Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovir – Tioked

Thông tin tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc Tioked

Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng của Thuốc Tioked (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)

Nội dung chính

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovir

Phân loại: Thuốc kháng virus.

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): J05AR06.

Biệt dược gốc:

Biệt dược: Tioked

Hãng sản xuất : Công ty cổ phần dược phẩm Phong Phú- Usarichpharm

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim,mỗi viên nén bao phim chứa efavirenz 600mg, emtricitabin 200mg và tenofovir disoproxil fumarate 300mg tương đương 245mg tenofovir disoproxil.

Thuốc tham khảo:

*TIOKED*
Mỗi viên nén bao phim có chứa:
Efavirenz	………………………….	600 mg
Emtricitabin	………………………….	200 mg
Tenofovir	………………………….	300 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

3. Video by Pharmog:

[VIDEO DƯỢC LÝ]

————————————————

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com

4. Ứng dụng lâm sàng:

4.1. Chỉ định:

Thuốc kết hợp liều cố định efavirenz, emtricitabine và tenofovir disoproxil fumarate được chỉ định để điều trị nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người lớn tuổi từ 18 tuổi trở lên, có sự ức chế virus với nồng độ ARN HIV-1 <50 lần/ ml trên liệu pháp phối hợp hiện tại của họ đối với hơn 3 tháng. Bệnh nhân chưa từng trải qua thất bại về virus với liệu pháp điều trị bằng thuốc được xác định là không bị nhiễm chủng virus đột biến có khả năng chống lại bất kỳ thành phần nào trong ba thành phần nào của thuốc trước khi bắt đầu phác đồ điều trị kháng retrovirus trước đó.

Việc chứng minh lợi ích của thuốc chủ yếu dựa vào dữ liệu 48 tuần từ một nghiên cứu lâm sàng, trong nghiên cứu này, mỗi bệnh nhân có được sự ức chế virus ổn định khi điều trị bằng phác đồ kháng retrovirus phối hợp sẽ được chuyển sang sử dụng thuốc kết hợp liều cố định. Hiện không có dữ liệu hiện có sẵn từ các nghiên cứu lâm sàng sử dụng thuốc kết hợp liều cố định, cho bệnh nhân chưa điều trị hoặc ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng nhiều thuốc trước đó.

Hiện cũng chưa có số liệu khi dùng thuốc kết hợp liều cố định viên Tioked với các thuốc kháng retrovirus khác.

4.2. Liều dùng – Cách dùng:

Cách dùng :

Dùng đường uống.

Theo khuyến cáo Tioked nên được uống cả viên cùng với nước.

Nên uống thuốc khi đói, vì thức ăn có thể làm tăng mức độ phơi nhiễm của Efavirenz và điều này làm tăng tần suất xuất hiện các tác dụng phụ.

Để tăng khả năng thích ứng với Efavirenz, hạn chế các tác dụng không mong muốn lên hệ thống thần kinh, nên uống thuốc ngay trước khi ngủ.

Như đã biết mức độ phơi nhiễm của Tenofovir sẽ giảm khoảng 30% sau khi bụng đói, được so sánh với khi uống Tenofovir disoproxil fumarate khi dùng chung với thức ăn. Không có dữ liệu về dịch lâm sàng về sự giảm tiếp xúc dược động học. Ở những bệnh nhân đã có ức chế virus việc giảm phơi nhiễm ít ảnh hưởng đến dữ liệu lâm sàng.

Liều dùng:

Bắt đầu dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị nhiễm HIV theo hướng dẫn của chương trình phòng chống HIV/AIDS quốc gia.

Người lớn: Liều khuyến cáo của Tioked là 1 viên/ngày.

Trường hợp ngưng điều trị với các thành phần của thuốc được chỉ định hoặc nơi điều chỉnh liều cần thiết, các chế phẩm riêng biệt của efavirenz, emtricitabine và Tenofovir disoproxil fumarate có sẵn.

Điều chỉnh liều: Nếu efavirenz, emtricitabine và Tenofovir disoproxil fumarate được dùng chung với rifampicin cho bệnh nhân có trọng lượng từ 50 kg trở lên, có thể xem thêm 200 mg/ngày (800 mg) efavirenz.

Trẻ em và trẻ vị thành niên: Không khuyến cáo sử dụng thuốc kết hợp liều cố định Tioked cho trẻ em dưới 18 tuổi, vì thiếu thông tin về tính an toàn và hiệu quả của thuốc.

Người cao tuổi: Nên dùng thận trọng với bệnh nhân cao tuổi.

Suy thận: Theo khuyến cáo, không sử dụng thuốc kết hợp liều cố định cho bệnh nhân suy thận vừa và nặng (độ thanh thải creatinine <50 ml/ phút). Những bệnh nhân bị suy thận ở mức độ vừa và nặng phải sử dụng ngắt quãng Emtricitabine và Tenofovir disoproxil fumarate thì không thể sử dụng viên kết hợp liều cố định Tioked.

Suy gan: Dược động học của thuốc phối hợp liều cố định Tioked chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan. Bệnh nhân suy gan ở mức độ nhẹ và trung bình (Child-Pugh-Turcotte (CPT) mức độ A hoặc B) có thể được điều trị bằng thuốc kết hợp liều cố định Tioked với liều khuyến cáo thông thường. Những bệnh nhân này cần được giám sát chặt chẽ về các tác dụng phụ, đặc biệt là các triệu chứng của hệ thần kinh liên quan tới Efavirenz.

Nếu phải ngừng điều trị bằng thuốc kết hợp liều cố định Tioked ở những bệnh nhân nhiễm đồng thời cả HIV và HBV, thì cần theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu, triệu chứng về viêm gan bộc phát.

Điều quan trọng là thuốc kết hợp liều cố định Tioked phải được uống đều đặn, đúng giờ theo lịch cố định để tránh bị quên. Bệnh nhân phải biết rằng nếu họ quên uống 1 viên thuốc phối hợp liều Tioked, thì phải uống lại ngay khi phát hiện ra nếu thời gian quên chưa quá 12 giờ. Nếu đã quá 12 giờ thì bỏ qua không uống nữa và ngày hôm sau lại uống như thường lệ.

Khi có chỉ định không tiếp tục điều trị trong 3 thành phần của thuốc kết hợp liều cố định Tioked hoặc khi điều chỉnh liều, nên dùng các chế phẩm chứa Efavirenz, Emtricitabine và Tenofovir disoproxil fumarate riêng biệt. Nên tham khảo thông tin trong bảng tóm tắt đặc tính sản phẩm của các thuốc này.

Nếu thuốc kết hợp liều cố định Tioked không được tiếp tục sử dụng, phải lưu ý đến thời gian bán thải dài của Efavirenz và thời gian bán hủy nội bào dài của Tenofovir và Emtricitabine. Vì có sự khác nhau giữa các bệnh nhân về những chỉ số này và có liên quan đến quá trình kháng thuốc, nên tham khảo đến các phác đồ điều trị HIV, xem xét đến các lý do phải ngừng thuốc.

4.3. Chống chỉ định:

Mẫn cảm với thuốc hoặc một thành phần nào nào đó có trong chế phẩm thuốc .

Suy gan nặng

Phụ nữ mang thai

Thuốc kết hợp liều Tioked không được sử dụng đồng thời với terfenadine, astemizole, cisapride midazolam, triazolam, pimozide, bepridil hoặc alkaloid nấm cựa gà (ví dụ: ergotamine dihydroergotamine, ergonovine và methylergonovine), vì efavirenz cạnh tranh chuyển hóa tại enzyme Cytochrome P450 (CYP) 3A4 làm tăng nồng độ thuốc dẫn đến tác dụng phụ không mong muốn (ví dụ như loạn nhịp tim, gây ngủ kéo dài, suy hô hấp), đe dọa đến tính mạng .

Không được sử dụng chung với các chế phẩm thảo dược có chứa St.John’s wort (Hypericum pel foratum) khi đang uống thuốc kết hợp liều cố định Tioked vì có nguy cơ làm giảm nồng độ efavirenz trong huyết tương, do đó làm giảm tác dụng lâm sàng.

Efavirenz làm giảm đáng kể nồng độ voriconazole huyết tương, trong khi đó voriconazole làm tăng nồng độ efavirenz trong huyết tương. Vì thuốc kết hợp liều cố định Tioked là thuốc có các thành phần và liều lượng được kết hợp cố định, do đó liều efavirenz không thể thay đổi được bởi vậy không thể sử dụng đồng thời voriconazole với thuốc kết hợp liều cố định Tioked.

4.4 Thận trọng:

Khuyến cáo chung: Thuốc kết hợp liều cố định Tioked không được sử dụng đồng thời với bất cứ thuốc nào khác có chứa bất kỳ một trong các hoạt chất Efavirenz, Emtricitabine hoặc Tenofovir disoproxil fumarate. Không dùng đồng thời viên nén kết hợp liều cố định Tioked với các chất tương tự như cytidine cũng như lamivudine.

Nhiễm acid lactic: Đã gặp các trường hợp nhiễm acid lactic, thường kèm theo gan nhiễm mỡ, khi sử dụng các chất tương tự nucleoside. Các dấu hiệu sớm (triệu chứng tăng lactate máu) bao gồm các triệu chứng tiêu hóa nhẹ (buồn nôn, nôn, đau bụng), các triệu chứng không đặc hiệu mệt mỏi, ăn kém ngon, giảm cân, các triệu chứng hô hấp (thở chậm và/hoặc sâu) hoặc các triệu chứng thần kinh (kể cả yếu vận động). Nhiễm acid lactic có tỷ lệ tử vong cao và thường kèm theo viêm tụy, suy gan hoặc suy thận. Nhiễm acid lactic thường gặp sau một vài hoặc nhiều tháng điều trị. Nên ngừng điều trị bằng các chất tương tự nucleoside khi có các dấu hiệu tăng lactate máu và nhiễm acid lactic/chuyển hóa, phì đại gan tiến triển, hoặc enzyme gan tăng nhanh.

Cần thận trọng khi dùng các chất tương tự nucleoside cho bất kỳ bệnh nhân nào (đặc biệt là phụ nữ và người bị béo phì) bị phì đại gan, viêm gan hoặc có các yếu tố nguy cơ bị bệnh gan đã biết và gan nhiễm mỡ (kể cả một số thuốc nhất định và cồn). Các bệnh nhân đồng thời nhiễm viêm gan C và được điều trị bằng interferon alfa và ribavirin có thể có ngay nguy cơ đặc biệt, cần theo dõi các bệnh nhân có nguy cơ cao.

Nhiễm trùng cơ hội: Những bệnh nhân đang được điều trị bàng thuốc kết hợp liều cố định Tioked hay bất kỳ thuốc kháng retrovirus nào khác vẫn có thể tăng nguy cơ nhiễm trùng cơ hội và các biến chứng khác của nhiễm HIV. Vì vậy, những bệnh nhân này phải được theo dõi sát bởi các bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị HIV.

Lây nhiễm HIV: Bệnh nhân nên được biết rằng các phác đồ điều trị kháng retrovirus hiện tại, bao gồm cả thuốc kết hợp liều cố định Tioked, chưa chứng minh được là có khả năng phòng ngừa nguy cơ lây nhiễm HIV qua đường tình dục hoặc máu, vì vậy cần tiếp tục duy trì các biện pháp phòng ngừa thích hợp.

Bệnh gan: Chưa xác định được đặc điểm dược động học, tính an toàn và hiệu quả của thuốc kết hợp liều cố định Tioked ở những bệnh nhân có rối loạn nặng về gan. Thuốc kết hợp liều cố định Tioked không được chỉ định cho các bệnh nhân suy gan nặng. Vì efavirenz được chuyển hóa chủ yếu bởi hệ thống enzyme Cytochrome P450 (CYP450), nên cần thận trọng khi sử dụng thuốc kết hợp liều cố định Tioked cho bệnh nhân bị suy gan mức độ từ nhẹ đến vừa. Những bệnh nhân này nên được giám sát chặt chẽ về tác dụng phụ của efavirenz, đặc biệt là các triệu chứng của hệ thống thần kinh. Nên làm các xét nghiệm định kỳ để đánh giá chức năng gan. Những bệnh nhân có rối loạn chức năng gan từ trước bao gồm cả viêm gan mãn tính thể hoạt động có nguy cơ gặp các bất thường về chức năng gan khi điều trị kháng retrovirus kết hợp . Nên giám sát các bệnh nhân này theo thực hành tiêu chuẩn. Neu các bệnh nhân này có xuất hiện các dấu hiệu bệnh gan nặng thêm, nên tạm thời hoặc ngừng điều trị vĩnh viễn. Những bệnh nhân đang phải điều trị bằng các thuốc khác gây ngộ độc cho gan, cũng nên được giám sát enzyme gan.

Bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV và virus viêm gan B hoặc viêm gan C: Bệnh nhân bị nhiễm viêm gan B hoặc C mạn tính, khi điều trị bằng phác đồ kháng retrovirus phối hợp sẽ có nguy cơ bị biến chứng nặng ở gan và có nguy cơ tử vong.

Các bác sĩ lâm sàng nên tham khảo tài liệu hướng dẫn điều trị HIV hiện tại để có biện pháp điều trị tốt nhất cho bệnh nhân nhiễm đồng thời cả HIV và HBV trong trường hợp phải điều trị đồng thời với thuốc kháng virus viêm gan B hoặc C nên tham khảo tóm tắt đặc tính sản phẩm của những thuốc này.

Độ an toàn và hiệu quả của thuốc kết hợp liều cố định Tioked chưa được nghiên cứu trong điều trị nhiễm HBV mạn tính. Trong nghiên cứu dược lực học cho thấy Emtricitabine và Tenofovir khi sử dụng riêng rẽ hay kết hợp đều có khả năng kháng virus HBV. Với kinh nghiệm lâm sàng còn hạn chế cho thấy Emtricitabine và Tenofovir disoproxil fumarate có hoạt động kháng HBV khi được sử dụng trong phác đồ kết hợp kháng Retrovirus để kiểm soát nhiễm HIV. Ở bệnh nhân đồng thời nhiễm HIV và HBV, tình trạng viêm gan có thể nặng lên sau khi dừng phác đồ điều trị có Tenofovir disoproxil fumarate. Tình trạng viêm gan nặng lên như thế này cũng đã xảy ra sau khi ngừng điều trị Emtricitabine ở bệnh nhân nhiễm HBV nhưng không nhiễm HIV, nó được phát hiện sớm bằng định lượng alanine aminotransferase (ALT) huyết thanh, bổ sung thêm vào tình trạng bùng phát lại HBV DNA. Ở một số bệnh nhân, hoạt động trở lại của HBV làm cho bệnh gan nặng hơn kể cả viêm gan mất bù và suy gan. Bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV và HBV phải được giám sát chặt chẽ cả về lâm sàng và xét nghiệm trong thời gian ít nhất là 4 tuần sau khi ngừng điều trị thuốc kết hợp liều cố định Tioked. Chưa có bằng chứng đặc hiệu để xác định có nên sử dụng lại Tenofovir disoproxil fumarate hoặc Emtricitabine thay thế trong đợt điều trị sau viêm gan bùng phát.

Triệu chứng tâm thần: Tác dụng phụ về tâm thần đã được ghi nhận ở những bệnh nhân sử dụng efavirenz, những bệnh nhân có tiền sử rối loạn tâm thần dường như có nhiều nguy cơ hơn. Đặc biệt, trầm cảm nặng xảy ra phổ biến hơn ở những bệnh nhân đã có tiền sử bị trầm cảm. Sau khi thuốc được sử dụng trên thị trường, đã có những báo cáo về trầm cảm nặng, tử vong do tự tử, ảo giác, rối loạn hành vi. Bệnh nhân nên được tư vấn trước rằng nếu họ có các triệu chứng như trầm cảm nặng, rối loạn hành vi hoặc có ý định tự tử, thì nên thông báo ngay cho bác sĩ để được đánh giá xem tình trạng này có phải liên quan đến việc sử dụng efavirenz hay không, nếu đúng là do thuốc thì phải xem xét cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích của việc điều trị bằng thuốc này.

Triệu chứng hệ thần kinh: Trong các nghiên cứu lâm sàng, các triệu chứng bao gồm: chóng mặt, mất ngủ, ngủ gà, không tập trung, giấc mơ lạ thường,… nhưng không chỉ giới hạn trong đó. Được báo cáo là những tác dụng không mong muốn trong điều trị bằng efavirenz 600 mg mỗi ngày. Chóng mặt cũng được ghi nhận trong các nghiên cứu lâm sàng sử dụng emtricitabine và tenofovir disoproxil fumarate. Đau đầu cũng được ghi nhận khi sử dụng emtricitabine. Những triệu chứng thần kinh gây ra do efavirenz thường xuất hiện vào ngày thứ nhất hay thứ hai khi bắt đầu điều trị và nói chung sẽ biến mất sau 2 đến 4 tuần điều trị đầu tiên. Bệnh nhân nên được thông báo trước rằng nếu các dấu hiệu này xuất hiện, thì chúng sẽ thường giảm dần sau một thời gian điều trị và các triệu chứng này không có ý nghĩa dự báo trước sự khởi phát tiếp theo của các triệu chứng tâm thần ít gặp hơn.

Cơn động kinh: Co giật đã xảy ra ở các bệnh nhân điều trị bằng efavirenz, nhìn chung thường xảy ra ở những người có tiền sử bị động kinh. Những bệnh nhân đang đồng thời sử dụng thuốc chống co giật có chuyển hóa chủ yếu tại gan như phenytoin, carbamazepine và phenobarbital có thể cần phải kiểm tra định kỳ nồng độ thuốc trong huyết thanh. Trong các nghiên cứu về tương tác thuốc, nồng độ carbamazepine trong huyết thanh tăng lên khi sử dụng đồng thời carbamazepine và efavirenz. Phải thận trọng khi sử dụng ở bệnh nhận có tiền sử động kinh.

Suy thận: Theo khuyến cáo không được sử dụng thuốc kết hợp liều cố định Tioked cho bệnh nhân suy thận vừa hoặc nặng. Những bệnh nhân suy thận ở mức độ vừa hoặc nặng cần phải điều chỉnh liều emtricitabine và tenofovir disoproxil fumarate thì không thể sử dụng thuốc kết hợp liều Tioked. Tránh sử dụng thuốc kết hợp liều cố định Tioked khi đang dùng hoặc mới ngừng các thuốc gây độc cho thận. Nếu bắt buộc phải đồng thời điều trị thuốc kết hợp liều cố định Tioked với các thuốc gây độc cho thận (như aminoglycoside, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir, interleukin -2), cần phải kiểm tra chức năng thận hàng tuần. Suy thận, giảm chức năng thận, tăng creatinin, giảm phosphate máu, bệnh lý ống lượn gần (kể cả hội chứng Fanconi) đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng sử dụng tenofovir disoproxil fumarate.

Theo khuyến cáo, nên đo độ thanh thải creatinin cho tất cả bệnh nhân trước khi điều trị bằng thuốc kết hợp liều cố định Tioked và chức năng thận (độ thanh thải creatinin và phosphate huyết thanh) cũng phải được đánh giá 4 tuần một lần trong năm điều trị đầu tiên và sau đó là 3 tháng một lần. Ở những bệnh nhân có tiền sử hoặc nguy cơ bị chức năng thận kém, cần cân nhắc đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn. Nếu nồng độ phosphat huyết thanh <1,5 mg/dl (0,48 mmol/1) hoặc độ thanh thải creatinin giảm xuống <50 ml/phút ở bất kỳ bệnh nhân nào đang điều trị bằng thuốc kết hợp liều cố định Tioked, nên đánh giá lại chức năng thận trong vòng 1 tuần, bao gồm kiểm tra nồng độ glucose máu, kali máu và glucose nước tiểu. Vì là sản phẩm kết hợp nên không thể thay đổi khoảng cách giữa các liều của từng thành phẩm thuốc, do đó phải dừng điều trị thuốc kết hợp liều cố định Tioked cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine giảm xuống <50 ml/phút hoặc nồng độ phosphate huyết thanh giảm xuống <1,0 mg/dl (0,32 mmol/1).

Khi có chỉ định không tiếp tục điều trị một trong 3 thành phần của thuốc kết hợp liều cố định Tioked, hoặc khi cần điều chỉnh liều, nên điều chỉnh liều bằng các chế phẩm chứa riêng efavirenz, tenofovir disoproxil fumarate và emtricitabine.

Phản ứng ngoài da (chủ yếu là phát ban): Đã được ghi nhận hiện tượng phát ban từ nhẹ đến trung bình khi sử dụng từng thành phần riêng lẻ của thuốc kết hợp liều cố định Tioked. Phát ban do tác dụng của efavirenz sẽ tự hết khi tiếp tục phác đồ điều trị. Sử dụng kháng histamine và/hoặc corticosteroid phù hợp để cải thiện khả năng dung nạp thuốc và làm giảm nhanh hiện tượng phát ban. Dưới 1% bệnh nhân điều trị bằng efavirenz bị phát ban nặng và biểu hiện phỏng nước, bong vảy rỉ dịch hoặc loét. Tỷ lệ bị ban đỏ hoặc hội chứng Stevens-Jonhson vẫn khoảng 0,1%. Phải ngừng ngay thuốc kết hợp liều cố định Tioked ở những bệnh nhân có biểu hiện tiến triển phát ban nặng như phỏng nước, bong vẩy, tổn thương loét niêm mạc hoặc sốt. Nếu ngưng điều trị bằng efavirenz thì cũng nên xem xét gián đoạn điều trị với các thuốc kháng virus khác để tránh sự phát triển của virus kháng thuốc. Những bệnh nhân phải ngừng điều trị các thuốc ức chế enzyme sao chép ngược non-nucleoside do bị phát ban cũng sẽ có nguy cơ cao bị phát ban khi điều trị bằng thuốc kết hợp liều cố định Tioked.

Loạn chuyển mỡ và các rối loạn chuyển hóa: Phác đồ điều trị phối hợp thuốc chống retrovirus cho bệnh nhân nhiễm HIV thường gây ra tái phân bố mỡ trong cơ thể (loạn dưỡng mỡ). Hậu quả lâu dài của những biến chứng này hiện vẫn chưa rõ. Hiểu biết về cơ chế chuyển hóa hiện vẫn chưa đầy đủ. Có giả thuyết cho rằng có mối liên quan giữa u mỡ nội tạng với chất ức chế Protease (Pis) và teo mỡ với chất ức chế enzyme sao chép ngược nucleoside (NRTIs). Nguy cơ cao của loạn dưỡng mô có liên quan tới những yếu tố có tính chất cá nhân như tuổi cao, và những yếu tố có liên quan tới thuốc như thời gian điều trị thuốc kháng retrovirus kéo dài và liên quan tới những rối loạn chuyển hóa. Khám lâm sàng nên bao gồm cả việc đánh giá các triệu chứng thực thể của tái phân bô mỡ. Nên cân nhắc làm xét nghiệm lipid huyết thanh và glucose máu. Rối loạn lipid cũng nên được điều trị một cách phù hợp theo lâm sàng.

Ảnh hưởng của thức ăn: uống thuốc kết hợp liều cố định Tioked có thể làm tăng sự phơi nhiễm của efavirenz và có thể làm tăng tần suất bị các tác dụng không mong muốn. Theo khuyến cáo thuốc kết hợp liều cố định Tioked nên được uống lúc đói, tốt nhất là vào buổi tối trước khi đi ngủ.

Rối loạn chức năng ty thể: Các chất tương tự nucleoside và nucleoside đã được chứng minh in vitro và invivo về khả năng gây hủy hoại ty thể ở nhiều mức độ khác nhau. Đã có những báo cáo về rối loạn chức năng ty thể ở trẻ nhỏ HIV âm tính nhưng đã bị phơi nhiễm với các chất tương tự nucleoside từ trong tử cung và sau khi sinh. Các tác dụng bất lợi chính được báo cáo là các rối loạn huyết học (thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính), các rối loạn chuyển hóa (tăng lactate máu, tăng lipid máu). Những tác dụng có hại này thường là nhất thời. Đã có báo cáo một số rối loạn thần kinh phát muộn (tăng trương lực, co giật, rối loạn hành vi). Hiện vẫn chưa xác định được liệu các rối loạn thần kinh là nhất thời hay vĩnh viễn. Bất cứ trẻ nào đã có phơi nhiễm với các chất tương tự nucleoside và nucleoside từ trong tử cung, ngay cả trẻ HIV âm tính, đều phải được theo dõi về lâm sàng, xét nghiệm và nên thăm dò đầy đủ về khả năng rối loạn chức năng ty thể trong trường hợp có các triệu chứng liên quan. Những phát hiện này không ảnh hưởng đến các khuyến cáo hiện nay về sử dụng điều trị kháng retrovirus ở phụ nữ mang thai để phòng ngừa lây truyền HIV theo chiều dọc.

Hội chứng phục hồi miễn dịch: Bệnh nhân nhiễm HIV bị suy giảm miễn dịch nặng tại thời điểm sử dụng phác đồ phối hợp thuốc chống retrovirus (CART), phản ứng viêm không triệu chứng hoặc các bệnh lý cơ hội sẽ có thể xuất hiện và gây nên tình trạng lâm sàng trầm trọng hoặc làm các triệu chứng nặng thêm. Điển hình là các phản ứng như trên thường xuất hiện trong vài tuần hoặc vài tháng đầu tiên từ khi bắt đầu liệu pháp chống retrovirus phối hợp. Các biểu hiện liên quan là viêm võng mạc cytomegalovirus, nhiễm nấm khu trú hoặc toàn thể và viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (được biết đến như là Pneumocystis carinii). Bất kỳ triệu chứng nào cũng nên được đánh giá và điều trị ngay khi cần thiết. Sử dụng kết hợp tenofovir disoproxil fumarate với didanosin làm tăng nồng độ của didanosin trong huyết tương có thể làm tăng nguy cơ gặp phải tác dụng phụ liên quan tới didanosin. Đã xuất hiện các ca viêm tụy và nhiễm toan acid lactic nhưng hiếm, đôi khi có thể gây tử vong.

Tiêu hủy xương: Mặc dù cơ chế gây tiêu hủy xương được cho là do nhiều yếu tố (gồm sử dụng corticosteroide, nghiện rượu, suy giảm miễn dịch nặng, chỉ số khối cơ thể cao), đã ghi nhận được một số trường hợp bị tiêu hủy xương đặc biệt ở những bệnh nhân nhiễm HIV tiến triển và/hoặc thời gian điều trị bằng phác đồ kháng retrovirus phối hợp kéo dài, bệnh nhân nên đi khám ngay nếu thấy có biểu hiện nhức và đau khớp, cứng khớp hoặc khó cử động.

Các thuốc kháng retrovirus khác: Chưa có số liệu về độ an toàn và hiệu quả khi sử dụng thuốc kết hợp liều cố định Tioked với các thuốc kháng retrovirus khác.

Bệnh nhân có đột biến HIV-1 tiềm tàng: Nên tránh sử dụng thuốc kết hợp liều cố định Tioked cho bệnh nhân có HIV-1 đột biến tiềm tàng ở K65R, Mt84V/t hoặc K103N.

Không nên sử dụng viên nén kết hợp liều cố định Tioked trong thời kỳ mang thai trừ khi thật sự cần thiết (khi không có sự lựa chọn nào phù hợp hơn).

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Chưa có nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc đối với khả năng lái xe hay vận hành máy móc. Tuy nhiên, hiện tượng chóng mặt đã được ghi nhận khi điều trị bằng Efavirenz, Emtricitabine, Tenofovir disoproxil fumarate. Efavirenz có khả năng gây mất tập trung và/hoặc ngủ gà. Bệnh nhân nên được chỉ dẫn nếu họ có các triệu chứng trên thì nên tránh làm các công việc có khả năng gây nguy hiểm như lái xe và vận hành máy móc.

4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: D

US FDA pregnancy category: D

Thời kỳ mang thai:

Chưa có nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát về sử dụng thuốc kết hợp liều cố đinh Tioked hoặc từng thành phần của thuốc này cho phụ nữ có thai. Từ kinh nghiệm sau khi thuốc được sử dụng rộng rãi trên thị trường trên những phụ nữ có thai đăng ký sử dụng thuốc kháng virus, hơn 200 bệnh nhân có thai trong 3 tháng đầu sử dụng Efavirenz theo phác đồ phối hợp, đã được báo cáo không có hiện tượng dị dạng thai cụ thể nào. Trên nghiên cứu hồi cứu ở nhóm bệnh nhân đăng ký này, có một vài trường hợp đã ghi nhận được bị dị tật ống thần kinh bao gồm cả thoát vị tủy sống nhưng nguyên nhân chưa được xác định. Những nghiên cứu Efavirenz ở động vật đã cho thây khả năng gây độc cho hệ sinh sản bao gồm tác dụng gây quái thai.

Phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ:

Phụ nữ đang sử dụng viên nén kết hợp liều cố định Tioked không nên có thai. Khi đang sử dụng thuốc kết hợp liều cố định Tioked nên sử dụng biện pháp tránh thai. Phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ nên được làm xét nghiệm xem có thai hay không trước khi bắt đầu điều trị bằng viên nén kết hợp liều cố định Tioked.

Thời kỳ cho con bú:

Những nghiên cứu trên chuột cống chỉ ra rằng Efavirenz và Tenofovir được bài tiết qua sữa; nồng độ Efavirenz trong sữa cao hơn ở trong huyết tương của mẹ. Cơ chế tại sao Efavirenz, Emtricitabine và Tenofovir được bài tiết qua sữa mẹ thì chưa được biết rõ. Vì trẻ bú sữa mẹ có nguy cơ bị lây nhiễm HIV và bị các tác dụng phụ của thuốc, do đó các bà mẹ không nên cho con bú trong khi đang sử dụng thuốc kết hợp liều cố định Tioked.

4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Sự kết hợp của efavirenz, emtricitabine và tenofovir disoproxil fumarate đã được nghiên cứu trên 460 bệnh nhân dưới dạng viên phối hợp liều cố định Tioked. Các phản ứng phụ thường gặp nhất được xem là có thể hoặc có thể liên quan đến Tioked trong các bệnh nhân điều trị đến 48 tuần trong nghiên cứu AI266073 là rối loạn tâm thần (16%), rối loạn thần kinh (13%) và rối loạn đường tiêu hóa (7%).

Phản ứng dưới da nghiêm trọng như hội chứng Stevens-Johnson và hồng ban đa dạng: Phản ứng phụ thần kinh tâm thần (Bao gồm trầm cảm nghiêm trọng, tử vong do tự sát, hành vi giống như rối loạn tâm thần, động kinh); Bệnh suy gan nặng; Viêm tụy và toan lactic (đôi khi gây tử vong) đã được báo cáo.

Các trường suy thận và các biến chứng hiếm gặp của bệnh thận (bao gồm hội chứng Fanconi) đôi khi dẫn đến thường xuyên gây gãy xương. Khuyến cáo phải theo dõi những bệnh nhân suy thận dùng Tioked.

Việc dùng Tioked với thức ăn có thể làm tăng phơi nhiễm Efavirenz có thể làm gia tăng tần suất các phản ứng phụ

*EFAVIRENZ:

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Mệt mỏi

Thần kinh – tâm thần: Trầm cảm, chóng mặt, nhức đầu, mất ngủ hoặc buồn ngủ, kém tập trung hay mơ, co giật, lo lắng.

Da: Ngứa, phát ban, hồng ban đa dạng.

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, chướng bụng, khó tiêu.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100:

Tiết niệu: sỏi thận, đái ra máu.

Hóa sinh: Tăng Cholesterol và triglycerid huyết, tăng men gan

Tiêu hóa: Viêm tụy

Hiếm gặp, ADR < 1/1000:

Thị giác: Rối loạn thị giác (song thị)

Toàn thân: Phản ứng dị ứng, hội chứng Steven-Johnson, phù chi trên chi dưới

Thần kinh – tâm thần: Viêm thần kinh ngoại biên, rối loạn điều hòa vận động, đau nửa đầu, nhức đầu, loạn cảm, ngất, ảo giác, hành vi bất thường, nói khó, lú lẫn, ý tưởng tự sát.

*EMTRICITABINE:

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Đau nhức, suy nhược.

Thần kinh trung ương: Nhức đầu

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, chán ăn, đau bụng, khó tiêu, tăng amylase bao gồm tăng amylase tụy, tăng lipase huyết thanh, nôn, đau bụng, giảm tiết dịch vị.

Thần kinh – cơ và xương: Tăng Creatine kinase

Chuyển hóa – dinh dưỡng: Tăng Glycerid huyết, tăng Triglycerid huyết.

Da: Dị ứng, nổi ban mụn nước, nổi ban mụn mủ, ban sần, ngứa, mề đay

Huyết học: Giảm bạch cầu trung tính thiếu máu

Gan: Tăng AST, ALT.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100:

Huyết học: thiếu máu.

Gan: Tăng bilirubin huyết.

*TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE:

Thường gặp, ADR > 1/100:

Thần kinh: Chóng mặt

Hóa sinh: Giảm phospho huyết

Tiêu hóa: Đầy hơi, buồn nôn, nôn, tiêu chảy.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000:

Hô hấp: Khó thở Tiêu hóa: Viêm tụy

Các rối loạn hệ cơ xương và mô liên kết: Bệnh cơ, nhuyễn xương (cả kết hợp với bệnh thận ống gần)

Phát ban liên quan đến Efavirenz: Phát ban là những tổn thương đa dạng dát sần mức độ từ nhẹ đến trung bình xảy ra trong hai tuần đầu tiên điều trị bằng Efavirenz. Ở hầu hết bệnh nhân phát ban sẽ tự hết trong vòng 1 tháng khi vẫn tiếp tục phác đồ điều trị với Efavirenz. Trong các nghiên cứu lâm sàng 1,7% bệnh nhân phải ngừng điều trị bằng Efavirenz vì bị phát ban. Efavirenz có thể được bắt đầu sử dụng lại cho những bệnh nhân đã phải ngừng điều trị do bị phát ban. Nên sử dụng kháng Histamin và/hoặc Corticosteroid một cách phù hợp khi bắt đầu lại với Efavirenz.

Kinh nghiệm sử dụng Efavirenz ở những bệnh nhân đã phải ngừng điều trị thuốc kháng retrovirus nhóm ức chế enzyme sao chép ngược non-nucleoside (NNRTIs) còn hạn chế 19 bệnh nhân phải ngừng điều trị bằng Nevirapine vì bị phát ban được điều trị bằng Efavirenz. Trong khi sử dụng Efavirenz, 9 trong số những bệnh nhân này đã bị phát ban lại từ nhẹ đến trung bình, và 2 bệnh nhân phải ngừng điều trị vì bị phát ban.

Triệu chứng tâm thần do Efavirenz: Những bệnh nhân có tiền sử bị rối loạn tâm thần sẽ nhiều nguy cơ hơn bị những biến chứng tâm thần trầm trọng được liệt kê trong cột Efavirenz ở bảng III với tần suất xuất hiện là 0,3% với các biểu hiện vui buồn thất thường, tới 2% với các biếu hiện trầm cảm nặng và có ý định tự sát.

Triệu chứng hệ thần kinh do Efavirenz: Trong các nghiên cứu lâm sàng đối chứng các triệu chứng thần kinh mức độ trung bình tới nặng đã xảy ra ở 19,4% bệnh nhân, so sánh với 9% ở nhóm chứng. Những triệu chứng nặng xảy ra ở 2% bệnh nhân sử dụng Efavirenz 600mg hàng ngày và 1,3% bệnh nhân trong nhóm chứng. Trong các nghiên cứu lâm sàng, 2,1% bệnh nhân phải ngừng điều trị bằng Efavirenz 600mg hàng ngày do bị các triệu chứng thần kinh.

Những triệu chứng của hệ thần kinh thường xuất hiện vào ngày thứ nhất hoặc thứ hai khi bắt đầu điều trị và nói chung sẽ biến mất sau 2 đến 4 tuần điều trị đầu tiên. Tần suất bị các triệu chứng của hệ thần kinh sẽ cao hơn khi uống Efavirenz lúc no, có thể là do tăng nồng độ Efavirenz trong huyết tương, uống thuốc vào lúc trước khi đi ngủ có thể hạn chế bớt được các triệu chứng này.

Phân tích dữ liệu đầu kì của các nghiên cứu lâm sàng (thời gian theo dõi trung bình là 180 tuần, 102 tuần, 76 tuần) tương ứng trên những bệnh nhân điều trị bằng Efavirenz + Zidovudine + Lamivudine; Efavirenz + Indinavir và Indinavir+Zidovudine+Lamivudine cho thấy rằng sau 24 tuần điều trị, triệu chứng thần kinh mới xuất hiện ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng Efavirenz cũng tương tự như ở nhóm chứng.

Nhiễm acid lactic: Đã gặp các trường hợp nhiễm acid lactid, thường kèm theo gan nhiễm mỡ, khi sử dụng các chất tương tự Nucleoside.

Bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV vói HBV hoặc HCV: Các tác dụng phụ do Emtricitabine và Tenofovir disoproxil fumarate trên bệnh nhân đồng thời nhiễm cả HIV và HBV cũng tương tự như trên bệnh nhân nhiễm chỉ nhiễm HIV mà không nhiễm HBV. Tuy nhiên, đúng như dự đoán, ở nhóm bệnh nhân này enzyme gan tăng (AST và ATL) gặp nhiều hơn ở nhóm bệnh nhân nhiễm HIV nói chung.

Trị liệu kháng retrovirus kết hợp gây ra những bất thường về chuyển hóa như tăng triglycerid huyết, tăng cholesterol huyết, kháng insulin, tăng glucose huyết và tăng lactat huyết.

Trị liệu kháng retrovirus kết hợp gây phân bố lại mỡ trong cơ thể (loạn dưỡng mỡ) ở những bệnh nhân HIV kể cả giảm mỡ dưới da mặt và ngoại biên, tăng mỡ trong nội tạng và trong ổ bụng, phì đại vú và sự tích tụ mỡ ở sau gáy (bướu trâu).

Hội chứng phục hồi miễn dịch: Ở những bệnh nhân nhiễm HIV bị suy giảm miễn dịch nặng vào thời điểm khởi đầu trị liệu kháng retrovirus kết hợp (CART), một phản ứng viêm đối với những mầm bệnh không có triệu chứng bị bệnh hay những mầm bệnh cơ hội còn lại có thể nảy sinh.

Nhiễm toan lactic: Các trường hợp nhiễm acid lactic, đôi khi gây chết, thường đi kèm với chứng gan to nặng và chứng nhiễm mỡ ở gan, đã được ghi nhận khi dùng các đồng đẳng nucleosid.

Hoại tử xương: Các trường hợp hoại tử xương đã được ghi nhận, đặc biệt ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ đã được thừa nhận, đã bị HIV trước đó hoặc dùng kháng retrovirus kết hợp thời gian dài. Tần số xuất hiện chưa được biết.

*Các bất thường trong thử nghiệm cận lâm sàng

Amylase: Trong cac nghiên cứu lâm sàng, đã quan sát được 10% số bệnh nhân trong nhóm được điều trị Efavirenz và 6% số bệnh nhân trong nhóm chứng có nồng độ amylase huyết thanh cao hơn 1,5 lần giới hạn cao của giá trị bình thường mà không có triệu chứng . Ý nghĩa lâm sàng của hiện tượng tăng Amylase huyết tương không triệu chứng hiện vẫn chưa biết rõ.

Lipid, loạn dưỡng mỡ và rối loạn chuyển hoá: Liệu pháp kết hợp thuốc kháng virus gây ra rối loạn chuyển hoá như tăng Triglycerid máu, tăng Cholesterol máu, kháng Insulin, tăng đường máu và tăng acid lactic trong máu .

Liệu pháp kết hợp thuốc kháng virus gây ra tái phân bố mỡ trên cơ thể (loạn dưỡng mỡ) ở những bệnh nhân HIV bao gồm mất lớp mỡ dưới da ở ngoại vi và ở mặt, tăng lượng mỡ ở bụng và phủ tạng, phì đại vú và tích tụ mỡ sau gáy (bướu trâu).

Tương tác với xét nghiệm cần sa (Cannabinoid): Efavirenz không gắn với Receptor của cần sa. Kết quả dương tính của xét nghiệm cần sa trong nước tiểu đã được ghi nhận ở những người tình nguyện sử dụng Efavirenz không nhiễm HIV. Các kết quả dương tính giả chỉ xảy ra ở kỹ thuật xét nghiệm THC đa tầng CEDIA DAU được dùng để sàng lọc và đã không xảy ra ở các xét nghiệm cần sa khác bao gồm những xét nghiệm được sử dụng để khẳng định các kết quả dương tính.

Kinh nghiệm sau lưu hành với efavirenz cho thấy các phản ứng phụ sau xảy ra kèm với chế độ điều trị kháng retrovirus chứa efavirenz: ảo giác, chứng vú to đàn ông, suy gan, loạn thần kinh chức năng, viêm da quang dị ứng, rối loạn tâm thần và tự tử.

Tiêu huỷ xương: Đã ghi nhận được một số trường hợp bị tiêu huỷ xương đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ cao, bị bệnh HIV tiến triển hoặc thời gian điều trị bằng phác đồ kháng Retrovirus phối hợp (CART) kéo dài. Hiện vẫn chưa biết tần suất xuất hiện của tác dụng phụ này.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

4.8 Tương tác với các thuốc khác:

Chưa có nghiên cứu nào về tương tác thuốc của thuốc kết hợp liều cố định Tioked. Mới chỉ thực hiện nghiên cứu tương tác thuốc của từng hoạt chất trên người lớn.

Vì thuốc kết hợp liều cố định Tioked bao gồm Emtricitabine, Efavirenz và Tenofovir disoproxil fumarate, nên bất kỳ tương tác nào đã được xác định với từng thành phần riêng biệt trong đó đều có thể xảy ra với thuốc kết hợp liều cố định Tioked.

Không nên sử dụng đồng thời thuốc kết hợp liều cố định Tioked với các thuốc chứa bất kỳ thành phần Efavirenz, Emtricitabine, Tenofovir disoproxil fumarate. Không nên sử dụng đồng thời thuốc kết hợp liều cố định Tioked với các thuốc tương tự Emtricitabine như Cytidine, Lamivudine.

EFAVIRENZ:

Efavirenz có thể cạnh tranh với các thuốc cũng bị chuyển hóa bởi các isoenzym của cytochrom P450 trong đó có CYP 3A4 và do đó có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương và độc tính của efavirenz và của thuốc này.

Các thuốc kích thích enzym Cytochrom P450 làm giảm nồng độ của efavirenz trong máu. Efavirenz lại hoạt động như một chất kích thích enzym và làm giảm nồng độ của các thuốc khác. Efavirenz ức chế chuyển hóa của terfenadin, benzodiazepin dễ gây tác dụng phụ nặng. Do đó chống chỉ định dùng đồng thời với các thuốc trên.

Rượu và các thuốc hướng thần làm tăng tác dụng lên hệ thần kinh trung ương của efavirenz. Efavirenz ức chế chuyển hóa của các alcaloid nấm cựa lúa mạch nên làm tăng khả năng bị ức chế hô hấp. Không được dùng đồng thời các thuốc này.

Efavirenz ức chế chuyển hóa của astemizol, cisaprid, làm tăng nguy cơ loạn nhịp tim. Chống chỉ định kết hợp efavirenz với các thuốc này.

Phenobarbital làm tăng thanh thải efavirenz do đó làm giảm nồng độ efavirenz.

Rifampicin làm giảm nồng độ efavirenz do đó cần tăng liều efavirenz nếu dùng đồng thời.

Efavirenz làm giảm mạnh nồng độ rifabutin cần chỉnh liều rifabutin nếu dùng đồng thời.

Efavirenz làm giảm mạnh nồng độ và tác dụng của các thuốc tránh thai đường uống như ethinylestradiol. Cần dùng biện pháp tránh thai khác khi uống Efavirenz.

Efavirenz làm giảm mạnh nồng độ indinavir, amprenavir, atazanavir. Cần tăng liều indinavir từ 800 mg 8 giờ một lần lên 1.000 mg 8 giờ một lần nếu kết hợp với efavirenz.

Efavirenz kết hợp với ritonavir làm tăng tầng suất bị tác dụng phụ (chống mặt, buồn nôn, dị cảm)

Efavirenz làm giảm nồng độ saquinavir. Không nên chỉ dùng saquinavir là thuốc ức chế protease trong trị liệu phối hợp có efavirenz.

Efavirenz làm giảm mạnh nồng độ clarithromycin. Nên chọn thuốc khác thay thế clarithromycin như azithromycin.

Nồng độ trong máu và tác dụng của warfarin có thể tăng hoặc giảm khi dùng đồng thời warfarin và Efavirenz.

Uống nước bưởi chùm cùng Efavirenz làm chuyển hóa thuốc bị ức chế.

EMTRICITABINE:

Emtricitabine không nên dùng chung với Atripla (efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir), Complera (rilpivirine/ emtricitabine/ tenofovir), hoặc Truvada (emtricitabine/ tenofovir); hoặc với các thuốc khác có chứa lamivudine, bao gồm Combivir (lamivudine / zidovudine), Epivir hoặc Epivir-HBV (lamivudine), Epzicom (abacavir sulfate / lamivudine), hoặc Trizivir (abacavir sulfate / lamivudine / zidovudine)

TENOFOVIR:

Tenofovir được thải trừ qua thận, qua một hệ thống vận chuyển ở thận là hệ thống vận chuyển anion hữu cơ 1 ở người (hOAT 1). Sự kết hợp giữa Tenofovir với các thuốc khác cùng đào thải qua cùng một con đường ( như cidofovir) có thể làm tăng nồng độ Tenofovir hoặc các sản phẩm thuốc điều trị phối hợp.

Các nghiên cứu invitro và các nghiên cứu tương tác dược động học lâm sàng cho thấy nguy cơ tương tác qua trung gian CYP450 giữa lamivudine và tenofovir disoproxil fumarate với các thuốc khác là rất thấp.

4.9 Quá liều và xử trí:

Efavirenz: Thông tin hiện nay về ngộ độc cấp efavirenz còn rất hạn chế. Các triệu chứng của quá liều chủ yếu là các biểu hiện rối loạn thần kinh : Không kiểm soát được vận động, chóng mặt, nhức đầu, khó tập trung, bồn chồn, khó ngủ. Co giật các cơ đã xảy ra ở một số người uống efavirenz 600 rng 2 lần mỗi ngày (liều khuyến cáo 600 mg 1 lần/ngày )

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Nếu vừa uống xong: Gây nôn, rửa dạ dày, cho uống than hoạt

Điều trị triệu chứng: theo dõi chặt chẽ các triệu chứng tim mạch – hô hấp

Lọc máu không có tác dụng vì thuốc gắn nhiều vào protein

Tenofovir: Có thể được loại bỏ bằng sự thẩm phân máu: độ thanh thải thẩm phân máu trung bình của Tenofovir là 134ml/phút. Sự thải trừ của tenofovir bởi sự thẩm phân màng bụng chưa được nghiên cứu.

Emtricitabine: Thẩm phân máu có thể loại bỏ được 30% liều Emtricitabine và khoảng 10% liều Tenofovir. Hiện vẫn chưa biết liệu thẩm phân màng bụng có thể loại bỏ được Emtricitabine hoặc Tenofovir hay không.

5. Cơ chế tác dụng của thuốc :

5.1. Dược lực học:

Nhóm điều trị: Nhóm chống virus, kháng virus để điều trị các bệnh nhiễm trùng HIV

Mã ATC : J05AR06

Cơ chế tác động :

Tenofovir disoproxil fumarate là muối fumarat của tiền dược tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil fumarate được hấp thu và chuyển hóa thành dạng hoạt tính tenofovir, mà là một đồng đẳng nucleosid monophosphat (nucleotid). Sau đó tenofovir được chuyển thành chất chuyển hóa có hoạt tính tenofovir diphosphat, bởi các enzym tế bào thông qua hai phản ứng phosphoryl hóa trong cả tế bào không hoạt động tích cực và tế bào T đã hoạt hóa. Tenofovir diphosphat có thời gian bán thải là 10 giờ trong các tế bào đã hoạt hóa và 50 giờ trong các tế bào bạch cầu đơn nhân trong máu ngoại vi không hoạt động tích cực.

Tenofovir diphosphat ức chế polymerase virus bởi sự cạnh tranh gắn kết trực tiếp với chất nền tự nhiên deoxyribonucleotid sau khi hợp nhất vào DNA, bởi sự kết thúc chuỗi DNA. Tenofovir diphosphat là một chất ức chế yếu các polymerase tế bào α, β, và γ, với hằng số ức chế động học (Ki) cao hơn gấp 200 lần so với DNA polymerase của tế bào α người (5,2 mcmol/1) và cao hơn gấp 3000 lần so với DNA polymerase của tế bào β và γ người (81,7 và 59,5 mcmol/l, tương ứng) hơn Ki của enzym sao chép ngược HIV-1 (0,02 mcmol/1). Ở nồng độ lên đến 300 mcmol/1, tenofovir cho thấy không ảnh hưởng trên sự tổng hợp của DNA ty lạp thể hoặc sự sản xuất acid lactic trong thử nghiệm in vitro.

Emtricitabine và Tenofovir được phosphoryl hóa bởi enzyme tế bào để tạo thành Emtricitabine triphosphate và Tenofovir diphosphat tương ứng. Nghiên cứu invivo cho thấy rằng cả Emtricitabine và Tenofovir đều có thể được phosphoryl hoá hoàn toàn khi kết hợp cùng nhau trong tế bào. Emtricitabine triphosphate và Tenofovir diphosphat ức chế cạnh tranh enzym sao chép ngược HIV-1, dẫn đến kết thúc chuỗi DNA.

Cả Emtricitabine triphosphate và Tenofovir diphosphat đều là chất ức chế yếu men Polymerase DNA của động vật có vú và chưa có bằng chứng về độc tính của nó đối với ty lạp thể trên invitro và invivo.

Efavirenz thuộc nhóm không nucleoside, có tác dụng ức chế không cạnh tranh (không gắn trực tiếp vào vị trí xúc tác của enzyme) nhưng đặc hiệu lên enzyme phiên mã ngược của HIV-1, do đó ức chế sự nhân lên của HIV-1. Thuốc không gắn được vào enzyme phiên mã ngược của HIV- 2, nên không có tác dụng trên HIV-2. Efavirenz không ảnh hưởng lên hoạt tính của DNA polymerase α, β, và γ, hoặc δ ở tế bào người bình thường nên không có tác dụng độc tế bào.

Hoạt tính kháng virus in vitro:

Efavirenz có hoạt tính kháng virus đối với hầu hết các chủng không phải nhóm (non-clade B) (Kiểu hình A, AE, AG, C, D, F, G, J và N), nhưng lại giảm hoạt tính kháng virus nhóm O. Emtricitabine thể hiện hoạt tính kháng virus HIV-1 nhóm A, B, c, D, E, F và G. Tenofovir thể hiện khả năng kháng virus HIV-1 nhóm A, B, C, D, E, F, G và O. Cả Emtricitabine và Tenofovir đều có đặc tích đặc hiệu chống lại HIV-2 và hoạt tính kháng HBV.

Trong nghiên cứu đánh giá hoạt tính kháng virus invitro của kết hợp hai thuốc Efavirenz với Emtricitabine, Efavirenz với Tenofovir và Emtricitabine với Tenofovir cho thấy có tác dụng kháng virus hiệp đồng.

Kháng thuốc:

HIV-1 đề kháng đa nucleosid với sự gắn đôi T69S đã làm giảm tính nhạy cảm đối với tenofovir (IC50 lớn hơn 10 lần). Tenofovir đã chỉ ra hoạt tính chống lại HIV-1 kháng thuốc ức chế men sao chép ngược non-nucleosid với các đột biến K103N hoặc Y181C. Sự kháng thuốc chéo với các đột biến gây kháng thuốc với ức chế protease là không thể ra xảy ra do các enzym đích của virus khác nhau.

Các chủng HIV-1 có tính nhạy cảm giảm 3-4 lần đối với tenofovir và đột biến K65R trong sao chép ngược đã được ghi nhận trên invitro. Đột biến K65R trong sao chép ngược cũng có thể được ghi nhận bởi zalcitabin, didanosin, và abacavir, và gây giảm tính nhạy cảm đối với zalcitabin, didanosin, abacavir, và lamivudin (14, 4, 3, và 25 lần, tương ứng). Tenofovir disoproxil fumarat nên tránh dùng ở những bệnh nhân đã từng dùng kháng retrovirus với chủng đột biến K65R.

Kháng thuốc đối với Emtricitabine đã xảy ra trong ống nghiệm và trên một số bệnh nhân nhiễm HIV-1 là do xuất hiện sự thay thế M184V và Ml 841 trên RT đối với Emtricitabine. Không có cơ chế nào mà gây kháng thuốc Emtricitabine trong khi vẫn nhạy cảm với Didanosine, Stavudine, Tenofovir và Zidovudine. Đột biến K65R có thể xảy ra đối với Abacavir hay Didanovir và làm giảm nhạy cảm đối với Lamivudine, Emtricitabine và Tenofovir.

Hiệu lực của Efavirenz trong nuôi cấy tế bào chống lại các biến chủng virus với sự thay thế amino acid tại vị trí 48, 108, 179 hoặc 263 của enzym sao chép ngược hoặc các biến chứng với sự thay thế amino acid ở Protease là tương tự như đã quan sát được với chủng virus hoang dại. Những sự thay thế đơn lẻ dẫn tới sự kháng Efavirenz cao nhất khi nuôi cấy tế bào là sự thay đổi Leucine thành Isoleucin tại vị trí 100 (L1001, sự đề kháng tăng lên 17-22 lần) và Lysine thành Asparagine tại vị trí 103 (K103N, sự đề kháng tăng lên 18-33 lần). Đã quan sát thấy hiện tượng thuốc mất tính nhạy cảm hơn 100 lần đối với các biến chủng HIV ở K103N cộng thêm những sự thay thế amino acid khác ở enzym sao chép ngược.

Cơ chế tác dụng:

Efavirenz là một thuốc ức chế men sao chép ngược không nucleosid (NNRTI) của virus gây suy giảm miễn dịch týp 1 ở người (HIV-1). Hoạt tính của efavirenz chủ yếu qua trung gian ức chế không cạnh tranh men sao chép ngược HIV-1 (RT). Men sao chép ngược HIV-2 và các chuỗi DNA polymerase α, β, γ và δ không bị ức chế bởi efavirenz.

Emtricitabin triphosphat ức chế cạnh tranh men sao chép ngược HIV-1, làm kết thúc chuỗi DNA.

Tenofovir disoproxil fumarate: Chất ức chế men sao chép ngược Nucleotide; tương tự adenosine 5′-monophosphate gây cản trở DNA polymerase phụ thuộc RNA virus HIV dẫn đến ức chế sự nhân lên của virus. Đầu tiên TDF được chuyển đổi nội bào bằng cách thủy phân thành tenofovir và sau đó được phosphoryl hóa thành tenofovir diphosphate hoạt động. Tenofovir ức chế sự sao chép của HBV bằng cách ức chế HBV polymerase.

Tenofovir disoproxil fumarat là một nucleosid phosphonat diester có cấu trúc vòng xoắn tương tự adenosin monophosphat và có cấu trúc phân tử gần với adefovir dipivoxil. Tenofovir disoproxil fumarat cần phải trải qua sự thuỷ phân diester ban đầu để chuyển thành tenofovir và tiếp theo là sự phosphoryl hoá nhờ các enzym trong tế bào tạo thành tenofovir diphosphat. Tenofovir diphosphat ức chế hoạt tính của enzym sao chép ngược HIV-1 bằng cách cạnh tranh với chất nền tự nhiên deoxyadenosin-5-triphosphat và sau khi sát nhập vào DNA, kết thúc chuỗi DNA. Bên cạnh đó, tenofovir disoproxil fumarat cũng ức chế DNA polymerase của virus viêm gan B (HBV), một enzym cần thiết cho virus sao chép trong tế bào gan.

Tenofovir diphosphat là chất ức chế yếu enzym α và β DNA polymerase của động vật có vú và enzym γ DNApolymerase ở ty thể.

[XEM TẠI ĐÂY]

5.2. Dược động học:

Hấp thu:

Sau khi dùng đường uống Tenofovir disoproxil fumarate ở những bệnh nhân nhiễm HIV, Tenofovir disoproxil fumarate được hấp thu nhanh và được chuyển hóa thành Tenofovir. Tenofovir được chuyển hóa trong tế bào thành Tenofovir monophosphat và thành phần có hoạt tính Tenofovir diphosphat.

Sau khi cho bệnh nhân nhiễm HIV uống 300 mg Tenofovir disoproxil fumarate vào lúc đói, nồng độ Tenofovir tối đa trong huyết thanh đạt được trong vòng 1 giờ, Cmax và AUC (trung bình ± độ lệch chuẩn (%CV) tương ứng là 296 ± 90 mcg/ml (30%). Sinh khả dụng đường uống của Tenovir disoproxil fumarate ở bệnh nhân uống lúc đói là khoảng 25%.

Emtricitabine được hấp thu nhanh, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 1 – 2 giờ kể từ khi uống thuốc. Trên 20 bệnh nhân nhiễm HIV, sau khi uống nhiều lần Emtricitabine trong ngày, trạng thái ổn định của Cmax là 1,8 ± 0,7 mcg/ml (trung bình ± độ lệch chuẩn) (39% CV), trạng thái ổn định của Cmin là 0,09 ± 0,07 mcg/ml (80%) và AUC là 10,0 ± 3,1 mcg-giờ (31%) đạt được sau khi đã uống thuốc được 24 giờ.

Efavirenz được hấp thu ở ống tiêu hóa, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 5 giờ ở người bình thường sau khi uống một liều duy nhất từ 100-1600mg. Hấp thu sẽ kém hơn khi liều cao hơn 1600mg. Ở người bị nhiễm HIV, uống thuốc hàng ngày trong nhiều ngày, nồng độ đỉnh trong huyết tương cũng đạt được 3-5 giờ sau mỗi lần uống và nồng độ thuốc trong huyết tương đạt mức ổn định sau 6-7 ngày uống thuốc liên tục. Sinh khả dụng tăng nếu uống thuốc sau bữa ăn giàu chất béo.

Ảnh hưởng của thức ăn:

Chưa có đánh giá về thuốc kết hợp liều cố định Tioked được uống vào lúc no.

Khi uống Efavirenz với thức ăn có hàm lượng chất béo cao, AUC và Cmax của Efavirenz tăng thêm 28% và 79% so với khi uống thuốc vào lúc đói. Uống thuốc kết hợp Tenofovir disoproxil fumarate và Emtricitabine với thuốc có hàm lượng chất béo cao hoặc bữa ăn nhẹ đều làm tăng giá trị trung bình của AUC và Cmax của Tenofovir lên 35% và 15% so với thuốc uống lúc đói mà không bị ảnh hưởng bởi sự có mặt của Emtricitabine.

Khuyến cáo uống thuốc kết hợp liều cố định Tioked vào lúc đói vì thức ăn có thể làm tăng sự phơi nhiễm của Efavirenz và dẫn đến tăng tần suất bị các tác dụng phụ

Có thể biết trước rằng sau khi uống thuốc kết hợp liều cố định Tioked vào lúc đói thì sự phơi nhiễm của Tenofovir sẽ thấp hơn 35% so với khi uống riêng thành phần Tenofovir disoproxil fumarate vào lúc no. Số liệu 24 tuần của nghiên cứu lâm sàng (AI266073) cho thấy bệnh nhân vẫn duy trì được tình trạng ức chế virus ổn định từ trong thời gian điều trị bằng phác đồ kháng virus kết hợp sau đó chuyển sang phác đồ sừ dụng thuốc kết hợp liều cố định Tioked vào lúc đói. Hiện chưa có số liệu nghiên cứu lâm sàng của thuốc kết hợp liều cố định Tioked trong thời gian nhiều hơn 24 tuần.

Phân bố:

Sau khi uống, Tenofovir được phân bố đến hầu hết các mô với nồng độ cao nhất ở thận, gan và lòng ruột (các nghiên cứu tiền lâm sàng). Trên invitro, mức độ gắn kết của Tenofovir với protein huyết tương hoặc huyết thanh là dưới 0,7 và 7,2%, tương ứng, với nồng độ của Tenofovir nằm trong khoảng từ 0,01 – 25 mcg/ml.

Trong ống nghiệm, sự gắn kết của Emtricitabine với Protein huyết tương người là <4% và không phụ thuộc vào nồng độ thuốc từ 0,02 đến 200 mcg/ml. Sau khi truyền tĩnh mạch, thể tích phân bố của Emtricitabine vào khoảng 1,4 l/kg. Emtricitabine được phân bố đến toàn bộ các mô trong cơ thể sau khi sử dụng đường uống. Tỷ số nồng độ trung bình ở huyết tương trên máu toàn phần là 1,0 và tỷ số nồng độ trung bình ở tinh dịch trên huyết tương vào khoảng 4,0.

Efavirenz gắn kết cao với protein huyết tương người (khoảng 99,5 – 99,75%), chủ yếu là albumin. Ở bệnh nhân nhiễm HIV-1 (n = 9) dùng 200 – 600 mg một lần mỗi ngày trong ít nhất một tháng, Nồng độ trong dịch não tủy thay đổi từ 0,26 – 1,19% (trung bình 0,69%) nồng độ trong huyết tương tương ứng. Phần này cao hơn khoảng 3 lần so với phần efavirenz trong huyết tương không gắn kết với protein.

Chuyển hóa:

Các nghiên cứu invitro đã xác định rằng cả Tenofovir disoproxil fumarate lẫn Tenofovir đều không chuyển hóa qua hệ enzym CYP450. Hơn nữa, ở nồng độ cao hơn đáng kể (gấp khoảng 300 lần) so với nồng độ đạt được trên lâm sàng, Tenofovir không ức chế sự chuyển hóa thuốc trong ống nghiệm mà có xúc tác là các đồng phân CYP450 chính liên quan đến chuyển dạng sinh học của thuốc ở người (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 hoặc CYP1A1/2). Ở nồng độ 100 mcg/ml, Tenofovir disoproxil fumarate không ảnh hưởng tới bất kỳ loại CYP450 nào, trừ CYP1A1/2, trong đó có sự giảm nhẹ (6%) nhưng có ý nghĩa thống kê về chuyển hóa chất nền của CYP1A1/2. Dựa trên các số liệu này thì không có khả năng xuất hiện tương tác đáng kể về mặt lâm sàng giữa Tenofovir disoproxil fumarate và các thuốc chuyển hóa nhờ hệ thống CYP450.

Hiểu biết về quá trình chuyển hoá của Emtricitabin còn hạn chế. Chuyển dạng sinh học của Emtricitabin bao gồm quá trình oxy hoá gốc Thiol tạo thành đồng phân lập thể 3’-sulphoxide (khoảng 9% liều) và liên hợp với Glucuronic acid để tạo thành 2’-O-glucuronide (khoảng 4% liều)

Nghiên cứu trên người và trong ống nghiệm sử dụng microsome gan người cho thấy Efavirenz được chuyển hóa chủ yếu qua hệ thống Cytochrome P450 thành dạng chuyển hóa hydroxyl với sự glucoromid hóa tiếp theo các chất chuyển hóa hydroxyl. Những chất chuyển hóa này không có tác dụng chống HIV-1. Những nghiên cứu invitro cho thấy rằng CYP3A4 và CYP2B6 là những isozym chịu trách nhiệm trong quá trình chuyển hóa Efavirenz và nó ức chế isozym 2C9, 2C19 và 3A4 của P450. Trong các nghiên cứu invitro, Efavirenz không ức chế CYP2E1 và chỉ ức chế CYP2D6 và CYP1D2 khi mà nồng độ của chúng vượt quá nồng độ có tác dụng lâm sàng. Efavirenz đã được chứng minh gây cảm ứng các enzyme P450, dẫn đến kích thích quá trình chuyển hóa của nó.

Thải trừ:

Tenofovir được bài tiết chủ yếu qua thận bàng cả con đường lọc ở cầu thận và qua hệ thống vận chuyển chủ động ở ống thận, khoảng 70-80% liều dùng đường tĩnh mạch được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi. Độ thanh thải tổng cộng ước tính là khoảng 230 ml/h/kg (khoảng 300 ml/phút). Độ thanh thải của thận ước tính là khoảng 160 ml/h/kg (khoảng 210 ml/phút), tốc độ thanh thải Tenofovir cao hơn nhiều so với tốc độ lọc ở cầu thận. Điều này chỉ ra rằng bài tiết chủ động qua ống thận đóng vai trò quan trọng trong việc thải trừ Tenofovir. Thời gian bán hủy cuối cùng của Tenofovir sau khi uống khoảng 12-18 giờ.

Sau khi uống, thời gian bán thải của Emtricitabine khoảng 10 giờ. Emtricitabine được thải trừ chủ yếu qua thận, 86% trong nước tiểu, qua phân (khoảng 14%). 13% liều Emtricitabine trong nước tiểu là ba chất chuyển hoá. Độ thanh thải của Emtricitabine trung bình là 307 ml/phút.

Efavirenz có thời gian bán hủy cuối cùng tương đối dài 52 – 76 giờ sau khi dùng liều duy nhất và 40-55 giờ sau khi dùng đa liều. Khoảng 14-34% liều được đánh dấu phóng xạ của efavirenz được tìm thấy trong nước tiểu và ít hơn 1% liều được bài tiết vào nước tiểu ở dạng efavirenz không thay đổi.Trong nghiên cứu riêng biệt bệnh nhân bị suy gan nặng, thời gian bán hủy của efavirenz nhiều gấp đôi chỉ ra mức độ tích tụ lớn hơn nhiều.

Giới, chủng tộc, tuổi:

Dược động học của Emtricitabine và Tenofovir là như nhau ở cả nam và nữ. Mặc dù những dữ liệu còn hạn chế nhưng vẫn gợi ý rằng những bệnh nhân nữ cũng như những bệnh nhân ở châu Á và các đảo vùng Thái Bình Dương có phơi nhiễm với Efavirenz cao hơn, nhưng không có biểu hiện kém dung nạp với Efavirenz.

Nghiên cứu dược động học của Efavirenz, Emtricitabine hay Tenofovir chưa được thực hiện ở người già (trên 65 tuổi).

Nghiên cứu dược động học của thuốc kết hợp liều cố định Tioked chưa được thực hiện trên trẻ sơ sinh và trẻ em.

*Dược động học các trường hợp đặc biệt

Suy gan:

Dược động học của thuốc kết hợp liều cố định Tioked chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân nhiễm HIV kèm suy gan. Nên thận trọng khi sử dụng thuốc kết hợp liều cố định Tioked cho bệnh nhân bị suy gan ở mức độ nhẹ và vừa.

Không được sử dụng thuốc kết hợp liều cố định Tioked cho bệnh nhân suy gan nặng.

Trên một bệnh nhân bị suy gan nặng (CPT, mức độ C) thời gian bán thải của Efavirenz kéo dài gấp đôi, nói lên nguy cơ tích lũy lớn hơn rất nhiều.

Dược động học của Emtricitabine chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân nhiễm HBV nhưng có tổn thương gan ở những mức độ khác nhau. Nhìn chung, dược động học của Emtricitabine ở bệnh nhân nhiễm HBV cũng tương tự như ở người khỏe mạnh và bệnh nhân nhiễm HIV.

Liều Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg được dùng cho bệnh nhân không nhiễm HIV có các mức độ suy gan khác nhau được xác định theo cách phân loại Child-Pugh-Turcotte (CPT). Dược động học của Tenofovir thực chất không bị thay đổi trên bệnh nhân suy gan, điều này gợi ý rằng không cần điều chỉnh liều ở các bệnh nhân này.

Suy thận:

Dược động học của Efavirenz, Emtricitabine và Tenofovir disoproxil fumarate ở dạng riêng lẻ hay dạng kết hợp liều cố định chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân nhiễm HIV có suy thận.

Các chỉ số dược động học của Emtricitabine hoặc Tenofovir được xác định sau khi cho bệnh nhân không nhiễm HIV bị suy thận ở các cấp độ uống một liều đơn Emtricitabine 200mg hoặc Tenofovir disoproxil 245 mg. Mức độ suy thận được xác định dựa vào độ thanh thải của creatinine ban đầu (CrCl) (chức năng thận là bình thường nếu chỉ số CrCl >80ml/ phút; suy thận nhẹ nếu CrCl=50-79 ml/phút; trung bình nếu CrCl=30-19 ml/phút và nặng nếu CrCl=T0-29 ml/phút).

Mức độ phơi nhiễm Emtricitabine trung bình (%CV) đã tăng từ 12 mcg-giờ/ml ở những người có mức lọc cầu thận bình thường lên lần lượt là 20 mcg-giờ/ml (6%), 25 mcg-giờ/ml (23%) và 34 mcg- giờ/ml (6%) ở những bệnh nhân có mức độ suy thận nhẹ, trung bình và nặng.

Mức độ phơi nhiễm của Tenofovir trung bình (%CV) đã tăng từ 2,185 mcg-giờ/ml (12%) ở những người có mức lọc cầu thận bình thường lên lần lượt là 3,064 mcg-giờ/ml (30%), 6,009 mcg-giờ/ml (42%) và 15,985 mcg-giờ/ml (45%) ở những bệnh nhân có mức độ suy thận nhẹ, trung bình và nặng.

Ở những bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESRI) cần phải chạy thận nhân tạo, nồng độ thuốc giữa các lần thẩm tách tăng đáng kể, sau 72 giờ tăng lên 53 mcg-giờ/ml (19%) đối với Emtricitabine, sau 48 giờ tăng lên 42,857 mcg-giờ/ml đối với Tenofovir.

Dược động học của Efavirenz, chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị suy thận. Tuy nhiên dưới 1 % liều Efavirenz được đào thải qua nước tiểu dưới dạng chưa chuyển hóa, nên ảnh hưởng của suy thận lên sự phơi nhiễm của Efavirenz là không đáng kể.

Theo khuyến cáo, không sử dụng thuốc kết hợp liều cố định Tioked cho bệnh nhân bị suy thận ở mức độ trung bình và nặng (độ thanh thải creatinine <50 ml/phút). Những bệnh nhân suy thận ở mức độ trung bình hoặc nặng cần phải điều chỉnh khoảng cách liều Emtricitabine và Tenofovir disoproxil fumarate thì không thể sử dụng thuốc kết hợp liều cố định Tioked được.

5.3. Hiệu quả lâm sàng:

Chưa có thông tin. Đang cập nhật.

5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:

Nghiên cứu trên khỉ Cynomolgus khi được sử dụng Efavirenz với liều lượng để đạt được nồng độ Efavirenz trong huyết tương tương đương với nồng độ trên người, đã phát hiện 3 trong 20 trường hợp bào thai/mới sinh bị dị tật. Thai vô sọ hoặc thiếu một mắt kèm theo phì đại lưỡi đã được ghi nhận thấy ở một bào thai, viêm mắt vi thể được phát hiện thấy ở một bào thai khác, hở hàm thấy ở bào thai thứ ba. Efavirenz gây tiêu thai trên chuột cống. Không có dị dạng thai nào được phát hiện ở chuột cống và thỏ khi điều trị bằng Efavirenz.

Các nghiên cứu độc tính sinh sản/phát triển của Emtricitabine và Tenofovir cho thấy rằng không có mối nguy hiểm đặc biệt nào đối với con người.

Những nghiên cứu về khả năng gây ung thư của Efavirenz chỉ ra rằng tỉ lệ mắc những khối u gan và phổi ở chuột nhắt cái gia tăng, nhưng không xảy ra ở chuột nhắt đực. Cơ chế hình thành khối u và mối liên quan tiềm tàng ở người hiện vẫn chưa biết. Nghiên cứu khả năng gây ung thư của Efavirenz trên chuột nhắt đực và chuột cống (cả đực và cái) đều cho kết quả âm tính. Trong khi nguy cơ tiềm tàng gây ung thư trên người hiện vẫn chưa biết, những dữ liệu này gợi ý cần phải cân nhắc giữa lợi ích với nguy cơ gây ung thư tiềm tàng trên người của Efavirenz.

Trong nghiên cứu khả năng gây ung thư khi dùng uống thời gian dài trên chuột cống, cho thấy Tenofovir disoproxil ĩumarate dùng đường uống không gây ung thư tiềm tàng. Trong nghiên cứu khả năng gây ung thư khi dùng uống thời gian dài trên chuột nhắt thấy có tỷ lệ thấp bị u tá tràng, có thể là do nồng độ thuốc cao tại đường ruột khi uống Tenofovir với liều 600mg/kg/ngày. Trong khi cơ chế hình thành khối u chưa được biết rõ, những phát hiện này có lẽ không liên quan đến người.

Không phát hiện thấy Emtricitabine có khả năng tiềm tàng gây ung thư trong nghiên cứu dài kì trên chuột nhắt và chuột cống.

Efavirenz và Emtricitabine cho kết quả âm tính trong các xét nghiệm độc tính gen. Tenofovir disoproxil fumarate cho kết quả dương tính trong 2 trên 3 trường hợp trong nghiên cứu độc gen in vitro nhưng âm tính trong xét nghiệm vi nhân invivo. Thuốc kết hợp Emtricitabine và Tenofovir disoproxil fumarate cho kết quả dương tính trong thử nghiệm u lympho ở chuột nhai in vitro, tương tự kết quả thu được khi dùng Tenofovir disoproxil fumarate đơn thuần. Thuốc kết hợp của Emtricitabine và Tenofovir disoproxil fumarate cho kết quả âm tính trong thử nghiệm đột biến đảo vi khuẩn (thử nghiệm Ames).

Đã quan sát thấy tăng sản đường mật ở khỉ cynomolgus khi sử dụng Efavirenz trên 1 năm với liều lượng để có giá trị AUC trung bình lớn khoảng gấp 2 lần giá trị AUC trung bình ở người khi sử dụng theo liều khuyến cáo. Sự tăng sản đường mật giảm sau khi chấm dứt liều điều trị. Xơ hoá đường mật đã được phát hiện thấy ở chuột cống. Theo quan sát, không có trường hợp co giật dai dẳng nào ở khỉ khi sử dụng Efavirenz > 1 năm, với liều lượng để có giá trị AUC trong huyết tương gấp 4 đến 13 lần giá trị ở người khi sử dụng theo khuyến cáo.

Các nghiên cứu tiền lâm sàng của Tenofovir disoproxil fumarate trên chuột cống, chó và khỉ cho thấy có ảnh hưởng lên xương và giảm nồng độ phospho huyết thanh. Độc tính xương được chẩn đoán như là loãng xương (ở khỉ) và giảm độ mật độ chất khoáng trong xương (chuột cống và chó). Các phát hiện trong các nghiên cứu trên chuột cống và khỉ chỉ ra rằng giảm hấp thu phospho ở ruột gây giảm thứ phát mật độ chất khoáng trong xương. Cơ chế của độc tính này chưa được hiểu biết đầy đủ.

Một nghiên cứu trên chó trong thời gian một tháng sử dụng thuốc kết hợp Emtricitabine và Tenofovir disoproxil fumarate cho thấy không có sự gia tăng độc tính so với khi sử dụng từng thành phần thuốc riêng biệt.

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:

6.1. Danh mục tá dược:

Tá dược: Natri Croscarmellose, Povidon K30, Magnesi stearat, Vivacoat – PA , Titan dioxid, Indigo carmin Lake, Erythrosin Lake, Yellow tartrazin Lake, Yellow sunset Lake.

6.2. Tương kỵ :

Không áp dụng.

6.3. Bảo quản:

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

6.4. Thông tin khác :

Không có.

6.5 Tài liệu tham khảo:

Dược Thư Quốc Gia Việt Nam

HDSD Thuốc Tioked do Công ty cổ phần dược phẩm Phong Phú- Usarichpharm sản xuất (2018).

7. Người đăng tải /Tác giả:

Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.

Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM