Thuốc Imasil là thuốc gì ? Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc Imasil (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Imatinib
Phân loại: Thuốc điều trị ung thư, thuốc ức chế tyrosin kinase.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L01XE01.
Biệt dược gốc: Glivec
Biệt dược: Imasil
Hãng sản xuất : Cipla Limited – Ấn độ
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nang: 100mg, 400 mg.
Thuốc tham khảo:
| IMASIL | ||
| Mỗi viên nang có chứa: | ||
| Imatinib | …………………………. | 400 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Imasil được dùng trong điều trị cho các trường hợp:
Bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính (CML) có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+) ở người lớn và trẻ em mới được chẩn đoán; Trường hợp mới thay tủy xương thì không được dùng như lựa chọn đầu tiên.
Bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính (CML) ở người lớn và trẻ em, có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+), người lớn có quá nhiều tế bào non, giai đoạn cấp hoặc giai đoạn mạn tính sau thất bại với trị liệu interferon alfa.
Bệnh bạch cầu cấp thể lymphô có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ ALL) ở người lớn và trẻ em mới chẩn đoán, kết hợp với hóa trị liệu.
Bệnh bạch cầu cấp thể lymphô có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ ALL) ở người lớn bị tái phát hoặc dai dẳng, dùng như một đơn trị liệu.
Bệnh loạn sản tủy/tăng sinh tủy xương (myelodysplastic/myeloproliferative – MDS/ MPD) liên quan tới tái sắp xếp gen yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGFR) ở người lớn.
Hội chứng tăng bạch cầu ưa eosin (hyperéosinophilie – HES) và/ hoặc bệnh bạch cầu eosin ác tính mạn tính (CELL) với FIP1 Ll-PDGFRa tái sắp xếp gen ở người lớn.
Ngoài ra, Imatinib cũng được dùng trong điều trị cho người lớn bị bệnh u lồi sarcom da tế bào sợi (DFSP) không thể phẫu thuật, tái phát và/ hoặc di căn.
Điều trị u tổ chức liên kết dạ dày – ruột: Imatinib được dùng điều trị các khối u ác tính tổ chức liên kết của dạ dày ruột ở những bệnh nhân sau phẫu thuật nhưng thuộc nhóm nguy cơ cao, bệnh nhân không thể phẫu thuật hoặc những bệnh nhân đã có di căn và C-Kit dương tính.
Hiệu quả của imatinib dựa trên tỷ lệ đáp ứng chung về huyết học và di truyền học tế bào và số bệnh nhân sống sót nhung không nặng thêm trong nhóm CML, tỷ lệ đáp ứng về huyết học và di truyền học tế bào trong nhóm Ph+ ALL, MDS/MPD, ti lệ đáp ứng về huyết học trong nhóm HES/CEL, về tỷ lệ đáp ứng mục tiêu ở người lớn trong nhỏm ung thư da và/hoặc đã di căn không thể cắt bỏ/ không thể phẫu thuật (DFSP). Kinh nghiệm sử dụng imatinib ở bệnh nhân MDS/MPD có yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu tái sắp xếp gen rất hạn chế. Trừ các trường hợp CML pha mạn tính mới chẩn đoán thì có tăng tỉ lệ sống sót.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Thuốc phải được chỉ định và theo dõi điều trị bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị các bệnh khối u ác tính huyết học và sacôm ác tính.
Sử dụng viên 400 mg cho các mức liều 400mg hoặc 800mg, hoặc kết hợp dùng viên l00mg cho các mức liều khác hoặc liều thấp hơn uống thuốc trong hoặc sau khi ăn với một ly nước lớn để giảm nguy cơ kích ứng đường tiêu hóa. Liều 400 mg hoặc 600 mg nên được dùng một lần, nếu liều hàng ngày tới 800 mg nên chia uống hai lần mỗi ngày vào buổi sáng và tối.
Những bệnh nhân không thể nuốt được cả viên thuốc, có thể pha viên thuốc với nước để uống. Dùng lượng nước thích hợp với mức liều, ví dụ khoảng 50 mi cho liều một viên 100 mg và 200 ml cho liều một viên 400 mg); Khuấy và uống ngay sau khi viên thuốc rã hoàn toàn
Liều dùng:
Bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính (CML):
Người lớn:
Liều 400mg cho người bệnh CML giai đoạn mạn tính (khi tỷ lệ tế bào non trong máu và tủy xương <15%, bạch cầu ưa base trong máu ngoại vi < 20%, tiểu cầu > 100 X 10^9/L)
Liều 600 mg/ ngày cho người bệnh giai đoạn cấp (khi tỷ lệ tế bào non trong máu và tủy xương > 15% nhưng < 30%, tế bào non và tiền tủy bào trong máu và tủy xương > 30% (nhưng tế bào non < 30%), bạch cầu ưa base trong máu ngoại vi > 20%, tiểu cầu > 100 X 10^9/L không liên quan đến điều trị.
Liều 600 mg/ ngày cho người lớn có quá nhiều tế bào non (> 30% tế bào non trong máu hoặc tủy xương) hoặc bệnh ngoài tủy sống mà không phải bệnh gan lách to.
Thời gian điều trị: Trong các thử nghiệm lâm sàng, điều trị với imatinib được tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển. Hiệu quả của việc ngừng điều trị sau khi đạt được đáp ứng di truvền tế bào hoàn chỉnh chưa được nghiên cứu.
Có thể được xem xét tăng liều từ 400 mg đến 600 mg hoặc 800 mg ở những bệnh nhân giai đoạn mạn tính, hoặc từ 600 mg đến tối đa là 800 mg (dùng 2 lần X 400 mg mỗi ngày) ở những bệnh nhân giai đoạn cấp hoặc quá nhiều tế bào non khi không có phản ứng bất lợi nghiêm trọng và giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu không liên quan đến bệnh bạch cầu nặng trong các trường hợp sau: bệnh tiến triển (bất cứ lúc nào); không đạt được một đáp ứng về huyết học như mong muốn sau ít nhất 3 tháng điều trị; không đạt được đáp ứng di truyền tế bào sau 12 tháng điều trị; hoặc mất đáp ứng huyết học và / hoặc đáp ứng về di truyền tế bào đã đạt được trước đó. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ sau khi tăng liều vì có khả năng tăng tỷ lệ phản ứng bất lợi khi dùng mức liều cao hơn.
Liều cho trẻ em bệnh CML: Tính theo diện tích bề mặt cơ thể (mg/m2).
Liều 340 mg/m2 mỗi ngày được khuyến cáo cho trẻ em bệnh CML ở giai đoạn mạn tính và tiến triển (tổng liều không vượt quá 800 mg). có thể dùng liều một lần mỗi ngày hoặc chia liều hàng ngày thành hai lần vào buổi sáng và buổi tối. Liều khuyến cáo chỉ dựa trên một số ít bệnh nhân nhi, chưa có kinh nghiệm điều trị cho trẻ em dưới 2 tuổi.
Có thể tăng liều trẻ em từ 340 mg/m2 mỗi ngày tới 570 mg/m2 mỗi ngày (không vượt quá tổng liều 800 mg) trong trường hợp không có phản ứng bất lợi nghiêm trọng và giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu không liên quan đến bệnh bạch cầu nặng trong trường hợp sau đây: bệnh tiến triển (bất cứ lúc nào); không đạt được một đáp ứng về huyết học như mong muốn sau ít nhất 3 tháng điều trị; không đạt được đáp ứng di truyền tế bào sau 12 tháng điều trị; hoặc mất đáp ứng huyết học và / hoặc đáp ứng về di truyền tể bào đã đạt được trước đó. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ sau khi tăng liều vì có khả năng tăng tỷ lệ phản ứng bất lợi khi dùng mức liều cao
Bệnh bạch cầu cấp thể lymphô có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ ALL):
Người lớn: 600 mg/ ngày. Bệnh nhân cần được chuyên gia huyết học theo dõi trong suốt giai đoạn điều trị.
Lịch trình điều trị: Trên cơ sở dữ liệu hiện có, imatinib đã được chứng minh là có hiệu quả và an toàn khi dùng ở liều 600 mg/ ngày kết hợp với hóa trị liệu trong giai đoạn tấn công, các giai đoạn củng cố và duy trì cho người lớn bệnh Ph + ALL mới được chẩn đoán. Thời gian điều trị với imatinib có thể thay đổi theo chương trình điều trị đã lựa chọn, nhưng nói chung là kéo dài để imatinib cho kết quả tốt hơn.
Bệnh nhân người lớn Ph+ ALL tái phát hoặc dai dẳng dùng đon trị liệu với imatinib ở liều 600 mg/ ngày là an toàn, hiệu quả và có thể tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển.
Trẻ em: Liều cho trẻ em được tính theo diện tích bề mặt cơ thể (mg/ m2). Liều 340 mg/ m2 mỗi ngày được khuyến cáo cho trẻ em Ph + ALL (không vượt quá tổng liều 600 mg).
Bệnh loạn sản tủy/tăng sinh tủy xương (MDS/MPD): Liều 400 mg/ ngày cho người lớn
Thời gian điều trị: Theo các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện cho đến nay, điều trị với imatinib được tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển nặng. Tại thời điểm phân tích, thời gian điều trị trung bình là 47 tháng (24 ngày – 60 tháng).
Hội chứng tăng bạch cầu ưa eosin và/ hoặc bạch hach cầu ưa eosin HES/CEL
Liều người lớn: 100 mg/ ngày
Có thể xem xét tăng liều từ 100 mg đến 400 mg cho trường hợp không có phản ứng bất lợi nếu các đánh gìá cho thấy đáp ứng với điều trị chưa đủ. Điều trị nên được tiếp tục nếu có lợi cho bệnh nhân.
Bệnh ung thư da tái phát hoặc di căn không thể phẫu thuật (DFSP): 800 mg/ ngày cho người lớn.
Điểu chỉnh liều khi có các phản ứng bất lợi:
Phản ứng bất lợi không liên quan tới huyết học: Khi có các phản ứng bất lợi nặng không liên quan tới huyết học, phải ngừng điều trị cho tới khi hết phản ứng. Sau đó, có thể tiếp tục điều trị tủy theo mức độ phản ứng ban đầu.
Nếu mức bilirubin cao hơn > 3 lần giói hạn trên của mức bình thường (IULN) hoặc transamina-se gan > 5 lần IULN, cần ngừng dùng imatinib cho đến khi nồng độ bilirubin trở lại < 1,5 lần IULN và transaminase < 2,5 lần IULN. Sau đó, điều trị với imatinib có thể tiếp tục với liều hàng ngày giảm xuống. Liều người lớn nên giảm từ 400 xuống 300 mg hoặc 600mg xuống 400 mg, hoặc từ 800 mg xuống 600 mg, và ở trẻ em 340mg xuống 260 mg/ m2/ngày.
Phản ứng bất lợi liên quan tới huyết học: Giảm liều hoặc điều trị cách quãng khi bị giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu theo bảng khuyến cáo dưới đây:
| Liều điều chỉnh khi giảm bạch cầu và tiểu
cầu HES/CEL (Liều khởi đầu 100 mg) |
ANC < 1.0 X 109/1 và/hoặc tiểu cầu < 50 X 109/1 | Ngừng thuốc cho tới khi ANC >1.5×109/l và tiểu cầu > 75 X 109/l.
Điều trị lại với imatinib ở mức liều trước đó (trước khi có phản ứng bất lợi) |
| CML pha mạn tính. MDS/MPD (liều khởi đầu 400 mg)
HES/CEL (liều 400 mg) |
ANC < 1.0 x 109/1 và/hoặc tiểu cầu < 50 x 109/1 | Ngừng thuốc cho tới khi ANC > 1.5 X 109/1 và tiểu cầu > 75 X 109/1.
Điều trị lại với imatinib ở mức liều trước đó (trước khi có phản ứng bất lợi). Khi tái phát mức ANC < 1.0 X 109/1 và/hoặc tiểu cầu < 50 X 109/1, lặp lại bước 1 và dùng lại imatinib ở mức liều giảm 300 mg. |
| CML ở trẻ em giai
đoạn mạn (liều 340 mg/m2) |
ANC < 1.0×109/l và/hoặc tiểu cầu < 50 X 109/1 | Ngừng thuốc cho tới khi ANC > 1.5 X 109/1 và tiểu cầu > 75 X 109/1.
Điều trị lại với imatinib ở mức liều trước đó (trước khi có phản ứng bất lợi). Khi tái phát mức ANC < 1.0 X 1071 và/hoặc tiểu cầu < 50 X 109/1, lặp lại bước 1 và điều trị tiếp với imatinib ở mức liều giảm 260 mg/m2. |
| CML cấp tính và
quá nhiều tế bào non và bệnh Ph+ ALL (liều khởi đầu 600 mg) |
aANC < 0.5 X 109/1 và/hoặc tiểu cầu < 10 X 109/1 | Kiểm tra xem giảm tế bào máu có liên quan tới ung thư bạch cầu không (bằng sinh thiết hoặc dịch hút tủy).
Nếu giảm tế bào máu không liên quan tới ung thư bạch cầu, giảm liều imatinib xuống 400 mg. Nếu giảm tế bào máu kéo dài đến 2 tuần, giảm liều tiếp xuống còn 300 mg. Neu giảm tế bào máu kéo dài đến 4 tuần và không liên quan tới ung thư bạch cầu, ngùng dùng imatinib cho tới khi ANC > 1 X 109/1 và tiểu cầu > 20 X 109/1, sau đó điều trị lại với mức liều 300 mg. |
| CML ở trẻ em giai đoạn cấp và quá nhiều tể bào non
(Liều khởi đầu 340 mg/m2) |
aANC<0.5x 109/1 và/hoặc tiểu cầu < 10 X 109/1 | Kiểm tra xem giảm tế bào máu có liên quan tới ung thư bạch cầu không(bẳng sinh thiết hoặc dịch hút tủy.
nếu giảm tế bào máu có liên quan tới ung thư bạch cầu, giảm liều imatinib xuống 260 mg/m2. Nếu giảm tế bào máu kéo dài đến 2 tuần, giảm tiếp liều xuống 200 mg/m2. Nếu giảm tế bào máu kéo dài đến 4 tuần và không liên quan tới ung thư bạch cầu, ngừng dùng imatinib cho tới khi ANC >1x 109/1 và tiểu cầu > 20 X 109/1, sau đó điều trị lại với mức liều 200 mg/m2. |
| DFSP
(liều 800 mg) |
ANC < 1.0 X 109/1 và/hoặc tiểu cầu < 50 X 109/1 | Ngừng thuốc cho tới khi ANC > 1.5 X 109/1 và tiểu cầu > 75 X 109/1.
Điều trị lại với imatinib mức liều 600 mg. Khi tái phát mức ANC < 1.0 X 109/1 và/ hoặc tiểu cầu < 50 X 109/1, lặp lại bước 1 và điều trị lại với imatinib ở mức liều giảm 400 mg. |
ANC = số đếm bạch cầu trung tính tuyệt đối
a = xảy ra ít nhất sau 1 tháng điều trị
Nhóm đối tượng đặc biệt
Trẻ em: Không có kinh nghiệm dùng imatinib cho trẻ em bệnh CML dưới 2 tuổi và trẻ bệnh Ph + ALL dưới 1 tuổi. Kinh nghiệm rất hạn chế với trẻ em bị MDS/ MPD, DFSP, và HES/ CEL.
An toàn và hiệu quả của imatinib cho trẻ em bệnh MDS/ MPD, DFSP, và HES/ CEL dưới 18 tháng tuổi chưa được xác định trong các thừ nghiệm lâm sàng. Đến nay đã có những dữ liệu về dược lực nhưng chưa có khuyến cáo về mức liều cụ thể cho điều trị.
Bệnh nhân suy gan: Imatinib được chuyển hóa chủ yếu ở gan. Bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nhẹ, trung bình hoặc nặng nên dùng liều khuyến cáo tối thiểu là 400 mg mỗi ngày, có thể giảm liều nếu không dung nạp.
Phân loại rối loạn chức năng gan:
| Rối loạn chức năng gan | Xét nghiệm chức năng gan |
| Nhẹ | Bilirubin toàn phần: = 1.5 giới hạn trên của mức bình thường (ULN)
AST: > IULN (có thể bình thường hoặc < IULN nếu bilirubin toàn phần > ULN) |
| Vừa | Bilirubin toàn phần: >1.5-3.0 IULN
AST: bất kỳ |
| Nặng | Bilirubin toàn phần: >3-10 IULN
AST: bất kỳ |
IULN = giới hạn trên của mức bình thường
Suy giảm chức năng thận: Bệnh nhân rối loạn chức năng thận hoặc phải lọc máu nên dùng mức liều khởi đầu khuyến cáo tối thiểu là 400 mg mỗi ngày. Tuy nhiên, cần thận trọng khi dùng imatinib cho những bệnh nhân này. Có thể giảm liều nếu không dung nạp. Nếu dung nạp, liều có thể tăng lên để hiệu quả hơn.
Người già: Chưa có nghiên cứu dược động học của Imatinib trên người già. Không có khác biệt đáng kể về dược động học liên quan đến tuổi ở bệnh nhân người lớn trong các thử nghiệm lâm sàng có trên 20% bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên. Không có khuyến cáo liều cụ thể cho người già.
4.3. Chống chỉ định:
Chống chỉ định với trường hợp mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
4.4 Thận trọng:
Sử dụng imatinib đồng thời với các thuốc khác có thể gây tương tác thuốc, cần thận trọng khi dùng imatinib với các chất ức chế protease, thuốc chống nấm loại azol, một số macrolid, các thuốc là cơ chất của CYP3A4 có khoảng điều trị hẹp (ví dụ cyclosporin, pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, quinidin) hoặc warfarin và các dẫn chất coumarin khác (xem Tương tác thuốc).
Sử dụng đồng thời imatinib và các thuốc cảm ứng CYP3A4 (ví dụ dexamethason, phenytoin, Carbamazepin, rifampicin, phenobarbital hoặc chế phẩm của Hypericum perforatum, có thể làm giảm đáng kể phơi nhiễm với imatinib, gây tăng nguy cơ thất bại trong điều trị. Do vậy, nên tránh dùng đồng thời imatinib với các thuốc cảm ứng mạnh CYP3A4 (xem Tưong tác thuốc).
Suy giảm tuyến giáp: Đã thấy báo cáo một số trường hợp bị suy giáp lâm sàng ở các bệnh nhân cắt bỏ tuyến giáp đang dùng levothyroxin trong thời gian điều trị với imatinib. cần theo dõi chặt chẽ mức hormon kích thích tuyến giáp (TSH) cho những bệnh nhân này.
Nhiễm độc gan: Imatinib chuyển hóa chủ yếu ở gan, và chỉ có 13% thuốc bài tiết qua thận. Ở những bệnh nhân rối loạn chức năng gan (nhẹ, trung bình hoặc nặng), nên theo dõi cẩn thận lượng máu ngoại vi và các men gan. Nên lưu ý rằng bệnh nhân GIST có di căn ở gan có thể dẫn đến suy giảm chức năng gan.
Đã quan sát thấy một số trường hợp tổn thương gan, bao gồm suy gan và hoại tử gan khi dùng imatinib. Khi imatinib được kết hợp trong các phác đồ hóa trị liệu liều cao, đã thây báo cáo tăng phản ứng gan nghiêm trọng, cần theo dõi cẩn thận chức năng gan trong trường hợp imatinib kết hợp với các phác đồ hoá trị liệu có liên quan đến rối loạn chức năng gan.
Lưu giữ chất lỏng: Đã thấy báo cáo tình trạng lưu giữ chất lỏng nghiêm trọng (tràn dịch màng phổi, phù, phù phổi, cổ trướng, phù mặt) ở khoảng 2,5% bệnh nhân bị CML mới được chẩn đoán có sử dụng imatinib. Do vậy, cần kiểm tra cân nặng bệnh nhân đều đặn. Xem xét và đánh giá bệnh nhân cẩn thận nếu thấy tăng cân nhanh bất thường và nếu cần thiết thì phải thực hiện các biện pháp điều trị bổ trợ thích hợp. Trong các thử nghiệm lâm sàng, đã thấy tăng tỷ lệ mắc các biến cố này ở người già và những người có tiền sử bệnh tim. Do đó, cần thận trọng khi dùng cho bệnh nhân rối loạn chức năng tim.
Bệnh nhân bị bệnh tim: cần theo dõi cẩn thận các yếu tố nguy cơ suy tim hoặc tiền sử suy thận cho các bệnh nhân bị bệnh tim, đánh giá và điều trị cho bệnh nhân nếu có bất kỳ dấu hiệu nào hoặc triệu chứng suy tim hoặc thận.
Ở những bệnh nhân có hội chứng tăng bạch cầu ưa eosin (HES) bị thâm nhiễm ẩn ở tế bào HES bên trong cơ tim, các trường hợp bị sốc tim hoặc rối loạn chức năng thất trái có liên quan đến sự thoái hoá tế bào HES khi bắt đầu điều trị với imatinib. Tình trạng này được báo cáo có thể hồi phục khi sử dụng các steroid toàn thân, các biện pháp hỗ trợ tuần hoàn và tạm ngừng imatinib. Vì những biến cố bất lợi trên tim đã thấy báo cáo ít gặp với imatinib, nên cân nhắc cẩn thận về lợi ích/nguy cơ do imatinib cho nhóm bệnh nhân HES/CEL trước khi bắt đầu điều trị.
Các bệnh rối loạn sinh tủy/ tăng sinh tủy xương (MDS/MPD) có sự sắp xếp lại gen PDGFR có thể liên quan đến nồng độ bạch cầu ưa eosin cao. Bệnh nhân HES/CEL, và bệnh nhân bị MDS/MPD liên quan đến nồng độ bạch cầu ưa eosin cao cần được đánh giá bởi chuyên gia về tim mạch, siêu âm tim và xác định troponin huyết thanh trước khi cho dùng imatinib. Nếu kết quả bất thường, bệnh nhân cần được theo dõi bởi chuyên khoa tim mạch và cho dùng steroid toàn thân (1-2 mg/kg) trong một đến hai tuần đồng thời với imatinib khi bắt đầu điều trị.
Xuất huyết tiêu hóa: Nghiên cứu trên những bệnh nhân bị GIST không thể cắt bỏ được và/hoặc di căn, đã thấy báo cáo xuất huyết trong dạ dày và trong ổ bụng. Dựa vào dữ liệu sẵn có, không có các yếu tố nguy cơ (như kích thước khối u, vị trí khối u, rối loạn đông máu) đã xác định rằng bệnh nhân GIST có nguy cơ cao bị một trong hai loại xuất huyết này. Do tăng các mạch máu và xu hướng chảy máu là một phần của bản chất và tiến trình lâm sàng của bệnh GIST, nên áp dụng các quy trình và thực hành chuẩn để giám sát và kiểm soát xuất huyết cho tất cả các bệnh nhân.
Ngoài ra, chứng giãn mạch hang dạ dày (GAVE), nguyên nhân hiếm gặp của xuất huyết tiêu hóa, đã thấy báo cáo trong theo dõi sau lưu hành ở bệnh CML, ALL và các bệnh khác. Khi cần thiết, có thể được xem xét ngừng điều trị với imatinib.
Hội chứng tiêu khối u: Do có thể xuất hiện hội chứng tiêu khối u (TLS), cần phải bù nước cho trường hợp mất nước có ý nghĩa lâm sàng và điều trị tình trạng tăng acid uric trước khi bắt đầu dùng imatinib.
Tái kích hoạt viêm gan B: Tái kích hoạt viêm gan B ở những bệnh nhân mang siêu virus này mạn tính đã thấy xảy ra sau khi những bệnh nhân này dùng các chất ức chế tyrosine kinase BCR-ABL. Một số trường hợp dẫn đến suy gan cấp hoặc viêm gan bạo phát làm cho phải ghép gan hoặc tử vong.
Bệnh nhân cần được kiểm tra nhiễm HBV trước khi bắt đầu điều trị bằng imatinib. cần tư vấn các chuyên gia về bệnh gan và điều trị viêm gan B trước khi bắt đầu điều trị cho những bệnh nhân có huyết thanh dương tính virus viêm gan B (kể cả nhũng người bệnh đang thể hoạt động) và cho những bệnh nhân có kết quả dương tính với nhiễm HBV trong quá trình điều trị. Những người mang HBV khi điều trị với imatinib cần được theo dõi chặt chẽ về các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm HBV hoạt động trong suốt quá trình điều trị và vài tháng sau khi kết thúc liệu pháp.
Xét nghiệm: Định kỳ xét nghiệm máu trong khi điều trị bằng Imatinib. Điều trị cho bệnh nhân CML bằng Imatinib có liên quan đến chứng giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu cầu. Tuy nhiên, sự xuất hiện thiếu tế bào có thể liên quan đến giai đoạn của bệnh đang được điều trị và thường gặp hơn ở những bệnh nhân bị CML giai đoạn cấp hoặc con bùng phát so với những bệnh nhân CML mãn tính. Điều trị bằng Imatinib có thể tạm gián đoạn hoặc giảm liều, cần theo dõi chức năng gan (transaminases, bilirubin, alkaline phosphatase) thường xuyên cho nhũng bệnh nhân dùng Imatinib.
Bệnh nhân suy giảm chức năng thận, phơi nhiễm với imatinib huyết tương dường như cao hơn ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, có thể là do tăng nồng độ alpha-acid glycoprotein (AGP) trong huyết tưong, một protein liên kết với imatinib. Bệnh nhân suy thận chỉ nên khởi đầu với mức liều tối thiểu. Thận trọng khi điều trị cho bệnh nhân suy thận nặng. Có thể giảm liều nếu không dung nạp được. Điều trị dài ngày bằng imatinib có thể liên quan đến sự suy giảm chức năng thận đáng kể có ý nghĩa lâm sàng. Do đó, nên đánh giá chức năng thận trước khi bắt đầu điều trị bàng imatinib và theo dõi chặt chẽ trong suốt quá trình điều trị, đặc biệt chú ý đến những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ rối loạn chức năng thận. Nểu thấy có rối loạn chức năng thận, nên xử trí và điều trị thích hợp theo các hướng dẫn điều trị chuẩn.
Với trẻ em: Đã thấy báo cáo trường hợp chậm phát triển xảy ra ở trẻ em và thanh thiếu niên khi dùng imatinib. Trong một nghiên cứu quan sát ở nhóm trẻ em CML, đã thấy báo cáo giảm đáng kể chiều cao của trẻ sau 12 và 24 tháng điều trị không tính đến tình trạng dậy thì hay giới tính. Cần theo dõi chặt chẽ sự tăng trưởng cho trẻ khi điều trị bằng imatinib.
Lactose: Viên nén Imatinib mesylat có chứa lactose. Bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Imatinib có thể gây các phản ứng như mệt mỏi, chóng mặt, nhìn mờ, buồn ngủ nên bệnh nhân cần thận trọng, không nên lái xe hoặc vận hành máy móc khi dùng thuốc.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: D
US FDA pregnancy category: NA
Thời kỳ mang thai:
Chưa có nghiên cứu về độc tính với thai nhi trên người. Nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc độc với thai, gây quái thai hoặc thai chết lưu. Do vậy, không sử dụng thuốc này cho phụ nữ mang thai. Trường hợp bắt buộc phải sử dụng sau khi đã cân nhắc lợi ích và nguy cơ, phải thông báo trước cho bệnh nhân về nguy cơ độc tính với thai nhi. Phụ nữ có khả năng mang thai phải được khuyên dùng một thuốc tránh thai có hiệu quả trong thời gian điều trị với imatinib.
Thời kỳ cho con bú:
Nghiên cứu trên chuột cho thấy imaíinib và các chất chuyển hóa phân bố vào trong sữa. Do vậy, khi cần phải dùng thuốc, nên ngừng cho trè bú trong thời gian người mẹ dùng imatinib do nguy cơ độc với trẻ bú mẹ.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Theo dõi sử dụng imatinib trong điều trị và các thử nghiệm lâm sang, các phản ứng bất lợi có thể do thuốc, có thể do bệnh đã ghi nhận được như sau:
Rất thường gặp, ADR > 10/100
Tim mạch: Phù/giữ nước (33 – 86%) bao gồm phù ngoại biên, cổ chướng, tràn dịch màng phổi, phù phổi, phù mặt.
TKTW: Mệt mỏi (20 – 75%), sốt (13 – 41%), đau đầu (19 – 37%), chóng mặt (10 – 19%), trầm cảm (15%), bồn chồn (7 – 12%), mất ngủ (10 – 19%), gai rét (11%).
Da: Nổi mẩn (9 – 50%), phát ban (8 – 19%), rụng lông tóc (10 – 15%).
Nội tiết và chuyển hóa: Giảm kali huyết (6 – 13%).
Tiêu hóa: Buồn nôn (42 – 73%), tiêu chảy (25 – 59%), nôn (23 – 58%), đau bụng (6 – 59%), chán ăn (36%), tăng cân (5 – 32%), khó tiêu (11 – 27%), táo bón (9 – 16%).
Huyết học: Chảy máu (12 – 53%; xuất huyết tiêu hóa 1,6%, xuất huyết nội sọ 0,2%), giảm bạch cầu trung tính (mức độ 3 (> 0,5 – 1,0 X 109/ lít): 7 – 27%; mức độ 4 (< 0,5 X 109/lít): 3 – 48%), giảm tiểu cầu (mức độ 3 (> 10 – 50 X 109/lít): 1 – 31%; mức độ 4 (< 10 X 109/lít): 1 – 33%), thiếu máu (mức độ 3 (hemoglobin > 65 – 80 g/lít): 1 – 42%; mức độ 4 (hemoglobin < 65 g/lít): 1 – 11%), giảm bạch cầu (5 – 20%).
Gan: Tăng ALT hoặc AST (17%; mức độ 3 ( > 3 – 20 lần giới hạn trên): 2 – 7%; mức độ 4 (> 20 lần giới hạn trên: 3%); tăng bilirubin (3,8%) viêm gan nhiễm độc (6 – 12%; mức độ 3 – 4: 3 – 8%).
Thần kinh cơ và xương: Chuột rút (16 – 62%), đau khớp (40%), đau cơ (9 – 32%), yếu cơ (21%), đau cơ xương (trẻ em: 21%; người lớn 12 – 49%), đau xương (11%).
Mắt: Nhìn mờ, chảy máu kết mạc, viêm kết mạc, khô mắt, phù mí mắt.
Thận: Tăng creatinin huyết tương (12%; mức độ 3: 3%; mức độ 4: 8%).
Hô hấp: Viêm mũi họng (10 – 31%), ho (11 – 27%), khó thở (21%), nhiễm trùng đường hô hấp trên (3 – 21%), đau vùng hầu họng (7 – 18%), viêm mũi (17%), viêm họng (10 – 15%), viêm phổi (4 – 13%), viêm xoang (4 – 11%).
Khác: Ra mồ hôi về đêm (13 – 17%), nhiễm trùng không có giảm bạch cầu (17%), cúm (1 – 14%).
Hay gặp, 10/100 > ADR > 1/100
Tim mạch: Nóng bừng.
TKTW: Chảy máu não/màng não (9%).
Da: Khô da, đỏ da, tăng nhạy cảm với ánh sáng.
Nội tiết và chuyển hóa: Tăng glucose huyết (10%), giảm calci huyết (6%), giảm albumin (4%).
Tiêu hóa: Đầy hơi (10%), viêm niêm mạc (10%), sút cân (10%), chảy máu tiêu hóa (2 – 8%), đau bụng, viêm dạ dày, trào ngược dạ dày thực quản, loét miệng, rối loạn vị giác.
Huyết học: Giảm lympho máu (10%), sốt giảm bạch cầu trung tính.
Gan: Tăng phosphatase kiềm (mức độ 3: 6%; mức độ 4: 1%), tăng AST (mức độ 3: 2 – 4%; mức độ 4: 3%), tăng bilirubin (mức độ 3: 1 – 4%; mức độ 4: 3%).
Thần kinh cơ và xương: Đau lưng (7%), đau chi (7%), bệnh lý thần kinh ngoại biên, xương khớp, yếu cơ.
Mắt: Nhìn mờ, khô mắt, phù mí mắt.
Ít gặp, ADR <1/100 (quan trọng và có thể đe dọa tính mạng):
Viêm da giảm bạch cầu trung tính cấp tính, tăng amylase, sốc phản vệ, đau ngực, phù mạch, thiếu máu tan máu, rối loạn nhịp tim, cổ trướng, nhịp nhanh nhĩ, suy tim nặng, sốc tim; tăng calci, tăng kali, tăng acid uric máu; giảm natri, magnesi, phosphat máu, hội chứng Stevens – Johnson, hồng ban cố định nhiễm sắc, hội chứng hoại tử da nhiễm độc, mày đay, hội chứng Raynaud, suy thận, suy hô hấp, hoại tử khối u, chảy máu khối u, nhiễm trùng tiết niệu, tăng áp lực nội sọ, phù não.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Bệnh nhân điều trị imatinib có hội chứng tăng bạch cầu ưa eosin kết hợp suy tim, sốc tim hoặc suy tâm thất trái phải ngừng imatinib và điều trị bằng corticosteroid đường toàn thân, theo dõi bằng các xét nghiệm hỗ trợ.
Bệnh nhân điều trị imatinib có biểu hiện độc tính trên da như hồng ban cố định nhiễm sắc, hội chứng Stevens – Johnson, sau khi ngừng thuốc và các triệu chứng trên da đã mất đi, có thể dùng lại imatinib với liều thấp và có thể dùng kèm corticosteroid đường toàn thân hoặc kháng histamin.
Giảm các dòng tế bào máu trong thời gian điều trị bằng imatinib, xử lý như sau:
| Trường hợp | Tình trạng tế bào máu | Xử lý |
| Người lớn bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy Ph+, hội chứng loạn sản tủy, bệnh lý tăng tế bào mast xâm lấn toàn thân, hội chứng tăng bạch cầu ưa eosin/ bệnh bạch cầu ưa eosin mạn tính điều trị liều 400 mg/ngày; u lồi sarcom da tế bào sợi điều trị liều 800 mg/ngày; u tổ chức liên kết đường tiêu hóa điều trị liều 400 – 600 mg/ngày lần đầu tiên giảm bạch cầu. Trẻ em bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính Ph+ mới được chẩn đoán, điều trị liều ban đầu 340 mg/m2/ngày lần đầu tiên giảm bạch cầu. |
Số lượng bạch cầu trung tính < 1 000/ mm3 hoặc tiểu cầu < 50 000/mm3 | Ngừng imatinib cho đến khi bạch cầu trung tính > 1 500/ mm3 và tiểu cầu đạt 75 000/mm3 sau đó dùng lại với liều điều trị ban đầu. |
| Người lớn bệnh lý tăng kích ứng tế bào mast hệ thống có kết hợp tăng bạch cầu ưa eosin, hội chứng tăng bạch cầu ưa eosin/ bệnh bạch cầu ưa eosin mạn tính điều trị liều 100 mg/ngày. | Số lượng bạch cầu trung tính < 1 000/ mm3 hoặc tiểu cầu < 50 000/mm3 | Ngừng imatinib cho đến khi bạch cầu trung tính > 1 500/ mm3 và tiểu cầu đạt 75 000/mm3 sau đó dùng lại với liều điều trị ban đầu. |
| Người lớn bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy Ph+ giai đoạn cấp hoặc quá nhiều tế bào non trong máu, hoặc Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho Ph+ liều ban đầu 600 mg/ngày. | Số lượng bạch cầu trung tính < 500/mm3 hoặc tiểu cầu < 10 000/mm3 | Giảm liều xuống 400 mg/ngày, nếu trong 2 tuần vẫn có tình trạng giảm bạch cầu, tiểu cầu thì giảm liều đến 300 mg/ngày, trong 4 tuần không thấy tiến triển tốt hơn thì ngừng imatinib đến khi bạch cầu trung tính đạt 1 000/mm3 và tiểu cầu đạt 20 000/mm3, dùng lại imatinib 300 mg/ngày. |
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Các chất có thể làm tăng nồng độ imatinib trong huyết tương: Các chất ức chế hoạt động của isoenzym CYP3A4 của cytochrom P450 (ví dụ các chất ức chế protease như indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelíĩnavir, boceprevir, thuốc chống nấm loại azol như ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, một so macrolid như erythromycin, clarithromycin và telithromycin) có thể làm giảm sự chuyển hóa và tăng nồng độ imatinib. Đã thấy tăng đáng kể phơi nhiễm với imatinib ở người khỏe mạnh (Cmax và AUC của imatinib tăng tương ứng là 26% và 40%) khi dùng đồng thời imatinib với liều đơn ketoconazol (một chất ức chế CYP3A4). cần thận trọng khi dùng imatinib đồng thời với các chất ức chế CYP3A4.
Các chất có thể làm giảm nồng độ imatinib trong huyết tương: Các chất gây cảm ứng hoạt động CYP3A4 (ví dụ dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampicin, phénobarbital, fosfenytoin, primidon hoặc chế phẩm từ Pericatum Hypericum) có thể làm giảm đáng kể phơi nhiễm với imatinib, gây tăng nguy cơ điều trị thất bại. Dùng imatinib liều đơn 400mg cho người bệnh trước đó đã điều trị với rifampicin 600mg nhiều liều đã thấy giảm giá trị Cmax và AUC (0-∞) của imatinib tương ứng khoảng 54% và 74% so với ở người không có điều trị với rifampicin. Kết quả tương tự cũng quan sát thấy ở những bệnh nhân bị u thần kinh đệm ác tính điều trị với imatinib trong khi đang dùng các thuốc chống động kinh cảm ứng enzym (EIAEDs) như Carbamazepin, oxcarbazepin và phenytoin. AUC huyết tương của imatinib giảm 73% so với những bệnh nhân không dùng EIAEDs. cần tránh dùng đồng thời imatinib với rifampicin hoặc các thuốc cảm ứng mạnh CYP3A4.
Các thuốc có thể bị thay đổi nồng độ trong huyết tương do imatinib: Imatinib làm tăng Cmax và AUC tương ứng 2 lần và 3,5 lần của simvastatin (cơ chất của CYP3A4), cho thấy imatinib ức chế CYP3A4. Do đỏ, cần thận trọng khi dùng imatinib với các thuốc là cơ chất của CYP3A4 có khoảng điều trị hẹp (như cyclosporin, pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel và quinidin). Imatinib có thể làm tăng nồng độ huyết tương của các thuốc chuyển hóa CYP3A4 khác (ví dụ như triazolo- benzodiazepin, các thuốc chẹn kênh calci dihydropyridin, một số chất ức chế HMG-CoA reductase, như các statin, v.v).
Do đã biết có tăng nguy cơ chảy máu liên quan đến việc sử dụng imatinib (ví dụ như xuất huyết), bệnh nhân cần điều trị với thuốc chổng đông nên dùng heparin có trọng lượng phân tử thấp hoặc heparin chuẩn thay vì các dẫn xuất của coumarin như warfarin.
In vitro, imatinib ức chế hoạt tính isoenzym CYP2D6 Cytochrom P450 ở nồng độ tương tự như nồng độ ảnh hưởng đến hoạt động của CYP3A4. Imatinib mức liều 400 mg X 2 lần/ngày có tác dụng ức chế sự chuyển hóa metoprolol qua trung gian CYP2D6, làm tăng Cmax và AUC của metoprolol khoảng 23%. Có thể chưa cần thiết điều chỉnh liều các thuốc này khi dùng đồng thời với imatinib với các thuốc là cơ chất của CYP2D6, tuy nhiên cần thận trọng đối với các cơ chất CYP2D6 có khoảng điều trị hẹp như metoprolol. cần theo dõi lâm sàng cẩn thận cho những bệnh nhân điều trị đồng thời với metoprolol.
Trong ống nghiệm, imatinib ức chế sự O-glucuronid hóa paracetamol với giá trị Ki là 58,5 micromol/l. In vivo, không thấy có sự ức chế này sau khi dùng imatinib 400 mg và paracetamol 1000 mg. Mức liều imatinib và paracetamol cao hơn chưa được nghiên cứu. Do đó nên thận trọng khi sử dụng đồng thời liều cao imatinib và paracetamol.
Những bệnh nhân cắt bỏ tuyến giáp dùng levothyroxin, phơi nhiễm huyết tương với levothyroxin có thể giảm khi dùng đồng thời với imatinib, vì vậy, cần thận trọng. Tuy nhiên, cơ chế tương tác hiện chưa được rõ.
Bệnh nhân bị bệnh bạch cầu cấp thể lymphô có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ ALL), trên lâm sàng đã sử dụng imatinib khi đang hóa trị liệu, nhưng tương tác thuốc giữa imatinib và hóa trị liệu chưa được đặc trưng hóa. Các tác dụng ngoại ý của Imatinib, như độc với gan, suy giảm chức năng tủy xưong hoặc những bệnh khác có thể tăng lên và đã thấy báo cáo rằng sử dụng đồng thời với L-asparaginase có thể làm tăng độc tính trên gan. Do đó, cần thận trọng khi phải điều trị kết hợp với imatinib.
4.9 Quá liều và xử trí:
Khi dùng mức liều cao từ 1200 đến 1600 mg (với khoảng thời gian khác nhau từ 1 đến 10 ngày), các phản ứng đã thấy báo cáo như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, phát ban, ban đỏ, phù, sưng tấy, mệt mỏi, co cứng cơ, giảm tiểu cầu, giảm toàn thể huyết cầu, đau bụng, đau đầu, giảm ngon miệng. Với mức liều từ 1800 đến 3200 mg (tương đương với 3200 mg/ngày trong 6 ngày), các phản ứng đã thấy báo cáo nhu yếu ớt, đau cơ, tăng creatin phosphate kinase (CPK), táng bilirubin, đau dạ dày ruột. Đã thấy báo cáo một trường hợp dùng liều đơn 6400 mg, bệnh nhân bị buồn nôn, nôn, đau bụng, sốt, sưng tấy mặt, giảm lượng bạch cầu trung tính, tăng các transaminase; Liều đơn từ 8 đến 10 g gây nôn và đau dạ dày ruột.
Quá liều ở trẻ em: Đã thấy báo cáo trường hợp bé trai 3 tuổi dùng liều đơn 400 mg bị nôn, tiêu chảy và chán ăn và một trường hợp khác dùng liều đơn 980 mg bị giảm lượng bạch cầu và tiêu chảy
Khi gặp trường hợp quá liều, chủ yếu điều trị triệu chứng và bổ trợ.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Imatinib là chất ức chế BCR – ABL (Breakpoint Cluster Region-Abelson) tyrosin kinase, là thuốc chống ung thư có sự khác biệt về mặt cấu trúc và dược lý học so với các thuốc chống ung thư khác.
Bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy và bệnh bạch cầu cấp dòng lympho được đặc trưng bởi nhiễm sắc thể Philadelphia. Nhiễm sắc thể này được tạo bởi sự chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể 9 và 22. Sự chuyển đoạn giữa các nhiễm sắc thể này tạo ra loại protein bất thường (BCR – ABL tyrosin kinase), là chất kích thích làm tăng hoạt động của tyrosin kinase (tăng phosphoryl hóa tyrosin). Phosphoryl hóa tyrosin trên thụ thể yếu tố tăng trưởng được coi là yếu tố quan trọng trong kích thích tăng sinh tế bào và ức chế tế bào chết theo chương trình (apoptosis). Imatinib ức chế cạnh tranh BCR – ABL tyrosin kinase, làm ức chế phosphoryl hóa tyrosin của các protein tham gia vào quá trình chuyển đổi tín hiệu BCR – ABL. Imatinib ức chế tăng sinh tế bào và gây chết tế bào theo chương trình của những tế bào có BCR-ABL dương tính cũng như tế bào bạch cầu mới ở những bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính.
Imatinib có tác dụng ức chế thụ thể tyrosin kinase của yếu tố tăng trưởng tiểu cầu và yếu tố tế bào gốc, C-Kit, các biến cố tế bào qua trung gian yếu tố tăng trưởng tiểu cầu và yếu tố tế bào gốc. Kết quả nghiên cứu in vitro cho thấy imatinib ức chế tăng sinh và gây chết tế bào theo chương trình của các u mô liên kết ống tiêu hóa. In vivo, cho thấy thuốc dưới dạng đơn thành phần có tác dụng chống khối u trong các mô hình động vật sử dụng tế bào u dương tính Bcr-Abl
Cơ chế tác dụng:
Imatinib là một chất ức chế protein tyrosine kinase ức chế mạnh khu vực nhóm điểm gãy-Abelson (BCR-ABL) tyrosine kinase in vitro, trong tế bào, in vivo. Hợp chất này ức chế chọn lọc sự tăng sinh và thúc đẩy quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) trong dòng tế bào có BCR-ABL dương tính cũng như những tế bào bệnh bạch cầu mới của những bệnh nhân bị CML với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính và bệnh nhân bị bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp (ALL). Trong các nghiệm pháp chuyển dạng khúm, sử dụng các mẫu máu ngoại biên và tủy xương ex vivo, imatinib cho thấy có ức chế chọn lọc các dòng tế bào BCR-ABL dương tính ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn.
In vivo hợp chất này cho thấy tác dụng chống u như một đơn chất trong các mô hình động vật sử dụng tế bào u có BCR-ABL dương tính.
Imatinib còn là một chất ức chế thụ thể tyrosin kinase đối với yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGF) và yếu tố tế bào mầm (SCF), c-Kit, và ức chế các phản ứng tế bào qua trung gian PDGF và SCF. In vitro, imatinib ức chế sự tăng sinh và thúc đẩy quá trình chết tế bào theo chương trình trong tế bào u mô đệm dạ dày ruột (GIST), biểu thị một sự đột biến c-Kit hoạt động. Sự hoạt hóa cơ bản PDGFR hoặc ABL protein tyrosin kinase như là hậu quả của sự kết hợp thành các protein khác nhau hoặc sự sản xuất các thành phần của PDGF cho thấy sự liên quan đến sinh bệnh học của MDS/MPD, HES/CEL và DFSP. Hơn nữa sự hoạt hóa cơ bản của c-Kit hoặc PDRFG cho thấy sự liên quan về sinh bệnh học của u tế bào dưỡng bào hệ thống (SM). Imatinib ức chế truyền tín hiệu và tăng sinh tế bào do rối loạn điều chỉnh hoạt động của PDGFR, c-Kit và ABL kinase.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Imatinib được hấp thu tốt qua đường uống, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng 2 – 4 giờ sau khi uống. Sinh khả dụng trung bình khoảng 98%. Thức ăn làm giảm tốc độ hấp thu thuốc (Cmax giảm khoảng 11%, Tmax kéo dài hơn khoảng 1,5 giờ) và giảm nhẹ mức độ hấp thu (AUC giảm khoảng 7,4%). Diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian (AUC) tăng tuyến tính theo liều trong khoảng liều từ 25mg-1000mg khi dùng đường uống. Không có sự thay đổi về động học của imatinib khi dùng liều lặp lại, thuốc tích luỹ khoảng 1,5-2,5 lần ở trạng thái ổn định khi dùng liều 1 lần/ngày.
Imanitib được chuyển hóa bởi cytochrom P450, chủ yếu chuyển hóa bởi isoenzym CYP3A4, ngoài ra còn chuyển hóa bởi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19. Chất chuyển hóa chính của imatinib là N-demethyl piperazin, chiếm khoảng 15% tổng lượng thuốc trong huyết tương. Thuốc liên kết với protein khá cao, tới 95% trên nghiên cứu in vitro, phần lớn liên kết với albumin và alpha-acid-glycoprotein. Nửa đời thải trừ của imatinib là 18 giờ và của chất chuyển hóa chính là 40 giờ, cho thấy dùng liều một lần mỗi ngày là thích hợp
Trong vòng 7 ngày sau khi uống thuốc, khoảng 81% liều uống Imanitib được thải trừ, trong đó khoảng 68% bài tiết qua phân và 13% bài tiết qua nước tiểu. Thuốc được bài tiết chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa có hoạt tính và không hoạt tính, chỉ khoảng 25% dưới dạng thuốc chưa chuyển hóa.
Dược động học ở bệnh nhân u mô đệm đường tiêu hóa (Gastrointestinal stromal tumors- GIST): Ở những bệnh nhân GIST, phơi nhiễm ở trạng thái ổn định cao gấp 1,5 lần so với bệnh nhân bị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (Chronic Myeloid Leukemia – CML) khi dùng cùng mức liều 400 mg mỗi ngày. Theo phân tích dược động học ở bệnh nhân GIST, ba thông số albumin, bạch cầu và bilirubin tương quan có ý nghĩa thống kê với dược động học của imatinib. Mức albumin giảm gây ra giảm độ thanh thải (CL/f); và lượng bạch cầu (WBC) cao cũng làm giảm CL/f. Tuy nhiên, các ảnh hưởng này chưa đến mức phải điều chỉnh liều. Trong nhóm bệnh nhân này, nếu bị di căn ở gan có thể dẫn đến suy giảm chức năng gan và giảm chuyển hóa thuốc.
Dược động học trên các nhóm nghiên cứu: Phân tích dược động học trên các bệnh nhân CML cho thấy yếu tố tuổi có ảnh hưởng ít đến thể tích phân bố (tăng 12% ở bệnh nhân > 65 tuổi) và không có ý nghĩa lâm sàng. Thể trọng của bệnh nhân có ảnh hưởng tới hệ số thanh thải của thuốc (thanh thải trung bỉnh là 8,5 L/giờ với người cân nặng 50 kg, 11,8 L/giờ ở người cân nặng 100 kg. Tuy nhiên, thay đổi này chua đủ để phải xem xét điều chỉnh liều tính theo cân nặng. Không có ảnh hưởng của giới tính đối với động học của imatinib.
Dược động học trên trẻ em: Giống như ở bệnh nhân người lớn, imatinib được hấp thu nhanh ở bệnh nhi sau khi uống thuốc trong cả 2 nghiên cứu pha I và pha II. Liều dùng cho trẻ em 260 mg/m2 và liều 340 mg/m2 đạt được nồng độ thuốc tương tự như ở người lớn khi dùng liều tương ứng là 400mg và 600 mg. So sánh AU(0-24) vào ngày thứ 8 và ngày thứ nhất với mức liều 340 mg/m2 cho thấy thuốc tích lũy gấp 1,7 lần khi dùng liều lặp lại 1 lần/ngày.
Theo phân tích dược động học ở bệnh nhân nhi bị rối loạn huyết học (CML, Ph + ALL, hoặc các rối loạn huyết học khác được điều trị với imatinib), thanh thải imatinib tăng lên theo diện tích bề mặt cơ thể (BSA). Sau khi tính toán theo ảnh hưởng của BSA, các yếu tố nhân khẩu học khác như tuổi, cân nặng và chỉ số khối cơ thể không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng đối với phơi nhiễm imatinib. Phân tích xác nhận rằng phơi nhiễm Imatinib ở bệnh nhân nhi khi dùng liều 260 mg/m2 một lần mỗi ngày (không quá 400 mg một lần/ngày) hoặc 340 mg/m2 một lần mỗi ngày (không quá 600 mg/ngày) tương tự như ở bệnh nhân người lớn đã dùng liều imatinib 400 mg hoặc 600 mg x 1 lần / ngày.
Suy giảm chức năng cơ quan: Imatinib và các chất chuyển hóa bài tiết qua thận không đáng kể. Bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình dường như có phơi nhiễm huyết tương cao hơn những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, có thể do tăng mức alpha-acid glycoprotein (AGP) huyết tương (khoảng 1,5 lần), một protein liên kết mạnh với imatinib. Độ thanh thải imatinib tự do ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận có thể tương tự ở người có chức năng thận bình thường, vì thuốc bài tiết qua thận không đáng kể.
Mặc dù kêt quả phân tích dược động học cho thây có sự biên thiên đáng kể giữa các đối tượng, phơi nhiễm trung bình với imatinib không tăng ở những bệnh nhân có rối loạn chức năng gan so với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thể thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Bảo quản ở 15 – 30 oC, tránh ẩm.
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Hoặc HDSD Thuốc.
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
