Dược lý học: Cơ chế của Botulinum toxin, giải thích chi tiết việc dùng Botox (Botulinum toxin) trong điều trị vết nhăn ?
Thông tin thuốc: https://pharmog.com/wp/botulinum-toxin-type-a/
Video về Botulinum toxin:
Botulinum là một protein và là một độc tố thần kinh do vi khuẩn Clostridium botulinum tạo ra. Đừng nhầm lẫn Botox với botulinum toxin, hiện nay trên thị trường có 2 loại botulinum toxin được chấp thuận cho trị liệu đó là Bonabotulinumtoxin A (Botox- hình 1) & rimabotulinumtoxin B (Myobloc- hình 2), trong khi botulinum toxin có 7 loại chính thức được ghi nhận (từ A- G).
Hình 1. và hình 2.
Năm 2013 người ta cô lập từ phân một đứa trẻ loại BTX- H nhưng không được công nhận là một loại mới, những phiên bản protein này khác nhau do sự cắt nối peptide ở những chuỗi aminoacid khác nhau, ngộ độc thực phẩm thường là do loại Bonabotulinumtoxin-F.
Hình 3.
Tóm tắt cơ chế:
Botulinum Toxin Loại A ngăn chặn truyền thần kinh cơ bằng cách liên kết với các vị trí chấp nhận trên các đầu dây thần kinh vận động hoặc giao cảm, đi vào các đầu dây thần kinh và ức chế giải phóng acetylcholine. Sự ức chế này xảy ra khi chất độc thần kinh tách SNAP-25, một thành phần protein để kết nối và giải phóng acetylcholine thành công từ các túi nằm trong đầu dây thần kinh.
Bây giờ chúng ta giải thích chi tiết phần tóm tắt ở trên:
Botulinum tác động ở màng trước khớp thần kinh, thâm nhập vào các túi chuyên chở và ức chế giảm sự phóng thích Acetylcholin (là một chất trung gian dẫn truyền thần kinh), do đó làm tê liệt, ngăn cản dẫn truyền thần kinh qua khớp thần kinh (Xynáp thần kinh).
Giai đoạn gắn: Botulinum được gắn vào các điểm tiếp nhận ở màng trước khớp thần kinh.
Giai đoạn xâm nhập: đi qua màng tế bào để vào bên trong các đầu tận thần kinh.
Giai đoạn hoạt động (Giai đoạn độc tính): gồm nhiều bước để làm ức chế phóng thích Acetylcholin:
Chuỗi L nhẹ (Light chain) là phần độc tính của Botulinum. Bình thường, một điện thế hoạt động xuất hiện ở đầu tận thần kinh sẽ kích thích luồng ion Calci đi vào bên trong, tiếp theo nó kích thích các túi chứa Acetylcholin giải phóng ra ngoài bào tương. Botulinum không tác động lên luồng ion Calci đi vào. Nó có tác dụng phân giải một cách chọn lọc các protein cơ bản gắn kết với màng tế bào, mà các protein này có vai trò là trung gian gắn các túi khớp thần kinh với bề mặt màng tế bào, cho phép sự phóng thích xảy ra.
Các Botulinum làm tổn thương các protein này, sẽ gây tắc nghẽn quá trình gắn kết các túi khớp thần kinh với màng tế bào và làm nghẽn quá trình phóng thích các Acetylcholin (Ach) vào các khe khớp thần kinh. Mỗi một nhóm Botulinum khác nhau lại tác động vào các protein khác nhau. Nhóm A cắt đứt chọn lọc SNAP-25, nhóm E cắt không chọn lọc SNAP-25; nhóm C tác động lên Syntaxin; còn các nhóm B, D lại tác động lên VAMP.
Tại mức độ phân tử:
Botulinum nhóm A cắt chọn lọc Protein SNAP-25 (synaptosomal-associated protein) ở mức phân tử, là một phần của phức hợp cần thiết để giải phóng các túi chứa khớp thần kinh khỏi các đầu tận thần kinh (xem phần trên). Khi Botulinum nhóm A phá huỷ SNAP-25, hiệu qủa rõ ràng nhất lên sự giải phóng các túi khớp thần kinh trong đáp ứng khử cực. Mặc dù SNAP-25 tập trung ở màng bào tương của các đầu tận thần kinh, chúng còn thấy ở những vị trí khác trong tế bào. Do đó, về lý thuyết, Botulinum nhóm A ngoài việc ngăn cản quá trình giải phóng Acetylcholin có thể hoạt động trực tiếp qua các cơ chế khác và làm tổn thương các chức năng khác của tế bào.
Như vậy với cơ chế này thì chúng có tác dụng dãn cơ , Botulinum nhóm A (BTX-A) làm bất hoạt một cách chọn lọc các đầu tận thần kinh chứa Cholin bằng cách phong bế sự phóng thích Acetylcholin >>> Tác động này có hiệu qủa nhất tại các bản thần kinh-cơ, do đó có tác dụng làm yếu và giảm trương lực các cơ vân. Botulinum nhóm A không gây tổn thương chết các tế bào thần kinh vận động, chỉ gây phong bế tạm thời dẫn truyền thần kinh-cơ. Được ứng dụng điều trị co cứng hơn 20 năm nay trên thế giới.
Tác dụng tại cơ được tiêm Botulinum nhóm A:
Tiêm trực tiếp Botulinum nhóm A vào trong cơ co cứng có thể làm giảm co cứng một cách chọn lọc. Botulinum nhóm A được khuếch tán vào bản thần kinh-cơ và xâm nhập vào các đầu tận thần kinh có chứa Cholin, Botulinum nhóm A phân cắt chọn lọc protein SNAP-25 (là một thành phần cần thiết cho việc phóng thích các túi khớp thần kinh từ các đầu tận thần kinh). Khi Botulinum nhóm A phá hủy SNAP-25, sự phóng thích các Acetylcholin vào khe khớp thần kinh khi có hiện tượng khử cực sẽ bị giảm đi. Tác dụng này sẽ được truyền theo sợi trục tới các tế bào vận động ở sừng trước tủy sống cùng bên.
Các con đường tác dụng khác:
Botulinum nhóm A phân tán qua cơ tới các sợi nội thoi, sợi Gamma () ly tâm và các đầu tận vận động ở trong thoi cơ.
Botulinum nhóm A khuếch tán qua cân cơ để tới các cơ lân cận và lan truyền theo đường máu để tới các cơ ở xa. Tại đó, chúng cũng tìm kiếm tới các tế bào thần kinh chứa Cholin và dẫn truyền lên trên theo con đường sợi trục.
Botulinum nhóm A không qua được hàng rào máu – não và sự lan truyền theo đường máu tới hệ thống thần kinh trung ương hầu như không có.
Cơ chế giảm đau của BTX-A:
Hiện nay cơ chế tác dụng giảm đau trong các trường hợp đau thần kinh mạn tính còn chưa rõ ràng và chưa thống nhất, có hai lý thuyết sau được đưa ra:
Sự bài tiết các chất chống viêm (cytokine, adenosine, bradykinin, serotonin, prostaglandins) làm nhạy cảm truyền dẫn thần kinh và làm tăng cảm giác đau bằng cách tạo ra trạng thái thần kinh tạm thời. Lý thuyết cho thấy BTX có thể điều trị đau thần kinh bằng cách ức chế sự tiết của chất dẫn truyền thần kinh để làm ảnh hưởng đến sự truyền đau, đối với tác dụng giảm độ nhậy cảm của thần kinh trung ương và thần kinh ngoại vi thì cần được tiếp tục nghiên cứu;
Một giả thuyết khác nữa là BTX-A có tác dụng ức chế việc giải phóng ra các chất trung gian hóa học gây và ức chế dẫn truyền của nơ ron thần kinh cảm giác ngoại vi. Đối với các trường hợp đau do co cứng cơ (spasticity) thì cơ chế giảm đau ở đây là ức chế dẫn truyền thần kinh trước xynáp làm dãn cơ nên có tác dụng giảm đau.
Tại sao Bonabotulinum Toxin được sử dụng trong điều trị nếp nhăn ?
Bonabotulinum Toxin hoạt động bằng cách bẻ gẫy 2 loại protein cần thiết cho sự phóng thích Acetylcholine từ các túi synapse (synaptic vesicles) của những neuron cholinergic, 2 loại protein này là SNAREs & SNAP- 25 (hình 4&5).
Như vậy bất kỳ chỗ nào có neuron cholinergic thì BTX đều có tác động vì vậy chỉ định của các sản phẩm này không chỉ triệt tiêu vết nhăn (gây liệt nhão ở cơ bắp) mà khá rộng, trong cả nhãn khoa (eyes aligner) hay trong Migraine …..
Như chúng ta thấy, Botulinum có quá nhiều tác dụng bởi diện hoạt động của chúng là quá rộng. Đây chính là con dao hai lưỡi với lưỡi rất bén, nó có thể cắt phăng mọi thứ mà bạn muốn nhưng chỉ một chút sơ sểnh sẽ khiến bạn đổ máu không ít.
Tổng hợp từ nhiều nguồn
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Bs. Cầm Bá Thức
DS. Trung Hung Phung
1. https://en.wikipedia.org/wiki/Botulinum_toxin
2. Gras M, Leclercq C. Spasticity and hyperselective neurectomy in the upper limb. Hand Surg Rehabil. 2017 Oct 12. pii: S2468-1229(17)30141-X. doi: 10.1016/j.hansur.2017.06.009. [Epub ahead of print]
3. Park J, Park HJ et al. Botulinum Toxin for the Treatment of Neuropathic Pain. Toxins (Basel). 2017 Aug 24;9(9). pii: E260. doi: 10.3390/toxins9090260.
4. Safarpour Y, Mousavi T, Jabbari B. Botulinum Toxin Treatment in Multiple Sclerosis-a Review. Curr Treat Options Neurol. 2017 Aug 17;19(10):33. doi: 10.1007/s11940-017-0470-5.
5. Türk Börü Ü, Duman A, Bölük C et al. Botulinum toxin in the treatment of trigeminal neuralgia: 6 months follow-up. Medicine (Baltimore). 2017 Sep;96(39):e8133. doi: 10.1097/MD.0000000000008133.
6. Woo Seog Sim, Application of Botulinum Toxin in Pain Management. Korean J Pain. 2011 Mar; 24(1): 1–6. Published online 2011 Feb 25. doi: 10.3344/kjp.2011.24.1.1
7. Zhang H, Lian Y, Xie N. Single-dose botulinum toxin type a compared with repeated-dose for treatment of trigeminalneuralgia: a pilot study. J Headache Pain. 2017 Aug 10;18(1):81. doi: 10.1186/s10194-017-0793-3.
8. P K Nigam, Anjana Nigam. Botulinum Toxin. Indian J Dermatol. 2010 Jan-Mar; 55(1): 8–14.doi: 10.4103/0019-5154.60343
9. Hara T, Abo M, Hara H, et al. Effects of botulinum toxin A therapy and multidisciplinary rehabilitation on lower limb spasticityclassified by spastic muscle echo intensity in post-stroke patients. Int J Neurosci. 2017 Oct 6:1-37. doi: 10.1080/00207454.2017.1389927. [Epub ahead of print]
10. Hong BY1, Chang HJ2, Lee SJ et all. Efficacy of Repeated Botulinum Toxin Type A Injections for Spastic Equinus in Children with Cerebral Palsy-A Secondary Analysis of the Randomized Clinical Trial. Toxins (Basel). 2017 Aug 21;9(8). pii: E253. doi: 10.3390/toxins9080253.
