1. Tên hoạt chất và biệt dược:
Hoạt chất : Clopidogrel
Phân loại: Thuốc chống đông và làm tan huyết khối, Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu.
Nhóm pháp lý: Thuốc kê đơn ETC – (Ethical drugs, prescription drugs, Prescription only medicine)
Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): B01AC04.
Biệt dược gốc: PLAVIX
Biệt dược: Pidocar , Pyme Clopidogrel
Hãng sản xuất : Công ty cổ phần Pymepharco
2. Dạng bào chế – Hàm lượng:
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén 75 mg
Thuốc tham khảo:
| PIDOCAR 75 | ||
| Mỗi viên nén bao phim có chứa: | ||
| Clopidogrel | …………………………. | 75 mg |
| Tá dược | …………………………. | vừa đủ (Xem mục 6.1) |
3. Video by Pharmog:
[VIDEO DƯỢC LÝ]
————————————————
► Kịch Bản: PharmogTeam
► Youtube: https://www.youtube.com/c/pharmog
► Facebook: https://www.facebook.com/pharmog/
► Group : Hội những người mê dược lý
► Instagram : https://www.instagram.com/pharmogvn/
► Website: pharmog.com
4. Ứng dụng lâm sàng:
4.1. Chỉ định:
Dự phòng biến cố do huyết khối động mạch Clopldogrel được chì định ở:
Các bệnh nhân nhồi máu cơ tim (từ vài ngày dến ít hơn 35 ngày), đột quỵ do thiếu máu cục bộ (từ 7 ngày đến ít hơn 6 tháng) hoặc bệnh lý động mạch ngoại biên đã thành lập.
Các bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp tính:
Hội chứng mạch vành cấp tính không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q), bao gổm các bệnh nhân có đặt giá đỡ mạch vành (stent) trong quá trình can thiệp động mạch vành qua da, dùng kết hợp với acetylsalicyllc acid (ASA).
Nhồi máu cơ tim cấp tính có đoạn ST chênh lên dùng kết hợp với ASA ở bệnh nhân được điều trị nội khoa và điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết.
Dự phòng các biến cố xơ vữa huyết khối và huyết khối nghẽn mạch trong rung nhĩ
Ở những bệnh nhân người lớn bị rung nhĩ có ít nhất một yếu tố nguy cơ biến cố mạch máu, không thích hợp cho việc điếu trị bằng thuốc kháng vitamin K (VKA) và những người ít có nguy cơ chảy máu, Clopidogrel được chỉ định kết hợp với ASA cho dự phòng biên cố xơ vữa huyết khối và huyết khối nghẽn mạch, bao gồm đột quỵ
4.2. Liều dùng – Cách dùng:
Cách dùng :
Dùng đường uống, có thể kèm với thức ăn hay không.
Không được nhai, bẻ hoặc nghiền viên thuốc mà phải nuốt nguyên viên
Liều dùng:
Người trưởng thành và người già:
Clopidogrel được khuyên dùng với liều duy nhất 75 mg/ngày.
Ở bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp tính:
Hội chứng mạch vành cấp tính không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q), nên khởi đầu điều trị bằng Clopidogrel với liều nạp 300 mg dùng một lần duy nhất và sau đó tiếp tục với liều 75 mg một lần/ngày (kết hợp với ASA 75 – 325 mg hàng ngày). Do liều ASA càng cao thì nguy cơ chảy máu càng cao, do vậy, không dùng ASA với liều vượt quá 100 mg. Thời gian điều trị tối ưu chưa được xác định chính thức. Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng hỗ trợ việc dùng đến 12 tháng, và lợi ích tối đa được ghi nhận từ tháng thứ 3.
Nhồi máu cơ tim cấp tính có đoạn ST chênh lên: Nên bắt đầu điều trị bằng Clopidogrel với liều 75 mg dùng một lần duy nhất sau khi khởi đầu điều trị với một liều nạp 300 mg kết hợp với ASA và có hoặc không có thuốc tiêu sợi huyết, ở bệnh nhân trên 75 tuổi, không dùng liều nạp lúc khởi đầu điều trị. Liệu pháp kết hợp nên được khởi đầu càng sớm càng tốt sau khi bắt đầu có triệu chứng và tiếp tục duy trì đến ít nhất 4 tuần. Lợi ích của sự kết hợp giữa Clopidogrel với ASA dùng sau 4 tuần chưa được nghiên cứu.
Ở những bệnh nhân bị rung nhĩ, nên bắt đầu điều trị bằng Clopidogrel với liều 75 mg dùng một lần duy nhất. ASA (75-100 mg mỗi ngày) nên được bắt đầu và tiếp tục dưới dạng liệu pháp kết hợp với Clopidogrel.
Nếu quền uống Pidocar: Nếu quên uống một liều Pidocar, nhưng bệnh nhân nhớ ra trong vòng 12 giờ sau giờ uống thuốc thường lệ, hãy uống ngay 1 viên và uống viên kế tiếp vào giờ thường lệ. Nếu quên uống thuốc hơn 12 giờ, chỉ cẩn uống liều kế tiếp vào giờ thường lệ. Không tăng gấp đôi liều thuốc để bù vào liều quên uống.
Bệnh nhi: Clopidogrel không nên được sử dụng ở trẻ em vì chưa rõ hiệu quả điều trị.
Suy thận: Kinh nghiệm điều trị còn hạn chế ở những bệnh nhân suy thận.
Suy gan: Kinh nghiệm điều trị còn hạn chế ở những bệnh nhân có bệnh gan mức độ trung bình – người có thể có thể tạng chảy máu
4.3. Chống chỉ định:
Bệnh nhân quá mẫn với Clopidogrel hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Bệnh nhân suy gan nặng.
Bệnh nhân bị chảy máu bệnh lý như loét tiêu hóa hoặc chảy máu trong não.
Phự nữ có thai hoặc cho con bú.
4.4 Thận trọng:
Rối loạn chảy máu và huyết học
Do nguy cơ chảy máu và các phản ứng bất lợi về huyết học, việc xác định số lượng tế bào máu và/hoặc các test kiểm tra khác cần được xem xét tiến hành bất cứ khi nào có triệu chứng lâm sàng xuất huyết xảy ra trong suốt quá trình điều trị. Cũng như các thuốc kháng tiểu cầu khác, clopidogrel nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tăng nguy cơ chảy máu do chấn thương, phẫu thuật hoặc các tình trạng bệnh lý khác và ở những bệnh nhân được điều trị kết hợp với aspirin, heparin, chất ức chế glycoprotein Ilb/IIIa hoặc thuốc chống viêm không steroid (NSAID) bao gồm thuốc ức chế COX-2 hoặc thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRI). Bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận các dấu hiệu xuất huyết bao gồm cả xuất huyết ẩn, đặc biệt là trong những tuần điều trị đầu tiên và/hoặc sau phẫu thuật hoặc can thiệp tim. Việc dùng đồng thời clopidogrel với thuốc chống đông đường uống không được khuyến khích vì nó làm tăng mức độ chảy máu.
Nếu một bệnh nhân chuẩn bị phẫu thuật mà không muốn có ảnh hưởng kháng tiểu cầu, Clopidogrel nên được ngưng 7 ngày trước khi phẫu thuật. Bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ và nha sĩ biết là đang dùng Clopidogrel trước khi hẹn lịch phẫu thuật và trước khi dùng bất cứ loại thuốc mới nào. Clopidogrel kéo dài thời gian chảy máu và nên sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có chấn thương có xu hướng chảy máu (đặc biệt là dạ dày ruột và nội nhãn).
Bệnh nhân nên biết rằng có thể mất nhiều thời gian hơn để cầm máu khi họ sử dụng Clopidogrel (đơn lẻ hoặc kết hợp với aspirin) và nên thông báo những chảy máu bất thường (vị trí và thời gian) với bác sĩ.
Ban xuất huyết huyết khối do giảm tiểu cầu (TTP)
Ban xuất huyết huyết khối do giảm tiểu cầu (TTP) đã được báo cáo rất hiếm gặp sau khi sử dụng Clopidogrel, đôi khi sau tiếp xúc ngắn. Đặc trưng là giảm tiểu cầu và thiếu máu tan máu mao mạch kết hợp hoặc với những phát hiện rối loạn thần kinh, rối loạn chức năng thận hay sốt. TTP có nguy cơ tử vong cao đòi hỏi phải điều trị kịp thời bao gồm tách huyết tương.
Chứng máu khó đông mắc phải
Chứng máu khó đông mắc phải đã được báo cáo sau khi dùng Clopidogrel. Trong trường hợp thời gian thromboplastin từng phần được hoạt hóa kéo dài có hoặc không có chảy máu, chứng máu khó đông mắc phải nên được xem xét. Bệnh nhân có chẩn đoán xác định máu khó đông mắc phải phải được quản lý và điều trị bởi các chuyên gia, và nên ngừng dùng Clopidogrel.
Tai biến mạch máu não gần đây
Clopidogrel không được khuyến cáo trong 7 ngày đầu tiên sau tai biến mạch máu não cấp tính.
Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)
Ở những bệnh nhân có ít men chuyển CYP2C19, dùng Clopidogrel ở liều khuyến cáo tạo ít chất chuyển hóa hơn và có ít tác dụng hơn trên chức năng tiểu cầu. Tiến hành các xét nghiệm để xác định kiểu gen CYP2C19 của bệnh nhân.
Do Clopidogrel được chuyển hóa thành chất chuyển hóa hoạt động qua CYP2C19, sử dụng các thuốc ức chế hoạt động của enzym này dự kiến có thể làm giảm nồng độ chất hoạt hóa của Clopidogrel. Trên lâm sàng sự liên quan về tương tác này là chưa rõ ràng. Không nên sử dụng đồng thời chất ức chế CYP2C19 mạnh hoặc vừa với Clopidogrel.
Phản ứng chéo giữa các thienopyridin
Bệnh nhân cần được đánh giá về tiền sử quá mẫn với các thienopyridin (như Clopidogrel, ticlopidin, prasugrel) vì phản ứng chéo giữa các thienopyridin đã được báo cáo. Thienopyridin có thể gây ra phản ứng dị ứng từ nhẹ đến nặng như phát ban, phù mạch hoặc phản ứng chéo về huyết học như giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính. Những bệnh nhân đã có một phản ứng dị ứng và/hoặc phản ứng huyết học trước với một thienopyridin có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện cùng hoặc một phản ứng khác với thienopyridin khác. Nên theo dõi các dấu hiệu quá mẫn ở bệnh nhân dị ứng với thienopyridin.
Bệnh nhân suy thận
Kinh nghiệm điều trị với Clopidogrel còn hạn chế ở những bệnh nhân suy thận. Vì vậy Clopidogrel nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này.
Bệnh nhân suy gan
Kinh nghiệm điều trị còn hạn chể ở những bệnh nhân có bệnh gan trung bình có thể có thể tạng chảy máu. Vì vậy Clopidogrel nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này.
Tá dược
Thuốc có chứa lactose. Những bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose, người Lapp thiếu lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Clopidogrel không ảnh hưởng đến khả năng lái xe vận hành máy móc.
4.5 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Xếp hạng cảnh báo
AU TGA pregnancy category: B1
US FDA pregnancy category: B
Thời kỳ mang thai:
Không có dữ liệu lâm sàng vể việc sử dụng Clopidogrel trong khi mang thai, không sử dụng Clopidogrel trong suốt thai kỳ. Nghiên cứu trên động vật không cho thấy tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp tới sự mang thai, sự phát triển phôi /thai, quá trình sinh nở hoặc sự phát triển sau sinh.
Thời kỳ cho con bú:
Không rõ Clopidogrel có được bài tiết trong sữa mẹ hay không. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy có sự đào thải của Clopidogrel trong sữa me. Không nên cho con bú trong khi điều trị với Clopidogrel.
4.6 Tác dụng không mong muốn (ADR):
Tóm tắt hồ sơ an toàn: Tính an toàn của Clopidogrel đã được đánh giá trên 44000 bệnh nhân tham gia các nghiên cứu lâm sàng, trong đó có hơn 12000 bệnh nhân điều trị từ 1 năm trở lên. Độ dung nạp chung của Clopidogrel 75 mg/ ngày tương tự với ASA 325 mg/ngày trong các nghiên cứu CAPRIE bất kể tuổi tác, giới tính hay chủng tộc. Các phản ứng bất lợi có ý nghĩa lâm sàng được ghi nhận trong các nghiên cứu CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT và nghiên cứu ACTIVE-A được nêu dưới đây. Ngoài kinh nghiệm từ các nghiên cứu lâm sàng, các phân ứng bất lợi cũng được báo cáo tự phát.
Chảy máu là phản ứng phụ phồ biến nhất được báo cáo chủ yếu trong tháng đầu điều trị, cả trong các nghiên cứu lâm sàng cũng như trong các báo cáo sau khi lưu hành.
Trong nghiên cứu CAPRIE, ở những bệnh nhân điều trị với Clopidogrel hoặc ASA, tỷ lệ chảy máu chung cho bất kỳ loại chảy máu nào là 9,3%. Tỷ lệ các trường hợp trầm trọng thì tương tự nhau đối với Clopidogrel và ASA.
Trong nghiên cứu CURE, phối hợp Clopidogrel và ASA không gây chảy máu quá mức trong vòng 7 ngày sau khi phẫu thuật bắc cầu động mạch vành ở những bệnh nhân ngừng điều trị trên 5 ngày trước khi phẫu thuật, ở các bệnh nhân vẫn điều trị trong vòng 5 ngày của phẫu thuật bắc cầu, tỷ lệ biến cố là 9,6% ở nhóm dùng Clopidogrel phối hợp với ASA, và 6,3% ở nhóm dùng giả dược phối hợp với ASA.
Trong nghiên cứu CLARITY, nhìn chung có hiện tượng tăng tỷ lệ chảy máu ở nhóm dùng Clopidogrel phối hợp với ASA so với nhóm dùng giả dược phối hợp với ASA. Tỷ lệ này tương tự ở 2 nhóm khi phân nhóm bệnh nhân theo đặc tính lúc ban đầu, phương pháp tiêu sợi huyết hoặc có điều trị với heparin hay không.
Trong nghiên cứu COMMIT, tỷ lệ chảy máu chung nặng mà không phải chảy máu não hay chảy máu não là thấp và tương tự ở cả 2 nhóm. Trong nghiên cứu ACTIVE-A, tỷ lệ chảy máu lớn hơn ở nhóm dùng Clopidogrel phối hợp với ASA so với nhóm dùng giả dược phối hợp với ASA (6,7% so với 4,3%). Chảy máu nặng chủ yếu bắt nguồn ngoài sọ ở cả 2 nhóm (5,3% ở nhóm dùng Clopidogrel phôi hợp với ASA; 3,5% ở nhóm giả dưọc phối hợp với ASA), chủ yếu qua đường tiêu hóa (3,5% so với 1,8%). Có sự chảy máu nội sọ quá mức ở nhóm dùng Clopidogrel phối hợp với ASA so với giả dược phối hợp với ASA (tương ứng 1,4% so với 0,8%). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ tử vong do chảy máu (1,1% ở nhóm dùng Clopidogrel phối hợp với ASA và 0,7% ở nhóm giả dược phối hợp với ASA) và đột quỵ chảy máu (tương ứng 0,8% và 0,6%) giữa các nhóm.
Tần suất xảy ra tác dụng không mong muốn được qui ước như thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1 /10.000 đến < 1/1000); rất hiếm gặp (< 1/10.000); chưa biết (không thể ước lượng từ những dữ liệu đã có).
Rối loạn máu và hệ bạch huyết
Ít gặp: Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu ưa acid
Hiếm gặp: Giảm bạch cầu trung tính, bao gồm giảm bạch cầu trung tính nặng
Rất hiếm gặp, chưa biết: Ban xuất huyết giảm tiểu cầu (TTP), thiếu máu bất sản, giảm toàn thể huyết cầu, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu nặng, bệnh ưa chảy máu mắc phải loại A, giảm bạch cầu hạt, thiếu máu
Rổl loạn tim
Không rõ: Hội chứng Kounis (đau thắt ngực do dị ứng và dị ứng gây nhồi máu co tlm) liên quan đến phản ứng quá mẫn do Clopidogrel.
Rối loạn hệ miễn dịch
Rất hiếm gặp, chưa biết: Bệnh huyết thanh, phản ứng phản vệ, quá mẫn với thuốc do phản ứng chéo giữa các thienopyridin (như ticlopidin, prasugrel)
Rối loạn tâm thần
Rất hiếm gặp, chưa biết: Ảo giác, lú lẫn
Rối loạn hệ thần kinh
Ít gặp: Xuất huyết trong sọ (một vài trường hợp được báo cáo là gây tử vong), nhức đầu, dị cảm, chóng mặt
Rất hiếm gặp, chưa biết: Rối loạn vị giác
Rối loạn về mắt
Ít gặp: Xuất huyết mắt
Rối loạn tai và tiền đình
Hiếm gặp: Hoa mắt
Rối loạn mạch máu
Thường gặp: Khối tụ máu
Rất hiếm gặp, chưa biết: Xuất huyết nghiêm trọng, xuất huyết vết thương do phẫu thuật, viêm mạch, hạ huyết áp
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất
Thường gặp: Chảy máu cam
Rất hiếm gặp, chưa biết: Chảy máu đường hô hấp (ho ra máu, xuất huyết phổi), co thắt phế quản, viêm phồi kẽ, viêm phồi tăng bạch cầu ưa acid.
Rối loạn tiêu hóa
Thường gặp: Xuất huyết tiêu hóa, tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu
Ít gặp: Loét dạ dày-tá tràng, viêm dạ dày, nôn, buồn nôn, táo bón, đầy hơi
Hiếm gặp: Xuất huyết sau màng bụng
Rất hiếm gặp, chưa biết: Xuất huyết dạ dày-ruột và sau màng bụng gây tử vong, viêm tụy, viêm ruột kết, viêm miệng
Rối loạn gan mật
Rất hiếm gặp, chưa biết: Suy gan cấp, viêm gan, xét nghiệm chức năng gan bất thường
Rối loạn da và mô dưới da
Thường gặp: Vết thâm tím
Ít gặp: Nổi mẩn, ngứa, xuất huyết da (ban xuất huyết)
Rất hiếm gặp, chưa biết: Viêm da bỏng rộp (hoại tử biểu bì nhiễm độc, hội chứng Stevens Johnson, hồng ban đa dạng), phù mạch, hội chứng quá mẫn do thuốc, hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ưa acid và nhiều triệu chứng toàn thân (DRESS), da nổi mẩn đỏ hoặc bong tróc, mày đay, chàm bội nhiễm, lichen phẳng
Rối loạn cơ xương, mô liên kết và xương
Rất hiếm gặp, chưa biết: Xuất huyết cơ xương (tràn máu khớp), viêm khớp, đau khớp, đau cơ
Rối loạn thận và tiết niệu
Ít gặp: Huyết niệu
Rất hiếm gặp, chưa biết: Viêm tiểu cầu thận, tăng creatinin máu
Rối loạn tổng quát
Rất hiếm gặp, chưa biết: Sốt
Nghiên cứu khác
Ít gặp: Kéo dài thời gian chảy máu, giảm số lượng bạch cầu trung tính, giảm số lượng tiểu cầu
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
4.7 Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Theo dõi định kỳ các thông số các dấu hiệu thiếu máu, hemoglobin, hematocrit trong quá trình điều trị bằng clopidogrel.
Thay huyết tương cấp cứu trong trường hợp xuất huyết giảm tiểu cầu.
4.8 Tương tác với các thuốc khác:
Thuốc chống đông đường uống
Việc sử dụng đồng thời Clopidogrel và thuốc chống đông đường uống không được khuyến khích vì có thể làm tăng mức độ chảy máu. Mặc dù liều dùng Clopidogrel 75mg/ngày không thay đổi dược động học của S-warfarin hay INR ở những bệnh nhân điều trị bằng warfarin dài hạn, việc dùng đồng thời Clopidogrel và warfarin làm tăng nguy cơ chảy máu vì tác dụng độc lập trên quá trình đông máu.
Chất ức chế glycoprotein Ilb/IIIa
Sử dụng thận trọng Clopidogrel trên bệnh nhân đang sử dụng thuốc ức chế glycoprotein Ilb/IIIa.
Acid acetylsalicylic (aspirin)
Aspirin không thay đổi sự ức chế trung gian của Clopidogrel trên ADP-chất gây kết tập tiểu cầu nhưng Clopidogrel có khả năng ảnh hưởng đến aspirin trên Collagen – chất gây kết tập tiểu cầu. Tuy nhiên dùng đồng thời Clopidogrel với aspirin 500mg hai lần mỗi ngày trong 1 ngày không làm tăng đáng kể việc kéo dài thời gian chảy máu gây ra bởi Clopidogrel. Có thể có tương tác dược động học giữa Clopidogrel và aspirin, dẫn đến làm tăng nguy cơ chảy máu. Vì vậy, sử dụng đồng thời Clopidogrel và aspirin nên thận trọng. Tuy nhiên, Clopidogrel và aspirin đã được sử dụng cùng nhau trong 1 năm.
Heparin
Trong một nghiên cứu lâm sàng tiến hành ở người khỏe mạnh, việc dùng kết hợp với Clopidogrel không cần thiết phải thay đổi liều của heparin hoặc thay đổi tác dụng đông máu của heparin. Sử dụng đồng thời heparin không ảnh hưởng đến sự ức chế kết tập tiểu cầu của Clopidogrel. Có thể có tương tác dược động học giữa Clopidogrel và heparin, dẫn đến làm tăng nguy cơ chảy máu. Vì vậy, sử dụng đồng thời heparin và Clopidogrel nên thận trọng.
Thuốc tiêu sợi huyết
Tính an toàn khi dùng đồng thời Clopidogrel với các thuốc tan huyết khối chọn lọc hoặc không chọn lọc fibrin và heparin đã được đánh giá ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp tính. Tỷ lệ chảy máu có ý nghĩa trên lâm sàng tương tự nhau khi các thuốc tan huyết khối và heparin được điều trị đồng thời với aspirin.
NSAIDS
Trong một nghiên cứu lâm sàng được tiến hành ở người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đồng thời Clopidogrel và naproxen làm gia tăng xuất huyết đường tiêu hóa ẩn. Tuy nhiên, do thiếu nghiên cứu tương tác với các NSAIDS khác, chưa rõ Clopidogrel có làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa với tất cả các NSAIDS hay không. Do đó, nên thận trọng khi sử dụng đồng thời NSAIDS bao gồm cả thuốc ức chế COX-2 với Clopidogrel.
Thuốc ức chế hấp thu chọn lọc serotonin – SSRIs
Vì SSRI ảnh hưởng đến hoạt hóa tiểu cầu và làm tăng nguy cơ chảy máu, sử dụng đồng thời SSRI với Clopidogrel nên thận trọng.
Phối hợp điều trị khác
Vì Clopidogrel chuyển hóa một phần thành chất chuyển hóa có hoạt tính qua CYP2C19. Sử dụng các thuốc ức chế hoạt động enzym này nguy cơ dẫn đến giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của Clopidogrel. Sự liên quan lâm sàng của tương tác này là không rõ ràng. Để đề phòng, việc sử dụng đồng thời Clopidogrel và các thuốc ức chế CYP2C19 mạnh hoặc vừa nên hạn chế.
Các thuốc ức chế CYP2C19 mạnh hoặc vừa bao gồm: Omeprazol và esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, Carbamazepin và efavirenz.
Thuốc ức chế bơm proton (PPI)
Dùng Omeprazol 80 mg 1 lần/ngày cùng lúc Clopidogrel hay cách nhau 12 giờ làm giảm mức tiếp xúc với chất chuyển hóa có hoạt tính của Clopidogrel khoảng 45% (so với liều khởi đầu) và 40% (so với liều duy trì). Sự ức chế kết tập tiểu cầu giảm khoảng 39% (so với liều khởi đầu) và 21% (so với liều duy trì). Esomeprazol dự kiến sẽ tạo ra tương tác tương tự với Clopidogrel.
Dữ liệu vể tác động trên lâm sàng của tương tác dược động học (PK) / dược lực học (PD) này trên biến cố tim mạch được báo cáo từ quan sát và nghiên cứu lâm sàng không nhất quán. Nhằm thận trọng không khuyến cáo sử dụng đổng thời Clopidogrel với Omeprazol hoặc esomeprazol.
Đã quan sát thấy pantoprazol hoặc lansoprazol ít làm giảm tiếp xúc với chất chuyển hóa có hoạt tính của Clopidogrel hơn.
Dùng đổng thời pantoprazol 80 mg 1 lần/ngày với Clopidogrel làm giảm nổng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính cùa Clopidogrel 20% (so với liều khôi đầu) và 14% (so với liều duy trì). Điều này liên quan với sự giảm ức chế kết tập tiểu cầu trung bình tương ứng là 15% và 11%. Kết quả này cho thấy có thể sử dụng đóng thời Clopidogrel với pantoprazol.
Không có bằng chứng cho thấy các thuốc khác làm giảm acid dạ dày như thuốc chẹn H2 hoặc thuốc kháng acid tương tác với hoạt tính kháng tiểu cầu của Clopidogrel.
Các thuốc khác: Đã có một số các nghiên cứu lầm sàng khác sử dụng Clopidogrel kết hợp với các thuốc khác nhằm quan sát sự tương tác vể dược động học và dược lực học. Không có tương tác có ý nghĩa lâm sàng vể dược lực học khi dùng kết hợp Clopidogrel với atenolol và nifedipin, hoặc cả 2 thuốc atenolol và nifedipln. Hơn nữa, hoạt tính dược lực của Clopidogrel cũng không bị ảnh hưởng đáng kể khi dùng kết hợp với phenobarbital hoặc estrogen.
Dược động học của digoxin hoặc theophyllin không bị thay đổi khi kết họp với Clopidogrel. Thuốc kháng acid dạ dày không thay đổi mức độ hấp thu Clopidogrel.
Dữ liệu từ nghiên cứu CAPRIE cho thấy rằng phenytoin và tolbutamid – được chuyển hóa bởi CYP2C9 có thể được kết hợp an toàn với Clopidogrel.
Chất nền CYP2C8: Clopidogrel làm tăng mức tiếp xúc với repaglinid ở người tình nguyện khỏe mạnh. Nghiên cứu in vitro cho thấy sự gia tăng tiếp xúc với repaglinid là do ức chế CYP2C8 bởi các chất chuyển hóa glucuronid của Clopidogrel. Do nguy cơ tăng nồng độ trong huyết tương, nên thận trọng khi sử dụng đổng thời Clopidogrel với thuốc chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C8 (như repaglinid, paclitaxel).
Ngoài các thông tin tương tác thuốc đặc hiệu mô tả trên đây, các nghiên cứu về tương tác giữa Clopidogrel và một số thuốc thường dùng trên bệnh nhân bị bệnh lý huyết khối do xo vữa động mạch chưa được thực hiện. Tuy nhiên, những bệnh nhân dược đưa vào các thữ nghiệm lâm sàng có dùng Clopidogrel cũng đã dùng đồng thời với các thuốc khác bao gổm cả thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn beta, thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin, chất chẹn kênh calci, thuốc giảm Cholesterol, thuốc giãn mạch vành, thuốc điều trị đái tháo dường (kể cả insulin), thuốc chống động kinh và thuốc đối kháng GPIIb / llla mà không thấy có các tác dụng bất lợi nào có ý nghĩa lâm sàng.
4.9 Quá liều và xử trí:
Một trường hợp cố ý dùng quá liều clopidogrel (14 viên 75 mg), không thấy tác dụng không mong muốn nào. Không có điều trị đặc hiệu và bệnh nhân hồi phục mà không để lại di chứng, ở người khỏe mạnh khi dùng liều duy nhất 800 mg clopidogrel, thời gian chảy máu tăng lên 1,7 lần so với khi dùng liều duy nhất 75 mg/ngày.
Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu, truyền tiểu cầu có thể giới hạn được tác dụng của clopldogrel.
5. Cơ chế tác dụng của thuốc :
5.1. Dược lực học:
Nhóm dược lý: Thuốc ức chế sự kết tập tiểu cầu. Mã ATC: B01AC-04.
Cơ chế tác dụng
Clopidogrel là một tiền chất, một trong những chất chuyển hóa của nó là chất ức chế sự kết tập tiểu cầu. Clopidogrel phải được các enzym CYP450 chuyển hóa để tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính ức chế sự kết tập tiểu cầu. Chất chuyển hóa có hoạt tính của Clopidogrel ức chế chọn lọc việc gắn của adenosin diphosphat (ADP) với thụ thể P2Yi2 của tiểu cầu và qua đó ức chế hoạt hóa phức hợp glycoprotein GPIIb/llla qua trung gian ADP, do đó mà ức chế sự kết tập tiểu cầu. Do sự gắn kết không thể đảo ngược được, nên những tiểu cầu này bị ảnh hưởng trong cả quãng đời còn lại của chúng (khoảng 7-10 ngày) và sự hồi phục chức năng tiểu cầu bình thường xảy ra với tốc độ phù hợp với sự chu chuyển tiểu cầu. Sự kết tập tiếu cầu do các chất chủ vận không phải ADP gây ra cũng bị ức chế bởi tác dụng chen sự khuếch đại quá trình hoạt hóa tiểu cầu từ sự phóng thích ADP.
Do chất chuyển hóa có hoạt tính được hình thành bởi các enzym CYP450, mà một số trong đó có tính đã hình hoặc là đối tượng bị ức chế bởi các thuốc khác, nên không phải bệnh nhân nào cũng đạt được sự ức chế tiểu cầu đầy đủ.
Hiệu quả dược lực học
Liều lặp lại 75 mg mỗi ngày làm ức chế đáng kể sự kết tập tiểu cầu do ADP từ ngày đầu tiên; sự ức chế này ngày càng tăng và đạt trạng thái ổn định trong khoảng ngày 3 đến ngày 7. Ở trạng thái ổn định, mức ức chế trung bình với liều 75 mg mỗi ngày trong khoảng 40% và 60%. Sự kết tập tiểu cầu và thời gian chảy máu dấn dẩn trở về giá trị cơ bản, thông thường trong vòng 5 ngày sau khi ngừng điều trị.
Tính an toàn và hiệu quả lâm sàng
Tính an toàn và hiệu quả cùa Clopidogrel đã được đánh giá trong 5 nghiên cứu mù đôi với hơn 88000 bệnh nhân: nghiên cứu CAPRIE, so sánh Clopidogrel với acetylsalicyllc acid (ASA), và các nghiên cứu CURE, CLARITY, COMMIT và ACTIVE-A so sánh Clopidogrel với giả dược. Cả hai nhóm thuốc đểu dùng kết hợp với ASA và liệu pháp chuẩn khác.
Nhồi máu cơ tim (MI) và đột quỵ vừa mới xảy ra hoặc bệnh động mạch ngoại biên đã thành lập
Nghiên cứu CAPRIE quy tụ 19185 bệnh nhân bị huyết khối do xơ vữa động mạch biểu hiện qua nhồi máu cơ tim mới vừa xảy ra (< 35 ngày), đột quỵ vừa mới xảy ra (khoảng thời gian giữa ngày thứ 7 và 6 tháng) hoặc bệnh động mạch ngoại biên đã thành lập (PAD). Bệnh nhân đuợc chia ngẫu nhiên vào nhóm dùng Clopidogrel 75 mg/ngày hay ASA 325 mg/ngày, và được theo dõi trong 1 dến 3 năm. Trong nhóm nhồi máu cơ tim, hầu hết bệnh nhân dùng ASA trong vài ngày đầu sau khi nhồi máu cơ tim cấp tính.
Clopidogrel làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc phải tai biến thiếu máu cục bộ mới (tiêu chí kết hợp của nhồi máu cơ tim, đột quỵ do thiếu máu cục bộ và tử vong do mạch máu) khi so sánh với ASA. Khi phân tích theo ý định điều trị, đã quan sát được 939 tai biến trong nhóm Clopidogrel và 1020 tai biến trong nhóm ASA (mức giảm nguy cơ tương đối (RRR) 8,7%, [95% Cl: 0,2 dến 16,4], p=0,045), tương ứng với, cứ mỗl 1000 bệnh nhân được điều trị trong 2 năm, thì cố thêm 10 bệnh nhân được phòng ngừa các tai biến thiếu máu cục bộ mới [Cl: 0 dến 20], Phân tích tổng tử vong như một tiêu chí phụ không đưa ra bất kỳ sự khác biệt đáng kể nào giữa Clopidogrel (5,8%) và ASA (6,0%).
Khi phân tích theo phân nhóm bệnh nhân tùy thuộc bệnh lý lúc chọn bệnh (nhồi máu cơ tim, đột quỵ do thiếu máu cục bộ và PAD), cho thấy lợi ích cao nhất (đạt được ý nghĩa thống kê ở p=0,003) ở những bệnh nhân bị bệnh PAD (đặc biệt là những người có tiền sử nhồi máu cơ tim) (RRR=23,7%, CI: 8,9 đến 36,2) và kém hơn (không khác biệt đáng kể so với ASA) ở bệnh nhân đột quỵ (RRR=7,3%, Cl: -5,7 dến 18,7 [p=0,258]). Ở những bệnh nhân được nhận vào thử nghiệm trên nển duy nhất là nhồi máu cơ tim mới xảy ra, Clopidogrel thấp hơn vể lượng nhưng không khác biệt có ý nghĩa thống kê so với ASA (RRR=-4,0%, Cl: -22,5 dến 11,7 [p=0,639]). Thêm vào đó, phân nhóm bệnh nhân theo tuổi cho thấy lợi ích của việc dùng Clopidogrel ở những bệnh nhân trên 75 tuổi kém hơn so với những bệnh nhân < 75 tuổi.
Vì nghiên cứu CAPRIE đã không có ý định dánh giá hiệu quả của từng phân nhóm bệnh nhân, do đó không rõ là có sự khác biệt về mức giảm nguy cơ tương đối liên quan tùy thuộc các bệnh lý lúc nhặn bệnh là thật hay do may rủi.
Hội chứng mạch vành cấp
Nghiên cứu CURE quy tụ 12562 bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hay nhồi máu cơ tlm không có sóng Q) và dến khám trong vòng 24 glờ sau khi khởi phát cơn đau thắt ngực gần nhất hoặc những triệu chứng phù hợp với thiếu máu cục bộ. Bệnh nhân phải có hoặc là thay dổi trên ECG tương ứng với thiếu máu mới hoặc tăng enzym tim hoặc troponin I hoặc T ít nhất gấp dỗl giới hạn bình thường trên. Bệnh nhân duợc chia ngẫu nhiên dùng Clopidogrel (Nếu nạp 300 mg, tiếp theo là 75 mg/ngày, n=6259) hay giả dược (n=6303), cả hai nhóm déu điều trị kết hợp với ASA (75 – 325 mg 1 lần/ngày) và các điều trị chuẩn khác. Bệnh nhân được điều trị lên dến 1 năm. Trong nghiên cứu CURE, có 823 (6,6%) bệnh nhân dùng kết hợp thuốc đôi kháng thụ thể GPIIb/llla. Heparin được sử dụng ở hơn 90% bệnh nhân và tỷ lệ xuất huyết tương đối giữa Clopidogrel và giả dược không bị ảnh hưông một cách có ý nghĩa bôi sự kết hợp với heparin.
Số bệnh nhân gặp tiêu chí chính (tử vong do tim mạch (CV), nhồi máu cơ tim, đột quỵ) ở nhóm dùng clopidogrel là 582 (9,3%) và 719 (11,4%) ở nhóm dùng giả dược, với mức nguy cơ tương đối giảm 20% (95% Cl 10% – 28%, p=0,00009) nghiêng vể nhóm clopidogrel (với giảm mức nguy cơ tương đối là 17% khi bệnh nhân được điều trị bảo tổn, 29% khi bệnh nhân được làm kỹ thuật can thiệp động mạch vành qua da (PTCA) có hoặc không có đặt stent và 10% khi bệnh nhân được phẫu thuật bắc cầu động mạch vành (CABG)). Các biến cố tim mạch mới (tiêu chí chính) được dự phòng trong khoảng thời gian nghiên cứu 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 và 9-12 tháng với mức giảm nguy cơ tương đối tương ứng là 22% (Cl: 8,6, 33,4), 32% (Cl: 12,8, 46,4), 4% (Cl: -26,9, 26,7), 6% (Cl: -33,5, 34,3) và 14% (Cl: -31,6, 44,2). Do đó, từ sau 3 tháng điều trị, lợi ích của nhóm dùng clopldogrel + ASA mang tại không tăng nhiểu hơn nữa, trong lúc nguy cơ xuất huyết vẫn tổn tại.
Sử dụng clopldogrel trong nghiên cứu CURE làm giảm nhu cáu điều trị tiêu sợi huyết (RRR=43,3%, Cl: 24,3%, 57,5%) và thuốc ức chế thụ thể GPIIb/llla (RRR=18,2%, Cl: 6,5%, 28,3%).
Số lượng bệnh nhân gặp dổng tiêu chí chính (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ hay thiếu máu cục bộ khó trị) là 1035 (16,5%) ở nhóm dùng clopidogrel và 1187 (18,8%) ở nhóm dùng giả duợc, với mức giảm nguy cơ tương đối là 14% (95% Cl của 6% – 21%, p=0,0005) nghiêng về nhóm dùng clopidogrel. Lợi ích có được chủ yếu là do mức giảm có ý nghĩa thống kê cùa tỷ lệ mắc MI [287 (4,6%) ở nhóm dùng clopldogrel và 363 (5,8%) ở nhóm dùng giả dược]. Không quan sát thấy ảnh hưỏng trên tỷ lệ tái nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định.
Kết quả đạt được ở các nhóm dân số với các đặc tính khác nhau (như đau thắt ngực không ổn định hoặc MI không có sóng Q nguy cơ thấp hay cao, đái tháo dường, sự cẩn thiết đối với thủ thuật tạo mạch máu mới, tuổi, giới tính…) giống với kết quả phân tích trên tiêu chí chính. Đặc biệt, trong một phân tích phân nhóm gổm 2172 bệnh nhân (17% của dân số CURE) có giá d3 mạch vành (stent) (Stent- CURE), dữ liệu cho thấy khi so sánh clopidogrel với giả dược trên các tiêu chí chính (tử vong do tim mạch, nhối máu cơ tim, đột quỵ) mức giảm nguy cơ tương đối có ý nghĩa thống kê là 26,2%, lợi ích nghiêng vể nhóm dùng clopidogrel và mức giảm nguy cơ tương đối cũng có ý nghĩa thống kê là 23,9% đối với các tiêu chí phụ (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc thiếu máu cục bộ khó trị). Hơn nữa, tính an toàn của clopidogrel ở phân nhóm bệnh nhân này không làm dấy lên một sự lo ngại đặc biệt nào. Do vậy, kết quả của tập hợp bệnh nhân này phù hợp với các kết quả chung.
Lợi ích quan sát thấy của clopldogrel độc lập với các liệu pháp điều trị tim mạch cấp tính hay dài hạn khác (như liệu pháp dùng heparin / heparin trọng lượng phân tử thấp, thuốc chẹn thụ thể GPIIb/llla, thuốc hạ lipid máu, thuốc chẹn p và thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin). Hiệu quả quan sát thấy của clopidogrel cũng độc lập với liều ASA (75-325 mg X 1 lần/ngày).
Ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên, tính an toàn và hiệu quả của clopidogrel đã được dánh giá trong 2 nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh với giả dược là CLARITY và COMMIT.
Nghiên cứu CLARITY quy tụ 3491 bệnh nhân đến khám trong vòng 12 giờ kể từ khi khởi phát triệu chứng nhồi máu cơ tim có đoạn ST chênh lên và được lên kế hoạch điều trị tan huyết khôi. Bệnh nhân được dùng clopidogrel (liều nạp 300 mg, tiếp theo là 75 mg/ngày, n=1752) hay giả dược (n=1739), cả 2 nhóm này dếu dùng kết hợp với ASA (150 – 325 mg như liều nạp, tiếp theo là 75 – 162 mg/ngày), một thuốc tiêu sợi huyết, và heparin khi thích hợp. Bệnh nhân được theo dõi trong 30 ngày. Tiêu chí chính là kết hợp các tiêu chí bao gổm tình trạng tắc của động mạch vành thủ phạm gây nhồi máu dựa trên chụp mạch vành trước lúc xuất viện, hoặc tử vong hoặc nhồi máu cơ tim tái phát trước khi chụp mạch vành. Đối với bệnh nhân không được chụp mạch vành, tiêu chí chính bao gổm tử vong hay nhồi máu cơ tim tái phát vào ngày thứ 8 hay trước lúc xuất viện. Nhóm bệnh nhân này bao gổm 19,7% phụ nữ và 29,2% bệnh nhân > 65 tuổi. Tổng cộng có 99,7% bệnh nhân dùng thuốc tiêu sợi huyết (đặc hiệu cho fibrin: 68,7%, không đặc hiệu cho fibrin: 31,1%), 89,5% dùng heparin, 78,7% dùng thuốc chẹn p, 54,7% dùng chất ức chế enzym chuyển angiotensin và 63% dùng statin.
15% bệnh nhân ở nhóm dùng clopidogrel và 21,7% ở nhóm dùng giả dược gặp tiêu chí chính, biểu thị qua mức giảm nguy cơ tuyệt đối là 6,7% và mức giảm tỷ suất chênh là 36% có lợi cho nhóm clopidogrel (95% Cl: 24, 47%, p <0,001), chù yếu liên quan dến việc giảm số động mạch bị tắc có liên quan với nhồi máu. Lợi ích này tỏ ra xuyên suốt ở tất cả các phân nhóm được quy định trước bao gổm tuổi, giới tính, vị trí nhồi máu, và loại thuốc tiêu sợi huyết hoặc heparin được sử dụng.
Nghiên cứu COMMIT với thiết kế bắt cặp 2×2 đã thu nhận 45852 bệnh nhân đến khám trong vòng 24 giờ sau khi khởi phất triệu chứng nghi ngờ do nhồi máu cơ tim với các bất thường trên ECG tương thích (như ST chênh lên, ST chênh xuống hoặc blốc nhánh trái). Bệnh nhân dùng clopidogrel (75 mg/ngày, n=22961) hoặc giả dược (n=22891), kết hợp với ASA (162 mg/ngày), trong 28 ngày hoặc dến khi xuất viện. Gộp tiêu chí chính bao gổm tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào và sự xuất hiện lần đầu của tái nhồi máu, đột quỵ hoặc tử vong. Dân số nghiên cứu bao gồm 27,8% phụ nữ và 58,4% bệnh nhân > 60 tuổi (26% > 70 tuổi) và 54,5% bệnh nhân dùng thuốc tiêu sợi huyết. Clopldogrel làm giảm có ý nghĩa nguy cơ tương đối của tử vong do mọi nguyên nhân là 7% (p=0,029) và nguy cơ tương đôi của gộp các tiêu chí bao gổm tái nhồi máu, đột quỵ hoặc tử vong là 9% (p=0,002), tương ứng với mức giảm nguy cơ tuyệt đối theo thứ tự là 0,5 % và 0,9%. Lợi ích này tỏ ra xuyên suốt ở tất cả các phân nhóm bao gổm tuổi, giới tính, có hay không dùng thuốc tiêu sợi huyết và dến nhập viện sớm hơn 24 giờ.
Rung nhĩ
Các nghiên cứu ACTIVE-W và ACTIVE-A, các thử nghiệm riêng biệt trong chương trình ACTIVE, bao gổm những bệnh nhân bị rung nhĩ (AF), những người có ít nhất một yếu tố nguy cơ đối với các biến cố tim mạch. Dựa trên tiêu chí thu nhận, bác sĩ thu nhận bệnh nhân vào nghiên cứu ACTIVE-W nếu họ là ứng viên cho liệu pháp điều trị đối kháng vitamin K (VKA) (như warfarin). Nghiên cứu ACTIVE-A bao gổm những bệnh nhân không thể điều trị VKA bởi vì họ không thể hoặc không muốn nhận điều trị.
Nghiên cứu ACTIVE-W đã chứng minh rằng điều trị chống dông vổi thuốc đối kháng vitamin K hiệu quả hơn so với clopidogrel và ASA. Nghiên cứu ACTIVE-A (n=7554) là một nghiên cứu đối chứng da trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh với giả dược, theo đó nghiên cứu so sánh clopidogrel 75 mg/ngày + ASA (n=3772) với giả dược + ASA (n=3782). Liều khuyến cáo cho ASA là 75-100 mg/ngày. Bệnh nhân được điều trị dê’n 5 năm.
Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên trong chương trinh ACTIVE là những người đã ghi nhận AF, tức là AF thường xuyên hoặc ít nhất 2 dợt bệnh liên tục trong 6 tháng vừa qua và có ít nhất một trong các yếu tố nguy cơ sau: tuổi > 75 hoặc 55 – 74 hoặc đái tháo dường cẩn điều trị bằng thuốc, hoặc nhồi máu cơ tim hoặc bệnh động mạch vành; điều trị tăng huyết áp; đột quỵ trước đó, cơn thiếu máu não thoáng qua (TIA), hoặc nghẽn mạch không thuộc hệ thống thẩn kinh trung ương; rối loạn chức năng thất trái với phân suất tống máu thất trái <45%; hoặc bệnh mạch máu ngoại biên. Điểm trung bình CHADSỉ là 2,0 (trong khoảng 0-6).
Tiêu chí chính loại trừ chủ yếu là bệnh nhân được ghi nhận bệnh loét dạ dày tá tràng trong vòng 6 tháng trước; xuất huyết nội sọ trước đó; giảm tiểu cầu đáng kể (tiểu cầu <50 X 109/l); cẩn dùng clopldogrel hoặc thuốc chống dông dường uống (OAC); hoặc không dung nạp bất kỳ thành phần nào trong hai thuốc.
73% bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu ACTIVE-A không thể dùng VKA theo dánh giá của bác sĩ, không tuân thủ theo dõi INR (tỷ số bình thường hóa quốc tế), bản chất dễ mắc hoặc chấn thương đầu, hoặc nguy cơ chảy máu đặc hiệu; Đối với 26% bệnh nhân, quyết định của bác sĩ dựa trên sự không sẵn lòng dùng VKA của bệnh nhân.
Nhóm bệnh nhân này bao gổm 41,8% phụ nữ. Tuổi trung bình là 71 tuổi, 41,6% bệnh nhân >75 tuổi. Tổng cộng có 23,0% bệnh nhân dùng thuốc chống loạn nhịp, 52,1% dùng thuốc chẹn p, 54,6% dùng thuốc ức chế enzym chuyển angiotensln và 25,4% dùng statin.
Số bệnh nhân gặp tiêu chí chính (thời gian xảy ra đột quỵ lần dấu, nhồi máu cơ tim, nghẽn mạch không thuộc hệ thống thẩn kinh trung ương hoặc tử vong do mạch máu) là 832 (22,1%) trong nhóm điều trị với clopidogrel + ASA và 924 (24,4%) trong nhóm dùng giả dược + ASA (mức giảm nguy cơ tương đối là 11,1%, 95% Cl của 2,4%-19,1 %, p=0,013), chủ yếu là do giảm đáng kể tỷ lệ đột quỵ. Đột quỵ xảy ra ở 296 bệnh nhân (7,8%) dùng clopidogrel + ASA và 408 (10,8%) bệnh nhân dùng giả dược + ASA (mức giảm nguy cơ tương đối là 28,4%, 95% Cl, 16,8%-38,3%, p=0,00001).
Cơ chế tác dụng:
Clopidogrel là một tiền chất, một trong các chất chuyển hóa hoạt động của nó là chất ức chế ngưng tập tiểu cầu. Clopidogrel phải được chuyển hóa bởi enzym CYP2C19 để tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính ức chết được ngưng tập tiểu cầu. Chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel ức chế chọn lọc lên vị trí gắn của adenosine diphosphate (ADP) tại thụ thể P2Y12 vốn là vị trí tạo ra sự hoạt hóa phức hợp glycoprotein GPIIb/IIIa qua trung gian ADP, do vậy mà ức chế kết tập tiểu cầu. Do sự gắn kết này là không hồi phục, các tiểu cầu đã gắn kết với thuốc sẽ chịu ảnh hưởng trong suốt đời sống còn lại của tiểu cầu (tuổi thọ của tiểu cầu là khoảng gần 7-10 ngày) và tốc độ hồi phục chức năng của tiểu cầu về bình thường xảy ra trùng với tốc độ sản sinh tiểu cầu. Sự ngưng tập tiểu cầu gây ra do các chất đồng vận khác không phải ADP cũng bị ức chế bằng cách chẹn sự khuếch đại của hoạt hóa tiểu cầu do việc phóng thích ADP.
Do chất chuyển hóa hoạt động được thành lập từ men CYP450, một số các men này là đa hình hay đối tượng ức chế của thuốc khác, nên không phải tất cả bệnh nhân đều sẽ được ức chế tiểu cầu thích đáng.
5.2. Dược động học:
Hấp thu: Sau khi uống liều duy nhất hoặc lặp lại 75 mg/ngày, clopidogrel được hấp thu nhanh. Nổng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của clopidogrel không biến dổi (khoảng 2,2 – 2,5 ng/ml sau khi uống một liều duy nhất 75 mg) đạt được khoảng 45 phút sau khi uống. Tỷ lệ hấp thu ít nhất là 50%, dựa trên sự bài tiết của các chất chuyển hóa của clopldogrel trong nước tiểu.
Phân bố: Clopldogrel và chất chuyển hóa chính (không hoạt tính) gắn kết thuận nghịch in vitro với proteln huyết tương người (theo thứ tự 98% và 94%). Sự gắn kết không bão hòa in vitro xảy ra với đãy nồng độ rộng.
Chuyển hóa: Clopidogrel được chuyển hóa rộng rãi ở gan. In vitro và In vivo, clopidogrel được chuyển hóa theo hai con đường chuyển hóa chính: một đường qua trung gian các esterase và dẫn đến sự thủy giải thành dẫn chất acid carboxyllc không có hoạt tính (85% lượng chất chuyển hóa trong máu), và một dường qua trung gian nhiều cytochrom P450. Clopldogrel được chuyển hóa lần đầu thành chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel. Sự chuyển hóa tiếp theo của chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel dẫn đến sự hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính, một dẫn chất thiol của clopidogrel. In vitro, dường chuyển hóa này là qua trung gian CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 và CYP2B6. Chất chuyển hóa thlol có hoạt tính, đã được phân lập in vitro, nhanh chóng gắn kết không thuận nghịch với các thụ thể tiểu cầu, qua đó ức chế sự kết tập tiểu cầu.
Cmax của chất chuyển hóa có hoạt tính cao gấp 2 lần sau khi dùng clopidogrel liều duy nhất 300 mg cũng như sau 4 ngày dùng liều duy trì 75 mg. Cmaxđạt được trong khoảng 30 đến 60 phút sau khi dùng thuốc.
Thải trừ: ở người, sau khi uống một liều clopidogrel được dánh dấu với 14c, khoảng 50% được bài tiết trong nước tiểu và khoảng 46% được bài tiết trong phân trong khoảng thời gian 120 giờ sau khi uống. Sau khi uống liều nạp duy nhất 75 mg, clopidogrel có thời gian bán thải xấp xi 6 giờ. Thời gian bán thải của chất chuyển hóa chính (không hoạt tính) trong tuần hoàn là 8 giờ sau khi dùng liều duy nhất và liều lặp lại.
Dược di truyền: Clopldogrel được hoạt hóa bởi nhiểu enzym CYP450 đa hình. CYP2C19 tham gia vào sự hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính lẫn chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel. Dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính cùa clopidogrel và các tác dụng kháng tiểu cầu, được đo bằng thữ nghiệm kết tập tiểu cầu ex vivo, khác nhau tùy kiểu gen CYP2C19. Allen CYP2C19*1 tương ứng với chức năng chuyển hóa trọn vẹn trong khi các allen CYP2C19*2 và CYP2C19*3 tương ứng với một sự giảm sút chuyển hóa. Các allen CYP2C19*2 và CYP2C19*3 chiếm 85% số allen giảm chức năng ồ người da trắng chuyển hóa kém và 99% ở người châu Á chuyển hóa kém. Các allen khác liên quan với sự thiếu hoặc giảm chuyển hóa gổm có CYP2C19*4, *5, *6, *7 và *8, nhưng những allen này ít phồ biến trong dẫn số chung. Một bệnh nhân với tình trạng chuyển hóa kém sẽ có 2 allen giảm chức năng như định nghĩa ở trên. Tẩn suất được công bô’ đối với các kiểu gen CYP2C19 chuyển hóa kém là khoảng 2% đôi với người da trắng, 4% đối với người da den và 14% đối với người Trung Quốc. Có sẵn các xét nghiệm để xác định kiểu gen CYP2C19 của bệnh nhân.
Các đối tượng đặc biệt
Dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel không được biết rõ ở những đôi tượng đặc biệt này.
Suy thận: Sau những liều clopldogrel lặp lại 75 mg/ngày trên các đối tượng suy thận nặng (thanh thải creatinin từ 5 dến 15 ml/phút), tác dụng ức chế sự kết tập tiểu cầu do ADP gây ra thấp hơn (25%) so với các đối tượng khỏe mạnh, tuy nhiên, sự kéo dài thời gian chảy máu tương tự như đã thấy trên người khỏe mạnh được dùng clopidogrel 75mg/ngày. Ngoài ra, sự dung nạp lâm sàng trên các bệnh nhân đểu tốt.
Suy gan: Sau những liều lặp lại clopidogrel 75mg/ngày trong 10 ngày ở những bệnh nhân suy gan nặng, tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu do ADP gây ra tương tự như đã thấy trên các đối tượng khỏe mạnh. Tác dụng kéo dài thời gian chảy máu trung bình cũng tương tự nhau giữa 2 nhóm.
Chủng tộc: Tỷ lệ hiện hành cùa các allen CYP2C19 gây nên sự chuyển hóa trung gian và kém của các CYP2C19 khác nhau tùy vào chủng tộc. Trong y văn, chỉ có những số liệu hạn chế trên các quần thể người châu Á để dánh giá ý nghĩa lâm sàng của việc xác định kiểu gen của CYP này trên hậu quả lâm sàng của các biến cố.
5.3 Giải thích:
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
5.4 Thay thế thuốc :
Chưa có thông tin. Đang cập nhật.
*Lưu ý:
Các thông tin về thuốc trên Pharmog.com chỉ mang tính chất tham khảo – Khi dùng thuốc cần tuyệt đối tuân theo theo hướng dẫn của Bác sĩ
Chúng tôi không chịu trách nhiệm về bất cứ hậu quả nào xảy ra do tự ý dùng thuốc dựa theo các thông tin trên Pharmog.com
6. Phần thông tin kèm theo của thuốc:
6.1. Danh mục tá dược:
….
6.2. Tương kỵ :
Không áp dụng.
6.3. Bảo quản:
Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.
6.4. Thông tin khác :
Không có.
6.5 Tài liệu tham khảo:
Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
