Thuốc FEMARA là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc FEMARA (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Letrozole
Phân loại: Thuốc chống ung thư, thuốc ức chế aromatase.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L02BG04.
Brand name: FEMARA.
Hãng sản xuất : Novartis Pharma
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén bao phim: vỉ 10 viên, hộp 3 vỉ. Mỗi viên: Letrozole 2.5mg.
Thuốc tham khảo:
| FEMARA 2,5 mg | ||
| Mỗi viên nén bao phim có chứa: | ||
| Letrozole | …………………………. | 2.5 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Điều trị bổ trợ cho phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú xâm lấn giai đoạn sớm, có thụ thể nội tiết dương tính.
Điều trị bổ trợ kéo dài cho phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú xâm lấn giai đoạn sớm trước đây đã được trị liệu bổ trợ chuẩn bằng tamoxifen trong vòng 5 năm.
Điều trị bước một cho phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú tiến xa phụ thuộc nội tiết.
Điều trị ung thư vú tiến xa ở phụ nữ có tình trạng nội tiết mãn kinh tự nhiên hoặc nhân tạo, trước đây đã được điều trị với các thuốc kháng estrogen sau khi có tái phát hoặc bệnh tiến triển.
Điều trị tân bổ trợ ở phụ nữ ung thư vú sau mãn kinh với thụ thể nội tiết dương tính, HER-2 âm tính khi biện pháp hóa trị liệu không phù hợp và phẫu thuật ngay lập tức không được chỉ định.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Nên sử dụng Femara bằng đường uống và có thể dùng chung hoặc không dùng chung với thức ăn vì thức ăn không ảnh hưởng đến độ hấp thu.
Quên liều: Nên uống ngay liều bỏ lỡ ngay khi bệnh nhân nhớ ra. Tuy nhiên, nếu đã gần đến giờ dùng liều tiếp theo, nên bỏ luôn liều đã bị lỡ, và bệnh nhân nên tiếp tục với lịch uống thuốc bình thường. Không nên tăng liều lên gấp đôi bởi vì liều dùng hàng ngày cao hơn liều khuyến cáo 2,5 mg có thể làm tăng nồng độ toàn thân vượt mức tỉ lệ thuận (xem phần Dược lý).
Liều dùng:
Chế độ liều
Nhóm bệnh nhân chung
Người lớn: Liều Femara được khuyến cáo là 2,5 mg, 1 lần/ngày. Trong điều trị bổ trợ và bổ trợ kéo dài, nên tiếp tục dùng Femara trong 5 năm hoặc cho đến khi có tái phát bệnh, tùy theo biến cố nào đến trước. Trong nghiên cứu then chốt, quy mô lớn so sánh letrozole với tamoxifen trong điều trị bổ trợ, người ta không thu nhận lợi ích về hiệu quả hoặc tính an toàn khi sử dụng liên tục các điều trị này so với sử dụng letrozole liên tục trong 5 năm. Ở bệnh nhân bị di căn, cần tiếp tục điều trị bằng Femara cho đến khi thấy rõ sự tiến triển của khối u. Ở những bệnh nhân bị ung thư di căn, nên tiếp tục điều trị với Femara cho đến khi khối u tiến triển rõ ràng. Trong điều trị tân bổ trợ (trước phẫu thuật), nên tiếp tục điều trị bằng Femara từ 4 đến 8 tháng nhằm làm giảm tối ưu khối u. Nếu đáp ứng không đủ, nên ngưng điều trị Femara, lên lịch mổ và/hoặc thảo luận với bệnh nhân về những phương cách điều trị khác.
Nhóm bệnh nhân đặc biệt
Suy gan: Không cần chỉnh liều Femara cho những bệnh nhân bị suy gan nhẹ đến trung bình (điểm Child-Pugh nhóm A hoặc B). Không đủ dữ liệu cho những bệnh nhân bị suy gan nặng, nhưng nên theo dõi kỹ bệnh nhân bị suy gan nặng (điểm Child-Pugh nhóm C) (xem phần Cảnh báo và phần Dược lý – Đặc tính dược động học).
Suy thận: Không cần chỉnh liều Femara đối với bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận với độ thanh thải creatinine (CLcr) ≥ 10mL/phút. Không đủ dữ liệu cho những trường hợp bị suy thận có CLcr < 10mL/phút (xem phần Cảnh báo và phần Dược lý – Đặc tính dược động học).
Bệnh nhi: Femara không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ em và trẻ vị thành niên. Người ta chưa xác lập được tính an toàn và hiệu quả của Femara ở trẻ em và trẻ vị thành niên cho đến 17 tuổi. Dữ liệu còn hạn chế và không có khuyến cáo về liều sử dụng.
Bệnh nhân cao tuổi (65 tuổi trở lên): Không cần chỉnh liều cho bệnh nhân cao tuổi.
4.3. Chống chỉ định:
Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần nào của tá dược.
Tình trạng nội tiết tiền mãn kinh; có thai, cho con bú (xem phần Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú và An toàn tiền lâm sàng).
4.4 Thận trọng:
Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sĩ.
Suy thận: Fermara chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 10mL/phút. Cần cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích và nguy cơ có thể xảy ra đối với những bệnh nhân này trước khi dùng Femara.
Suy gan: Ở bệnh nhân bị suy gan nặng (chỉ số Child-Pugh loại C), nồng độ toàn thân và thời gian bán thải cuối cùng xấp xỉ gấp đôi so với người tình nguyện khỏe mạnh. Vì vậy những bệnh nhân này phải được giám sát chặt chẽ (xem phần Dược lý Dược động học).
Tác động trên xương: Femara là một tác nhân làm giảm estrogen mạnh. Phụ nữ có tiền sử loãng xương và/hoặc gãy xương, hoặc người có nguy cơ loãng xương cao, cần làm đánh giá mật độ khoáng xương chính thức trước khi bắt đầu điều trị bổ trợ và điều trị bổ trợ kéo dài, và theo dõi trong và sau điều trị với letrozole. Cần bắt đầu điều trị hoặc dự phòng loãng xương một cách phù hợp và theo dõi cẩn thận. Khi lên kế hoạch điều trị bổ trợ, lịch điều trị theo thứ tự (dùng letrozole 2 năm, tiếp theo dùng tamoxifen 3 năm) có thể được xem xét tùy thuộc vào tình trạng an toàn của bệnh nhân (xem các phần Liều lượng và Cách dùng, Tác dụng ngoại ý và Dược lý – Đặc tính dược lực học).
Phụ nữ mãn kinh: Ở những bệnh nhân mà tình trạng mãn kinh không rõ ràng, nên đo lượng LH (luteinising hormone), FSH (follicle-stimulating hormone) và/hoặc estradiol trước khi bắt đầu điều trị với Femara. Chỉ những phụ nữ đã chắc chắn sau mãn kinh mới nên dùng Femara.
Sinh sản: Tác động dược lý của letrozole là làm giảm việc sản xuất estrogen bằng cách ức chế enzyme aromatase. Ở phụ nữ tiền mãn kinh, việc ức chế tổng hợp estrogen đưa đến việc tăng hàm lượng gonadotropin (LH, FSH) theo cơ chế phản hồi. Lượng FSH gia tăng làm kích thích tăng trưởng nang, và có thể gây ra rụng trứng.
Tương tác: Khi dùng Femara với tamoxifen, nên tránh sử dụng các điều trị kháng estrogen hoặc có chứa estrogen khác vì những chất này có thể làm giảm tác động dược lý của letrozole. Người ta chưa rõ cơ chế của tương tác này (xem phần Tương tác).
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Tác động của thuốc đối với công việc: Vì mệt mỏi và chóng mặt đã được ghi nhận khi sử dụng Femara và thỉnh thoảng có báo cáo về buồn ngủ, nên thận trọng khi lái xe hoặc sử dụng máy móc.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: D
US FDA pregnancy category: X
Thời kỳ mang thai:
Tóm tắt nguy cơ
Chống chỉ định dùng Femara cho phụ nữ đang mang thai [xem phần Chống chỉ định]. Femara có thể gây hại cho thai nhi khi dùng ở phụ nữ có thai. Nên thông báo cho bệnh nhân các nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi, nếu Femara được sử dụng trong khi mang thai hoặc nếu bệnh nhân có thai trong khi dùng thuốc này.
Chưa có nghiên cứu lâm sàng được tiến hành trên phụ nữ có thai với Femara. Tuy nhiên, đã có những báo cáo hậu mại về sảy thai tự phát và dị tật bẩm sinh trong số những trẻ sơ sinh của các bà mẹ đã sử dụng Femara (xem phần Cảnh báo) trong khi mang thai. Các nghiên cứu độc tính sinh sản trên chuột đã chứng minh Femara gây độc tính cho phôi và thai nhi cũng như có thể gây quái thai. Femara gây tác dụng bất lợi cho thai kỳ, bao gồm dị tật bẩm sinh ở chuột và thỏ với liều lượng nhỏ hơn nhiều so với liều khuyến cáo tối đa hàng ngày dùng cho người (MHRD) tính theo mg/m2. Các ảnh hưởng quan sát được bao gồm tăng mất thai sau khi cấy và sảy thai, ít bào thai sống và dị tật thai nhi ảnh hưởng đến hệ thống thận và xương.
Một số rất ít trường hợp bị dị tật bẩm sinh (dính môi bé, cơ quan sinh dục không rõ ràng) đã được báo cáo ở các phụ nữ có thai dùng Femara (xem phần An toàn tiền lâm sàng).
Các dữ liệu trên động vật
Trong các nghiên cứu trên sự phát triển của phôi thai, chuột mang thai nhận được liều uống Femara lên đến 0,03 mg/kg/ngày trong giai đoạn hình thành hệ cơ quan. Các nghiên cứu trên sự sinh sản ở chuột cho thấy độc tính cho phôi và thai ở liều letrozole ≥0,003 mg/kg trong giai đoạn hình thành hệ cơ quan tương đương hoặc lớn hơn 1/100 so với MHRD (mg/m2). Các tác động gây độc trên phôi và thai được quan sát thấy ở liều ≥0,003 mg/kg bao gồm chết lưu, tăng sảy thai, tăng mất thai sau khi cấy, giảm số lượng bào thai sống và dị tật thai nhi bao gồm rút ngắn nhú thận, giãn nở niệu quản, phù nề và các thay đổi liên quan đến xương. Liều Femara 0,03 mg/kg tương đương 1/10 MHRD (mg/m2) gây quái thai và gây ra hội chứng đầu vòm và dính cổ tử cung/thân đốt sống ở thai nhi.
Trong nghiên cứu trên sự phát triển phôi thai ở thỏ mang thai, uống letrozole có liên quan đến các dấu hiệu độc tính ở phôi và thai với liều ≥0,006 mg/kg/ngày, cho thấy bởi sự gia tăng sảy thai, tăng mất thai sau khi cấy và giảm số lượng bào thai sống. Không có bằng chứng gây quái thai.
Thời kỳ cho con bú:
Tóm tắt nguy cơ
Chống chỉ định dùng Femara trong khi cho con bú (xem phần Chống chỉ định).
Chưa biết letrozole có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Không có dữ liệu về ảnh hưởng của Femara trên trẻ bú mẹ hoặc các ảnh hưởng của Femara đối với quá trình sinh sữa. Do có nhiều thuốc được bài tiết qua sữa mẹ và do có khả năng gây ra các phản ứng bất lợi cho trẻ bú mẹ từ Femara, phụ nữ cho con bú nên được tư vấn về các rủi ro tiềm ẩn đối với trẻ. Nên xem xét những lợi ích trên sự phát triển và sức khỏe của phụ nữ cho con bú với nhu cầu trên lâm sàng của người mẹ đối với Femara và bất kỳ các biến cố bất lợi tiềm ẩn trên trẻ bú mẹ từ Femara hoặc từ điều kiện ưu tiên của mẹ.
Cơ sở dữ liệu
Các dữ liệu trên động vật: Phơi nhiễm ở chuột mẹ đang cho con bú với letrozole có liên quan đến suy giảm khả năng sinh sản của chuột đực non với liều thấp letrozole 0,003 mg/kg/ngày. Không có ảnh hưởng trên khả năng sinh sản của chuột cái non.
Phụ nữ và nam giới có khả năng sinh sản
Tránh thai
Thầy thuốc cần thảo luận về việc nhất thiết phải có biện pháp ngừa thai đầy đủ với những phụ nữ có khả năng mang thai bao gồm cả những người trước, trong và sau giai đoạn mãn kinh hoặc những người mới mãn kinh cho đến khi tình trạng sau mãn kinh đã được xác định chắc chắn.
Nên thông tin cho phụ nữ có khả năng sinh sản biết rằng các dữ liệu trên người và các nghiên cứu ở động vật cho thấy Femara có hại cho sự phát triển của thai nhi. Phụ nữ đang ở độ tuổi sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả (phương pháp dẫn đến tỷ lệ mang thai thấp hơn 1) khi dùng Femara trong khi điều trị và trong 20 ngày (5 x T½) sau khi ngừng điều trị bằng Femara.
Vô sinh
Các nghiên cứu trên khả năng sinh sản ở chuột cho thấy letrozole có ảnh hưởng bất lợi đến khả năng sinh sản ở chuột đực và chuột cái ở liều có liên quan đến liều dành cho người. Phơi nhiễm ở chuột mẹ đang cho con bú với letrozole có liên quan đến suy giảm khả năng sinh sản của chuột đực non với liều thấp letrozole 0,003 mg/kg/ngày. Không có ảnh hưởng trên khả năng sinh sản của chuột cái non.
Trong nghiên cứu trên chuột non, giảm khả năng sinh sản ở tất cả các liều (liều thấp nhất 0,003 mg/kg/ngày) kèm theo phì đại tuyến yên, biến đổi tinh hoàn trong đó bao gồm thoái hóa các tế bào biểu mô ống dẫn tinh và teo bộ phận sinh dục nữ. Ngoại trừ thay đổi kích thước xương ở phụ nữ và những thay đổi về hình thái của tinh hoàn, tất cả các ảnh hưởng trên có thể đảo ngược ít nhất một phần. Dựa trên nghiên cứu trên động vật, Femara có thể làm giảm khả năng sinh sản ở nam giới.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Tóm tắt các đặc tính an toàn
Nói chung Femara được dung nạp tốt qua tất cả các nghiên cứu điều trị liệu bước một và bước hai đối với ung thư vú tiến xa, điều trị bổ trợ đối với ung thư vú giai đoạn sớm và điều trị bổ trợ kéo dài cho phụ nữ trước đây đã có trị liệu bổ trợ chuẩn bằng tamoxifen. Khoảng 1/3 bệnh nhân được điều trị bằng Femara trong nhóm có di căn và điều trị tân bổ trợ, khoảng 81% bệnh nhân trong nhóm bổ trợ (trong cả 2 nhóm Femara và tamoxifen), 87-88% bệnh nhân trong nhóm điều trị tuần tự, với thời gian điều trị trung bình là 60 tháng) và khoảng 80% bệnh nhân trong nhóm bổ trợ kéo dài (cả 2 nhóm Femara và giả dược, với thời gian điều trị trung vị là 60 tháng) gặp các phản ứng bất lợi. Nói chung về bản chất, các phản ứng bất lợi quan sát được là nhẹ hoặc trung bình, và nhiều trường hợp có liên quan với sự thiếu estrogen.
Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất trong các nghiên cứu lâm sàng là nóng bừng, đau khớp, buồn nôn và mệt mỏi. Nhiều phản ứng bất lợi có thể quy cho là hậu quả dược lý thông thường do sự thiếu hụt estrogen (ví dụ nóng bừng mặt, rụng tóc và chảy máu âm đạo).
Các phản ứng bất lợi của thuốc sau đây được liệt kê trong Bảng 9 đã được báo cáo từ các thử nghiệm lâm sàng và từ kinh nghiệm hậu mãi với Femara.
Tóm tắt các phản ứng bất lợi của thuốc từ các thử nghiệm lâm sàng và từ các kinh nghiệm sau lưu hành thuốc Femara
Phản ứng bất lợi của thuốc được xếp hạng theo tần xuất xuất hiện, những phản ứng bất lợi hay gặp nhất xuất hiện trước tiên, sử dụng các quy ước sau: rất thường gặp ≥10%, thường gặp ≥1% đến <10%, ít gặp ≥0,1% đến <1%, hiếm ≥0,01% đến <0,1%, rất hiếm <0,01%, không biết (không thể ước tính từ dữ liệu hiện có).
xem Bảng 9.
Mô tả các tác dụng phụ chọn lọc
Tác dụng phụ trên hệ tim mạch
Trong điều trị bổ trợ, ngoài dữ liệu được trình bày trong bảng 5, người ta báo cáo các tác dụng phụ tương ứng với Femara và tamoxifen như sau, (thời gian điều trị trung vị 5 năm): đau thắt ngực cần phẫu thuật (1,0% so với 1,0%); suy tim (1,1% so với 0,6%); tăng huyết áp (5,6% so với 5,7%); tai biến mạch máu não/cơn thiếu máu thoáng qua (2,1% so với 1,9%).
Trong điều trị bổ trợ kéo dài với Femara (thời gian điều trị trung vị 5 năm) và giả dược (thời gian điều trị trung vị 3 năm), các tác dụng phụ được báo cáo lần lượt như sau: đau thắt ngực cần phẫu thuật (0,8% so với 0,6%); đau thắt ngực mới hoặc nặng hơn (1,4% so với 1,0%); nhồi máu cơ tim (1,0% so với 0,7%); biến cố thuyên tắc mạch* (0,9% so với 0,3%); đột quỵ/cơn thiếu máu thoáng qua* (1,5% so với 0,8%).
Các biến cố được đánh dấu * là khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm điều trị.
Tác dụng không mong muốn trên hệ xương
Đối với dữ liệu an toàn trên hệ xương trong điều trị bổ trợ, xem bảng 5.
Trong điều trị bổ trợ kéo dài, số bệnh nhân điều trị với Femara bị gãy xương hoặc loãng xương (gãy xương 10,4% và loãng xương 12,2%) nhiều hơn đáng kể so với số bệnh nhân trong nhóm giả dược (lần lượt là 5,8% và 6,4%). Thời gian điều trị trung vị là 5 năm đối với Femara, so với 3 năm cho giả dược.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Các ADR thường nhẹ và dung nạp được, đa số do hậu quả của thiếu estrogen như bốc hỏa, rụng tóc. Cần chú ý loãng xương.
Loãng xương: Do letrozol làm giảm nồng độ estrogen trong máu vì vậy sẽ làm giảm mật độ muối khoáng trong xương. Trước điều trị và định kỳ hàng năm trong quá trình điều trị bằng letrozol cần phải kiểm tra mật độ xương vùng xương chậu và cột sống. Nếu phụ nữ sau mãn kinh điều trị bằng letrozol có loãng xương có thể điều trị bằng uống biphosphonat. Phụ nữ điều trị bằng letrozol phải được khuyến cáo thay đổi lối sống: Bổ sung calci và vitamin D trong chế độ ăn, vận động, bỏ thuốc lá, hạn chế uống đồ uống có cồn.
Khi bị tăng cholesterol máu có thể điều trị thuốc giảm lipid máu.
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Letrozole được chuyển hóa chủ yếu trong gan và các enzyme của cytochrome P450 là CYP3A4 và CYP2A6 làm trung gian chuyển hóa thải trừ letrozole. Do đó, việc thải trừ letrozole ra khỏi máu có thể bị ảnh hưởng bởi những thuốc có ảnh hưởng đến enzyme CYP3A4 và CYP2A6. Sự chuyển hóa của letrozole dường như có ái lực thấp đối với CYP3A4 bởi vì enzyme này không thể bão hòa ở các nồng độ cao hơn 150 lần so các nồng độ có trong huyết tương của letrozole ở trạng thái ổn định trong tình huống lâm sàng tiêu biểu.
Các thuốc có thể làm tăng nồng độ Letrozole trong huyết thanh: Các thuốc ức chế hoạt động của enzyme CYP3A4 và CYP2A6 có thể làm giảm chuyển hóa của letrozole và do đó làm tăng nồng độ của letrozole trong huyết tương. Việc sử dụng đồng thời các thuốc này làm ức chế mạnh các enzyme (các thuốc ức chế mạnh CYP3A4: bao gồm nhưng không giới hạn ở ketoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycin, và telithromycin; CYP2A6 (như methoxsalen) có thể gây tăng nồng độ letrozole toàn thân. Do đó, người ta khuyến cáo là nên thận trọng đối với những bệnh nhân sử dụng các thuốc ức chế men CYP3A4 và CYP2A6.
Các thuốc có thể làm giảm nồng độ Letrozole trong huyết thanh
Các chất cảm ứng hoạt tính CYP3A4 có thể làm tăng chuyển hóa letrozole và như thế làm giảm nồng độ letrozole trong huyết tương. Việc sử dụng đồng thời các chất cảm ứng CYP3A4 (như phenytoin, rifampicin, carbamazepine, phenobarbital, và St. John’s Wort) có thể làm giảm nồng độ letrozole toàn thân. Do đó khuyến cáo nên thận trọng ở những bệnh nhân đang dùng các chất cảm ứng CYP3A4. Các chất cảm ứng CYP2A6 chưa được biết rõ.
Sử dụng đồng thời Femara (2,5mg) và tamoxifen 20 mg mỗi ngày làm giảm nồng độ letrozole huyết tương khoảng 38%. Kinh nghiệm lâm sàng trong những thử nghiệm ung thư vú bước 2 cho thấy cả tác dụng điều trị của liệu pháp Femara và sự xuất hiện các tác dụng phụ đều không tăng nếu sử dụng Femara ngay sau khi dùng tamoxifen. Cơ chế của tương tác này chưa được biết rõ.
Các thuốc có thể bị Letrozole làm thay đổi nồng độ của chúng trong huyết thanh
Trong điều kiện in vitro, letrozole ức chế các isoenzyme CYP2A6 của hệ cytochrome P450 và, ức chế vừa phải CYP2C19, nhưng người ta chưa hiểu rõ tác động này trên lâm sàng. Do đó nên thận trọng khi dùng đồng thời letrozole với những thuốc mà sự thải trừ của chúng phụ thuộc chủ yếu vào CYP2C19 và chỉ số điều trị hẹp (như phenytoin, clopidogrel). Người ta chưa biết cơ chất nào với chỉ số điều trị hẹp đối với CYP2A6.
Các nghiên cứu tương tác lâm sàng với cimetidine (một thuốc ức chế không đặc hiệu CYP2C19 và CYP3A4 và warfarin (cơ chất nhạy cảm đối với CYP2C9 với cửa sổ điều trị hẹp và thường được sử dụng đồng thời trong nhóm đối tượng bệnh nhân của letrozole) cho thấy sử dụng đồng thời Femara với những thuốc này không đưa đến các tương tác thuốc có tác động đáng kể về mặt lâm sàng.
Một tổng quan của các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng cho thấy không có bằng chứng về tương tác khác có ý nghĩa lâm sàng với các thuốc kê đơn thông dụng.
4.9 Quá liều và xử trí:
Quá liều: Đã ghi nhận một số rất ít trường hợp bị quá liều Femara.
Cách xử lý: Chưa rõ biện pháp điều trị đặc hiệu cho trường hợp quá liều; biện pháp xử lý là điều trị triệu chứng và điều trị nâng đỡ.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Nhóm dược lý: Thuốc ức chế aromatase không steroid (thuốc ức chế sinh tổng hợp estrogen), thuốc chống khối u tân sinh.
Mã ATC: L02B G04.
Ở phụ nữ sau mãn kinh khỏe mạnh, các liều đơn 0,1 mg, 0,5 mg và 2,5 mg letrozole ức chế estron huyết thanh từ 75-78% và ức chế estradiol 78% so với mức ban đầu. Sự ức chế tối đa đạt được từ 48-78 giờ.
Ở bệnh nhân sau mãn kinh bị ung thư vú tiến xa, liều dùng 0,1-5 mg/ngày ức chế nồng độ estradiol, estron và estron sulphat trong huyết tương từ 75-95% so với mức ban đầu ở tất cả bệnh nhân được điều trị. Với liều 0,5 mg và cao hơn, các mức nồng độ estron và estron sulphat ở thấp hơn giới hạn có thể phát hiện được trong các nghiệm pháp, cho thấy là sự ức chế estrogen đạt được nhiều hơn khi dùng những liều này. Sự ức chế estrogen được duy trì trong suốt thời gian điều trị ở tất cả các bệnh nhân.
Letrozole có tính đặc hiệu cao trong việc ức chế hoạt động của aromatase. Chưa ghi nhận sự giảm sinh steroid của tuyến thượng thận. Chưa thấy những thay đổi có liên quan về lâm sàng về các nồng độ của cortisol, aldosteron, 11-deoxycortisol, 17-hydroxy-progesteron và ACTH trong huyết tương, hoặc hoạt tính của renin trong huyết tương trong số những bệnh nhân sau mãn kinh được điều trị với liều letrozole 0,1-5 mg/ngày. Thử nghiệm kích thích ACTH được thực hiện sau 6-12 tuần điều trị với liều 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg và 5 mg không cho thấy sự suy giảm nào về sản xuất aldosteron hoặc cortisol. Vì vậy, không cần bổ sung glucocorticoid và mineralocorticoid.
Không có thay đổi nào được ghi nhận về nồng độ androgen trong huyết tương (androstenedion và testosteron) ở những phụ nữ sau mãn kinh khỏe mạnh sau khi dùng các liều đơn 0,1 mg, 0,5 mg và 2,5 mg letrozole hoặc thay đổi về nồng độ androstenedion trong huyết tương ở những bệnh nhân sau mãn kinh được điều trị liều 0,1-5 mg/ngày, cho thấy là sự ức chế sinh tổng hợp estrogen không dẫn đến tích lũy các tiền chất của androgen. Các nồng độ LH và FSH trong huyết tương không bị ảnh hưởng bởi letrozole ở bệnh nhân, chức năng tuyến giáp cũng không bị ảnh hưởng khi được đánh giá bằng TSH, T4 và thu nhận T3.
CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Điều trị bổ trợ
Nghiên cứu BIG 1-98 (CFEM345 0019)
BIG 1-98 là một nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi trong đó hơn 8000 phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú giai đoạn sớm có thụ thể hormone dương tính được phân ngẫu nhiên vào một trong các điều trị sau: A. tamoxifen trong 5 năm; B. Femara trong 5 năm; C. tamoxifen trong 2 năm tiếp theo là Femara trong 3 năm; D. Femara trong 2 năm tiếp theo là tamoxifen trong 3 năm.
Tiêu chí chính là sống thêm không bệnh (DFS); các tiêu chí phụ là thời gian đến khi di căn xa (TDM), sống thêm không bị tái phát xa (DDFS), sống thêm toàn bộ (OS), sống thêm không bệnh toàn thân (SDFS), ung thư vú đối bên xâm lấn và thời gian đến khi tái phát ung thư vú.
Các kết quả về mặt hiệu quả trong thời gian theo dõi trung vị 26 tháng và 60 tháng
Dữ liệu trong bảng 1 phản ánh các kết quả của Phân tích cốt lõi tiêu chí chính dựa trên dữ liệu từ nhóm đơn trị liệu (A và B) và từ hai nhóm chuyển điều trị (C và D) trong thời gian điều trị trung vị 24 tháng và theo dõi trong 26 tháng và trong thời gian điều trị trung vị 32 tháng và theo dõi trong 60 tháng.
Tỉ lệ sống thêm không bệnh (DFS) 5 năm là 84% đối với Femara và 81,4% đối với tamoxifen.
xem Bảng 1.
Các kết quả tại thời điểm theo dõi trung vị 96 tháng (chỉ các nhóm đơn trị liệu): Phân tích các nhóm đơn trị liệu cập nhật dài hạn hiệu quả của đơn trị liệu Femara so với đơn trị liệu tamoxifen (thời gian theo dõi trung vị của điều trị bổ trợ là 5 năm) được trình bày trong bảng 2.
xem Bảng 2.
Phân Tích Điều Trị Tuần Tự: Phân Tích Điều Trị Tuần Tự (STA) tập trung vào câu hỏi chính thứ hai của nghiên cứu BIG 1-98, nghĩa là điều trị tiếp bằng tamoxifen và letrozole liệu có ưu việt hơn so với đơn trị liệu không. Không có sự khác biệt đáng kể về DFS, OS, SDFS, hoặc DDFS từ chuyển điều trị so với đơn trị liệu (bảng 3).
xem Bảng 3.
Không có sự khác biệt đáng kể về DFS, OS, SDFS hoặc DDFS trong bất kỳ nhóm chuyển điều trị nào từ các so sánh theo từng cặp được chia ngẫu nhiên (bảng 4).
xem Bảng 4.
Các bảng 5 và 6 cung cấp thông tin về những khác biệt đáng kể giữa đơn trị liệu Femara so với tamoxifen và điều trị tuần tự Femara-tamoxifen.
xem Bảng 5 & 6.
Nghiên cứu CFEM345D2407
Nghiên cứu D2407 là một nghiên cứu về độ an toàn, nhãn mở, ngẫu nhiên, đa trung tâm sau khi thuốc được cấp phép được thiết kế để so sánh hiệu quả của điều trị bổ trợ với letrozole và tamoxifen lên mật độ chất khoáng trong xương (BMD) và các đặc tính lipid huyết thanh. Tổng số 263 bệnh nhân được phân vào nhóm sử dụng letrozole trong 5 năm (133 phụ nữ sau mãn kinh) hoặc nhóm sử dụng tamoxifen trong 2 năm và sau đó dùng tiếp letrozole trong 3 năm (130 bệnh nhân). Tất cả các đánh giá của BMD và lipid huyết thanh đã được tiến hành theo cách làm mù trong phòng thí nghiệm trung tâm chuyên khoa. Các phân tích chính của BMD và lipid huyết thanh là 2 năm.
Có sự khác biệt đáng kể về mặt thống kê khi điều trị trong 2 năm về kết cuộc chính, BMD cột sống thắt lưng (L2-L4) có mức giảm trung vị 4,1% ở nhóm letrozole so với mức tăng trung vị 0,3% ở nhóm tamoxifen. Các kết quả BMD xương hông toàn bộ tương tự như của BMD cột sống thắt lưng nhưng ít rõ ràng hơn.
Không có bệnh nhân nào có mức BMD bình thường lúc ban đầu bị loãng xương trong thời gian 5 năm điều trị. Chỉ có một bệnh nhân bị thiếu xương lúc ban đầu (điểm T là -1,9) tiến triển thành loãng xương trong thời gian điều trị (đánh giá bởi nhóm xét duyệt trung tâm).
Mặc dù các khác biệt về điều trị vào cuối 5 năm có giảm đi, nhìn chung không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm điều trị về những thay đổi liên quan đến BMD có ý nghĩa lâm sàng được định nghĩa trong đề cương, vẫn có sự khác biệt lớn về mặt hiệu quả của hai phương thức điều trị trên BMD và biến cố xương. Ở những bệnh nhân có điểm T bình thường lúc ban đầu, so với nhóm chuyển điều trị có nhiều bệnh nhân hơn hẳn trong nhóm letrozole bị giảm ít nhất 6% BMD cột sống thắt lưng trong vòng 1 năm hoặc giảm cộng dồn ít nhất 8% trong toàn thời gian điều trị. Mặc dù nhìn chung không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị về gãy xương lâm sàng, ¾ số ca gãy xương trong nhóm chuyển điều trị xảy ra sau khi chuyển sang dùng letrozole. Tuy nhiên, cả những ca gãy xương lâm sàng và đe dọa gãy xương có xu hướng xảy ra ở những bệnh nhân có hệ xương bị suy yếu, nghĩa là bệnh nhân có điểm T BMD thấp hơn lúc ban đầu, và những bệnh nhân có tiền sử gãy xương.
Tổng mức cholesterol (lúc đói) giảm trung vị 16% ở nhóm tamoxifen lúc 6 tháng, và vẫn như vậy trong suốt thời gian điều trị bằng tamoxifen. Trong nhóm dùng letrozole, tổng mức cholesterol tương đối ổn định trong suốt quá trình điều trị. nồng độ cholesterol LDL giảm trong nhóm tamoxifen nhưng vẫn ổn định ở nhóm letrozole. Do đó, có sự khác biệt ý nghĩa thống kê về lợi ích của việc dùng tamoxifen về tổng mức cholesterol, cholesterol LDL và tỷ lệ HDL: LDL trong 2 năm đầu tiên của nghiên cứu. Không có khác biệt đáng kể giữa các phương pháp điều trị về mức triglyceride.
Nghiên cứu FACE (CFEM345D2411)
Nghiên cứu CFEM345D2411, đánh giá lâm sàng Femara so với Anastrozole (FACE) là một nghiên cứu nhãn mở, ngẫu nhiên, đa trung tâm pha IIIb so sánh letrozole với anastrozole trong điều trị bổ trợ phụ nữ mãn kinh bị ung thư vú hạch dương tính và thụ thể hormon dương tính. Phân tầng ngẫu nhiên theo tình trạng hạch bạch huyết và tình trạng HER-2. Nhóm ITT gồm tổng số 4.136 bệnh nhân (2.061 bệnh nhân dùng letrozole và 2.075 bệnh nhân dùng anastrozole). Nhóm an toàn bao gồm 4.111 bệnh nhân (2.049 người dùng letrozole, và 2.062 người dùng anastrozole).
Phơi nhiễm trung vị với điều trị trong nghiên cứu là 60 tháng (5 năm theo kế hoạch). Theo dõi trung vị là khoảng 65 tháng. Ngừng điều trị trước 5 năm xảy ra ở 36,1% bệnh nhân ở nhóm letrozole và 38,1% bệnh nhân ở nhóm anastrozole.
Mục đích chính là để so sánh tỷ lệ sống thêm không bệnh (DFS); nghiên cứu này được sửa đổi từ thử nghiệm dựa trên biến cố thành thử nghiệm dựa trên thời gian vì tỉ lệ sống thêm không bệnh (DFS) thấp và do đó dùng khả năng thống kê để phát hiện sự khác biệt nhỏ trong tỷ lệ sống thêm không bệnh (DFS) giữa các nhóm điều trị là thấp. Thông số hiệu quả phụ là sống thêm toàn bộ (OS), thời gian tiến triển các di căn xa, thời gian tiến triển ung thư vú đối bên và DFS xa. Không quan sát thấy có sự khác biệt đáng kể trong bất kỳ tiêu chí hiệu quả nào. Ước tính giảm 7% nguy cơ tái phát có lợi cho letrozole (tỷ số nguy cơ (HR) 0,93; khoảng tin cậy (CI) 95%; 0,80; 1,07; P=0,31). Sống thêm toàn bộ (OS) không khác biệt đáng kể. Trong nhóm dùng letrozole, xảy ra 11,4% trường hợp tử vong, so với 11,7% ở nhóm dùng anastrozole.
Điều trị bổ trợ kéo dài
Nghiên cứu MA-17 (CFEM345MA17)
Trong một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, đa trung tâm, có đối chứng với giả dược (MA-17), hơn 5,100 phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính hoặc ung thư vú nguyên phát không rõ thụ thể nội tiết là những người đã hoàn tất điều trị bổ trợ với tamoxifen (4,5 đến 6 năm) được chọn ngẫu nhiên vào nhóm dùng Femara hoặc nhóm dùng giả dược trong 5 năm.
Kết cuộc chính là sống còn không bệnh, được định nghĩa là khoảng thời gian từ lúc chọn ngẫu nhiên đến khi xuất hiện sớm nhất tái phát tại chỗ-tại vùng, di căn xa, hoặc ung thư vú đối bên
Phân tích gian kỳ đầu tiên theo kế hoạch với thời gian theo dõi trung vị khoảng 28 tháng (25% bệnh được theo dõi ít nhất 38 tháng), cho thấy Femara làm giảm đáng kể nguy cơ tái phát ung thư vú 42% so với giả dược (tỉ số nguy hại 0,58; khoảng tin cậy 95% 0,45, 0,76; P=0,00003). Người ta đã thấy lợi ích nghiêng về letrozole bất kể tình trạng hạch. Không có sự khác biệt đáng kể về sống thêm toàn bộ: (Femara 51 tử vong; giả dược 62; tỉ số nguy hại 0,82; khoảng tin cậy 95% 0,56; 1,19).
Do đó, sau phân tích gian kỳ đầu tiên nghiên cứu đã mở mù và tiếp tục với kiểu mở nhãn; bệnh nhân trong nhóm giả dược được phép chuyển sang Femara cho đến 5 năm. Những bệnh nhân lựa chọn không chuyển sang Femara chỉ được theo dõi bằng cách quan sát. Hơn 60% bệnh nhân đủ điều kiện (không mắc bệnh tại thời điểm mở mù) được chọn chuyển sang Femara. Phân tích cuối cùng bao gồm 1551 bệnh nhân chuyển từ giả dược sang Femara tại thời điểm trung vị 31 tháng (trong khoảng 12 đến 106 tháng) sau khi hoàn tất điều trị bổ trợ với tamoxifen. Thời gian trung vị dùng Femara sau khi chuyển sang là 40 tháng.
Phân tích cuối cùng thực hiện tại thời điểm theo dõi trung vị 62 tháng khẳng định Femara làm giảm đáng kể tái phát ung thư vú.
xem Bảng 7.
Trong nghiên cứu phụ về xương của nghiên cứu MA-17 trên trong đó sử dụng đồng thời canxi và vitamin D, so với giả dược Femara làm giảm BMD nhiều hơn so với lúc ban đầu. Sự khác biệt duy nhất có ý nghĩa thống kê xảy ra sau 2 năm là BMD của xương hông toàn bộ (letrozole giảm trung vị 3,8% so với giả dược giảm trung vị 2,0%).
Trong nghiên cứu phụ về lipid của nghiên cứu MA-17, không có sự khác biệt đáng kể giữa letrozole và giả dược về cholesterol toàn phần hoặc về bất kỳ thành phần lipid nào.
Trong nghiên cứu phụ cập nhật về chất lượng cuộc sống, không có sự khác biệt đáng kể giữa các điều trị về điểm tổng hợp thành phần thể chất hoặc điểm tổng hợp thành phần tinh thần hoặc trong bất kỳ điểm số thành phần nào trong thang điểm MENQOL, có nhiều phụ nữ hơn đáng kể trong nhóm Femara so với nhóm giả dược cảm thấy khó chịu nhất (nhìn chung trong năm điều trị đầu tiên) bởi những triệu chứng do hết estrogen-nóng bừng và khô âm đạo. Các triệu chứng gây khó chịu cho hầu hết các bệnh nhân trong cả hai nhóm điều trị là đau cơ, với một sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ưu thế cho giả dược.
Nghiên cứu MA-17R (CFEM345MA17E1)
Nghiên cứu CFEM345MA17E1 (MA-17R) là nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên được tiến hành và tài trợ bởi Viện Ung thư Quốc gia Canada (NCIC), Nhóm Thử Nghiệm Lâm Sàng (CTG) ở Mỹ và Canada, so sánh letrozole với giả dược ở phụ nữ bị ung thư vú giai đoạn sớm, hoàn thành năm năm điều trị bổ trợ bằng chất ức chế aromatase (AI) như điều trị khởi đầu hoặc sau khi dùng tamoxifen (bao gồm cả những phụ nữ đã tham gia vào nghiên cứu MA-17). Phân tầng ngẫu nhiên theo tình trạng hạch bạch huyết, dùng hóa trị bổ trợ trước đây, khoảng cách liều cuối cùng điều trị bằng chất ức chế aromatase và lựa chọn ngẫu nhiên, và thời gian điều trị bằng tamoxifen trước đây. Tổng cộng có 1.918 phụ nữ mãn kinh đã được ghi danh vào nghiên cứu (959 bệnh nhân trong mỗi nhóm điều trị).
Độ tuổi trung vị của bệnh nhân ghi danh vào nghiên cứu là 65 tuổi. Việc chẩn đoán bị ung thư vú đầu tiên xảy ra trung vị là 10,6 năm trước khi ghi danh. Tamoxifen được dùng trung vị 5 năm trước khi ghi danh vào nghiên cứu, và được điều trị bằng chất ức chế aromatease (AI) trước đây với thời gian trung vị là 5 năm. Thời gian điều trị trung vị của nghiên cứu là 5 năm và theo dõi trung vị là 6,3 năm.
Tiêu chí hiệu quả chính là sống thêm không bệnh (DFS), nghĩa là biến cố tái phát ung thư vú hoặc biến cố ung thư vú đối bên, nhưng không bao gồm trường hợp tử vong.
Hơn 6,3 năm theo dõi trung vị, 67 trường hợp sống thêm không bệnh (DFS) xảy ra ở nhóm dùng letrozole, 98 ở nhóm dùng giả dược (tỷ số nguy cơ (HR) 0,66; khoảng tin cậy (CI) 95%; 0,48; 0,91; P=0,01). Nguy cơ ung thư vú đối bên giảm đáng kể khi dùng letrozole so với giả dược (tỷ số nguy cơ (HR) 0,42; khoảng tin cậy (CI) 95%; 0,22; 0,81; P=0,007). Không khác nhau đáng kể về sống thêm toàn bộ (tỷ số nguy cơ (HR) 0,97; khoảng tin cậy (CI) 95%; 0,73; 1,28; P=0,83).
Điều trị tân bổ trợ
Nghiên cứu CFEM345E P024
Một thử nghiệm mù đôi (P024) được tiến hành trên 337 bệnh nhân sau mãn kinh bị ung thư vú được phân ngẫu nhiên dùng hoặc Femara 2,5 mg trong 4 tháng hoặc tamoxifen trong 4 tháng. Tại thời điểm ban đầu tất cả bệnh nhân có khối u ở giai đoạn T2-T4c, N0-2, M0, ER và/hoặc PgR dương tính và không có bệnh nhân nào đủ điều kiện để phẫu thuật bảo tồn vú. Dựa trên đánh giá lâm sàng, tỷ lệ đáp ứng khách quan là 55% trong nhóm Femara so với 36% ở nhóm tamoxifen (P<0,001). Kết quả này được khẳng định một cách nhất quán qua siêu âm (Femara 35% so với tamoxifen 25%, P=0,04) và chụp nhũ ảnh (Femara 34% so với tamoxifen 16%, P<0,001). Tổng cộng có 45% bệnh nhân trong nhóm Femara so với 35% bệnh nhân trong nhóm tamoxifen (P=0,02) được phẫu thuật bảo tồn vú). Trong giai đoạn 4 tháng điều trị tiền phẫu thuật, 12% bệnh nhân điều trị với Femara và 17% bệnh nhân được điều trị với tamoxifen có bệnh tiến triển qua đánh giá lâm sàng.
Điều trị bước 1
Nghiên cứu CFEM345C P025
Một thử nghiệm mù đôi, có đối chứng được thực hiện nhằm so sánh Femara (letrozole) 2,5 mg với tamoxifen 20 mg điều trị bước 1 ở phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú tiến xa. Trong 907 phụ nữ, letrozole có ưu thế hơn tamoxifen về thời gian đến khi bệnh tiến triển (kết cuộc chính) và đáp ứng khách quan toàn bộ, thời gian đến khi thất bại điều trị và lợi ích lâm sàng.
Các kết quả được tóm tắt trong bảng 8.
xem Bảng 8.
Thời gian đến khi bệnh tiến triển kéo dài hơn đáng kể, và tỉ lệ đáp ứng cao hơn đáng kể đối với letrozole bất chấp là có sử dụng liệu pháp bổ trợ với thuốc kháng estrogen hay không. Thời gian đến khi bệnh tiến triển dài hơn đáng kể đối với letrozole bất chấp vị trí di căn chủ yếu. Thời gian trung vị đến khi bệnh tiến triển là 12,1 tháng đối với Femara và 6,4 tháng đối với tamoxifen ở những bệnh nhân chỉ bị ung thư xâm lấn mô mềm và thời gian trung vị 8,3 tháng đối với Femara và 4,6 tháng đối với tamoxifen ở những bệnh nhân bị di căn phủ tạng.
Thiết kế của nghiên cứu cho phép bệnh nhân khi bị tiến triển bệnh chuyển sang điều trị với liệu pháp khác hoặc ngừng tham gia nghiên cứu. Khoảng 50% bệnh nhân chuyển sang điều trị với liệu pháp đối chứng và việc chuyển điều trị hầu như hoàn tất lúc 36 tháng. Thời gian trung vị chuyển điều trị là 17 tháng (Femara chuyển sang tamoxifen) và 13 tháng (tamoxifen chuyển sang Femara).
Điều trị bước 1 ung thư vú tiến xa bằng Femara đem lại sống thêm toàn bộ trung vị là 34 tháng so với 30 tháng của tamoxifen (phép kiểm logrank P=0,53, không khác biệt có ý nghĩa). Việc Femara không có lợi thế về sống thêm toàn bộ có thể được giải thích bằng thiết kế cho phép chuyển nhóm điều trị của nghiên cứu.
Điều trị bước hai: Hai thử nghiệm lâm sàng có đối chứng tốt đã được thực hiện nhằm so sánh hai liều của letrozole (0,5 mg và 2,5 mg) lần lượt với megestrol acetat và với aminoglutethimid, ở phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư tiến xa đã được điều trị trước đó với các thuốc kháng estrogen.
Nghiên cứu AR/BC2: Đã ghi nhận các khác biệt có ý nghĩa thống kê thiên về letrozole 2,5 mg so với megestrol acetat về tỉ lệ đáp ứng khách quan toàn bộ của khối u (24% so với 16%, P=0,04), và về thời gian đến thất bại điều trị (P=0,04). Không khác biệt đáng kể về sống thêm toàn bộ và thời gian đến khi bệnh tiến triển giữa 2 nhóm điều trị (tương ứng P=0,2 và P=0,07).
Nghiên cứu AR/BC3: Letrozole 2,5 mg trội hơn về mặt thống kê so với aminoglutethimid 250 mg 2 lần/ngày về thời gian đến khi bệnh tiến triển (P=0,008), thời gian đến thất bại điều trị (P=0,003) và sống thêm toàn bộ (P=0,002). Trong nghiên cứu này, tỷ lệ đáp ứng không khác nhau đáng kể giữa letrozole 2,5 mg và aminoglutethimide (P=0,06).
Nghiên cứu FEM-INT-01: Nghiên cứu FEM-INT-01 là nghiên cứu pha IIIb/IV mở rộng, nhãn mở, ngẫu nhiên, đa trung tâm, dùng letrozole 2,5 mg một lần/ngày so với dùng 1mg anastrozole hàng ngày. TTP trung vị, tiêu chí chính của nghiên cứu, không thấy khác biệt đáng kể trong hai nhóm điều trị (khoảng 6 tháng). Letrozole có hiệu quả đáng kể hơn anastrozole trong tỷ lệ đáp ứng mục tiêu (19% so với 12%, P=0,013).
Ung thư vú ở nam giới: Chưa có nghiên cứu sử dụng Femara ở nam giới bị ung thư vú.
Cơ chế tác dụng:
Việc loại trừ tác dụng kích thích qua trung gian estrogen là điều kiện tiên quyết để tạo được đáp ứng của khối u trong những trường hợp mà sự tăng trưởng khối u phụ thuộc vào sự hiện diện của estrogen. Ở phụ nữ sau mãn kinh, estrogen chủ yếu được tạo thành nhờ tác động của enzym aromatase, là chất biến đổi androgen của tuyến thượng thận – chủ yếu là androstenedion và testosteron thành estron (E1) và estradiol (E2). Vì vậy, có thể ức chế sinh tổng hợp estrogen ở mô ngoại biên và ở mô ung thư bằng cách ức chế chuyên biệt enzym aromatase.
Letrozole là một thuốc ức chế men aromatase không steroid. Chất này ức chế enzyme aromatase bằng cách cạnh tranh gắn vào hem của tiểu đơn vị cytochrome P450 của enzym, dẫn đến giảm sinh tổng hợp estrogen trong tất cả các mô.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Hấp thu: Letrozole được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn từ đường tiêu hóa (sinh khả dụng tuyệt đối trung vị: 99,9%). Thức ăn làm giảm nhẹ tốc độ hấp thu (thời gian đạt được nồng độ cao nhất trong huyết tương (Tmax trung vị: 1 giờ lúc đói so với 2 giờ sau khi ăn; và nồng độ cao nhất trong huyết tương trung bình: 129±20,3 nmol/L lúc đói so với 98,7±18,6 nmol/L sau khi ăn), nhưng mức độ hấp thu (diện tích dưới đường cong nồng độ AUC) không bị thay đổi. Tác dụng thứ yếu trên tốc độ hấp thu không được xem là có ý nghĩa lâm sàng, vì vậy letrozole có thể dùng mà không cần quan tâm đến thời gian các bữa ăn.
Phân bố: Letrozole gắn với protein huyết tương khoảng 60%, chủ yếu là với albumin (55%). Nồng độ letrozole trong hồng cầu khoảng 80% so với nồng độ trong huyết tương. Sau khi dùng 2,5 mg letrozole có gắn phóng xạ 14C, khoảng 82% phóng xạ trong huyết tương là dạng hợp chất không đổi. Vì vậy nồng độ toàn thân đối với các chất chuyển hóa là thấp. Letrozole được phân bố nhanh và rộng khắp vào các mô. Thể tích phân bố biểu kiến ở trạng thái ổn định khoảng 1,87±0,47 L/kg.
Biến đổi sinh học/Chuyển hóa: Độ thanh thải về chuyển hóa đối với chất chuyển hóa carbinol không có hoạt tính dược lý là đường đào thải chính của letrozole (CLm= 2,1 L/giờ) nhưng tương đối chậm khi so với lưu lượng máu qua gan (khoảng 90 L/giờ). Các isoenzyme 3A4 và 2A6 cytochrome P450 được biết là có khả năng biến đổi letrozole thành chất chuyển hóa này. Sự hình thành các chất chuyển hóa ít quan trọng, không nhận dạng được và sự bài tiết trực tiếp qua thận và phân chỉ đóng vai trò nhỏ trong toàn bộ sự đào thải letrozole. Trong vòng 2 tuần sau khi dùng 2,5 mg letrozole có gắn phóng xạ 14C cho những phụ nữ tình nguyện sau mãn kinh khỏe mạnh, 88,2±7,6% phóng xạ được phát hiện trong nước tiểu và 3,8±0,9% trong phân. Ít nhất 75% phóng xạ được phát hiện trong nước tiểu đến 216 giờ (84,7±7,8% liều dùng) được cho là do glucuronide của chất chuyển hóa carbinol, khoảng 9% là do hai chất chuyển hóa không nhận dạng được và 6% do letrozole dạng không đổi.
Thải trừ: Thời gian bán thải biểu kiến cuối trong huyết tương trong khoảng 2 đến 4 ngày. Sau khi dùng 2,5 mg/ngày, nồng độ ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 2-6 tuần. Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định cao hơn khoảng 7 lần so với nồng độ đo được sau khi dùng 1 liều đơn 2,5 mg, trong khi nồng độ này cao hơn 1,5-2 lần so với các trị số ở trạng thái ổn định được dự đoán từ các nồng độ đo được sau khi dùng 1 liều đơn, cho thấy sự không tuyến tính nhẹ về dược động học của letrozole khi dùng liều 2,5 mg/ngày. Vì các nồng độ ở trạng thái ổn định được duy trì theo thời gian, có thể kết luận là letrozole không được tích lũy liên tục.
Tuyến tính/không tuyến tính: Đặc tính dược động học của letrozole là tỉ lệ thuận với liều dùng sau các liều uống duy nhất lên đến 10 mg (khoảng liều lượng: từ 0,01 đến 30 mg) và sau các liều uống hàng ngày lên đến 1,0 mg (khoảng liều lượng: từ 0,1 tới 5 mg). Sau 1 liều uống duy nhất có một sự gia tăng nhẹ vượt tỉ lệ thuận liều dùng trong giá trị AUC. Với các liều hàng ngày 2,5 và 5 mg các giá trị AUC tăng khoảng 3,8 và 12 lần thay vì lần lượt là 2,5 và 5 lần, khi so sánh với liều 1,0 mg/ngày. Do đó, liều khuyến cáo 2,5 mg/ngày có thể là liều ranh giới ở đó sự khởi đầu của việc vượt tỉ lệ thuận trở nên rõ ràng, trong khi ở liều 5 mg/ngày việc vượt tỉ lệ thuận thì rõ rệt hơn. Việc vượt tỉ lệ thuận liều dùng nhiều khả năng là kết quả của sự bão hòa quá trình chuyển hóa thải trừ. Các nồng độ ổn định đạt được sau 1 đến 2 tháng ở tất cả các chế độ liều dùng thử nghiệm (0,1-5,0 mg/ngày).
Nhóm bệnh nhân đặc biệt
Người cao tuổi: Tuổi tác không ảnh hưởng đến các đặc tính dược động học của letrozole.
Suy thận: Trong một nghiên cứu trên 16 người phụ nữ tình nguyện sau mãn kinh ở nhiều mức độ chức năng thận (độ thanh thải creatinine từ 9 đến 116 mL/phút), người ta không thấy ảnh hưởng nào trên về dược động học nồng độ toàn thân của letrozole sau 1 liều duy nhất 2,5 mg. Ngoài nghiên cứu trên đánh giá sự ảnh hưởng của suy thận lên letrozole, người ta thực hiện một phân tích hiệp phương sai trên dữ liệu của hai nghiên cứu then chốt (nghiên cứu AR/BC2 và nghiên cứu AR/BC3). Độ thanh thải creatinine được tính toán (CLcr) [giới hạn trong nghiên cứu AR/BC2: từ 19 đến 187mL/phút; giới hạn trong nghiên cứu AR/BC3: từ 10 đến 180mL/phút] cho thấy không có liên hệ có ý nghĩa thống kê giữa các nồng độ đáy của letrozole huyết tương ở trạng thái ổn định (Cmin). Hơn nữa, dữ liệu của nghiên cứu AR/BC2 và nghiên cứu AR/BC3 trong điều trị ung thư vú di căn bước 2 cho thấy không có bằng chứng về tác dụng bất lợi của letrozole trên CLcr hoặc sự suy giảm của chức năng thận.Vì vậy, không cần chỉnh liều đối với bệnh nhân bị suy thận (CLcr ≥ 10mL/phút). Có ít thông tin ở những bệnh nhân bị suy thận nặng (CLcr < 10mL/phút).
Suy gan
Trong một nghiên cứu tương tự bao gồm những người có các mức độ chức năng gan thay đổi, trị số diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) trung bình của những người tình nguyện có mức suy gan trung bình (điểm Child-Pugh nhóm B) cao hơn 37% so với người bình thường, nhưng vẫn còn trong mức đã gặp ở người không bị suy gan. Trong một nghiên cứu so sánh dược động học của letrozole sau khi uống 1 liều đơn trên 8 người bị xơ gan và suy gan nặng (điểm Child-Pugh nhóm C) với những người tình nguyện khỏe mạnh (n=8), AUC tăng 95% và t1/2 tăng 187%. Vì vậy những bệnh nhân ung thư vú bị suy gan nặng có thể phải tiếp xúc nồng độ letrozole cao hơn so với bệnh nhân không bị rối loạn chức năng gan nặng. Tuy nhiên, vì không thấy tăng độc tính ở bệnh nhân dùng liều 5 hoặc 10 mg/ngày nên việc giảm liều ở bệnh nhân bị suy gan nặng dường như không cần thiết, mặc dù những bệnh nhân này cần được giám sát chặt chẽ.
Hơn nữa, ở hai nghiên cứu có đối chứng chặt chẽ bao gồm 359 bệnh nhân bị ung thư vú tiến xa, không thấy có ảnh hưởng của suy thận (độ thanh thải creatinine: 20-50mL/phút) hoặc rối loạn chức năng gan trên nồng độ của letrozole.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Tablets content: lactose monohydrate, cellulose microcrystalline, maize starch, sodium starch glycolate, magnesium stearate and silica colloidal anhydrous.
Coating: hypromellose, talc, macrogol 8000, titanium dioxide(E171), iron oxide yellow (E 172).
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Bảo quản ở nhiệt độ phòng 25 oC, khoảng 15 30 oC.
6.4. Thông tin khác :
An toàn tiền lâm sàng
Trong nhiều nghiên cứu về độ an toàn tiền lâm sàng khác nhau được thực hiện trên các loài động vật chuẩn, không có biểu hiện độc tính toàn thân hoặc ở cơ quan đích.
Letrozole cho thấy độc tính cấp mức độ thấp ở các loài gặm nhấm khi dùng đến 2000 mg/kg. Ở chó, letrozole gây ra các dấu hiệu nhiễm độc trung bình với liều 100 mg/kg.
Trong các nghiên cứu về độc tính liều lặp lại ở chuột lớn và chó đến 12 tháng, các phát hiện chính quan sát được có thể quy cho là do tác dụng dược lý của thuốc. Nồng độ không gây tác dụng bất lợi là 0,3 mg/kg ở cả hai loài.
Cho chuột cống cái sử dụng letrozole đường uống làm giảm tỉ lệ giao phối và mang thai và làm tăng tỉ lệ mất thai trước khi làm tổ.
Các tác dụng dược lý của letrozole trên xương, nội tiết, thần kinh và sinh sản được tìm thấy trong một nghiên cứu ở chuột non. Sự phát triển và trưởng thành xương bị giảm từ liều thấp nhất (0,003 mg/kg/ngày) ở chuột đực và tăng từ liều thấp nhất (0,003 mg/kg/ngày) ở chuột cái. Mật độ khoáng trong xương (BMD) cũng giảm ở liều này với chuột cái.
Các nghiên cứu in vitro và in vivo về khả năng gây đột biến gen của letrozole không phát hiện bất kỳ độc tính gen nào.
Trong một nghiên cứu 104 tuần trên chuột về tính gây ung thư, không ghi nhận khối u liên quan đến điều trị ở chuột đực. Ở chuột cái, đã ghi nhận có sự gia tăng liên quan đến liều dùng nói chung về tỉ lệ bị u tế bào vỏ hạt buồng trứng lành tính ở tất cả các liều thử nghiệm của letrozole. Các khối u này được cho là có liên quan đến quá trình ức chế sinh lý sinh tổng hợp estrogen và có lẽ do tăng lượng LH do giảm estrogen trong máu.
Dùng letrozole đường uống cho chuột lớn Sprague-Dawley có thai dẫn đến tăng nhẹ tỷ lệ dị dạng thai (đầu mái vòm và thân đốt sống dính liền) trong số động vật được cho dùng thuốc. Các dị dạng tương tự không thấy ở thỏ trắng New Zealand. Tuy nhiên, không thể biết có phải đây là một hậu quả gián tiếp do các đặc tính dược lý (ức chế sinh tổng hợp estrogen) hay là tác dụng trực tiếp của chính letrozole (xem Chống chỉ định và Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú).
Các quan sát tiền lâm sàng khu trú ở những trường hợp có liên quan tác dụng dược lý đã được biết, vốn là sự quan tâm duy nhất về tính an toàn cho việc sử dụng ở người xuất phát từ các nghiên cứu ở động vật.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
