có khả năng liên quan đến độc tính trên con mẹ. Mức độ phơi nhiễm trong huyết thanh tại NOAEL của con mẹ và bào thai (100 mg/kg/ngày) cho thấy giới hạn an toàn từ trung bình đến thấp.

Ở chuột cống, không quan sát thấy tác dụng bất lợi lên sự phát triển của phôi – bào thai hoặc khả năng sinh sản. Sau khi cho dùng avibactam trong suốt thời kỳ mang thai và cho con bú ở chuột cống, không có ảnh hưởng lên tỷ lệ sống sót, sự tăng trưởng hoặc phát triển của con non, tuy nhiên có sự tăng tỷ lệ mắc mới giãn bể thận và niệu quản ở dưới 10% chuột cống con tại các mức độ phơi nhiễm của con mẹ lớn hơn hoặc bằng khoảng 1,5 lần mức độ phơi nhiễm điều trị ở người.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Natri carbonate.

Tá dược với ảnh hưởng đã biết: Mỗi lọ chứa khoảng 6,37 mmol natri (khoảng 146 mg),

6.2. Tương kỵ :

Không được pha loãng thuốc này với các dung dịch khác ngoại trừ các dung dịch được đề cập trong mục 4.2.

6.3. Bảo quản:

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

Sau khi hoàn nguyên:

Các lọ đã được hoàn nguyên cần được dùng ngay lập tức.

Sau khi pha loãng:

Độ ổn định hóa học và vật lý sau khi pha đã được chứng minh trong tối đa 24 giờ ở 2-8°C, sau đó là tối đa 12 giờ ở nhiệt độ không quá 25°C.

Dựa trên quan điểm vi sinh học, dược phẩm cần được dùng ngay lập tức. Nếu không dùng ngay lập tức, thời gian và điều kiện bảo quản để sử dụng trước khi sử dụng là trách nhiệm của người dùng và thông thường sẽ không lâu hơn 24 giờ ở 2 đến 8°C, trừ khi việc hoàn nguyên/pha loãng đã được thực hiện trong điều kiện vô trùng được kiểm soát và xác nhận.

6.4. Thông tin khác :

Không có.

6.5 Tài liệu tham khảo:

HDSD Thuốc Zavicefta do ACS Dobfar S.P.A (Cơ sở trộn bột trung gian: Glaxo Operations (UK) Ltd., Đ/c: North Lonsdale Road, Ulverston, Cumbria LA12 9DR, United Kingdom) sản xuất (2021).

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM