Thông tin chung của thuốc kết hợp Dapagliflozin + Metformin
Dưới đây là nội dung tờ hướng dẫn sử dụng gốc của Thuốc kết hợp Dapagliflozin + Metformin (Thông tin bao gồm liều dùng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định, thận trọng, dược lý…)
1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Dapagliflozin + Metformin
Phân loại: Thuốc điều trị tiểu đường.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): A10BD15.
Biệt dược gốc:
Thuốc Generic: Xigduo XR.
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén bao phim phóng thích kéo dài.
Hàm lượng mỗi viên Dapagliflozin/metformin 5mg/500mg, 5mg/1000mg, 10mg/500mg , 10mg/1000mg.
Thuốc tham khảo:
| XIGDUO XR 5/500mg | ||
| Mỗi viên nén bao phim có chứa: | ||
| Dapagliflozin | …………………………. | 5 mg |
| Metformin | …………………………. | 500 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Dapagliflozin + Metformin được chỉ định như là liệu pháp bổ sung vào chế độ ăn kiêng và tập thể dục để cải thiện kiểm soát đường huyết ở người trưởng thành bị đái tháo đường týp 2 khi thích hợp điều trị với cả dapagliflozin và metformin:
Ở bệnh nhân chưa kiểm soát tốt đường huyết với metformin đơn trị liệu ở liều dung nạp tối đa.
Phối hợp với các thuốc hạ đường huyết khác, kể cả insulin ở bệnh nhân chưa kiểm soát tốt đường huyết với metformin và các thuốc này.
Ở bệnh nhân đã được điều trị phối hợp dapagliflozin và metformin dưới dạng viên riêng lẻ.
Giới hạn sử dụng
Không khuyến cáo dùng Dapagliflozin + Metformin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 1 hoặc nhiễm toan ceton trên nền đái tháo đường.
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Nuốt nguyên viên thuốc Dapagliflozin + Metformin và không được bẻ, cắt hoặc nhai. Thông thường, tá dược của thuốc Dapagliflozin + Metformin sẽ thải trừ qua phân dưới dạng khối mềm, ướt mà có thể trông gần giống như hình dạng viên thuốc ban đầu.
Liều dùng:
Liều dùng khuyến cáo
Bác sỹ nên cá thể hóa liều khởi đầu của Dapagliflozin + Metformin dựa trên liệu trình điều trị hiện hành của bệnh nhân.
Nên uống Dapagliflozin + Metformin một lần mỗi ngày vào buổi sáng, cùng với bữa ăn, điều chỉnh tăng liều từ từ để giảm thiểu tác dụng ngoại ý của metformin trên dạ dày-ruột.
Có thể điều chỉnh liều dựa trên hiệu quả và khả năng dung nạp nhưng không được quá liều tối đa hàng ngày là 10 mg dapagliflozin và 2000 mg metformin HCl.
Bệnh nhân đang uống liều buổi tối viên phóng thích kéo dài metformin XR nên bỏ qua liều cuối cùng trước khi bắt đầu sử dụng Dapagliflozin + Metformin.
Ở bệnh nhân đang bị giảm thể tích dịch cơ thể, nên được điều trị để cải thiện tình trạng này trước khi bắt đầu sử dụng thuốc Dapagliflozin + Metformin.
Bệnh nhân suy thận
Đánh giá chức năng thận trước khi khởi đầu điều trị bằng Dapagliflozin + Metformin và kiểm tra định kỳ sau đó.
Chống chỉ định dùng Dapagliflozin + Metformin ở bệnh nhân mà độ lọc cầu thận ước tính dưới 60 mL/phút/1,73 m2.
Không cần điều chỉnh liều Dapagliflozin + Metformin ở bệnh nhân có suy thận nhẹ (eGFR ≥ 60 mL/phút/1,73 m2).
Ngưng thuốc để chụp chẩn đoán hình ảnh có dùng thuốc cản quang iod
Ngừng Dapagliflozin + Metformin vào thời điểm chụp cản quang hoặc trước khi chụp cản quang ở bệnh nhân có tiền sử bệnh gan, nghiện rượu hoặc suy tim; hoặc ở bệnh nhân sẽ được tiêm thuốc cản quang idod vào động mạch. Tái đánh giá eGFR sau 48 giờ kể từ khi chụp cản quang; sử dụng lại thuốc Dapagliflozin + Metformin nếu chức năng thận ổn định.
Bệnh nhân suy gan
Sử dụng metformin ở bệnh nhân suy gan có liên quan đến một vài trường hợp nhiễm acid lactic. Không khuyến cáo dùng thuốc Dapagliflozin + Metformin ở bệnh nhân suy gan [xem phần Cảnh báo và Thận Trọng].
Trẻ em
Độ an toàn và hiệu quả của thuốc Dapagliflozin + Metformin ở bệnh nhân trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thiết lập.
Người cao tuổi
Không cần điều chỉnh liều theo tuổi tác. Nên thường xuyên đánh giá chức năng thận ở bệnh nhân cao tuổi.
4.3. Chống chỉ định:
Chống chỉ định dùng thuốc Dapagliflozin + Metformin ở các bệnh nhân sau:
Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ thành phần tá dược của thuốc.
Bất kỳ nhiễm toan chuyển hóa cấp tính (như nhiễm toan lactic, nhiễm toan ceton do đái tháo đường).
Tiền hôn mê do đái tháo đường.
Suy thận (GFR < 60 mL/phút).
Tình trạng cấp tính có khả năng thay đổi chức năng thận như: mất nước, nhiễm trùng nặng, sốc.
Bệnh cấp tính hay mãn tính có thể gây thiếu oxy mô như: suy tim hoặc suy hô hấp, nhồi máu cơ tim, sốc.
Suy gan.
Ngộ độc rượu cấp tính, chứng nghiện rượu.
4.4 Thận trọng:
Nhiễm toan lactic
Đã có các trường hợp nhiễm toan lactic do metformin được ghi nhận trong quá trình lưu hành thuốc, bao gồm các ca tử vong. Những trường hợp này có một khởi phát nhẹ nhàng và kèm theo các triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, đau cơ, đau bụng, suy hô hấp, hoặc tăng buồn ngủ; tuy nhiên, hạ thân nhiệt, hạ huyết áp và nhịp tim chậm đã xảy ra với triệu chứng nhiễm toan nặng.
Nhiễm toan acid do metformin được đặc trưng bởi nồng độ lactat trong máu tăng lên (> 5 mmol/L), nhiễm toan với khoảng trống anion (không có bằng chứng ceton niệu hoặc ceton huyết) và tăng tỷ lệ lactat: pyruvat; nồng độ metformin huyết tương thường > 5 mcg/mL. Metformin làm gan giảm hấp thu lactat, tăng lactat trong máu, từ đó có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ cao.
Nếu nghi ngờ nhiễm toan lactic do metformin, cần ngay lập tức tiến hành các biện pháp y tế hỗ trợ thông thường tại bệnh viện, cùng với việc ngay lập tức ngưng thuốc Dapagliflozin + Metformin.
Ở những bệnh nhân điều trị bằng Dapagliflozin + Metformin có chẩn đoán hoặc chắc chắn nghi ngờ nhiễm toan lactic, nên kịp thời lọc máu để cải thiện tình trạng nhiễm toan và loại bỏ metformin tích lũy (metformin hydroclorid có thể được thẩm tách, với độ thanh thải lên tới 170 mL/phút trong điều kiện huyết động tốt). Thẩm tách máu thường dẫn đến đảo ngược các triệu chứng và hồi phục.
Hướng dẫn bệnh nhân và gia đình của họ về các dấu hiệu triệu chứng nhiễm toan lactic và nếu xảy ra các triệu chứng này thì yêu cầu bệnh nhân ngưng thuốc Dapagliflozin + Metformin và báo cáo triệu chứng với bác sỹ.
Đối với mỗi yếu tố nguy cơ được biết là có thể xảy ra nhiễm toan lactic do metformin, khuyến cáo giảm yếu tố nguy cơ và kiểm soát tình trạng nhiễm toan lactic do metformin như sau:
Bệnh nhân suy thận: Các trường hợp nhiễm toan lactic do metformin chủ yếu xảy ra ở bệnh nhân suy thận nặng. Nguy cơ tích lũy metformin và nhiễm toan lactic do metformin tăng lên cùng với mức độ suy thận vì metformin được bài tiết qua thận. Các khuyến cáo lâm sàng dựa trên chức năng thận của bệnh nhân bao gồm [xem phần Liều Lượng và Cách Dùng]:
Trước khi khởi đầu điều trị với Dapagliflozin + Metformin, đo độ lọc cầu thận ước tính (eGFR).
Chống chỉ định dùng thuốc Dapagliflozin + Metformin ở bệnh nhân có eGFR < 60 mL/phút/1,73 m2 .
Tiến hành đo độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) ít nhất là một lần mỗi năm đối với bệnh nhân đang sử dụng Dapagliflozin + Metformin. Ở bệnh nhân tăng nguy cơ tiến triển suy thận (ví dụ: bệnh nhân cao tuổi), nên đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn.
Tương tác thuốc: Việc sử dụng đồng thời Dapagliflozin + Metformin với các thuốc cụ thể có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic do metformin: các thuốc này làm giảm chức năng thận dẫn đến thay đổi huyết động đáng kể, can thiệp vào sự cân bằng acid-base hoặc tăng sự tích lũy metformin (ví dụ thuốc cation) [xem phần Tương Tác]. Vì vậy, nên cân nhắc theo dõi tình trạng bệnh nhân thường xuyên hơn.
Bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên: nguy cơ nhiễm toan lactic do metformin tăng theo độ tuổi của bệnh nhân vì bệnh nhân cao tuổi có khả năng cao bị suy gan, suy thận hoặc suy tim hơn là những bệnh nhân trẻ tuổi. Nên đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn ở bệnh nhân cao tuổi.
Các nghiên cứu chẩn đoán hình ảnh có dùng thuốc cản quang: tiêm tĩnh mạch thuốc cản quang iod ở bệnh nhân đang điều trị với metformin dẫn đến suy thận cấp tính và xảy ra nhiễm toan lactic. Ngưng dùng thuốc Dapagliflozin + Metformin vào thời điểm chụp cản quang iod hoặc trước khi chụp cản quang iod ở bệnh nhân có tiền sử suy gan, nghiện rượu hoặc suy tim; hoặc ở bệnh nhân sẽ được tiêm thuốc cản quang iod vào trong động mạch. Tái đánh giá eGFR khoảng 48 giờ sau khi chụp cản quang, và tái sử dụng Dapagliflozin + Metformin nếu chức năng thận ổn định.
Phẫu thuật và các quy trình khác: việc nhịn ăn uống trong quá trình phẫu thuật hoặc các quy trình khác có thể làm tăng nguy cơ giảm thể tích dịch cơ thể, hạ huyết áp và suy thận. Nên ngừng tạm thời Dapagliflozin + Metformin trong khi bệnh nhân đang giảm lượng thức ăn và chất lỏng đưa vào cơ thể.
Các tình trạng thiếu oxy: nhiều báo cáo trong quá trình lưu hành thuốc về việc nhiễm toan lactic do metformin xảy ra trong giai đoạn suy tim sung huyết cấp (đặc biệt khi có kèm với tình trạng giảm tưới máu và giảm oxy máu). Đột quỵ (sốc), nhồi máu cơ tim cấp tính, nhiễm khuẩn huyết, và các tình trạng khác liên quan đến giảm oxy máu có liên quan đến nhiễm toan lactic và cũng có thể gây ra hội chứng tăng ni tơ máu trước khi sinh. Ngừng dùng thuốc Dapagliflozin + Metformin khi xảy ra các biến cố này.
Uống quá nhiều rượu: Chất cồn làm tăng tác dụng của metformin lên chuyển hóa lactat và điều này có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic do metformin. Cảnh báo bệnh nhân không được uống quá nhiều rượu trong khi dùng thuốc Dapagliflozin + Metformin.
Suy gan: bệnh nhân suy gan tiến triển nhiễm toan lactic do metformin. Điều này có thể do giảm độ thanh thải lactat dẫn đến tăng nồng độ lactat trong máu. Vì thế, tránh dùng thuốc Dapagliflozin + Metformin ở bệnh nhân có bằng chứng lâm sàng hay cận lâm sàng bị bệnh gan.
Hạ huyết áp
Dapagliflozin gây ra giảm thể tích nội mạch. Có thể xảy ra hạ huyết áp triệu chứng sau khi bắt đầu dùng dapagliflozin , đặc biệt ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận (eGFR < 60 mL/phút/1,73 m2), bệnh nhân cao tuổi hoặc bệnh nhân đang dùng thuốc lợi tiểu quai.
Trước khi khởi đầu dùng Dapagliflozin + Metformin ở bệnh nhân có một hoặc nhiều hơn các đặc điểm này, nên đánh giá tình trạng thể tích dịch cơ thể và điều trị trước. Theo dõi dấu hiệu và triệu chứng hạ huyết áp sau khi bắt đầu điều trị với thuốc Dapagliflozin + Metformin.
Nhiễm toan ceton
Các báo cáo về nhiễm toan ceton, một tình trạng đe dọa tính mạng nghiêm trọng đòi hỏi phải nhập viện khẩn cấp, đã được xác định trong quá trình theo dõi sau khi lưu hành thuốc ở những bệnh nhân đái tháo đường týp 1 và týp 2 sử dụng các thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2), bao gồm dapagliflozin. Các trường hợp tử vong do nhiễm toan ceton đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng dapagliflozin. Không được dùng thuốc Dapagliflozin + Metformin để điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 1 [xem phần Chỉ Định].
Bệnh nhân điều trị bằng Dapagliflozin + Metformin có dấu hiệu và triệu chứng phù hợp với chứng nhiễm toan chuyển hóa nặng nên được đánh giá nhiễm toan ceton bất kể mức glucose trong máu vì nhiễm toan ceton do Dapagliflozin + Metformin có thể xuất hiện ngay cả khi nồng độ glucose trong máu dưới 250 mg/dL. Nếu nghi ngờ nhiễm toan ceton, nên ngưng dùng thuốc Dapagliflozin + Metformin, bệnh nhân cần được kiểm tra và điều trị kịp thời. Điều trị nhiễm toan ceton có thể cần insulin, dịch truyền và chất thay thế carbohydrat.
Trong nhiều báo cáo sau khi lưu hành thuốc, đặc biệt ở bệnh nhân đái tháo đường týp 1, hiện diện nhiễm toan ceton không được ghi nhận kịp thời và việc điều trị bị chậm trễ vì mức glucose trong máu thấp hơn mức bình thường dự kiến đối với nhiễm toan ceton do đái tháo đường (thường dưới 250 mg/dL). Các dấu hiệu và triệu chứng phù hợp với tình trạng mất nước và nhiễm toan chuyển hóa nghiêm trọng bao gồm buồn nôn, nôn mửa, đau bụng, khó thở và thở ngắn. Trong một số trường hợp nhưng không phải là tất cả, các yếu tố dẫn đến nhiễm toan ceton như giảm liều insulin, bệnh sốt cấp tính, giảm dung nạp calori do bệnh tật hoặc phẫu thuật, rối loạn tuyến tụy làm thiếu hụt insulin (ví dụ như đái tháo đường týp 1, tiền sử viêm tụy hay phẫu thuật tụy) và nghiện rượu đã được xác định.
Trước khi bắt đầu Dapagliflozin + Metformin, hãy xem xét các yếu tố tiền sử bệnh nhân mà có thể dự kiến dẫn đến nhiễm toan ceton bao gồm thiếu hụt insulin tụy từ bất kỳ nguyên nhân nào, giảm calori và nghiện rượu. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng Dapagliflozin + Metformin, xem xét theo dõi nhiễm toan ceton và tạm ngừng Dapagliflozin + Metformin trong các tình huống lâm sàng được biết đến là dự kiến nhiễm toan ceton (ví dụ, nhịn ăn kéo dài do bệnh cấp tính hoặc phẫu thuật).
Tổn thương thận cấp tính và suy giảm chức năng thận
Dapagliflozin gây giảm thể tích nội mạch [xem phần Cảnh Báo và Thận Trọng], và có thể gây ra suy thận . Đã có báo cáo trong quá trình lưu hành thuốc về tổn thương thận cấp tính, một số trường hợp cần phải nhập viện và lọc máu, ở bệnh nhân dùng dapagliflozin: một số báo cáo liên quan đến bệnh nhân dưới 65 tuổi.
Trước khi bắt đầu sử dụng thuốc Dapagliflozin + Metformin, hãy xem xét các yếu tố có thể khiến cho bệnh nhân bị tổn thương thận cấp tính bao gồm giảm thể tích, suy thận mạn tính, suy tim sung huyết, và các thuốc sử dụng đồng thời (thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế men chuyển angiotensin, thuốc ức chế thụ thể angiotensin, thuốc kháng viêm non-steroid). Xem xét tạm dừng Dapagliflozin + Metformin trong bất kỳ tình trạng giảm ăn uống (như bệnh cấp tính hoặc ăn chay) hoặc mất nước (bệnh đường tiêu hóa hoặc tiếp xúc với nhiệt độ cao); theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng tổn thương thận cấp tính. Nếu xảy ra tổn thương thận cấp tính, hãy ngưng dùng thuốc Dapagliflozin + Metformin và nhập viện.
Dapagliflozin làm tăng creatinine huyết thanh và làm giảm eGFR. Bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận có thể dễ nhạy cảm với các thay đổi này hơn. Các phản ứng ngoại ý liên quan đến chức năng thận có thể xảy ra sau khi bắt đầu sử dụng thuốc Dapagliflozin + Metformin . Nên đánh giá chức năng thận trước khi bắt đầu dùng thuốc Dapagliflozin + Metformin và theo dõi định kỳ sau đó. Chống chỉ định dùng Dapagliflozin + Metformin ở những bệnh nhân có eGFR < 60 mL/phút/1,73 m2 .
Nhiễm khuẩn huyết do nhiễm khuẩn tiết niệu và viêm bể thận
Đã có báo cáo trong quá trình lưu hành thuốc về bệnh nhiễm khuẩn đường tiết niệu nghiêm trọng bao gồm nhiễm khuẩn huyết do nhiễm khuẩn tiết niệu và viêm bể thận mà cần phải nhập viện điều trị ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế SGLT2, bao gồm dapagliflozin. Điều trị bằng thuốc ức chế SGLT2 làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn tiết niệu. Kiểm tra bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm khuẩn tiết niệu và tiến hành điều trị kịp thời nếu được chỉ định .
Sử dụng đồng thời với các thuốc làm hạ đường huyết
Dapagliflozin
Insulin và thuốc kích thích tiết insulin được biết là gây hạ đường huyết. Dapagliflozin có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết khi kết hợp với insulin hoặc thuốc kích thích tiết insulin . Do đó, cần phải có một liều thấp insulin hoặc thuốc kích thích tiết insulin để giảm thiểu nguy cơ hạ đường huyết khi dùng các thuốc này kết hợp với Dapagliflozin + Metformin.
Metformin hydroclorid
Không xảy ra hạ glucose huyết ở những bệnh nhân dùng metformin đơn thuần trong những trường hợp thông thường, nhưng có thể xảy ra khi thiếu hụt lượng calori, khi tập luyện thể lực vất vả nhưng không bù đắp được bằng cách bổ sung calori hoặc trong thời gian sử dụng cùng với các thuốc hạ glucose khác (như sulfonylurea và insulin) hoặc ethanol. Bệnh nhân cao tuổi, suy nhược hoặc suy dinh dưỡng, và những người bị suy giảm chức năng tuyến thượng thận hoặc tuyến yên hoặc ngộ độc rượu đặc biệt nhạy cảm với các tác dụng hạ đường huyết. Có thể khó nhận ra hạ đường huyết ở người cao tuổi và ở những người đang dùng thuốc chẹn beta-adrenergic.
Nồng độ Vitamin B12
Trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát của metformin trong 29 tuần, ghi nhận khoảng 7% bệnh nhân giảm nồng độ vitamin B12 xuống dưới mức bình thường so với trước đó mà lại không có biểu hiện lâm sàng. Sự suy giảm này, có thể là do can thiệp hấp thu B12 từ phức hợp B12-yếu tố nội, tuy nhiên, rất ít khi do thiếu máu và có vẻ hồi phục nhanh chóng khi ngưng metformin hoặc bổ sung vitamin B12. Nên xét nghiệm các thông số huyết học định kỳ hàng năm ở bệnh nhân dùng Dapagliflozin + Metformin và bất kỳ dấu hiệu bất thường cần được kiểm tra và điều trị thích hợp .
Một số cá nhân cụ thể (những người kém hấp thu hay thiếu vitamin B12 hoặc Calci) có khuynh hướng tiến triển nồng độ vitamin B12 xuống dưới mức bình thường. Ở những bệnh nhân này, việc đo nồng độ vitamin B12 huyết thanh định kỳ mỗi 2 đến 3 năm có thể hữu ích.
Nhiễm nấm da ở cơ quan sinh dục
Dapagliflozin làm tăng nguy cơ nhiễm nấm ở cơ quan sinh dục. Bệnh nhân có tiền sử nhiễm nấm sinh dục có nhiều khả năng tiến triển nhiễm nấm sinh dục . Nên theo dõi và điều trị thích hợp.
Tăng Cholesterol Lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C)
Dapagliflozin làm tăng LDL-C . Theo dõi LDL-C và điều trị theo mức độ chăm sóc sau khi bắt đầu dùng thuốc Dapagliflozin + Metformin.
Ung thư bàng quang
Trong 22 nghiên cứu lâm sàng, các trường hợp ung thư bàng quang mới chẩn đoán được báo cáo ở 10/6045 bệnh nhân (0,17%) được điều trị với dapagliflozin và 1/3512 bệnh nhân (0,03%) được điều trị với giả dược / thuốc đối chứng. Sau khi loại trừ các bệnh nhân có dùng thuốc nghiên cứu ít hơn một năm tại thời điểm chẩn đoán ung thư bàng quang, có 4 trường hợp dùng dapagliflozin và không có trường hợp dùng giả dược / thuốc đối chứng. Các yếu tố nguy cơ ung thư bàng quang và tiểu máu (một chỉ thị nghi ngờ khối u sẵn có) được phân bố đều giữa các nhóm điều trị ở thời điểm bắt đầu. Có quá ít trường hợp để xác định xem sự xuất hiện của các biến cố này có liên quan đến dapagliflozin hay không.
Không có đủ dữ liệu để xác định liệu dapagliflozin có ảnh hưởng đến các khối u bàng quang sẵn có hay không. Do đó, Dapagliflozin + Metformin không nên được sử dụng ở những bệnh nhân bị ung thư bàng quang hoạt tính. Ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh ung thư bàng quang, nên xem xét các lợi ích của kiểm soát đường huyết của thuốc Dapagliflozin + Metformin so với nguy cơ chưa biết đối với việc tái phát ung thư.
Tác động trên mạch máu lớn
Chưa có nghiên cứu lâm sàng nào đưa ra bằng chứng kết luận về giảm nguy cơ mạch máu lớn khi dùng thuốc Dapagliflozin + Metformin.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Dapagliflozin hoặc metformin không có hoặc không ảnh hưởng đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bệnh nhân nên được cảnh báo về nguy cơ hạ đường huyết khi dùng thuốc kết hợp với các loại thuốc hạ đường huyết khác mà đã được biết là có nguy cơ gây hạ đường huyết.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: D
US FDA pregnancy category: NA
Thời kỳ mang thai:
Chưa có nghiên cứu đầy đủ và kiểm soát tốt của thuốc Dapagliflozin + Metformin hoặc các hoạt chất riêng lẻ của thuốc thực hiện trên phụ nữ mang thai. Trong thời kỳ mang thai, hãy cân nhắc các liệu pháp thay thế thích hợp, đặc biệt là trong giai đoạn thứ hai và thứ ba của tam cá nguyệt. Dapagliflozin + Metformin chỉ nên được sử dụng trong thời gian mang thai khi mà lợi ích thu được rõ ràng hơn so với nguy cơ cho thai nhi.
Thời kỳ cho con bú:
Chưa biết Dapagliflozin + Metformin có bài tiết qua sữa mẹ ở người hay không. Vì nhiều loại thuốc được bài tiết qua sữa mẹ và vì có khả năng xảy ra các phản ứng ngoại ý nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh do dapagliflozin, cần phải quyết định có nên ngưng cho con bú hay ngừng dùng thuốc Dapagliflozin + Metformin, trong đó, cân nhắc đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Các phản ứng ngoại ý dưới đây được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược của dapagliflozin phối hợp với metformin, dapagliflozin, metformin và theo dõi trong quá trình lưu hành thuốc. Không có phản ứng nào liên quan đến liều dùng. Các phản ứng ngoại ý được phân loại theo tần suất và hệ cơ quan. Các nhóm tần suất được xác định theo quy ước như sau: rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100 đến <1/10), ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000), rất hiếm gặp (≤ 1/10.000) và không xác định (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn).
| Hệ cơ quan | Rất thường gặp | Thường gặp | Ít gặp | Hiếm gặp | Rất hiếm gặp |
| Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trên da và phần phụ | Viêm âm hộ-âm đạo, viêm quy đầu và các nhiễm trùng đường sinh dục*,b,c
Nhiễm trùng đường tiết niệu*,b,d |
Nhiễm nấm** | |||
| Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | Hạ đường huyết (khi sử dụng chung với SU hay insulin)b |
Giảm thể tích tuần hoàn b,e
Khát** |
Nhiễm toan ceton do đái tháo đườngk | Nhiễm toan lactic
Thiếu hụt Vitamin |
|
| Rối loạn thần kinh | Rối loạn vị giác§
Chóng mặt |
||||
| Rối loạn tiêu hóa | Triệu chứng về đường tiêu hóai,§ | Táo bón**
Khô miệng** |
|||
| Rối loạn gan mật | Rối loạn chức năng gan§
Viêm gan§ |
||||
| Rối loạn da và mô dưới da | Phát banl | Mề đay§
Hồng ban§ Ngứa§ |
|||
| Rối loạn cơ xương và mô liên kết | Đau lưng* | ||||
| Rối loạn tại thận và đường tiết niệu | Tiểu khó
Tiểu nhiều*,f |
Tiểu đêm**
Suy thận**,b |
|||
| Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú |
Ngứa âm đạo-âm hộ**
Ngứa đường sinh dục** |
||||
| Cận lâm sàng | Tăng hematocritg
Giảm độ thanh thải creatinin tại Rối loạn lipid máuj |
Tăng creatinin trong máu**,b
Tăng urê trong máu** Giảm cân** |
a Bảng này trình bày các phản ứng ngoại ý đến 24 tuần (ngắn hạn) không tính đến điều trị tăng cường, ngoại trừ các phản ứng đánh dấu §, trong đó phân loại tần suất và phản ứng ngoại ý dựa vào thông tin của Tóm tát đặc tính sản phẩm Châu Âu của metformin.
b Xem thêm thông tin ở các mục tương ửng bên dưới.
c Viêm âm đạo – âm hộ, viêm quy đầu và các nhiễm trùng đường sinh dục bao gồm các thuật ngữ khác thường được dùng như: viêm nhiễm âm đạo – âm hộ do nấm, nhiễm trùng âm đạo, viêm quy đầu, nhiễm nấm sinh dục, nhiễm nấm Candida âm đạo – âm hộ, viêm âm đạo – âm hộ, nhiễm nấm Candida quy đầu, nhiễm nấm Candida sinh dục, nhiễm trùng sinh dục, nhiễm trùng sinh dục nam giới, nhiễm trùng dương vật, viêm âm hộ, viêm âm đạo do vi khuẩn, áp-xe âm hộ.
d Nhiêm trùng đường tiết niệu bao gồm các thuật ngữ thường được dùng sau đây, được liệt kê theo thứ tự tần suất báo cáo: nhiễm trùng đường tiết niệu, viêm bàng quang, nhiễm trùng đường tiết niệu do Escherichia, nhiễm trùng đường niệu sinh dục, viêm bể thận, viêm vùng tam giác bàng quang, viêm niệu đạo, nhiễm trùng thận và viêm tuyến tiền liệt.
e Giảm thể tích tuần hoàn bao gồm các thuật ngữ khác thường được dùng như: mất nước, giảm thể tích máu, hạ huyết áp.
f Tiểu nhiều bao gồm các thuật ngữ khác thường được dùng như: tiểu nhát, tiểu nhiều, tăng lượng nước tiểu.
g Thay đổi trung bình hematocrit so với ban đầu đối với dapagliflozin 10 mg là 2,30% và đối với giả dược là -0 33%. Giá trị hematocrit > 55% được ghi nhận ở 1,3% bệnh nhân điều trị với dapagliflozin 10 mg và 0,4% đối với giả dược.
h Điều trị dài hạn với metformin có khả năng gây giảm hấp thu vitamin B12 nhưng hiếm gây thiếu hụt vitamin B12 có ý nghĩa lâm sàng.
i Các triệu chứng tiêu hóa như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng và chán ăn xảy ra thường xuyên trong giai đoạn đầu điều trị và thường tự hết trong hầu hết các trường hợp.
j Phần trăm thay đổi trung bình so với ban đầu của dapagliflozin 10 mg so với giả dược tương ứng như sau: cholesterol toàn phần 2,5% so với 0,0%; HDL cholesterol 6,0% so với 2,7%; LDL cholesterol 2,9% so với -1,0%; triglycerid -2,7% so với -0,7%.
k Xem phần “Lưu Ỷ Đặc Biệt và Thận Trọng Khi Sử Dụng”.
l Phản ứng ngoại ý được ghi nhận trong suốt quá trình lưu hành thuốc. Phát ban bao gồm các thuật ngữ sau, được liệt kê theo thứ tự tần suất trong thử nghiệm lâm sàng: phát ban, nổi ban toàn thân, ban ngứa, ban dạng phẳng, phát ban dát sần, ban có mụn mủ, ban mụn nước, ban đỏ. Trong thử nghiệm lâm sàng có đối chứng và đối chứng giả dược (dagagliflozin, N=5936, nhóm chứng, N=3403), tần suất phát ban tương tự với dagagliflozin (1,4%) và nhóm chứng (1,4%).
* Ghi nhận ở ≥ 2% bệnh nhân và có thêm > 1 % và ít nhất 3 bệnh nhân nữa điều trị với dapagliflozin 10 mg so với giả dược.
** Ghi nhận bởi nghiên cứu viên là có thể liên quan, hầu như liên quan hoặc liên quan đến điều trị của nghiên cứu và ghi nhận ở > 0,2% bệnh nhân và có thêm > 1% và ít nhất 3 bệnh nhân nữa điều trị với dapagliflozin 10 mg so với giả dược.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Xét nghiệm dương tính glucose trong nước tiểu
Dapagliflozin
Theo dõi kiểm soát đường huyết bằng xét nghiệm glucose trong nước tiểu không được khuyến cáo ở bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc ức chế kênh SGLT2, do thuốc ức chế kênh SGLT2 làm tăng bài tiết glucose qua nước tiểu và dẫn đến xét nghiệm dương tính glucose trong nước tiểu
Can thiệp kết quả xét nghiệm định lượng 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
Dapagliflozin
Theo dõi kiểm soát đường huyết bằng xét nghiệm định lượng 1,5-AG không được khuyến cáo vì phương pháp định lượng 1,5-AG không đáng tin cậy trong đánh giá kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế SGLT2. Nên sử dụng các phương pháp thay thế khác để theo dõi kiểm soát đường huyết.
Thuốc ức chế enzym carbonic anhydrase
Topiramat hoặc các thuốc ức chế anhydrase cacbonic khác (ví dụ zonisamid, acetazolamid hoặc dichlorphenamid) thường làm giảm bicarbonat huyết thanh và gây ra khoảng trống không phải anion, nhiễm toan tăng clorua huyết. Việc sử dụng đồng thời các thuốc này với Dapagliflozin + Metformin có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic. Xem xét theo dõi thường xuyên hơn những bệnh nhân này.
Thuốc làm giảm độ thanh thải của metformin
Sử dụng đồng thời các thuốc ảnh hưởng đến các hệ thống vận chuyển ống thận thông thường có liên quan đến việc thải trừ metformin ở thận (ví dụ: kênh vận chuyển cation hữu cơ 2 [OCT2] / đa thuốc / và thuốc ức chế độc tố như là ranolazin, vandetanib, dolutegravir và cimetidin có thể làm tăng tiếp xúc thuốc toàn thân với metformin và có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic. Cần cân nhắc xem xét các lợi ích và rủi ro của việc sử dụng đồng thời các thuốc này.
Chất cồn
Chất cồn được biết là tăng tác dụng của metformin trên sự chuyển hóa lactat. Khuyến cáo bệnh nhân không uống nhiều rượu trong khi dùng Dapagliflozin + Metformin.
Sử dụng cùng với các thuốc khác
Metformin hydroclorid
Một số loại thuốc có thể làm tăng đường huyết và có thể làm mất kiểm soát đường huyết. Các thuốc này bao gồm thuốc lợi tiểu nhóm thiazid và các thuốc lợi tiểu khác, corticosteroid, phenothiazin, các thuốc điều trị tuyến giáp, estrogen, thuốc ngừa thai dạng uống, phenytoin, acid nicotinic, thuốc giao cảm, thuốc chẹn kênh calci và isoniazid. Khi những thuốc này được dùng cho bệnh nhân đang sử dụng Dapagliflozin + Metformin, nên theo dõi chặt chẽ việc mất kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân. Khi ngừng sử dụng các thuốc này ở bệnh nhân đang dùng Dapagliflozin + Metformin, bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ tình trạng hạ đường huyết.
Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, dược động học của metformin và propranolol, và của metformin và ibuprofen không bị ảnh hưởng khi sử dụng đồng thời trong các nghiên cứu tương tác đơn liều.
4.9 Quá liều và xử trí:
Dapagliflozin
Không có báo cáo về quá liều trong quá trình phát triển lâm sàng của thuốc dapagliflozin. Trong trường hợp quá liều, hãy liên hệ với đơn vị Chống Độc của Bệnh viện. Việc sử dụng các biện pháp hỗ trợ theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân cũng thích hợp. Việc loại bỏ dapagliflozin bằng lọc máu vẫn chưa được nghiên cứu.
Metformin hydroclorid
Đã có xảy ra quá liều metformin hydroclorid, bao gồm tiêu hóa liều lượng> 50 gram. Hạ đường huyết được báo cáo trong khoảng 10% trường hợp, nhưng không có thiết lập mối liên quan nhân quả với metformin hydroclorid. Nhiễm toan lactic đã được báo cáo trong khoảng 32% các trường hợp dùng quá liều metformin [xem phần Cảnh Báo và Thận Trọng]. Metformin có thể được thẩm tách với độ thanh thải lên đến 170 mL/phút trong điều kiện huyết động tốt. Do đó, lọc máu có thể hữu ích để loại bỏ các thuốc tích lũy từ những bệnh nhân mà nghi ngờ là quá liều.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Nhóm tác dụng trị liệu: thuốc điều trị đái tháo đường, thuốc phối hợp với các thuốc hạ glucose huyết dạng uống, mã ATC: A10BD15.
Cơ chế tác động
Dapagliflozin + Metformin phối hợp 2 thuốc chống tăng đường huyết với cơ chế tác động bổ sung làm cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2: dapagliflozin, một thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2), và metformin hydroclorid, một thuốc thuộc nhóm biguanid.
Dapagliflozin
Kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) hiện diện trong các ống thận gần, chịu trách nhiệm cho phần lớn sự tái hấp thu glucose được lọc từ ống thận. Dapagliflozin là chất ức chế SGLT2. Bằng cách ức chế SGLT2, dapagliflozin làm giảm sự tái hấp thu glucose đã lọc và làm giảm ngưỡng glucose ở thận và do đó làm tăng bài tiết glucose qua nước tiểu.
Metformin hydroclorid
Metformin cải thiện dung nạp glucose ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, làm giảm glucose huyết tương khi đói và sau bữa ăn. Metformin làm giảm sản xuất glucose trong gan, làm giảm sự hấp thu đường glucose ở ruột và cải thiện sự nhạy cảm với insulin bằng cách tăng hấp thu và sử dụng glucose ở ngoại vi. Metformin không gây hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 hoặc ở những người khỏe mạnh, ngoại trừ những trường hợp bất thường [xem phần Cảnh Báo và Thận Trọng] và không gây tăng insulin huyết. Với liệu pháp metformin, sự tiết insulin vẫn không thay đổi trong khi mức insulin khi đói và đáp ứng insulin huyết tương trong một ngày thực sự có thể giảm.
Cơ chế tác dụng:
Dapagliflozin
Kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) hiện diện trong các ống thận gần, chịu trách nhiệm cho phần lớn sự tái hấp thu glucose được lọc từ ống thận. Dapagliflozin là chất ức chế SGLT2. Bằng cách ức chế SGLT2, dapagliflozin làm giảm sự tái hấp thu glucose đã lọc và làm giảm ngưỡng glucose ở thận và do đó làm tăng bài tiết glucose qua nước tiểu.
Metformin hydroclorid
Metformin cải thiện dung nạp glucose ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, làm giảm glucose huyết tương khi đói và sau bữa ăn. Metformin làm giảm sản xuất glucose trong gan, làm giảm sự hấp thu đường glucose ở ruột và cải thiện sự nhạy cảm với insulin bằng cách tăng hấp thu và sử dụng glucose ở ngoại vi. Metformin không gây hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 hoặc ở những người khỏe mạnh, ngoại trừ những trường hợp bất thường [xem phần Cảnh Báo và Thận Trọng] và không gây tăng insulin huyết. Với liệu pháp metformin, sự tiết insulin vẫn không thay đổi trong khi mức insulin khi đói và đáp ứng insulin huyết tương trong một ngày thực sự có thể giảm.
[XEM TẠI ĐÂY]
5.2. Dược động học:
Thuốc Dapagliflozin + Metformin được xem là tương đương sinh học với việc uống đồng thời liều tương ứng dapagliflozin (FORXIGA) và viên phóng thích kéo dài metformin hydroclorid (GLUCOPHAGE XR) dưới dạng các viên riêng rẽ.
Việc sử dụng Dapagliflozin + Metformin ở những đối tượng khỏe mạnh sau bữa ăn tiêu chuẩn so với tình trạng nhịn ăn có kết quả là mức tiếp xúc thuốc tương tự cho cả dapagliflozin và viên phóng thích kéo dài metformin. So với tình trạng nhịn ăn, bữa ăn tiêu chuẩn đã giảm 35% và trì hoãn 1-2 giờ ở nồng độ đỉnh dapagliflozin trong huyết tương. Tác động của thực phẩm này được xem như là không có ý nghĩa lâm sàng. Thực phẩm không có ảnh hưởng liên quan đến dược động học của metformin khi dùng viên phối hợp Dapagliflozin + Metformin.
Hấp thu
Dapagliflozin
Sau khi uống dapagliflozin, nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) thường đạt được trong vòng 2 giờ ở trạng thái nhịn ăn. Giá trị Cmax và AUC tăng theo tỷ lệ với tăng liều dapagliflozin trong phạm vi liều điều trị. Độ sinh khả dụng tuyệt đối của dapagliflozin sau khi uống liều 10 mg là 78%. Việc dùng thuốc dapagliflozin với một bữa ăn giàu chất béo làm giảm Cmax lên đến 50% và kéo dài Tmax khoảng 1 giờ, nhưng không làm thay đổi AUC so với trạng thái nhịn ăn. Những thay đổi này được xem là không có ý nghĩa lâm sàng và dapagliflozin có thể được uống cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Metformin hydroclorid
Sau khi uống một liều duy nhất viên metformin phóng thích kéo dài, Cmax đạt được giá trị trung bình lúc 7 giờ và biên độ kéo dài từ 4-8 giờ. Mức độ hấp thu metformin (được đo bằng AUC) từ viên phóng thích kéo dài metformin tăng khoảng 50% khi dùng cùng bữa ăn. Không có ảnh hưởng của thức ăn đối với Cmax và Tmax của metformin.
Phân bố
Dapagliflozin
Khoảng 91% dapagliflozin gắn với protein huyết tương. Việc gắn kết với protein không thay đổi ở bệnh nhân suy thận hoặc suy gan.
Metformin hydroclorid
Các nghiên cứu phân bố của viên metformin phóng thích kéo dài chưa được tiến hành; tuy nhiên, thể tích phân bố (V/F) của metformin sau khi uống liều duy nhất viên metformin phóng thích nhanh 850 mg là xấp xỉ 654 ± 358 L. Metformin không gắn kết với protein huyết tương, ngược lại so với sulfonylurea là thuốc gắn kết hơn 90% protein huyết tương. Metformin gắn vào các tế bào hồng cầu.
Chuyển hóa
Dapagliflozin
Sự chuyển hóa dapagliflozin chủ yếu qua UGT1A9; quá trình chuyển hóa qua trung gian CYP là một con đường nhỏ để thải trừ ở người. Dapagliflozin được chuyển hóa rộng rãi, chủ yếu thành dapagliflozin 3-O-glucuronid, là chất chuyển hóa không hoạt tính. Dapagliflozin 3-O-glucuronid chiếm 61% của liều 50 mg [14C] -dapagliflozin và là thành phần vượt trội có liên quan đến thuốc trong huyết tương người.
Metformin hydroclorid
Các nghiên cứu tiêm tĩnh mạch liều duy nhất ở những đối tượng khỏe mạnh cho thấy metformin bài tiết dưới dạng không đổi trong nước tiểu và không bị chuyển hóa qua gan (không có chất chuyển hóa nào được xác định ở người) hoặc bài tiết qua mật.
Các nghiên cứu về chuyển hóa thuốc của viên metformin phóng thích kéo dài chưa được tiến hành.
Thải trừ
Dapagliflozin
Dapagliflozin và các chất chuyển hóa liên quan được thải trừ chủ yếu qua thận. Sau khi dùng liều duy nhất 50 mg [14C]-dapagliflozin, và 75% lượng phóng xạ toàn phần sẽ được bài tiết qua nước tiểu và 21% lượng phóng xạ toàn phần được bài tiết qua phân. Trong nước tiểu, dưới 2% liều được bài tiết dưới dạng không đổi. Trong phân, khoảng 15% liều được bài tiết dưới dạng không đổi. Thời gian bán hủy trung bình trong huyết tương (t½) của dapagliflozin là khoảng 12,9 giờ sau khi dùng liều duy nhất dapagliflozin 10 mg.
Metformin hydroclorid
Độ thanh thải qua thận là khoảng gấp 3,5 lần độ thanh thải creatinin, điều này cho thấy rằng bài tiết qua ống thận là con đường chính của việc thải trừ metformin. Sau khi uống, khoảng 90% thuốc hấp thu được thải trừ qua đường tiết niệu trong vòng 24 giờ đầu tiên, với thời gian bán thải trong huyết tương khoảng 6,2 giờ. Trong máu, thời gian bán thải là khoảng 17,6 giờ, điều này cho thấy rằng hồng cầu có thể là một kênh phân bố thuốc.
5.3. Hiệu quả lâm sàng:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4. Dữ liệu tiền lâm sàng:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
…
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Bảo quản thuốc ở nhiệt độ không quá 30oC.
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
HDSD Thuốc.
7. Người đăng tải /Tác giả:
Bài viết được sưu tầm hoặc viết bởi: Bác sĩ nhi khoa – Đỗ Mỹ Linh.
Kiểm duyệt , hiệu đính và đăng tải: PHARMOG TEAM
