Diclofenac – Công thức bào chế viên nén

 

1. Tên hoạt chất và biệt dược:

Hoạt chất : Diclofenac

Phân loại: Thuốc kháng viêm Non-steroid  (NSAIDS).

Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): M01AB05, M02AA15, S01BC03, D11AX18.

Brand name: Cambia, Cataflam, Dyloject, Voltaren, Voltaren-XR, Zipsor, Zorvolex.

Generic :  Diclofenac , Aleclo; Amponac; Antalgine; Aofen gel; Bostaflam; Brudic; Caflaamtil;  Capflam; Cl-Nac; Clofonex 50; Codufenac; Colmyblu; Cophaflam 75; Cotilam; Daewon Tapain; Declonac; Deflam; Defnac; Dicloberl 50; Diclocare; Diclofen; Diclofokal; Dicloglobe; Diclokey; Dicloran; Diclotabs-50; Diclothepharm; Diclovat; Dicomax; Dicopad; Dikren; Dilefenac; Dilofo; Dilorop; Dinax Inj; Dineren; Dobutane; Dotanac Inj.; Dynapar EC; Elaria; Euviflam 25; Eytanac; Fenactada; Fenaflam; Fenagi; Flector; Flector Tissugel EP; Gel Dobutane; Gynmerus; Kalidren; Kapodez; Lifenac; Lofnac 100; Medcaflam; Medicleye; Mekofenac; Metalam; Mevolren; Meyerflam; Naderan; NDC-Diclofenac 50; Neo-Pyrazon; Newfenac; Panaflex; Rhomatic 75; Riafen; Shinpoong Clofen; Sosdol Fort; Tinaflam; Topflam; Umeran 75; Umeran-potas 50.; Uptaflam; Vifaren; Vifenac; Volden Fort; Volderfen emulgel; Volfenax; Volgasrene; Volgesic; Volhasan 75; Volnarel ; Voltex Kool; Voltfast; Voltimax 50; Voren Enteric;

2. Dạng bào chế – Hàm lượng:

Dạng thuốc và hàm lượng

Diclofenac được dùng chủ yếu dưới dạng muối natri. Muối diethylamoni và muối hydroxyethylpyrolidin được dùng bôi ngoài. Dạng base và muối kali cũng được dùng làm thuốc uống. Liều lượng diclofenac được tính theo diclofenac natri.

Viên bao tan trong ruột: 25 mg; 50 mg; 100 mg.

Ống tiêm: 75 mg/2 ml; 75 mg/3 ml.

Thuốc đạn: 25 mg; 100 mg.

Thuốc nhỏ mắt: 0,01%.

Thuốc gel để xoa ngoài 10 mg/g.

Thuốc tham khảo:

VOLTAREN 50
Mỗi viên nén bao phim có chứa:
Diclofenac natri	………………………….	50 mg
Tá dược	………………………….	vừa đủ (Xem mục 6.1)

 

Lõi cho 25mg và 50mg: Silic dạng keo khan, lactose monohydrat, tinh bột ngô, tinh bột natri glycolate (loại A), povidon K30, cellulose vi tinh thể, magnesi stearat.

Bao cho 50mg: Hydroxypropyl methylcelulose, sắt oxyd màu vàng (E172), bột talc, titan dioxyd (E171), acid methacrylic và ethyl acrylat đồng trùng hợp, macrogol 8000, nhũ tương silicon trong nước để tránh tạo bọt, sắt oxyd màu đỏ (E172), dầu thầu dầu polyoxyethylene 40 hydro hóa.

3. Công thức sản xuất by Pharmog:

3.1. Danh mục tá dược:

Hàm lượng (mg/viên)	STT	Tên hoạt chất / tá dược	Khối lượng/1000 Viên (g)
50	1	Diclofenac sodium	50
85	2	Lactose, monohydrate	85
15	3	Sodium starch glycolate (pH 5.5–7.5)	15
5	4	Povidone (K 29–32)	5
4	5	Tinh bột ngô	5
0.073 mL	6	Alcohol isopropyl khan	73.00 mL
7	7	Sodium starch glycolate (pH 5.5–7.5)	7
2	8	Magnesium stearate (bột)	2

 

3.2. Mô tả công thức :

Hoạt chất chính:	Diclofenac sodium
Hoạt chất phụ:	0
Tá dược độn :	Lactose, monohydrate
Tá dược dính:	Povidone (K 29–32) , Alcohol isopropyl, khan, Tinh bột ngô
Tá dược rã:	Sodium starch glycolate (pH 5.5–7.5)
Tá dược trơn:	Magnesium stearate (bột)
Tá dược khác:	0

 

*Lưu ý:

Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ

Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com

3.2. Phương thức bào chế :

Cách bào chế : Bào chế viên nén bằng phương pháp tạo hạt ướt.

1. Tạo hạt
2. Trộn khô hỗn hợp natri diclofenac, lactose, Sodium starch glycolate và tinh bột trong một máy trộn thích hợp, trộn trong 10 đến 15 phút.
3. Hòa tan povidone trong 44 ml Alcohol isopropyl và đảm bảo phải được hòa tan hoàn toàn.
4. Trong khi trộn, thêm dung dịch povidone vào bước 1a và thêm phần rượu còn lại để thu được khối ẩm. Thêm một lượng rượu, nếu cần.
5. Cho khối ướt qua màng lưới số 4 (4,8 mm) để tạo hạt và trải hạt trên các khay lót giấy.
6. Làm khô các hạt ở 40◦C đến LOD không quá 2% (3 giờ ở 60◦C trong môi trường chân không).
7. Lấy mẫu nếu cần.

Lưu ý: Việc sản xuất nên được thực hiện ở độ ẩm tương đối không quá 45% và ở nhiệt độ không vượt quá 26,5◦C.

1. Nghiền hạt khô qua máy FitzMill được có tấm lưới lọc cỡ 1,19 mm ở tốc độ chậm.
2. Lưu trữ bột đã rây trong các thùng chứa bằng polyetylen sạch được đóng kín..
3. Thêm tá dược trơn
4. Nạp một nửa lượng hạt đã sàng lọc từ bước 1.h vào máy trộn phù hợp. Thêm tinh bột natri glycolate và magiê stearate vào máy trộn, sau đó thêm phần hạt còn lại từ bước 1.h và trộn trong 15 đến 20 phút.
5. Lưu trữ trong các thùng chứa bằng nhựa polyetylen sạch, và đóng kín và cân tính hao hụt.
6. Nén viên
7. Nén trên một máy dập viên phù hợp, sử dụng chày đường kính ¼-inch. Dập viên.
8. Khối lượng lý thuyết của 10 viên là 1.68 g (khoảng: 1.64–1.72), với độ dày 4.60 đến 5.0 mm.
9. Lớp bao phim: Sử dụng bao phim 3 lớp: lớp bao phụ, lớp bao màu và lớp bao hoàn thiện.

3.3. Tiêu chuẩn chất lượng (Theo DĐVN-V) :

Định nghĩa

Viên nén là dạng thuốc rắn, mỗi viên là một đơn vị phân liều, dùng để uống, nhai, ngậm, đặt hoặc hòa với nước để uống, để súc miệng, để rửa…. Viên nén chứa một hoặc nhiều dược chất, có thể thêm các tá dược độn, tá dược rã, tá dược dính, tá dược trơn, tá dược bao, tá dược màu… được nén thành khối hình trụ dẹt; thuôn (caplet) hoặc các hình dạng khác. Viên có thể được bao.

Yêu cầu kỹ thuật chung của thuốc viên nén

Tính chất

Viên rắn. mặt viên nhẵn hoặc lồi, trên mặt có thể có rãnh, chữ hoặc ký hiệu, cạnh và thành viên lành lặn. Viên không bị gãy vỡ, bờ vụn trong quá trình bảo quản, phân phối và vận chuyển.

Độ rã

Nếu không có chỉ dẫn gì khác, viên nén phải đạt yêu cầu về độ rã qui định, được thử theo Phụ lục 11.6 Phép thử độ rã của viên nén và nang. Viên nén và viên bao đã thử độ hòa tan với tất cả các dược chất có trong thành phần thì không phải thử độ rã.

Độ đồng đều khối lượng

Thử theo Phụ lục 11.3 Phép thử độ đồng đều khối lượng. Viên nén và viên bao đã thử độ đồng đều về hàm lượng với tất cả các dược chất có trong thành phần thì không phải thử độ đồng đều khối lượng.

[(Phụ lục 11.3) – Phương pháp 1:  Cân riêng biệt 20 đơn vị lấy ngẫu nhiên, tính khối lượng trung bình. Không được có quá hai đơn vị có khối lượng nằm ngoài giới hạn chênh lệch số với khối lượng trung bình quy định trong Bảng 11.3.1 và không được có đơn vị nào có khối lựơng vượt gấp đôi giới hạn đó.]

Bộ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)

Nếu không có chỉ dẫn khác, viên nén có hàm lượng dược chất dưới 2 mg hoặc dưới 2 % (kl/kl) phải thử độ đồng đều hàm lượng. Đối với viên nén có từ 2 dược chất trở lên, chỉ áp dụng yêu cầu này với thành phần có hàm lượng nhỏ như qui định ở trên.

[(Phụ lục 11.2) – Phương pháp 2:  Chế phẩm đạt yêu cầu phép thử, nếu hàm lượng của từng đơn vị nằm trong giới hạn từ 85 % đến 115 % của hàm lượng trung bình.

Chế phẩm không đạt yêu cầu phép thử, nếu có quá một đơn vị có hàm lượng nằm ngoài giới hạn từ 85 % đến 115 %, hoặc có một đơn vị có hàm lượng nằm ngoài giới hạn từ 75 % đến 125 % của hàm lượng trung bình.

Nếu có một đơn vị có hàm lượng nằm ngoài giới hạn từ 85 % đến 115 % của hàm lượng trung bình, thử lại trên 20 đơn vị khác lấy ngẫu nhiên. Chế phẩm đạt yêu cầu phép thử, nếu có không quá một trong tổng số 30 đơn vị đem thử có hàm lượng nằm ngoài giới hạn từ 85 % đến 105% và không có đơn vị nào có hàm lượng nằm ngoài giới hạn từ 75 % đến 125 % của hàm lượng trung bình.]

Độ hòa tan

Yêu cầu được chỉ ra trong chuyên luận riêng. Phương pháp thử được ghi trong chuyên luận. Phép thử độ hòa tan của dạng thuốc rắn phân liều ( Phụ lục 11.4).

Định lượng và các yêu cầu kỹ thuật khác

Thử theo qui định trong chuyên luận riêng.

Bảo quản – ghi nhãn

Thuốc viên nén phải đựng trong bao bì kín, chống ẩm và chống va chạm cơ học. Ghi nhãn theo qui định. Nếu là viên bao cần phải ghi rõ: Bao đường, bao phim hay bao tan trong ruột.

Viên bao

Viên bao là viên nén được bao bằng một hay nhiều lớp của hỗn hợp các chất bao khác nhau như các chất nhựa tự nhiên hoặc tổng hợp, gôm, gelatin, chất bao không có hoạt tính và không tan, đường, chất hóa dẻo, chống dinh, chất màu…. Tá dược bao thường được điều chế dưới dạng dung dịch hay hỗn dịch trong dung môi hay dẫn chất thích hợp. Sau khi bao, dung môi phải được loại bỏ khỏi viên. Khi viên nén có lớp bao là màng polymer rất mỏng thì gọi là viên nén bao phim.

Tính chất

Viên bao có bề mặt nhẵn, có thể có màu, được đánh bóng. Khi bẻ viên có thể quan sát thấy lớp bao.

Độ rã

Viên bao phải đáp ứng yêu cầu về độ rã qui định trong chuyên luận Phép thử độ rã của viên nén và nang (Phụ lục 11.6). Dùng nước làm môi trường thử, cho đĩa vào mỗi Ống thử. Nếu không có chỉ dẫn khác, viên bao phim phải rã trong 30 min, viên bao khác phải rã trong 60 min. Nếu có viên nào không rã thi thử lại với 6 viên khác, thay nước bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT). Nếu phép thử không đạt yêu cầu do viên bị dính vào đĩa thì thử lại với 6 viên khác không dùng đĩa. Viên nén nhai có bao không phải thử độ rã.

Các yêu cầu kỹ thuật khác

Theo yêu cầu kỹ thuật chung của thuốc viên nén và theo chuyên luận riêng.

Viên nén tan trong ruột

Viên nén tan trong ruột là viên nén giải phóng muộn, kháng dịch dạ dày và giải phóng dược chất trong dịch ruột. Viên thường được bào chế từ cốm hoặc hạt được bao lớp bao kháng dịch dạ dày hoặc viên được bao lớp bao kháng dịch dạ dày.

Tính chất

Viên nén tan trong ruột phải đạt các tính chất chung của viên bao.

Độ hòa tan

Viên nén chứa cốm hoặc hạt đã được bao lớp bao kháng dịch dạ dày phải tiến hành thử độ hòa tan đề kiểm tra sự giải phóng dược chất theo Phụ lục 11.4 Phép thử độ hòa tan của dạng thuốc rắn phân liều và theo chuyên luận riêng.

Độ rã

Viên nén bao tan trong ruột nếu không thử độ hòa tan thì phải đáp ứng yêu cầu về độ rã qui định trong chuyên luận Phép thử độ rã của viên bao tan trong ruột (Phụ lục 11.7).

Các yêu cầu kỹ thuật khác

Theo yêu cầu kỹ thuật chung của thuốc viên nén và theo chuyên luận riêng.

Chuyên luận riêng:

Là viên nén bao tan trong ruột chứa diclofenac natri.

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” mục “Viên bao” (Phụ lục 1.20) và  các yêu cầu sau:

Hàm lượng diclofenac natri, C14H10Cl2NNaO2, từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Định tính

Loại bỏ lớp bao của viên, nghiền thành bột mịn. Lấy một lượng bột tương ứng với khoảng 150 mg diclofenac natri. Thêm 0,5 ml acid acetic băng (TT) và 15 ml methanol (TT), lắc siêu âm. Lọc dung dịch qua giấy lọc vào cốc đựng 15 ml nước, xuất hiện tủa. Lọc lấy tủa dưới áp suất giảm. Rửa tủa lại 4 lần, mỗi lần với 5 ml nước, sấy ở 105 °C trong 2 h đến 3 h. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của tủa đã sấy khô phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại đối chiếu của diclofenac.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với Pha động và Điều kiện sắc ký như mô tả trong phần Định lượng.

Dung dịch thử: Lắc một lượng bột viên tương ứng với 50 mg diclofenac natri với 70 ml pha động trong 30 min, thêm pha động vừa đủ 100,0 ml. Lắc đều, ly tâm lấy dịch trong.

Dung dịch đối chiếu: Pha loãng 1 ,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động. Pha loãng 5,0 ml dung dịch này thành 25,0 ml bằng pha động.

Dung dịch phân giải: Dung dịch chứa 0,0005 % diclofenac natri chuẩn và 0,0005 % tạp chất A chuẩn của diclofenac trong pha động.

Cách tiến hành:

Thời gian chạy sắc ký bằng 1,5 lần thời gian lưu của diclofenac. Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Tiến hành sắc ký dung dịch phân giải, với điều kiện sắc ký đã mô tả ở trên, thời gian lưu của pic tạp chất A khoảng 12 min, của pic diclofenac khoảng 25 min. Độ phân giải giữa 2 pic không nhỏ hơn 6,5. Tiến hành sắc ký với dung dịch thử và dung dịch đối chiếu.

Trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử, diện tích của bất kỳ pic phụ nào không được lớn hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (0,2 %). Tổng diện tích các pic phụ không được lớn hơn 2,5 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (0,5 %). Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn 0,25 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (0,05 %) và các pic có thời gian lưu tương đối so với pic chính bằng khoảng 0,67 và 0,1.

Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)

Giai đoạn trong môi trường acid

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT).

Tốc độ quay: 50 r/min. Thời gian: 2 h.

Cách tiến hành:

Sau thời gian qui định, lấy viên ra khỏi môi trường hòa tan và chuyển ngay sang thực hiện Giai đoạn trong môi trường đệm, Thêm 20 ml dung dịch natri hydroxyd 5 M (TT) vào cốc thử đựng môi trường hòa tan còn lại ở trên, trộn đều, lọc nếu cần. Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở bước sóng cực đại khoảng 276 nm, mẫu trẳng là hỗn hợp dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) và dung dịch natri hydroxyd 5 M (900 : 20).

So sánh với dung dịch chuẩn được chuẩn bị như sau: Cân chính xác khoảng 68 mg diclofenac natri chuẩn vào bình định mức 100 ml, thêm 10 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 M, thêm nước vừa đủ, lắc đều. Hút chính xác 2 ml dung dịch này vào một bình định mức 100 ml khác, thêm mẫu trắng vừa đủ đến vạch, lắc đều.

Yêu cầu: Không quá 10 % lượng diclofenac natri so với lượng ghi trên nhãn hòa tan trong 2h.

Giai đoạn trong môi trường đệm

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8.

Dung dịch đệm phosphat pH 6,8: Hòa tan 76 g natri phosphat tribasic (TT) trong vừa đủ 1000 ml nước. Trộn đều 250 ml dung dịch này với 750 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) , điều chỉnh đến pH 6,8 ± 0,1 bằng dung dịch acid hydrocloric 2M (TT) hoặc dung dịch natri hydroxyd 2 M (TT) .

Tốc độ quay: 50 r/min.

Thời gian: 60 min.

Cách tiến hành:

Sau thời gian hòa tan qui định, lấy một phần dịch hòa tan, lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Pha loãng với dung dịch đệm phosphat pH 6,8 để được dung dịch có nồng độ diclofenac natri khoảng 0,02 mg/ml. Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở bước sóng cực đại khoảng 276 nm trong cốc đo dày 1 cm, dùng dung dịch đệm phosphat pH 6,8 làm mẫu trắng. So sánh với dung dịch chuẩn được chuẩn bị như sau; Cân chính xác khoảng 68 mg diclofenac natri chuẩn vào bình định mức dung tích 100 ml, thêm 10 ml dung dịch natri hydroxyd 0, 1 M, thêm nước vừa đủ đến vạch, lắc đều. Hút chính xác 3,0 ml dung dịch này vào một bình định mức dung tích 100 ml khác, thêm dung dịch đệm phosphat pH 6,8 vừa đủ đến vạch, lắc đều.

Yêu cầu: Không ít hơn 80 % (Q) lượng diclofenac natri, so với lượng ghi trên nhãn hòa tan trong cả hai giai đoạn.

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Hỗn hợp A – methanol (34 : 66).

Hỗn hợp A: 1000 ml dung dịch có chứa 0,5 g acid phosphoric (TT) và 0,8 g natri dihydrophosphat (TT), được điều chỉnh về pH 2,5 bằng acid phosphoric (TT).

Dung dịch thừ: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 50 mg diclofenac natri vào bình định mức 100 ml, thêm 70 ml pha động, lắc siêu âm trong 5 min, thêm pha động vừa đủ đến vạch, lắc đều, lọc. Pha loãng 5,0 ml dịch lọc thành 50,0 ml bằng pha động.

Dung dịch chuẩn:

Cân chính xác khoảng 50 mg diclofenac natri chuẩn hòa tan trong vừa đủ 100,0 ml pha động. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng pha động.

Dung dịch phân giải: Dung dịch chứa 0,0005 % diclofenac natri chuẩn và 0,0005 % tạp chất A chuẩn của diclofenac trong pha động.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm X 4,6 mm) được nhồi end-capped octylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 μm).

Detector quang phổ tử ngoại ở bước sóng 254 nm.

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Tiến hành sắc ký dung dịch phân giải, với điều kiện sắc ký đã mô tả ở trên, thời gian lưu của pic tạp chất A khoảng 12 min, của pic diclofenac khoảng 25 min. Độ phân giải giữa 2 pic không nhỏ hơn 6,5.Tiến hành sắc ký với dung dịch chuẩn, độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic diclofenac từ 6 lần tiêm lặp lại dung dịch chuẩn không được lớn hơn 2,0 %. Tiến hành sắc ký với dung dịch thử và dung dịch chuẩn.

Tính hàm lượng diclofenac natri trong viên dựa vào diện tích pic trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, dung dịch thử và hàm lượng trong diclofenac natri chuẩn.

Bảo quản

Trong bao bì kín ờ nhiệt độ từ 15 °C đến 30 °C.

3.4 Tài liệu tham khảo:

Dược điển Việt Nam V

—————————————————————————————–

► Kịch Bản: PharmogTeam

► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog

► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/

► Group : Hội những người mê dược lý

► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/

► Website: pharmog.com