Thông tin chung của thuốc kết hợp Metformin + Vildagliptin

Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc kết hợp Metformin + Vildagliptin (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Metformin + Vildagliptin

Phân loại: Thuốc điều trị tiểu đường. Dạng kết hợp

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): A10BD08.

Biệt dược gốc: Galvus Met

Thuốc Generic:

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim.

Mỗi viên 50mg/500mg: Vildagliptin 50mg, Metformin hydrochlorid 500mg.

Mỗi viên 50mg/850mg: Vildagliptin 50mg, Metformin hydrochlorid 850mg.

Mỗi viên 50mg/1000mg: Vildagliptin 50mg, Metformin hydrochlorid 1000mg.

Thuốc tham khảo:

PROGLINMET 50mg/500mg
Mỗi viên nén bao phim có chứa:
Metformin	………………………….	500 mg
Vildagliptin	………………………….	50 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

Hình ảnh mang tính chất tham khảo, thuốc chưa lưu hành tại Việt Nam.

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Dùng cho bệnh nhân đái tháo đường týp 2 (T2DM):

Metformin + Vildagliptin được chỉ định như một thuốc bổ trợ cho chế độ ăn và luyện tập để cải thiện sự kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 không kiểm soát được đường huyết đạt yêu cầu khi dùng metformin hydrochlorid hoặc vildagliptin đơn độc hoặc những bệnh nhân đang điều trị phối hợp bằng các viên vildagliptin và viên metformin hydrochlorid riêng rẽ.

Metformin + Vildagliptin được chỉ định phối hợp với sulphonylurea (SU) (tức là liệu pháp ba thuốc) như một thuốc hỗ trợ cho chế độ ăn và luyện tập ở bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ bằng metformin và sulphonylurea.

Metformin + Vildagliptin được chỉ định thêm vào với Insulin như một thuốc hỗ trợ cho chế độ ăn và luyện tập để cải thiện sự kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đã dùng những liều Insulin và metformin ổn định dùng đơn độc không đem lại sự kiểm soát đường huyết đầy đủ.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Dùng đường uống, nên được dùng vào bữa ăn để làm giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa do metformin hydrochlorid.

Liều dùng:

Nhóm bệnh nhân mục tiêu: Người lớn từ 18 tuổi trở lên.

Việc sử dụng thuốc trị tăng đường huyết trong bệnh đái tháo đường týp 2 phải tùy thuộc vào từng bệnh nhân dựa vào tính hiệu quả và dung nạp thuốc. Dùng Metformin + Vildagliptin không được vượt quá liều tối đa hàng ngày của vildagliptin là 100 mg.

Liều khởi đầu của Metformin + Vildagliptin được khuyến cáo là dựa vào chế độ hiện dùng vildagliptin và/hoặc metformin hydrochlorid của bệnh nhân.

Liều khởi đầu cho bệnh nhân đang dùng metformin hydrochlorid đơn trị liệu mà không kiểm soát được đường huyết đạt yêu cầu: Dựa vào liều metformin hydrochlorid đang dùng cho bệnh nhân, Metformin + Vildagliptin có thể khởi đầu bằng viên có hàm lượng 50mg/850mg hoặc 50mg/1000mg, ngày 2 lần.

Liều khởi đầu cho bệnh nhân chuyển từ dùng phối hợp các viên vildagliptin và viên metformin hydrochlorid riêng rẽ: Metformin + Vildagliptin có thể được khởi đầu bằng viên có hàm lượng 50mg/850mg hoặc 50mg/1000mg dựa vào liều của vildagliptin hoặc metformin đang dùng.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt:

Bệnh nhân suy thận: Metformin + Vildagliptin không được dùng cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận, ví dụ hàm lượng creatinin huyết thanh ≥ 1,5mg/dl (> 135micromol/lít) ở nam và ≥ 1,4mg/dl (> 110micromol/lít) ở nữ (xem mục Chống chỉ định và Cảnh báo).

Bệnh nhân suy gan: Metformin + Vildagliptin không được dùng cho bệnh nhân suy gan có biểu hiện trên lâm sàng hoặc trên xét nghiệm, bao gồm các bệnh nhân có ALT hoặc AST trước điều trị > 2,5 lần giới hạn trên của bình thường (xem mục Cảnh báo).

Người cao tuổi: Vì metformin thải trừ qua thận và người cao tuổi có khuynh hướng giảm chức năng thận, nên bệnh nhân cao tuổi dùng Metformin + Vildagliptin cần được theo dõi định kỳ chức năng thận. Metformin + Vildagliptin chỉ được dùng cho bệnh nhân cao tuổi có chức năng thận bình thường (xem mục Chống chỉ định và Cảnh báo).

4.3. Chống chỉ định:

Metformin + Vildagliptin chống chỉ định cho bệnh nhân bị quá mẫn cảm với vildagliptin hoặc metformin hydrochlorid hoặc với bất cứ tá dược nào của thuốc.

Metformin + Vildagliptin chống chỉ định cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận, ví dụ hàm lượng creatinin trong huyết thanh ≥ 1,5mg/dl (> 135micromol/lít) ở nam và ≥ 1,4mg/dl (> 110micromol/lít) ở nữ, hoặc độ thanh thải creatinin bất thường. Các điều kiện trên cũng có thể là do trụy tim mạch (sốc), nhồi máu cơ tim cấp và nhiễm khuẩn huyết (xem mục Cảnh báo).

Metformin + Vildagliptin chống chỉ định cho bệnh nhân bị suy tim sung huyết cần điều trị bằng thuốc (xem mục Cảnh báo).

Metformin + Vildagliptin chống chỉ định cho bệnh nhân nhiễm toan chuyển hóa cấp tính hoặc mạn tính, kể cả nhiễm ceton acid do đái tháo đường có kèm hôn mê hoặc không. Nhiễm ceton acid do đái tháo đường cần được điều trị bằng insulin.

Metformin + Vildagliptin cần ngừng dùng tạm thời cho bệnh nhân được nghiên cứu dùng tia xạ, như tiêm vào trong mạch chất cản quang có iod, vì dùng các sản phẩm này có thể làm thay đổi cấp tính chức năng thận.

4.4 Thận trọng:

Metformin + Vildagliptin không phải là một chất thay thế insulin để dùng cho bệnh nhân cần insulin. Metformin + Vildagliptin không được dùng cho bệnh nhân đái tháo đường týp 1 hoặc để điều trị nhiễm ceton acid do đái tháo đường.

VILDAGLIPTIN:

Suy gan: Vildagliptin không khuyến cáo dùng cho bệnh nhân bị suy gan, kể cả bệnh nhân có ALT hoặc AST trước điều trị > 2,5 lần giới hạn trên của bình thường.

Theo dõi enzym gan: Rất hiếm trường hợp rối loạn chức năng gan (kể cả viêm gan) được báo cáo là do vildagliptin. Nếu xảy ra, bệnh nhân thường không có triệu chứng và không để lại di chứng lâm sàng. Các xét nghiệm chức năng gan sẽ trở về bình thường sau khi ngừng thuốc. Các xét nghiệm chức năng gan cần được tiến hành trước khi bắt đầu điều trị bằng Metformin + Vildagliptin. Các xét nghiệm chức năng gan cần được theo dõi trong khi điều trị bằng Metformin + Vildagliptin cứ 3 tháng một lần trong năm đầu và định kỳ sau đó. Những bệnh nhân bị tăng hàm lượng transaminase cần được đánh giá lại chức năng gan lần thứ hai để khẳng định kết quả, và sau đó, phải thường xuyên xét nghiệm chức năng gan cho đến khi chức năng gan trở về bình thường. Nếu AST hoặc ALT tăng gấp 3 lần giới hạn trên của bình thường hoặc lớn hơn và kéo dài, cần ngừng dùng Metformin + Vildagliptin. Nếu bệnh nhân bị vàng da hoặc có các biểu hiện khác nghi là do rối loạn chức năng gan, cần ngừng dùng Metformin + Vildagliptin và đến bác sĩ khám ngay. Sau khi ngừng điều trị bằng Metformin + Vildagliptin và các xét nghiệm chức năng gan đã về bình thường cũng không được dùng lại Metformin + Vildagliptin.

Metformin + Vildagliptin không được khuyến cáo dùng cho bệnh nhân bị suy gan.

Suy tim: Một thử nghiệm lâm sàng với vildagliptin trên bệnh nhân có phân độ suy tim theo Hiệp hội tim New York (NYHA) từ I-III cho thấy điều trị với vildagliptin không liên quan đến sự thay đổi chức năng thất trái hoặc làm nặng thêm tình trạng suy tim sung huyết (CHF) trước đó, so với giả dược. Kinh nghiệm lâm sàng trên những bệnh nhân có suy tim độ III theo NYHA được điều trị với vildagliptin còn hạn chế và kết quả là không kết luận được (xem phần Các nghiên cứu lâm sàng).

METFORMIN HYDROCHLORID:

Nhiễm acid lactic: Nhiễm acid lactic là tai biến chuyển hóa rất hiếm xảy ra, nhưng rất nặng, có thể là do tích lũy metformin. Các trường hợp báo cáo về nhiễm acid lactic ở bệnh nhân dùng metformin xảy ra chủ yếu ở bệnh nhân đái tháo đường kèm suy thận. Tỷ lệ nhiễm acid lactic có thể giảm nhờ vào việc đánh giá các yếu tố nguy cơ kèm theo khác như kiểm soát đái tháo đường kém, nhiễm ceton, đói kéo dài, uống rượu quá nhiều, suy gan và bất kỳ các tình trạng bệnh lý nào gây giảm nồng độ oxy máu (xem mục Chống chỉ định và Tương tác).

Chẩn đoán nhiễm acid lactic: Nhiễm acid lactic được đặc trưng bằng khó thở do nhiễm toan, đau bụng và hạ thân nhiệt, sau đó là hôn mê. Các kết quả xét nghiệm để chẩn đoán là giảm pH máu, hàm lượng lactat trong huyết tương trên 5 mmol/lít, tăng khoảng trống anion và tỷ số lactat/pyruvat. Nếu nghi ngờ bị nhiễm toan chuyển hóa, phải ngừng thuốc và chuyển ngay bệnh nhân đến bệnh viện (xem mục Quá liều).

Theo dõi chức năng thận: Metformin hydrochlorid thải trừ chủ yếu qua thận, nên nguy cơ tích lũy metformin hydrochlorid và nhiễm acid lactic tăng cùng với mức tổn thương chức năng thận. Bệnh nhân có hàm lượng creatinin trong huyết thanh lớn hơn giới hạn trên của bình thường theo tuổi của mình không nên dùng Metformin + Vildagliptin. Do tuổi càng cao, chức năng thận càng giảm, nên Metformin + Vildagliptin cần được điều chỉnh liều thận trọng ở người cao tuổi để xác định được liều tối thiểu cho hiệu lực kiểm soát đường huyết thích hợp, và chức năng thận cần được theo dõi thường xuyên. Cũng như vậy, cần đặc biệt chú ý các trường hợp chức năng thận dễ bị tổn thương như khi bắt đầu dùng các thuốc chống tăng huyết áp, các thuốc lợi tiểu hoặc khi bắt đầu dùng một thuốc kháng viêm không steroid. Chức năng thận cần được kiểm tra và đánh giá là bình thường trước khi bắt đầu dùng Metformin + Vildagliptin; sau đó, ít nhất một lần một năm ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường và ít nhất 2 đến 4 lần một năm ở bệnh nhân có hàm lượng creatinin trong huyết thanh ở giới hạn trên của bình thường. Ngoài ra, các bệnh nhân dự đoán có khả năng bị rối loạn chức năng thận, cần phải đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn. Cần ngừng dùng Metformin + Vildagliptin nếu thấy có tổn thương thận.

Dùng đồng thời các thuốc có thể ảnh hưởng đến chức năng thận hoặc đến tính chất của metformin hydrochlorid: Cần thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc có thể ảnh hưởng đến chức năng thận, làm thay đổi có ý nghĩa huyết động học hoặc ảnh hưởng đến tính chất của metformin hydrochlorid, như các thuốc cation là loại cũng thải trừ qua ống thận (xem mục Tương tác).

Tiêm vào trong mạch các thuốc cản quang có iod: Metformin + Vildagliptin cần ngừng dùng tạm thời cho bệnh nhân được nghiên cứu bằng tia xạ, như tiêm vào trong mạch chất cản quang có iod, vì dùng các sản phẩm này có thể làm thay đổi cấp tính chức năng thận và làm tăng nguy cơ nhiễm acid lactic. Ở những bệnh nhân này, Metformin + Vildagliptin cần ngừng dùng tạm thời vào lúc tiến hành hoặc trước khi tiến hành, sau đó, ngừng dùng tiếp 48 giờ tính từ khi tiến hành và chỉ dùng lại sau khi chức năng thận đã được đánh giá lại và thấy là bình thường.

Tình trạng thiếu oxy: Trụy tim mạch (sốc), suy tim sung huyết cấp, nhồi máu cơ tim cấp và các trường hợp giảm nồng độ oxy máu khác đi kèm với nhiễm acid lactic và cũng có thể gây ra tăng nitơ máu trước thận. Nếu xảy ra các sự cố trên ở bệnh nhân đang dùng Metformin + Vildagliptin, cần phải ngừng thuốc ngay.

Phẫu thuật: Cần ngừng dùng tạm thời Metformin + Vildagliptin khi cần phẫu thuật (trừ các tiểu phẫu không cần hạn chế ăn uống) và chỉ được dùng lại khi bệnh nhân ăn uống trở lại và chức năng thận đã được đánh giá là bình thường.

Uống rượu: Rượu tăng cường tác dụng của metformin hydrochlorid trên chuyển hóa lactat. Cần cảnh báo cho bệnh nhân không nên uống rượu nhiều trong khi dùng Metformin + Vildagliptin.

Tổn thương chức năng gan: Vì tổn thương chức năng gan trong một số trường hợp có liên quan với nhiễm acid lactic, đây là một nguy cơ do dùng metformin hydrochlorid, do đó, nói chung nên tránh dùng Metformin + Vildagliptin cho bệnh nhân có bằng chứng lâm sàng hoặc xét nghiệm là bị bệnh gan.

Nồng độ vitamin B12: Thành phần metformin trong Metformin + Vildagliptin làm giảm nồng độ vitamin B12 trong huyết thanh mà không có biểu hiện lâm sàng ở khoảng 7% bệnh nhân. Việc giảm như vậy rất ít khi gây ra thiếu máu và phục hồi nhanh khi ngừng metformin hydrochlorid và/hoặc bổ sung vitamin B12. Cần xác định các thông số huyết học ít nhất một lần một năm đối với các bệnh nhân dùng Metformin + Vildagliptin và cần phải nghiên cứu và xử lý phù hợp khi có bất kỳ bất thường nào xảy ra. Một số người (ví dụ người ăn hoặc hấp thu calci hoặc vitamin B12 không đầy đủ) có nguy cơ bị nồng độ vitamin B12 dưới mức bình thường. Ở những bệnh nhân này, việc xác định vitamin B12 trong huyết thanh tối thiểu 2-3 năm một lần có thể có ích.

Thay đổi tình trạng lâm sàng ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 trước đây đã kiểm soát tốt: Một bệnh nhân đái tháo đường týp 2 trước đây đã được kiểm soát tốt bằng Metformin + Vildagliptin, nay lại thấy các xét nghiệm bất thường hoặc có biểu hiện bệnh trên lâm sàng (kế cả biểu hiện bệnh cảnh không rõ ràng) cần phải nhanh chóng đánh giá xem có nhiễm ceton acid hoặc nhiễm acid lactic hay không. Nếu xảy ra bất kỳ dạng nhiễm acid nào, phải ngừng ngay Metformin + Vildagliptin và có biện pháp xử lý thích hợp.

Hạ đường huyết: Hạ đường huyết thường không xảy ra ở bệnh nhân dùng Metformin + Vildagliptin đơn độc, nhưng có thể xảy ra khi ăn thiếu calo, khi luyện tập tích cực mà không bổ sung calo hoặc khi uống rượu. Ở bệnh nhân cao tuổi bị suy kiệt hoặc dinh dưỡng kém và bệnh nhân bị suy thượng thận hoặc tuyến yên hoặc nhiễm độc rượu dễ bị hạ đường huyết. Hạ đường huyết có thể khó nhận biết ở người cao tuổi và người dùng thuốc chẹn beta-adrenergic.

Mất kiểm soát đường huyết: Khi một bệnh nhân đã ổn định với một phác đồ điều trị đái tháo đường nào đó mà bị stress như sốt, chấn thương, nhiễm khuẩn, phẫu thuật…, có thể xảy ra tạm thời mất kiểm soát đường huyết. Trong thời gian này, có thể cần ngừng Metformin + Vildagliptin và điều trị thay thế tạm thời bằng insulin. Sau khi stress đã được giải quyết, có thể dùng Metformin + Vildagliptin trở lại.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Chưa tiến hành nghiên cứu tác dụng trên khả năng lái xe và vận hành máy. Bệnh nhân dùng thuốc có thể bị hoa mắt chóng mặt, do đó, nên tránh lái xe và vận hành máy.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: C

US FDA pregnancy category: NA

Thời kỳ mang thai:

Chưa có đủ kinh nghiệm sử dụng Metformin + Vildagliptin trên phụ nữ có thai. Vì vậy Metformin + Vildagliptin không nên dùng trong thời kỳ mang thai trừ khi cân nhắc thấy lợi ích lớn hơn khả năng nguy cơ cho thai. Những nghiên cứu trên động vật không phải bao giờ cũng dự đoán được đáp ứng trên người.

Thời kỳ cho con bú:

Chưa tiến hành nghiên cứu các thành phần phối hợp trong Metformin + Vildagliptin. Vì chưa biết vildagliptin và/hoặc metformin hydrochlorid có tiết được vào sữa mẹ không, do đó, Metformin + Vildagliptin không nên dùng cho phụ nữ cho con bú.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Vildagliptin:

Các phản ứng bất lợi khác được báo cáo ở bệnh nhân dùng vildagliptin:

Rối loạn hệ thần kinh
Thường gặp	Chóng mặt
	Người run, chóng mặt, nhức đầu
Ít gặp	Nhức đầu
Rối loạn tiêu hoá
Ít gặp	Táo bón
Rối loạn toàn thân và nơi dùng thuốc
Ít gặp	Phù ngoại vi

Metformin hydrochlorid:

Các phản ứng bất lợi đã biết rõ của metformin :

Rối loạn chuyển hoá và dinh dưỡng
Rất thường gặp	Giảm ngon miệng
Rất hiếm gặp	Nhiễm acid lactic
Rối loạn hệ thần kinh
Thường gặp	Rối loạn vị giác
Rối loạn tiêu hoá
Rất thường gặp	Đầy hơi, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng.
Rối loạn hệ gan mật
Rất hiếm gặp	Viêm gan**
Rối loạn da và mô dưới da
Rất hiếm gặp	Các phản ứng da như ban đỏ da, ngứa, mày đay
Xét nghiệm
Rất hiếm gặp	Giảm hấp thu vitamin B12*, xét nghiệm chức năng gan bất thường

*Hấp thu vitamin B12 giảm, dẫn đến hàm lượng trong huyết thanh giảm, rất hiếm gặp ở bệnh nhân dùng metformin kéo dài và nói chung không có ý nghĩa lâm sàng. Trường hợp bệnh căn như vậy, cần cân nhắc việc dùng thuốc nếu bệnh nhân bị thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ.

**Những trường hợp đơn lẻ có bất thường khi xét nghiệm chức năng gan hoặc viêm gan sẽ mất khi ngừng metformin đã được báo cáo.

Các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa thường xảy ra, nhất là khi bắt đầu điều trị và tự nhiên hết ở hầu hết các trường hợp. Để tránh tác dụng phụ này, cần chia liều metformin làm 2 lần trong ngày và uống thuốc trong hoặc sau khi ăn. Tăng liều chậm cũng có thể cải thiện được sự dung nạp qua đường tiêu hóa.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Vildagliptin:

Vildagliptin có khả năng tương tác thuốc yếu. Vì vildagliptin không phải là một cơ chất của enzym cytochrom P (CYP) 450, không ức chế, cũng không gây cảm ứng các enzym CYP 450, nên không tương tác khi dùng phối hợp với các thuốc là cơ chất, chất ức chế hoặc chất gây cảm ứng các enzym này.

Ngoài ra, vildagliptin không ảnh hưởng đến sự thanh thải khi dùng phối hợp với các thuốc bị chuyển hóa bởi CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 và CYP 3A4/5. Nghiên cứu tương tác thuốc-thuốc đã được tiến hành với các thuốc thông thường được cùng kê đơn với các trị liệu thuốc cho bệnh nhân đái tháo đường týp 2 hoặc trị liệu thuốc có cửa sổ điều trị hẹp. Kết quả của những nghiên cứu này cho thấy, không có tương tác về mặt lâm sàng với các thuốc trị đái tháo đường dạng uống khác (glibenclamid, pioglitazon, metformin hydrochlorid), amlodipin, digoxin, ramipril, simvastatin, valsartan hoặc warfarin sau khi dùng phối hợp với vildagliptin.

Metformin hydrochlorid:

Furosemid: Furosemid làm tăng Cmax và AUC trong máu của metformin mà không làm thay đổi độ thanh thải thận của metformin. Meformin làm giảm Cmax, AUC trong máu của furosemid mà không làm thay đổi độ thanh thải thận của furosemid.

Nifedipin: Nifedipin làm tăng sự hấp thu, Cmax và AUC của metformin, và làm tăng sự thải trừ của metformin trong nước tiểu. Metformin có ảnh hưởng ít trên nifedipin.

Glyburid: Glyburid không làm thay đổi các thông số dược động học và dược lực học của metformin. Sự giảm Cmax và AUC trong máu của glyburid đã được báo cáo, nhưng rất thay đổi. Do đó, ý nghĩa lâm sàng của các kết quả này chưa rõ ràng.

Các thuốc cation: Các thuốc cation (như amilorid, digoxin, morphin, procainamid, quinidin, quinin, ranitidin, triamteren, trimethoprim hoặc vancomycin) là những thuốc được thải trừ qua ống thận; về mặt lý thuyết, có khả năng tương tác với metformin do cạnh tranh với hệ vận chuyển ở ống thận. Chẳng hạn, cimetidin làm tăng nồng độ metformin trong huyết tương/máu 60% và làm tăng AUC 40%. Metformin không có ảnh hưởng trên dược động học của cimetidin. Mặc dù những tương tác như vậy chỉ có tính lý thuyết (trừ cimetidin), nhưng cần theo dõi cẩn thận bệnh nhân cũng như liều dùng của metformin và các thuốc phối hợp.

Các thuốc khác: Một số thuốc có khuynh hướng làm tăng đường huyết dẫn đến không còn kiểm soát được đường huyết, như các thiazid và các thuốc lợi niệu khác, các corticosteroid, phenothiazin, các sản phẩm tuyến giáp, estrogen, thuốc tránh thai uống, phenytoin, acid nicotinic, thuốc cường giao cảm, thuốc chẹn kênh calci và izoniazid. Cần theo dõi chặt chẽ đường huyết và điều chỉnh liều metformin khi dùng các thuốc này hoặc ngừng dùng các thuốc này cho bệnh nhân.

Có một nguy cơ cao về nhiễm acid lactic khi nhiễm độc rượu cấp (đặc biệt là trong trường hợp đói, suy dinh dưỡng hoặc suy gan) là do hoạt chất metformin trong Metformin + Vildagliptin. Tránh dùng rượu và các sản phẩm thuốc có cồn.

4.9 Quá liều và xử trí:

Biểu hiện và triệu chứng

Vildagliptin: Ở người khỏe (7 đến 14 người cho một nhóm điều trị), vildagliptin được dùng ngày một lần các liều 25, 50, 100, 200, 400 và 600 mg trong 10 ngày liên tiếp. Các liều đến 200 mg dung nạp tốt. Ở liều 400 mg, có 3 trường hợp đau cơ, có trường hợp loạn cảm giác nhẹ và thoáng qua, sốt, phù, và tăng thoáng qua hàm lượng lipase (gấp 2 lần giới hạn trên của bình thường). Ở liều 600 mg, một người bị phù chân và tay, và hàm lượng creatin phosphokinase (CPK) tăng cao, kèm theo tăng aspartat aminotransferase (AST), protein phản ứng-C (CRP), và myoglobin. Ba người nữa ở nhóm liều này bị phù cả hai chân, kèm theo loạn cảm giác ở 2 trường hợp. Tất cả các triệu chứng và bất thường về xét nghiệm mất đi sau khi ngừng thuốc nghiên cứu.

Vildagliptin không thẩm tách khỏi máu được, tuy nhiên, chất chuyển hóa chính do thủy phân (LAY151) có thể loại bỏ bằng thẩm tách máu.

Metformin hydrochlorid: Quá liều metformin hydrochlorid đã xảy ra do uống một lượng thuốc hơn 50 gam. Tụt đường huyết đã được báo cáo ở khoảng 10% trường hợp, nhưng chưa xác định nguyên nhân là do phối hợp với metformin hydrochlorid. Nhiễm acid lactic đã được báo cáo ở khoảng 32% trường hợp quá liều metformin hydrochlorid. Metformin hydrochlorid có thể thẩm tách máu được với độ thanh thải trên 170ml/phút trong điều kiện huyết động học tốt. Do đó, thẩm tách máu có thể có ích để loại bỏ phần thuốc tích lũy khỏi bệnh nhân nghi là quá liều metformin hydrochlorid.

Trong trường hợp quá liều, các biện pháp hỗ trợ thích hợp cần được tiến hành tùy theo biểu hiện và triệu chứng của bệnh nhân.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Nhóm dược lý: Thuốc sử dụng cho bệnh đái tháo đường, kết hợp với các thuốc hạ đường huyết dạng uống khác.

Mã ATC: A10BD08.

Sự phối hợp hai thuốc chống tăng đường huyết có cơ chế tác dụng khác nhau nhằm cải thiện việc kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2: vildagliptin, một chất thuộc loại ức chế DPP-4 (dipeptidyl-peptidase-4) và metformin hydrochlorid là một chất thuộc nhóm biguanid.

Hiệu lực và tính an toàn của từng thành phần đã được xác định trước đây và việc dùng phối hợp mỗi thành phần đã được đánh giá về hiệu lực và tính an toàn trong nghiên cứu lâm sàng. Những nghiên cứu lâm sàng này đã xác nhận lợi ích cộng thêm vào của vildagliptin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 không kiểm soát được tốt bằng metformin hydrochlorid đơn trị liệu

Vildagliptin, một chất thuộc nhóm thuốc tăng cường chức năng tiểu đảo tụy, là chất ức chế dipeptidyl-peptidase-4(DPP-4) mạnh và chọn lọc nên cải thiện được sự kiểm soát đường huyết. Sự ức chế DPP-4 của vildagliptin làm tăng nồng độ các hormon incretin GLP-1 (glucagon-like peptide 1) và GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) nội sinh lúc đói và sau bữa ăn.

Dùng vildagliptin gây ra ức chế nhanh và hoàn toàn hoạt tính DPP-4. Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, dùng vildagliptin ức chế được hoạt tính enzym DPP-4 trong thời gian 24 giờ. Bằng cách làm tăng hàm lượng nội sinh của các hormon này, vildagliptin làm tăng tính nhạy cảm của tế bào beta đối với glucose, nên cải thiện được sự tiết insulin phụ thuộc glucose. Điều trị mỗi ngày 50-100 mg cho bệnh nhân đái tháo đường týp 2, cải thiện được có ý nghĩa chức năng tế bào beta. Mức độ cải thiện chức năng tế bào beta phụ thuộc vào mức độ tổn thương ban đầu. Ở người không bị đái tháo đường (đường huyết bình thường), vildagliptin không kích thích sự tiết insulin, không làm giảm hàm lượng đường huyết.

Bằng cách tăng hàm lượng GLP-1 nội sinh, vildagliptin làm tăng tính nhạy cảm của tế bào alpha đối với glucose, gây ra sự tiết glucagon phù hợp với mức glucose hơn. Sự giảm tiết glucagon không phù hợp trong bữa ăn, đến lượt nó, lại làm giảm sự kháng insulin.

Sự tăng cường tỷ số insulin/glucagon trong tăng đường huyết do tăng hàm lượng hormon nội sinh làm giảm sản xuất glucose ở gan lúc đói và sau khi ăn, dẫn đến giảm đường huyết.

Tác dụng đã biết rõ khi tăng hàm lượng GLP-1 làm chậm sự trống dạ dày lại không quan sát được khi dùng vildagliptin. Ngoài ra, sự giảm lipid huyết sau khi ăn không liên quan đến hiệu lực qua trung gian incretin của vildagliptin nhằm cải thiện chức năng đảo tụy thì lại thấy vildagliptin có tác dụng.

Metformin hydrochlorid làm giảm sản xuất glucose ở gan, giảm hấp thu glucose ở ruột và cải thiện được sự nhạy với insulin do làm tăng sự thu nạp và sử dụng glucose ở ngoại vi. Metformin hydrochlorid kích thích sự tổng hợp glycogen trong tế bào nhờ tác động trên men tổng hợp glycogen và làm tăng khả năng vận chuyển các chất mang glucose qua màng đặc hiệu (GLUT-1 và GLUT-4).

Metformin hydrochlorid cải thiện được sự dung nạp glucose ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, làm giảm cả đường huyết tương nền cả sau khi ăn. Khác với các sulfonylurea, metformin hydrochlorid không gây hạ đường huyết ở cả bệnh nhân đái tháo đường týp 2, cả người bình thường (trừ những tình huống đặc biệt) và không gây tăng insulin huyết. Khi điều trị bằng metformin hydrochlorid, sự tiết insulin vẫn không thay đổi, trong khi hàm lượng insulin lúc đói và đáp ứng insulin huyết tương trong ngày thực tế có thể giảm.

Ở người, không phụ thuộc vào tác dụng của nó trên đường huyết, metformin hydrochlorid có tác dụng thuận lợi trên chuyển hóa lipid. Điều này thấy rõ ở liều điều trị trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với thời gian vừa phải hoặc dài hạn: metformin hydrochlorid làm giảm hàm lượng cholesterol toàn phần, LDL cholesterol và triglycerid.

Cơ chế tác dụng:

Metformin + Vildagliptin phối hợp hai thuốc chống tăng đường huyết có cơ chế tác dụng khác nhau nhằm cải thiện việc kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2: vildagliptin, một chất thuộc loại ức chế DPP-4 (dipeptidyl-peptidase-4) và metformin hydrochlorid là một chất thuộc nhóm biguanide.

Vildagliptin, một chất thuộc nhóm thuốc tăng cường chức năng tiểu đảo tụy, là một chất ức chế dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) mạnh và chọn lọc nên cải thiện được sự kiểm soát đường huyết. Sự ức chế DPP-4 của vildagliptin làm tăng nồng độ các hormon incretin GLP-1 (glucagon-like peptide 1) và GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) nội sinh lúc đói và sau bữa ăn.

Metformin hydrochlorid làm giảm sản xuất glucose ở gan, giảm hấp thu glucose ở ruột và cải thiện được sự nhạy với insulin do làm tăng sự thu nạp và sử dụng glucose ở ngoại vi. Metformin hydrochlorid kích thích sự tổng hợp glycogen trong tế bào nhờ tác động trên enzym tổng hợp glycogen và làm tăng khả năng vận chuyển các chất mang glucose qua màng đặc hiệu (GLUT-1 và GLUT-4).

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Hấp thu

Metformin + Vildagliptin: Trong nghiên cứu tương đương sinh học của Metformin + Vildagliptin ở 3 mức liều (50mg/500mg, 50mg/850mg và 50mg/1000mg) so với phối hợp riêng các viên vildagliptin và viên metformin hydrochlorid ở các liều tương ứng, diện tích dưới đường cong (AUC) và nồng độ tối đa (Cmax) của cả hai thành phần vildagliptin và metformin hydrochlorid trong viên Metformin + Vildagliptin đều được chứng minh là tương đương sinh học với các viên riêng phối hợp với nhau.

Thức ăn không ảnh hưởng đến mức độ và tốc độ hấp thu của vildagliptin trong Metformin + Vildagliptin. Cmax và AUC của thành phần metformin hydrochlorid trong Metformin + Vildagliptin giảm theo thứ tự 26% và 7% khi dùng cùng thức ăn. Sự hấp thu của metformin hydrochlorid cũng bị chậm, được phản ánh bởi Tmax (2,0 đến 4,0 giờ) khi dùng cùng thức ăn. Những thay đổi về Cmax và AUC cũng như vậy, nhưng thấp hơn khi metformin hydrochlorid dùng đơn độc cùng thức ăn. Tác dụng của thức ăn trên dược động học của cả hai thành phần vildagliptin và thành phần metformin hydrochlorid trong Metformin + Vildagliptin tương tự như dược động học của vildagliptin và metformin hydrochlorid khi dùng đơn độc cùng thức ăn.

Vildagliptin: Sau khi uống ở trạng thái đói, vildagliptin hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 1,75 giờ. Dùng cùng với thức ăn, tốc độ hấp thu của vildagliptin hơi giảm, được đặc trưng bởi nồng độ đỉnh giảm 19% và thời gian đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết tương chậm lại thành 2,5 giờ. Không có thay đổi về mức độ hấp thu và thức ăn không làm thay đổi sự phơi nhiễm chung (AUC).

Metformin hydrochlorid: Sinh khả dụng tuyệt đối của một viên metformin hydrochlorid 500 mg được dùng khi đói khoảng 50-60%. Những nghiên cứu dùng liều uống một lần của viên metformin hydrochlorid 500 mg đến 1500 mg, và 850 đến 2550 mg chỉ rằng, không có sự tương xứng của tỉ lệ thuốc trong tuần hoàn so với tăng liều; đó là do sự hấp thu giảm hơn là do sự thay đổi về thải trừ. Thức ăn làm giảm mức độ và làm chậm đôi chút sự hấp thu của metformin hydrochlorid, được biểu thị bởi nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương (Cmax) thấp hơn khoảng 40%, diện tích dưới đường cong biểu thị nồng độ trong huyết tương theo thời gian (AUC) thấp hơn 25% và thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) kéo dài hơn 35 phút sau khi uống metformin hydrochlorid một viên 850 mg một lần cùng thức ăn, so với uống một viên cùng hàm lượng khi đói. Sự thích ứng về lâm sàng của việc giảm này còn chưa biết rõ.

Phân bố

Vildagliptin: Vildagliptin liên kết kém (9,3%) với protein huyết tương, và phân bố bằng nhau giữa huyết tương và hồng cầu. Thể tích phân bố trung bình của vildagliptin ở trạng thái ổn định sau khi tiêm tĩnh mạch (Vss) là 71 lít cho thấy thuốc được phân bố cả ở ngoài mạch.

Metformin hydrochlorid: Thể tích phân bố biểu kiến (V/F) của metformin hydrochlorid sau khi uống liều một lần 850 mg trung bình là 654 ± 358 lít. Metformin hydrochlorid liên kết không đáng kể với protein huyết tương, khác với các sulfonylurea liên kết với protein hơn 90%. Metformin hydrochlorid phân bố vào hồng cầu gần như theo một hàm số của thời gian. Ở những liều lâm sàng và phác đồ liều thường dùng của metformin hydrochlorid, nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 24 đến 48 giờ và thường là < 1 microgam/ml. Trong những thử nghiệm lâm sàng có đối chứng của metformin hydrochlorid, hàm lượng tối đa của metformin hydrochlorid trong huyết tương không vượt quá 5 microgam/ml, thậm chí cả ở liều tối đa.

Biến đổi sinh học/Chuyển hóa

Vildagliptin: Chuyển hóa là con đường thải trừ chính của vildagliptin ở người, tính ra đến 69% liều dùng. Chất chuyển hóa chính, LAY151, không còn hoạt tính về mặt dược lý học và là sản phẩm thủy phân của phần hóa chức cyano tính ra là 57% liều dùng, tiếp theo là sản phẩm thủy phân hóa chức amid (4% liều dùng). DPP-4 đóng góp một phần vào sự thủy phân của vildagliptin đã được chứng minh trong một nghiên cứu in vivo dùng chuột cống trắng thiếu DPP-4. Vildagliptin không bị chuyển hóa bởi các enzym cytochrom P450 ở mức có thể định lượng được. Những nghiên cứu in vitro chứng tỏ rằng vildagliptin không ức chế mà cũng không gây cảm ứng các enzym cytochrom P450.

Thải trừ

Vildagliptin: Sau khi uống [14C]-vildagliptin, khoảng 85% liều dùng bài tiết vào nước tiểu, còn 15% thấy ở phân. Vildagliptin dạng không biến đổi bài tiết qua thận là 23% liều dùng sau khi uống. Sau khi tiêm tĩnh mạch cho người khỏe, độ thanh thải toàn phần trong huyết tương và độ thanh thải thận của vildagliptin theo thứ tự là 41 lít/giờ và 13 lít/giờ. Thời gian bán thải trung bình sau khi tiêm tĩnh mạch khoảng 2 giờ. Thời gian bán thải sau khi uống khoảng 3 giờ và không phụ thuộc vào liều dùng.

Metformin hydrochlorid: Những nghiên cứu tiêm tĩnh mạch liều một lần cho người bình thường chỉ rằng metformin hydrochlorid bài tiết ở dạng không bị biến đổi vào nước tiểu và không bị chuyển hóa ở gan (không xác định được chất chuyển hóa nào ở người) cũng không bài tiết vào mật. Độ thanh thải thận khoảng 3,5 lần lớn hơn độ thanh thải creatinin, điều đó chỉ rằng sự bài tiết ống thận là con đường thải trừ chủ yếu. Sau khi uống, khoảng 90% liều đã hấp thu bị thải trừ qua thận trong vòng 24 giờ đầu, với thời gian bán thải huyết tương khoảng 6,2 giờ. Trong máu, thời gian bán thải khoảng 17,6 giờ, chứng tỏ rằng khối hồng cầu có thể là một khoang phân bố.

Sự tuyến tính: Vildagliptin hấp thu nhanh với sinh khả dụng tuyệt đối là 85%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của Vildagliptin và diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian (AUC) tăng theo tỉ lệ xấp xỉ với liều dùng trong phạm vi liều điều trị.

5.3. Hiệu quả lâm sàng:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

….

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

6.4. Thông tin khác :

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

6.5 Tài liệu tham khảo:

HDSD Thuốc.

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM