1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Foscarnet
Phân loại: Thuốc kháng virus.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): J05AD01.
Biệt dược gốc:
Biệt dược: Foscavir
Hãng sản xuất : Fresenius Kabi austria gmbh
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Lọ 250 ml và 500 ml để tiêm truyền, chứa natri foscarnet hexahydrat 24 mg/ml.
Thuốc tham khảo:
| FOSCAVIR 24mg/ml 250ml | ||
| Mỗi ml dung dịch tiêm truyền có chứa: | ||
| Foscamet sodium | …………………………. | 24 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Dự phòng và điều trị trước cytomegalovirus (CMV) sau ghép tủy ở bệnh nhân không có đáp ứng đầy đủ hoặc tái nhiễm CMV sau khi dùng ganciclovir.
Điều trị viêm võng mạc do CMV ở bệnh nhân AIDS.
Điều trị nhiễm trùng da và niêm mạc do Herpes simplex (HSV) ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch không đáp ứng với aciclovir.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Dùng đường tĩnh mạch trung tâm hoặc tĩnh mạch ngoại vi (pha loãng).
Không tiêm tĩnh mạch nhanh.
Liều dùng:
Điều trị trước CMV (<100 ngày sau ghép) ghép tủy dị thân: liều cảm ứng 60 mg/kg x 2 lần/ngày trong 1-2 tuần, liều duy trì 90 mg/kg/ngày cho đến khi test CMV (-), tổng thời gian điều trị tối thiểu: 2 tuần (nếu chỉ dùng liều cảm ứng) hoặc 3 tuần (nếu liều cảm ứng 1 tuần + 2 tuần duy trì); ghép tủy tự thân: liều cảm ứng 60 mg/kg x 2 lần/ngày trong 1 tuần, liều duy trì 90 mg/kg/ngày đến khi test CMV (-) (tối thiểu 2 tuần), tái điều trị nếu test CMV (+) sau khi ngừng thuốc.
Điều trị trước CMV (>100 ngày sau ghép) (ở bệnh nhân ghép tủy dị thân hoặc dùng steroid để chống thải ghép hoặc tiếp nhận liệu pháp kháng CMV trước 100 ngày sau ghép): liều cảm ứng 60 mg/kg x 2 lần/ngày, trong 2 tuần; liều duy trì 90 mg/kg/ngày, trong 1-2 tuần hoặc đến khi test CMV (-).
Điều trị dự phòng CMV (từ khi ghép tủy dị thân đến ngày thứ 100): liều cảm ứng 60 mg/kg x 2 lần/ngày trong 1 tuần, liều duy trì 90-120 mg/kg/ngày đến ngày thứ 100 sau ghép.
Viêm võng mạc do CMV ở người lớn: liều cảm ứng 60 mg/kg, truyền tĩnh mạch gián đoạn mỗi 8 giờ, trong 2-3 tuần tùy đáp ứng, thời gian truyền không nên ngắn hơn 1 giờ; duy trì tiếp 7 ngày trong 1 tuần miễn là liệu pháp còn thích hợp: khởi đầu 60 mg/kg, sau đó tăng đến 90-120 mg/kg nếu dung nạp liều khởi đầu và/hoặc viêm võng mạc tiến triển (có thể khởi đầu 90 mg/kg truyền trong khoảng 2 giờ, nếu viêm võng mạc tiến triển trong khi tiếp nhận liệu pháp duy trì: tái điều trị với phác đồ cảm ứng).
Nhiễm trùng da và niêm mạc do HSV ở người lớn: 40 mg/kg, truyền tĩnh mạch gián đoạn mỗi 8 giờ, trong 2-3 tuần hoặc đến khi lành vết thương, thời gian truyền không nên ngắn hơn 1 giờ.
Bệnh nhân suy thận: chỉnh liều theo ClCr.
Khởi đầu:
| Cl (ml/phút/kg) | Liều đối với HSV | Liều đối với HSV | Liều đối với CMV | Liều đối với CMV |
| tương đương 40 mg/kg cách 12 giờ/lần | tương đương 40 mg/kg cách 8 giờ/lần | tương đương 60 mg/kg cách 8 giờ/lần | tương đương 90mg/kg cách 12 giờ/lần | |
| > 1,4 | 40 mg/kg cách nhau 12 giờ | 40 mg/kg cách nhau 8 giờ | 60 mg/kg cách nhau 8 giờ | 90 mg/kg cách nhau 12 giờ |
| > 1 – 1,4 | 30 mg/kg cách nhau 12 giờ | 30 mg/kg cách nhau 8 giờ | 45 mg/kg cách nhau 8 giờ | 70 mg/kg cách nhau 12 giờ |
| > 0,8 – 1 | 20 mg/kg cách nhau 12 giờ | 35 mg/kg cách nhau 12 giờ | 50 mg/kg cách nhau 12 giờ | 50 mg/kg cách nhau 12 giờ |
| > 0,6 – 0,8 | 35 mg/kg cách nhau 24 giờ | 25 mg/kg cách nhau 12 giờ | 40 mg/kg cách nhau 12 giờ | 80 mg/kg cách nhau 24 giờ |
| > 0,5 – 0,6 | 25 mg/kg cách nhau 24 giờ | 40 mg/kg cách nhau 24 giờ | 60 mg/kg cách nhau 24 giờ | 60 mg/kg cách nhau 24 giờ |
| > 0,4 – 0,5 | 20 mg/kg cách nhau 24 giờ | 35 mg/kg cách nhau 24 giờ | 50 mg/kg cách nhau 24 giờ | 50 mg/kg cách nhau 24 giờ |
| < 0,4 | Không khuyến cáo | Không khuyến cáo | Không khuyến cáo | Không khuyến cáo |
Duy trì:
| Độ thanh thải creatinin (ml/phút/kg) | Liều đối với CMV tương đương với 90 mg/kg cách 24 giờ/lần | Liều đối với CMV tương đương với 120 mg/kg cách 24 giờ/lần |
| > 1,4 > 1 – 1,4 > 0,8 – 1 > 0,6 – 0,8 > 0,5 – 0,6 ≥ 0,4 – 0,5 < 0,4 |
90 mg/kg cách nhau 24 giờ 70 mg/kg cách nhau 24 giờ 50 mg/kg cách nhau 24 giờ 80 mg/kg cách nhau 48 giờ 60 mg/kg cách nhau 48 giờ 50 mg/kg cách nhau 48 giờ Không khuyến cáo |
120 mg/kg cách nhau 24 giờ 90 mg/kg cách nhau 24 giờ 65 mg/kg cách nhau 24 giờ 105 mg/kg cách nhau 48 giờ 80 mg/kg cách nhau 48 giờ 65 mg/kg cách nhau 48 giờ Không khuyến cáo |
4.3. Chống chỉ định:
Quá mẫn với foscarnet hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.
4.4 Thận trọng:
Thận trọng khi dùng Foscavir ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Vì tổn thương chức năng thận có thể xảy ra bất cứ lúc nào khi dùng Foscavir, creatinin huyết thanh nên được theo dõi mỗi 2 ngày suốt liệu trình cảm ứng và 1 lần/tuần suốt liệu trình duy trì và nên hiệu chỉnh liều theo chức năng thận. Bù nước đầy đủ nên được duy trì ở tất cả bệnh nhân. Chức năng thận ở bệnh nhân mắc bệnh thận hoặc điều trị với các thuốc độc thận phải được theo dõi chặt chẽ (xem mục Tương tác thuốc).
Do hàm lượng natri có trong Foscavir (240μmol (5.5mg) natri/mL) vì thế không nên dùng khi bệnh nhân không dung nạp được muối (ví dụ trong bệnh cơ tim). Thuốc cũng không nên dùng ở bệnh nhân đang ăn kiêng kiểm soát muối.
Do Foscavir có xu hướng tạo phức chelat với ion kim loại hóa trị hai, chẳng hạn như canxi, sử dụng Foscavir có thể liên quan đến sự giảm cấp tính ion canxi huyết thanh tương ứng với tỷ lệ của Foscavir truyền tĩnh mạch, nhưng có thể không được phản ánh trong tổng nồng độ canxi huyết thanh. Các chất điện giải, đặc biệt là canxi mà magie, nên được đánh giá trước và trong khi điều trị với Foscavir và cần được bổ sung đầy đủ.
Foscavir lắng đọng ở răng, xương và sụn. Dữ liệu trên động vật cho thấy sự lắng đọng lớn hơn ở động vật non. Tính an toàn và ảnh hưởng trên sự phát triển hệ xương của Foscavir chưa được nghiên cứu ở trẻ em.
Co giật, liên quan đến sự thay đổi khoáng chất và điện giải trong huyết tương, có liên quan với điều trị Foscavir. Vì thế, bệnh nhân phải được theo dõi cẩn thận những thay đổi này và di chứng tiềm tàng của chúng. Có thể phải được bổ sung muối và điện giải.
Foscavir được bài tiết ở nồng độ cao qua nước tiểu và có thể liên quan đến sưng tấy và/hoặc viêm loét bộ phận sinh dục. Để ngăn chặn sự sưng tấy và viêm loét, cần chú ý đến vệ sinh cá nhân, đặc biệt là bộ phận sinh dục sau mỗi lần tiểu tiện.
Nếu bệnh nhân gặp phải dị cảm ở chi hoặc buồn nôn thì nên giảm liều truyền.
Khuyến khích sử dụng thiazid khi chỉ định thuốc lợi tiểu.
Kháng thuốc: Nếu sử dụng Foscavir không mang lại đáp ứng điều trị hoặc dẫn đến một kết quả tệ hơn sau đáp ứng ban đầu, đó có thể là kết quả của sự giảm nhạy cảm của virus với foscarnet. Trong trường hợp này, cần xem xét ngừng điều trị với Foscavir và thay đổi một loại thuốc khác thích hợp.
Bệnh nhân chạy thận nhân tạo (không khuyến cáo), mất nước lâm sàng (nên chữa khỏi trước khi bắt đầu điều trị), không dung nạp muối như bệnh cơ tim hoặc ăn kiêng kiểm soát muối (không nên dùng).
Không tiêm tĩnh mạch nhanh.
Thận trọng chung
Theo dõi creatinin huyết thanh.
Foscavir có thể liên quan sự giảm cấp tính canxi huyết thanh tương ứng với tỷ lệ truyền; co giật, liên quan sự thay đổi khoáng chất và điện giải trong huyết tương; sưng tấy và/hoặc viêm loét bộ phận sinh dục.
Nếu gặp dị cảm ở chi hoặc buồn nôn: giảm liều.
Nếu không có đáp ứng hoặc kết quả tệ hơn sau đáp ứng ban đầu: xem xét ngừng điều trị.
Phụ nữ có thai (không khuyến cáo), cho con bú (cân nhắc nguy cơ và lợi ích, ngừng cho con bú hoặc ngừng điều trị).
Nam giới điều trị với Foscavir không nên có con trong và sau khi điều trị 6 tháng.
Lái xe, vận hành máy móc.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Foscavir có ảnh hưởng vừa phải trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Do bản thân bệnh và các tác dụng không mong muốn có thể có của Foscavir (như chóng mặt và co giật, xem phần Tác dụng không mong muốn), nên khả năng lái xe và vận hành máy móc có thể bị suy giảm.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: B3
US FDA pregnancy category: C
Thời kỳ mang thai:
Không có hoặc có rất ít dữ liệu về sử dụng foscarnet ở phụ nữa có thai.
Các nghiên cứu trên động vật về mặt độc tính trên sinh sản là không đủ (xem phần An toàn tiền lâm sàng).
Foscavir không được khuyến cáo trong khi mang thai.
Thời kỳ cho con bú:
Không đủ thông tin về sự bài tiết của foscarnet trong sữa người.
Dữ liệu dược lực học/độc tính học trên động vật cho thấy sự bài tiết của foscarnet trong sữa (An toàn tiền lâm sàng).
Nguy cơ trên trẻ sơ sinh không được loại trừ.
Không nên dùng Foscavir trong thời kì cho con bú.
Phải quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng điều trị với Foscavir dựa trên cân nhắc giữa nguy cơ đối với trẻ và lợi ích điều trị đối với người mẹ.
Khả năng sinh sản:
Không có sẵn dữ liệu về ảnh hưởng của Foscavir đến khả năng sinh sản.
Không quan sát thấy tác dụng lên khả năng sinh sản ở động vật.
Phụ nữ có khả năng mang thai/tránh thai ở nam và nữ:
Phụ nữ có khả năng có thai nên sử dụng biện pháp tránh thai có hiệu quả trong khi điều trị với Foscavir.
Nam giới điều trị với Foscavir không nên có con trong và sau khi điều trị 6 tháng.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Rất thường gặp:
Giảm bạch cầu hạt, thiếu máu.
Giảm cảm giác thèm ăn; hạ kali, magie, canxi máu.
Chóng mặt, nhức đầu, dị cảm.
Tiêu chảy, buồn nôn, nôn.
Ban da.
Suy nhược, ớn lạnh, mệt mỏi, sốt.
Tăng creatinin máu, giảm haemoglobin.
Thường gặp:
Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính.
Nhiễm trùng.
Tăng phosphat máu, hạ natri máu, hạ phosphat máu, tăng alkaline phosphatase máu, tăng lactate dehydrogenase máu.
Hung hăng, kích động, lo âu, tình trạng lú lẫn, trầm cảm, căng thẳng.
Phối hợp bất thường, giảm cảm giác, co thắt cơ vô thức, bệnh thần kinh ngoại vi, run.
Tim đập nhanh.
Tăng huyết áp hoặc hạ huyết áp, viêm tắc tĩnh mạch.
Đau bụng, táo bón, khó tiêu, viêm tụy.
Chức năng gan bất thường, tăng men gan, AST, ALT.
Ngứa.
Đau cơ.
Tổn thương thận, suy thận cấp, bí tiểu, đa niệu.
Khó chịu và loét cơ quan sinh dục.
Khó ở, phù nề.
Giảm thanh thải creatinin thận, điện tâm đồ bất thường.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Foscarnet nhìn chung có độc tính cao. Do đó, chỉ nên dùng thuốc khi khả năng lợi ích có thể mang lại cao hơn nguy cơ có thể xảy ra. Có thể xảy ra rối loạn chức năng thận ở một mức độ nào đó ở phần lớn người bệnh dùng thuốc và có thể biểu hiện rõ rệt trong lâm sàng trong tuần thứ hai hoặc thứ ba của liệu pháp khởi động với liều foscarnet 180 mg/kg/ngày; tuy vậy, có thể xảy ra rối loạn chức năng thận ở bất cứ thời điểm nào trong liệu pháp này. Phải dùng thận trọng foscarnet ở người có bệnh sử rối loạn chức năng thận. Cần thường xuyên đánh giá nguy cơ và thường xuyên giám sát creatinin huyết thanh kèm điều chỉnh liều theo giảm chức năng thận cơ sở và theo các biến đối chức năng thận trong khi điều trị. Có thể giảm nguy cơ rối loạn chức năng thận do foscarnet, tuy không được chứng minh một cách khẳng định, bằng tiếp nước đầy đủ (thí dụ tiêm truyền mỗi ngày 1 – 2,5 lít dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc dextrose 5%) trước và trong khi cho thuốc.
Phải giám sát người bệnh cấn thận và thường xuyên về thay đối điện giải huyết thanh và các hậu quả có thể xảy ra. Nếu người bệnh có các yếu tố dễ gây co giật, phải giám sát nồng độ điện giải calci và magnesi đặc biệt cấn thận khi điều trị foscarnet.
Thiếu máu biểu hiện bằng giảm nồng độ hemoglobin và hematocrit thường xử trí bằng truyền máu và hiếm bị nặng; dưới 1% người bệnh cần phải ngừng thuốc.
Đôi khi buồn nôn dai dẳng đòi hỏi phải ngừng thuốc.
Chú ý vệ sinh thân thể tại chỗ và tiếp nước thỏa đáng có thể giảm thiểu nguy cơ kích ứng và tốn thương bộ phận sinh dục do thuốc. Đề phòng kích ứng tại chỗ tiêm, phải pha loãng foscarnet với 1 dung dịch tiêm truyền thích hợp tới nồng độ cuối cùng là 12 mg/ml.
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Thuốc gây độc thận khác như aminoglycosid, amphotericin B, ciclosporin A, aciclovir, methotrexat, tacrolimus (Foscavir có thể làm giảm chức năng thận, do đó có thể làm tăng độc tính). Ritonavir, saquinavir (chức năng thận bất thường đã được báo cáo).
Thận trọng khi dùng đồng thời thuốc ảnh hưởng nồng độ canxi huyết thanh khác như pentamidin (suy thận và hạ canxi máu có triệu chứng (dấu Trousseau và Chvostek) đã được quan sát thấy).
Thuốc này không được trộn lẫn với bất kỳ dược phẩm nào khác ngoại trừ những loại được đề cập trong phần Liều lượng và Cách dùng.
Foscarnet không tương thích với dung dịch dextrose 30%, amphotericin B, aciclovir natri, ganciclovir, pentamidin isethionat, trimethoprim-sulfametoxazol và vancomycin hydrochlorid.
Foscarnet cũng không tương thích với dung dịch chứa canxi.
Khuyến cáo không nên truyền thuốc khác đi kèm cùng dòng.
4.9 Quá liều và xử trí:
Đã có báo cáo về quá liều trong quá trình sử dụng Foscavir, cao nhất là khoảng 20 lần liều khuyến cáo. Một số trường hợp bị quá liều tương đối, khi liều đã dùng không được điều chỉnh kịp thời cho bệnh nhân bị giảm chức năng thận. Mô hình của tác dụng phụ được báo cáo trong quá liều Foscavir là phù hợp với hồ sơ tác dụng không mong muốn đã biết của thuốc.
Tăng thẩm tách máu loại bỏ Foscavir và có thể có hiệu quả trong các trường hợp liên quan.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Nhóm dược lý: Kháng virus hệ thống, thuốc tác động trực tiếp, dẫn xuất acid phosphonic, mã ATC: J05AD01
Foscarnet là một tác nhân kháng virus phổ rộng ức chế tất cả các loại virus nhóm Herpes đã được biết đến ở người: Herpes simplex virus type 1 và 2; human Herpes virus 6; Varicella zoster virus; Epstein-Barr virus và cytomegalovirus (CMV) và một số retroviruse bao gồm virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV) ở nồng độ không ảnh hưởng đến sự tăng trưởng của tế bào bình thường.
Foscarnet cũng ức chế polymerase ADN của virus viêm gan B. Hoạt tính kháng virus của foscarnet gây ra bởi ức chế trực tiếp polymerase của ADN – một enzym phiên mã ngược ở nồng độ không ảnh hưởng đến các polymerase ADN của tế bào.
Foscarnet không cần được hoạt hóa (phosphoryl hóa) bởi thymidine kinase hay enzym nào khác và vì thế nó có hoạt tính kháng HSV đột biến thiếu thymidine kinase trên in vitro. Các chủng CMV kháng ganciclovir có thể nhạy cảm với foscarnet.
Kết quả thử nhạy cảm thể hiện bởi nồng độ yêu cầu để ức chế 50% sự tăng trưởng của virus trong nuôi cấy tế bào thay đổi rất nhiều phụ thuộc vào phương pháp xét nghiệm và loại tế bào sử dụng. Một số virus nhạy cảm và IC50 của chúng được liệt kê sau đây (bảng 1):
| Virus | IC50(μm) |
| CMV | 50–800 * |
| HSV-1, HSV-2 | 10–130 |
| VZV | 48–90 |
| EBV | <500** |
| HHV-6 | 49 |
| CMV đề kháng Ganciclovir | 190 |
| HSV – TK Minus Mutant | 67 |
| HSV – DNA Polymerase Mutant | 5–443 |
| HIV-1 | 11–32 |
| HIV-1 đề kháng Zidovudine | 10–32 |
* Giá trị trung bình = 269 micrograms
** 97% virus bị ức chế ở 500 micrograms
Nếu không quan sát thấy đáp ứng lâm sàng của foscarnet, virus phân lập phải được thử nhạy cảm với foscarnet do đột biến kháng thuốc tự nhiên có thể tồn tại hoặc xuất hiện dưới áp lực chọn lọc cả trên in vitro và in vivo.
Giá trị trung bình foscarnet ức chế 50% cho hơn một trăm chủng CMV lâm sàng là khoảng 270mcg/L, trong khi ức chế sự tăng trưởng của tế bào có thể hồi phục được quan sát thấy vào khoảng 1000mcg/L.
Không có bằng chứng về sự gia tăng độc tính trên tủy khi dùng foscarnet kết hợp với zidovudin (AZT).
Cơ chế tác dụng:
Foscarnet natri có tác dụng kháng virus nhờ ức chế chọn lọc ở vị trí gắn pyrophosphat trên polymerase DNA đặc hiệu của virus ở nồng độ không tác động đến polymerase DNA tế bào người.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Foscarnet được thải trừ qua thận chủ yếu thông qua lọc cầu thận. Thải trừ trong huyết tương sau khi dùng đường tĩnh mạch ở người dao động trong khoảng 130-160mL/phút và độ thanh thải ở thận là khoảng 130mL/phút. Thời gian bán thải từ 2-4 giờ ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường.
Thể tích phân bố trung bình của foscarnet ở trạng thái ổn định giao động trong khoảng 0.4-0.6 L/kg. Foscanet không bị chuyển hóa và liên kết với protein huyết tương thấp (< 20%). Foscarnet phân bố vào dịch não tủy với nồng độ từ 10-70% nồng độ trong huyết tương được quan sát thấy ở bệnh nhân nhiễm HIV.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
Nước cất pha tiêm.
6.2. Tương kỵ :
Không được pha trộn foscarnet với bất kỳ dung dịch nào ngoài dung dịch tiêm dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9%. Foscarnet tương kỵ với dung dịch tiêm dextrose 30%, dung dịch Ringer lactat hoặc bất cứ dung dịch nào chứa calci.
Không được trộn foscarnet với bất cứ thuốc nào.
6.3. Bảo quản:
Bảo quản dưới 30°C. Không để lạnh.
Nếu để lạnh hoặc tiếp xúc với nhiệt độ dưới điểm đóng băng có thể xảy ra kết tủa. Bằng cách giữ bình ở nhiệt độ phòng và lắc lặp lại, kết tủa có thể trở về lại dạng dung dịch.
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
