1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Entecavir
Phân loại: Thuốc kháng virus.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): J05AF10.
Biệt dược gốc: Baraclude
Biệt dược: Fedovir
Hãng sản xuất : Công ty cổ phần dược phẩm Trung ương 2
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên bao phim: 0,5 mg.
Thuốc tham khảo:
| FEDOVIR 0,5mg | ||
| Mỗi viên nén bao phim có chứa: | ||
| Entecavir | …………………………. | 0,5 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Entecavir được chỉ định để điều trị nhiễm virus viêm gan B mạn tính (HBV) ở người lớn suy gan còn bù và có bằng chứng về hoạt động sao chép của virus, tăng nồng độ Alanin Aminotransferase (ALT) kéo dài và có bằng chứng tiến triển viêm và /hoặc xơ gan.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Liệu pháp nên được thiết lập bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị viêm gan B mạn tính.
FEDOVIR 0,5 mg được dùng đường uống, một lần mỗi ngày.
Liều dùng:
Bệnh nhân chưa từng điều trị với Nucleosid trước đó: Liều đề nghị là 0,5 mg một lần mỗi ngày, cách xa bữa ăn hai giờ.
Bệnh nhân đề kháng với Lamivudin (ví dụ bệnh nhân có bằng chứng nhiễm virus huyết trong khi sử dụng Lamivudin hoặc có mặt yếu tố đột biến kháng lamivudin [LVDr]: Liều đề nghị là 1 mg một lần mỗi ngày, uống khi đói (cách xa bữa ăn hai giờ).
Thời gian điều trị: Thời gian điều trị tối ưu vẫn chưa được biết. Việc ngừng điều trị có thể cân nhắc trong các trường hợp sau:
Bệnh nhân dương tính với HBeAg, việc điều trị nên được thực hiện ít nhất cho đến khi HBe bị biến đổi trong huyết thanh (mất kháng nguyên HBe và HBV DNA với test thử kháng HBe trong 2 mẫu thử huyết thanh liên tiếp cách nhau ít nhất 3-6 tháng) hoặc cho đến khi HBs bị biến đổi trong huyết thanh hoặc không còn hoạt tính.
Ở bệnh nhân âm tính với HBeAg, việc điều trị nên được thực hiện ít nhất cho đến khi HBs bị biến đổi trong huyết thanh hoặc không còn hoạt tính. Với điều trị kéo dài hơn 2 năm, việc đánh giá định kỳ nên được thực hiện để khẳng định rằng liệu pháp điều trị lựa chọn phù hợp với bệnh nhân.
Trẻ em và thanh thiếu niên: FEDOVIR 0,5 mg không được đề nghị sử dụng cho bệnh nhân trẻ em dưới 18 tuổi do thiếu các dữ liệu về độ an toàn và hiệu quả.
Người già: Không cần chỉnh liều theo độ tuổi. Liều dùng cần được điều chỉnh tùy theo mức độ bất thường của chức năng thận.
Giới tính và chủng tộc: Không cần chỉnh liều theo giới tính và chủng tộc
Bệnh nhân suy thận: Độ thanh thải của entecavir giảm cùng với sự giảm độ thanh thải creatinin. Nên điều chỉnh liều cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 50 ml/phút, bao gồm cả những bệnh nhân đang thâm tách máu hoặc thâm phân phúc mạc liên tục ngoại trú (CAPD). Khuyến cáo giảm liều hàng ngày của Entecavir dùng theo đường uống như mô tả trong bảng. Đề thay thế trong trường hợp không có dạng dung dịch uống, cần điều chỉnh liều dùng bằng cách tăng khoảng cách giữa các liều dùng, cũng được mô tả trong bảng bên dưới. Việc điều chỉnh liều dùng dựa trên phép ngoại suy từ các dữ liệu hạn chế, tính an toàn và hiệu quả của liều điều chỉnh vẫn chưa được đánh giá trên lâm sàng.
| Độ thanh lọc creatimin (mL/min) | Liều khuyến cáo cho người chưa dùng nucleoside | Liều khuyến cao cho người kháng lamivadin |
| ≥50 | 0,5mg dùng ngày 1 lần | 1mg dùng ngày 1 lần |
| 30 – 49 | 0,5mg dùng cách 48 giờ 1 lần* | 0,5mg dùng ngày 1 lần |
| 20 – 29 | 0,5mg dùng cách 72 giờ 1 lần* | 0,5mg dùng cách 48 giờ 1 lần |
| <10 | 0,5mg dùng cách 5-7 ngày 1 lần* | 0,5mg dùng cách 72 giờ 1 lần |
| Thẩm tách máu hoặc CADP** | 0,5mg dùng cách 5-7 ngày 1 lần* | 0,5mg dùng cách 72 giờ 1 lần |
* Với các liều < 0,5 mg, nên sử dụng Entecavir dạng dung dịch uống.
** Trong các ngày thâm tách máu, điều trị Entecavir phải sau khi thẩm tách máu xong.
Bệnh nhân suy gan: Không cần điều chỉnh liều dùng cho bệnh nhân suy gan.
4.3. Chống chỉ định:
Entecavir được chống chỉ định cho bệnh nhân được biết mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.
4.4 Thận trọng:
Bệnh nhân suy thận: khuyến cáo điều chỉnh liều. Việc điều chỉnh liều dùng dựa trên phép ngoại suy từ các dữ liệu hạn chế, tính an toàn và hiệu quả của liều điều chỉnh vẫn chưa được đánh giá trên lâm sàng. Vì vậy đáp ứng diệt virus nên được theo dõi chặt chẽ trong trường hợp này.
Bộc phát viêm gan: khuynh hướng làm bệnh viêm gan B mạn tính bộc phát nặng hơn của entecavir cũng khá phổ biến và đặc trưng bởi sự tăng thoáng qua ALT huyết thanh. Khi bắt đầu với liệu pháp kháng virus, ALT huyết thanh có thể tăng sau 4-5 tuần điều trị bằng entecavir ở một sô bệnh nhân do nồng độ HBV DHA huyết thanh giảm. Với bệnh nhân viêm gan còn bù, sự tăng ALT huyết thanh thường không kèm tăng nồng độ bilirubin huyết thanh hoặc viêm gan mất bù. Bệnh nhân xơ gan có thể có nguy cơ cao bị viêm gan mất bù sau đợt bộc phát viêm gan, và do vậy nên được theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị.
Bộc phát viêm gan cấp cũng được báo cáo ở bệnh nhân ngừng liệu pháp điều trị viêm gan B. Bộc phát viêm gan sau điều trị thường do tăng HBV DNA, và phần lớn chỉ diễn ra trong thời gian ngắn. Tuy nhiên, bộc phát viêm gan nghiêm trọng sau điều trị, có thể gây tử vong đã được báo cáo.
Trong các bệnh nhân chưa từng điều trị với nucleosid trước đó, bộc phát viêm gan sau điều trị có thời gian khởi phát trung bình là 23-24 tuần, và hầu hết xảy ra ở bệnh nhân âm tính với HbeAg. Chức năng gan nên được theo dõi định ky cả trên lâm sàng và xét nghiệm trong ít nhất 6 tháng sau khi ngừng liệu pháp điều trị viêm gan B. Nếu thích hợp, liệu pháp viêm gan B nên được tiếp tục điều trị.
Bệnh nhân xơ gan mất bù: Tỷ lệ các tác dụng phụ trên gan tăng cao hơn ở bệnh nhân xơ
gan mất bù so với bệnh nhân viêm gan còn bù. Ghi nhận này dựa trên kinh nghiệm điều trị giới hạn ở 45 bệnh nhân với chỉ số Child-Pugh> 7 khi bắt đầu điều trị vớiEntecavir.
Những bệnh nhân này nên được theo dõi định kỳ các dấu hiệu lâm sàng, thông số virus học và huyết thanh học dùng để đánh giá tình trạng viêm gan B, chức năng gan và thận và đáp ứng của virus trong quá trình điều trị, nếu ngừng điều trị thì phải theo dõi ít nhất 6 tháng sau đó. Bệnh nhân có các dấu hiệu suy giảm chức năng gan sau khi điều trị nên được theo dõi thường xuyên hơn.
Nhiễm acid lactic và chứng gan to nhiễm mỡ: nhiễm acid lactic (kèm giảm oxy huyết), đôi khi tử vong, thường do chứng gan to và gan nhiễm mỡ nặng đã được báo cáo khi sử dụng các thuốc tương tự nucleosid. Vì Entecavir cũng là một chất tương tự nucleosid nên không thể bỏ qua nguy cơ này. Nên ngừng.điều trị với các thuốc tương tự nueleosid nếu nông độ các aminotranferase tăng nhanh, tiến triển chứng gan to hoặc nhiễm acid chuyển hóa/ acid lactic không rõ nguyên nhân. Các triệu chứng tiêu hóa nhẹ như buồn nôn, nôn và đau bụng, có thê cho thấy tiến triển nhiễm acid lactic. Một số trường hợp nặng, đôi khi có thể tử vong, thường do viêm tụy, viêm gan/ gan nhiễm mỡ, suy thận và nông độ lactat huyết thanh cao. Nên thận trọng khi kê đơn các thuốc tương tự nueleosid cho bất cứ bệnh nhân nào (đặc biệt phụ nữ béo phì) có chứng gan to, viêm gan hoặc các yếu tố rủi ro đã được biết về gan. Những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ.
Để phân biệt sự tăng aminotransferase do đáp ứng điều trị hay do nhiễm acid lactic, thầy thuốc nên chú ý đến diễn tiến của các dấu hiệu cận lâm sàng trong viêm gan B mạn tính.
Bệnh nhân kháng Lamivudin: Đột biễn trên HBV polymerase chỉ ra rằng nếu bệnh nhân đã kháng lamivudin có thể dẫn đến sự đột biến thứ phát, bao gồm kháng Entecavir (ETVr). Đáp ứng virus nên được theo dõi chặt chế ở những bệnh nhân được nhận định là đã kháng lamivudin và cũng nên tiến hành các thử nghiệm để đánh giá mức độ kháng thuốc. Một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân đã được điều trị trước đó với lamivudin, cũng đã thể hiện kháng Entecavir (ETVr) rfT184, rtM25 trong suốt thời gian 96 tuần điều trị với Entecavir. Các nghiên cứu lâm sàng dài hạn để khẳng định sự biến thể này vẫn chưa được thiết lập đầy đủ.
Bệnh nhân ghép gan: Dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả của Entecavir trên bệnh nhân ghép gan rất giới hạn. Chức năng thận nên được đánh giá cân thận trước và trong khi điều trị bằng Entecavir cho bệnh nhân ghép gan đang sử dụng cyclosporin hoặc tacrolimus.
Bệnh nhân đang nhiễm viêm gan C hoặc D: Không có đữ liệu về tính an toàn và hiệu quả của Entecavir trên bệnh nhân đang nhiễm viêm gan C hoặc D.
Bệnh nhân đang nhiễm HIV: Không có dữ liệu về tính hiệu quả của Entecavir trên bệnh nhân âm tính với HBeAg đang nhiễm HIV. Dữ liệu vẫn còn hạn chế trên bệnh nhân đang nhiễm HIV có số lượng tế bào CD4 thấp (< 200 tế bao/mm’).
Tăng nguy cơ HIV kháng thuốc ức chế men sao chép ngược tương tự nucleosid (NRTIs) khi dùng cho bệnh nhận nhiễm HIV nhưng không dùng các thuốc kháng virus.
Thận trọng chung: Bệnh nhân nên được thông báo rằng liệu pháp Entecavir không được chứng minh là làm giảm nguy cơ lây truyền HBV và do vậy vẫn nên tiếp tuc sử dụng biện pháp thích hợp để phòng tránh lây truyền bệnh này.
Lacfose: Thuốc này chứa 50 mg lactose trên mỗi liều 0,5 mg/ngày. Bệnh nhân không dung nạp galactose do di truyền, thiếu men Lapp lactase hoặc rối loạn hấp thu glucosegalactose không nên uống thuốc này. Những bệnh nhân này nên sử dụng Entecavir dạng dung dịch uống không chứa lactose.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Chóng mặt, mệt mỏi và mắt ngủ là các tác dụng không mong muốn của thuốc có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: B3
US FDA pregnancy category: C
Thời kỳ mang thai:
Không có các dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng Entecavir cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy có độc tính sinh sản khi sử dụng liều cao. Nguy cơ rủi ro cho người vẫn chưa được biết. Entecavir không nên sử dụng trong khi mang thai trừ khi thật sự cần thiết.
Các nguy cơ rủi ro cho sự phát triển của thai nhi cũng chưa được biết, phụ nữ có khả năng có thai nên sử dụng một biện pháp tránh thai hiệu quả.
Không có các dữ liệu đầy đủ về hiệu quả của Entecavir trong ngăn ngừa sự lây truyền HBV từ mẹ sang con. Do vậy, các biện pháp phòng ngừa thích hợp nên được sử dụng để ngăn ngừa đứa trẻ bị lây nhiễm HBV.
Thời kỳ cho con bú:
Không biết liệu Entecavir có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy Entecavir được bài tiết qua sữa. Không nên cho con bú trong khi điều trị với Entecavir.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Đánh giá tác dụng không mong muốn dựa trên 4 nghiên cứu mù đôi thực hiện trên 1720 bệnh nhân viêm gan B mạn tính sử dụng Entecavir liều 0,5 mg/ ngày (n=679), Entecavir 1 mg/ngày n=183), hoặc lamivudin (n=858) đến 107 tuần. Tính an toàn của Entecavir và lamivudin, bao gồm cả các bất thường xét nghiệm, được so sánh trong các nghiên cứu này.
Các phản ứng thườnggặp nhất được cho là có liên quan đến Entecavir như đau đầu (9%), mệt mỏi (6%), hoa mắt (4%) và buồn nôn (3%).
Các phản ứng không mong muốn còn nghi ngờ (có thể) liên quan.đến việc điều trị bằng entecavir được liệt kê bên dưới theo các hệ cơ quan của cơ thể. Tần suất được phân loại theo “định nghĩa” rất thường xuyên (≥ 1/10), thường xuyên (≥ 1/100, < 1/10). Trong các nhóm, các tác dụng không mong muốn được liệt kê theo thứ tự giảm dần mức độ nguy hiểm.
Với bệnh nhân chưa từng được điều trị với nucleosid trước đó (âm tính và dương tính với Hbe4g): tính an toàn dựa trên việc điều trị Entecavir liều 0,5 mg/ngày trong trung bình 53 tuần.
| rối loạn tâm thần | Thường xuyên: Mất ngủ |
| rối loạn hệ thần kinh | Thường xuyên: Đau đầu, chóng mặt, buồn ngủ |
| rối loạn hệ tiêu hóa | Thường xuyên: Nôn, tiêu chảy, buồn nôn, khó tiêu |
| rối loạn chung | Thường xuyên: Mệt mỏi. |
Bất thường xét nghiệm: 2% bệnh nhân có ALT huyết thanh tăng > 10 lần giới hạn bình thường (ULN) và > 2 lần giá trị đo được ban đầu; 5% bệnh nhân có ALT tăng > 3 lần giá trị đo được ban đầu và < 1% bệnh nhân có ALT > 2 lần giá trị đo được ban đầu, cùng với bilirubin toàn phần tăng > 2 lần ULN và >2 lần giá trị đo được ban đầu. Nồng độ albumin < 2,5 g/dl xảy ra trong < 1% bệnh nhân, nồng độ amylase >3 lần giá trị đo được ban đầu ở 2% bệnh nhân, nồng độ lipase >3 lần giá trị đo được ban đầu ở 11% bệnh nhân và số lượng tiểu cầu < 50.000/mm” ở <1% bệnh nhân.
Điều trị quá 48 tuần: Tiếp tục điều trị với Entecavir trong thời gian trung bình 96 tuần không bộc lộ thêm các tác dụng phụ nào khác.
Bênh nhân kháng Lamivudin: tính an toàn dựa trên việc điều trị Entecavir liều 1 mg/ngay trong trung bình 69 tuần:
| rối loạn tâm thần | Thường xuyên: Mất ngủ |
| rối loạn hệ thần kinh | Rất thường xuyên: Đau đầu
Thường xuyên: Hoa mắt, ngủ gà |
| rối loạn hệ tiêu hóa | Thường xuyên: Nôn, tiêu chảy, buồn nôn, khó tiêu |
| rối loạn chung | Thường xuyên: Mệt mỏi. |
Bất thường xét nghiệm: 2% bệnh nhân có ALT huyết thanh tăng > 10 lần giới hạn bình thường (ULN) và > 2 lần giá trị đo được ban đầu; 4% bệnh nhân có ALT tăng > 3 lần giá trị đo được ban đầu và < 1% bệnh nhân có ALT > 2 lần giá trị đo được ban đầu, cùng với bilirubin toàn phần tăng > 2 lần ULN và >2 lần giá trị đo được ban đầu. Nồng độ amylase >3 lần giá trị đo được ban đầu ở 2% bệnh nhân, nồng độ lipase >3 lần giá trị đo được ban đầu ở 18% bệnh nhân và số lượng tiểu cầu < 50.000/mm3 ở <I% bệnh nhân.
Điều trị quá 48 tuần: Tiếp tục điều trị với Entecavir trong thời gian trung bình 96 tuần không bộc lộ thêm các tác dụng phụ nào khác.
Bộc phát viêm gan trong khi điều trị: nghiên cứu trên bệnh nhân chưa từng sử dụng nucleosid trước đó, ALT tăng >10 lần giới hạn bình thường và >2 lần giá trị do được ban đầu xảy ra ở 2% bệnh nhân được điều trị bằng entecavir so với 4% bệnh nhân được điều trị bằng lamivudin. Nghiên cứu trên bệnh nhân đã đề kháng lamivudin, ALT tang >10 lần giới hạn bình thường và >2 lần giá trị đo được ban đầu xảy ra ở 2% bệnh nhân được điều trị bằng entecavir so với 11% bệnh nhân được điều trị bằng lamivudin. Trong số bệnh nhân được điều trị bằng entecavir, ALT huyết thanh có thê tăng sau 4-5 tuần điều trị, thường hồi phục khi tiếp tục điều trị, và trong phần lớn các trường hợp, liên quan đến sự giảm số lượng virus > 2log 10 bản sao/ml xảy ra trước hoặc đồng thời với sự tăng ALT.
Theo dõi định kỳ chức năng gan nên được thực hiện trong quá trình điều trị.
Bộc phát viêm gan sau khi ngưng điều trị: Bộc phát viêm gan cấp đã được báo những bệnh nhân ngừng liệu pháp điều trị viêm gan B, bao gồm cả liệu pháp entecavir.
Nghiên cứu trên bệnh nhân chưa từng sử dụng nucleosid trước đó, 6% bệnh nhân đượcđiều trị bởi entecavir va 10% bệnh nhân được điều trị bởi lamivudin có tăng ALT (10 lần giới hạn bình thường và >2 lần giá trị chuẩn [giá trị thấp nhất trong khoảng giới hạn] trong suốt quá trình theo dõi sau điều trị. Đối với bệnh nhân điều trị với entecavir mà chưa từng sử dụng nucleosid trước đó, ALT huyết thanh có thể tăng trung bình sau 23-24 tuần điều trị, và 86% (24/28) trường hợp tăng ALT xảy ra trên bệnh nhân âm tính với HbeAg.
Nghiên cứu trên một số lượng giới hạn bệnh nhân đã dé khang lamivudin, 11% bệnh nhân được điều trị bởi entecavir và không có bệnh nhân điều trị bởi lamivudin nào tiến triển tăng ALT trong suốt quá trình theo dõi sau điều trị. Trong các nghiên cứu lâm sàng, ngừng điều trị với entecavir nếu bệnh nhân có đáp ứng tốt. Nếu ngừng điều trị mà không quan tâm đến đáp ứng điều trị, tỷ lệ bùng phát ALT sau điều trị có thể cao hơn.
Với bệnh nhân đang nhiễm HIV: tính an toàn của entecavir trên bệnh nhân đang đồng nhiễm HIV/HBV trong liệu pháp kháng retrovirus hoạt tính cao chứa lamivudin (HAART) tương tự như trên bệnh nhân chỉ nhiễm HBV.
Tuổi/giới tính: Không có sự khác biệt rõ ràng về tính an toàn của entecavir ở khía cạnh giới tính (~25% bệnh nhân là nữ trong các nghiên cứu lâm sàng) hoặc tuổi tác (~5% bệnh nhân > 65 tuổi).
Xơ gan mất bù: Một tỷ lệ cao hơn các phản ứng có hại đã được ghi nhận trên bệnh nhân xơ gan mất bù so với bệnh nhân viêm gan còn bù. Ghi nhận này dựa trên nghiên cứu với số lượng giới hạn 45 bệnh nhân có chỉ số Child-Pugh > 7 khi bắt đầu điều trị với Entecavir.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Nói chung, các ADR nhẹ thường tự hết, không cần xử trí. Đợt viêm gan trầm trọng có thể xảy ra sau khi ngừng liệu pháp chống HBV, bao gồm cả entecavir. Đợt trầm trọng biểu hiện bằng ALT tăng vọt gấp 10 lần mức cao bình thường (ULN) và gấp 2 lần nồng độ huyết thanh lúc bắt đầu điều trị. Thời gian trung bình xuất hiện bệnh trầm trọng khoảng 23 tuần sau khi ngừng điều trị. Bệnh trầm trọng sau khi ngừng điều trị thường kết hợp với tăng DNA của HBV và đa số tự khỏi. Phần lớn bệnh trầm trọng sau ngừng điều trị gặp ở người bệnh HbeAg – âm tính. Cần theo dõi gan đều đặn về lâm sàng và sinh hóa ít nhất 6 tháng sau khi ngừng điều trị. Nếu cần, có thể cho điều trị lại. Viêm gan trầm trọng lên cũng đã gặp trong khi đang điều trị HBV bằng entecavir trung bình 4 đến 5 tuần sau khi bắt đầu điều trị nhưng thường hết khi tiếp tục điều trị. Phải ngừng điều trị entecavir ở bất cứ người bệnh nào có biểu hiện lâm sàng hoặc xét nghiệm làm nghĩ đến nhiễm toan acid lactic hoặc nhiễm độc gan nặng (như gan to nhiễm mỡ, ngay cả khi transaminase không tăng).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Vì entecavir được thải chủ yếu qua thận nên việc dùng chung với các thuốc làm suy giảm chức năng thận hoặc các thuốc đào thải cạnh tranh với AGICARVIR ở ống thận có thể làm gia tăng nồng độ trong huyết thanh của entecavir hoặc của các thuốc được dùng chung.
Việc dùng đồng thời entecavir với lamivudine, adefovir dipovoxil, hoặc tenofovir disoproxil fumarate không gây nên tương tác thuốc đáng kể.
Hậu quả của việc dùng chung với các thuốc được đào thải qua thận khác hoặc được biết là có ảnh hưởng đến chức năng thận hiện chưa được đánh giá, do đó bệnh nhân phải được theo dõi chặt chẽ các tác động có hại của thuốc khi dùng chung với các loại thuốc này.
Entecavir không phải là một cơ chất, một chất cảm ứng hoặc một chất ức chế hệ thống enzym cytochrom P450 (CYP 450). Do vậy tương tác thuốc qua trung gian CYP 450 không xảy ra với Entecavir.
4.9 Quá liều và xử trí:
Không có trường hợp quá liều được báo cáo. Người tình nguyện khỏe mạnh sử dụng liều 20mg/ngày lên đến 14 ngày, và liều đơn lên đến 40 mg không cho thấy các phản ứng có hại. Nếu xảy ra quá liều, bệnh nhân nên được theo dõi các triệu chứng ngộ độc và áp dụng phương pháp điều trị hỗ trợ cần thiết.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Entecavir, một chất tương tự nucleosid guanosin có hoạt tính kháng HBV polymerase, được phosphoryl hóa hiệu quả thành dạng triphosphat có hoạt tính với thời gian bán thải trong tế bào là 15 giờ. Do cạnh tranh với cơ chất tự nhiên deoxyguanosin triphosphat, nên về mặt chức năng entecavir triphosphat ức chế được cả 3 hoạt tính của HBV polymerase (men sao chép ngược):
(1) Cung cấp base
(2) Sao chép ngược chuỗi âm tính từ mARN trước gen
(3) Tổng hợp chuỗi dương tính của HBV DNA
Entecavir triphosphat có hằng số ức chế (Ki) đối với DNA polymerase của HBV là 0,0012μM.Nó là chất ức chế yếu DNA polymerase của tế bào (alpha), (beta), (delta) và DNA polymerase ty lạp thể (gamma) với giá trị Ki trong khoảng 18 đến > 160μM.
Cơ chế tác dụng:
Entecavir, một chất tương tự nucleosid guanosin có hoạt tính kháng HBV polymerase, được phosphoryl hoá hiệu quả thành dạng triphosphat có hoạt tính với thời gian ban thải trong tế bào là 15 giờ. Do cạnh tranh với cơ chất tự nhiên deoxyguanosin triphosphat, nên về mặt chức năng entecavir triphosphat ức chế được cả 3 hoạt tính của HBV polymerase (enzym sao chép ngược):
Cung cấp base.
Sao chép ngược chuỗi âm tính từ mARN trước gen.
Tổng hợp chuỗi dương tính của HBV DNA.
Entecavir triphosphat có hằng số ức chế (Ki) đối với DNA polymerase của HBV là 0.0012 µM. Nó là chất ức chế yếu DNA polymerase của tế bào alpha, beta, delta và DNA polymerase ty lạp thể (gamma) với giá trị Ki trong khoảng 18 đến >160 µM.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Entecavir liều đơn và nhiều liều đã được đánh giá về mặt dược động học nơi những đối tượng khỏe mạnh và những bệnh nhân bị nhiễm viêm gan B mạn tính.
Hấp thụ thuốc:
Sau khi uống nồng độ đỉnh của entecavir trong huyết tương của những đối tượng khỏe mạnh đạt được sau 0,5 đến 1,5 giờ. Ở những đối tượng dùng thuốc nhiều lần/ngày với những liều từ 0,1mg đến 1mg thì Cmax và diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) ở trạng thái ổn định gia tăng tỷ lệ thuận với liều dùng. Trạng thái ổn định đạt được sau 6 đến 10 ngày dùng thuốc một lần mỗi ngày với độ tích lũy khoảng gấp đôi. Với liều uống 0,5mg, Cmax ở trạng thái ổn định là 4,2 ng/mL và nồng độ thấp nhất trong huyết tương là 0,3 ng/mL. Với liều uống 1mg các giá trị lần lượt là 8,2 ng/mL và 0,5 ng/mL. Đối với bệnh nhân khỏe mạnh, sinh khả dụng của viên thuốc là 100% so với dung dịch uống. Dung dịch uống và thuốc viên có thể được dùng thay thế cho nhau.
Ảnh hưởng của thức ăn đối với sự háp thu qua đường uống:
Cho uống 0,5mg entecavir cùng với một bữa ăn chuẩn có độ béo cao (945 kilocalorie, 54,6g chất béo) hoặc một bữa ăn nhẹ (379 kilocalorie, 8,2g chất béo) dẫn đến kết quả làm chậm sự hấp thu (1,0-1,5 giờ khi bụng no so với 0,75 khi bụng đói) làm giảm Cmax 44%-46% và AUC 18%-20%. Do đó, entecavir nên dùng khi bao tử trống (ít nhất là 2 giờ sau khi ăn và 2 giờ trước bữa ăn kế tiếp).
Phân bố:
Dựa vào bản phân tích dược động học của entecavir sau một liều uống, thể tích phân bố biểu kiến được ước tính là nhiều hơn tổng lượng nước trong cơ thể, điều này cho thấy entecavir được phân bố rộng rãi vào các mô. Trong ống nghiệm, khoảng 13% entecavir gắn kết với protein huyết thanh của người.
Chuyển hóa:
Entecavir không phải là một cơ chất, một chất ức chế hay tác nhân kích hoạt hệ thống enzym cytochrome P450 (CYP450). Không thấy chất chuyển hóa bị oxi hóa hoặc acetyl hóa trên người và chuột cống sau khi uống 14oC-entecavir. Quan sát thấy có lượng không đáng kể chất chuyển hoá giai đoạn II (các chất liên hợp glucuronid và sulfat)..
Thải trừ:
Entecavir được đào thải chủ yếu qua thận với lượng thuốc không chuyển hoá thu hồi được trong nước tiêu ở trạng thái ôn định là khoảng 75% liều được dùng. Độ thanh lọc thận không tuỳ thuộc vào liều được dùng và dao động từ 360 đến 471 mL/phút, điều này cho thấy entecavir được lọc ở cả cầu thận và ống thận.
Sau khi đạt nồng độ đỉnh, nồng độ entecavir trong huyết tương giảm theo hàm số mũ bậc 2 với thời gian bán thải cuôi cùng là khoảng 128-149 giờ. Chỉ sô tích luỹ thuốc quan sát được là gần gấp đôi khi dùng thuốc 1 lần/ngày, điều này cho thấy thời gian bán thải tích luỹ thực sự là khoảng 24 giờ.
Các đối tượng đặc biệt:
Suy giảm chức năng gan: dược động học của entecavir trên bệnh nhân bị suy giảm chức năng vừa đến nặng thì tương tự như của nhóm bệnh nhân có chức năng gan bình thường.
Suy giảm chức năng thận: Một khảo sát dược động học của entecavir sau khi uống một liều đơn 1mg đã được tiến hành ở bệnh nhân không bị viêm gan B mạn tính và có chọn lọc dựa trên mức độ suy giảm chức năng thận, kể cả các bệnh nhân bị thẩm phân máu hay thẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú (CAPD). Các kết quả được trình bày ở bảng sau:
Việc điều chỉnh liều lượng được khuyến cáo với những bệnh nhân có độ thanh lọc creatinin < 50 ml/phút, kế cả những bệnh nhân đang được thầm phân máu hay thẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú (CAPD). Khi cho uống đơn liều entecavir 1 mg trước khi thực hiện việc thẩm tách máu 2 giờ, cuộc thẩm tách máu đã loại xấp xi 13% liều entecavir sau 4 giờ. CAPD đã loại xấp xỉ 0,3% liều entecavir sau 7 ngày. Entecavir nên cho uống sau thẩm tách máu.
Sau khi ghép gan: mức độ hấp thu entecavir trên bệnh nhân nhiễm virus HBV được ghép gan và được cho dùng một liều ồn định cyclosporin A (n = 5) hay tacrolimus (n = 4) xấp xỉ gấp đôi mức độ hấp thu trên người khoẻ mạnh có chức năng thận bình thường. Chức năng thận bị biến đổi đã góp phần vào việc gia tăng mức độ hấp thu entecavir trên các bệnh nhân này.
Giới tính: Không có sự khác biệt đáng ké giới tính với entecavir về mặt được động học.
Người cao tuổi: Ảnh hưởng của tuổi tác trên entecavir về mặt dược động học đã được đánh giá bằng cách cho những tình nguyện viên trẻ tuổi và lớn tuổi khoẻ mạnh uống một liều đơn 1mg. AUC của entecavir ở người lớn tudi cao hon 29,3% so với người trẻ tuổi. Sự chênh lệch về mức độ hấp thu giữa người lớn tuổi và người trẻ tuổi có thể là do sự khác biệt về chức năng thận. Việc điều chỉnh liều lượng của entecavir nên dựa vào chức năng thận của bệnh nhân hơn là vào tuổi tác.
Chủng tộc: không có sự khác biệt đáng kể về chủng tộc đối với entecavir về mặt dược động học.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
….
6.2. Tương kỵ :
Không có.
6.3. Bảo quản:
Để ở nhiệt độ dưới 30oC, tránh ẩm và ánh sáng.
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
